DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS

DOKTORI (Ph.D.) ÉRTEKEZÉS

NAGY DÓZISTELJESÍTMÉNYU BRACHYTERÁPIA ALKALMAZÁSA ÉS AZ EREDMÉNYEK ELEMZÉSE NYELVGYÖKTUMOR SUGÁRKEZELÉSÉBEN

Dr. Takácsi-Nagy Zoltán

Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Osztály Témavezeto: Prof. Dr. Németh György

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Onkológia program Vezeto: Prof. Dr. Kopper László Budapest, 2004.

Nyelvgyöktumor interstitialis sugárkezelésének megjelenítése háromdimenzióban

2

TARTALOMJEGYZÉK

ÖSSZEFOGLALÁS

4

ABSTRACT

6

1. BEVEZETÉS

8

2. CÉLKITUZÉSEK

9

3. TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS

10

4. ANYAG ÉS MÓDSZER

13

4.1. Kizárólagos percutan irradiatio (A csoport)

14

4.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (B csoport)

18

4.3. Mutét és posztoperatív irradiatio (C csoport)

19

4.4. Besugárzás-tervezés és dozimetria

23

4.4.1. Hagyományos és CT alapú tervezés

30

4.4.2. Percutan boost irradiatio modellezése

30

4.5. Betegkövetés

34

4.6. Statisztika

34

5. EREDMÉNYEK

36

5.1. Kizárólagos percutan irradiatio

36

5.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia

39

5.3. Mutét és posztoperatív irradiatio

40

5.4. Besugárzás-tervezés és dozimetria

42

5.4.1. A hagyományos és a CT alapú tervezés összehasonlítása

43

5.4.2. Percutan boost irradiatio és az interstitialis brachyterápia összehasonlítása

44

5.5. A lokális, lokoregionális tumormentességet és a teljes túlélést befolyásoló prognosztikai faktorok

45

6. MEGBESZÉLÉS

49

7. KÖVETKEZTETÉSEK

59

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

61

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

63

IRODALOMJEGYZÉK

64

3

ÖSSZEFOGLALÁS Dr. Takácsi Nagy Zoltán

NAGY DÓZISTELJESÍTMÉNYU BRACHYTERÁPIA ALKALMAZÁSA ÉS AZ EREDMÉNYEK ELEMZÉSE NYELVGYÖKTUMOR SUGÁRKEZELÉSÉBEN

Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Onkológia program Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Osztály, 2004 Témavezeto: Prof. Dr. Németh György

A szájgarat rosszindulatú daganatainak megközelítoleg 30 %-a nyelvgyökrák. Magyarországon 2002-ben 228 új beteget regisztráltak és 251-en haltak meg nyelvgyöktumor következtében. Ellátásában a mutét alternatívájaként egyre hangsúlyosabb szerepe van a „szervmegorzo” kezeléseknek, amelyek a beszéd- és nyelési funkció szinte intakt megtartása és jó kozmetikai eredmény mellett nagyarányú lokoregionális daganatmentességet biztosítanak. E kezelési mód legfontosabb eszköze a sugárterápia. Az irradiatióval elérheto helyi tumormentesség növelésének lényeges tényezoje a dóziseszkaláció. Megvalósításának egyik módja a brachyterápia (BT). A kis dózisteljesítményu (low dose rate, LDR) brachyterápiát már évtizedek óta alkalmazzák a nyelvgyökrák kezelésében, de a nagy dózisteljesítményu (high dose rate, HDR) interstitialis eljárásról az áttekintett szakirodalomban részletes elemzés nem található. Munkám célja a HDR brachyterápia bevezetése a nyelvgyöktumor kezelésében, alkalmazhatóságának megállapítása és az eredmények összehasonlító értékelése. Az Országos Onkológiai Intézet sugárterápiás osztályán 1992 és 2000 között 77 beteg szövettanilag igazolt nyelvgyökrákját (T1-4N0-3M0) kezeltük. Negyven betegnek kizárólag külso besugárzást (60-72 Gy) adtunk. Harminc alkalommal a percutan keze lést kigészíto (boost) BT (12-30 Gy) követte. Hét betegen kisméretu tumor excisiója után a daganatágyra 24-30 Gy brachyterápia és adott esetben nyaki dissectio vagy percutan irradiatio történt. Összehasonlítottam a kizárólagos teleterápia, a boost brachyterápia és a külso sugaras kezelés kombinációja, valamint a szakirodalomban közölt kis dózisteljesítményu BT eredményeit. Tanulmányoztam a posztoperatív BT szerepét. Az interstitialis kezelésekhez kezdetben merev tuket, késobb hajlékony muanyag 4

katétereket használtunk. Modellezés segítségével elemeztem a BT hagyományos és a computer tomográfia (CT) alapú tervezését, valamint a percutan boost irradiatio és a BT sugárfizikai sajátosságait. Vizsgáltam a lokális (LTK), valamint a lokoregionális tumormentességet (LRTK), a teljes túlélést (TT) és a prognosztikai faktorokat. Megállapítottam, hogy a HDR boost BT szignifikánsan javította a komplett remissziót (80 % vs. 55 %; p = 0,0257). Az 5 éves lokális, valamint lokoregionális tumormentesség és teljes túlélés összes stádiumra vonatkoztatott valószínusége boost BT- vel 60 %, 52 % és 46 %, illetve anélkül 36 %, 34 % és 26 %. A brachyterápia az LTK-t 24 %-kal (p = 0,0188), az LRTK-t 18 %-kal (p = 0,0753), a TT-t 20 %-kal (p = 0,0545) növelte. A lokális tumormentesség a saját betegcsoportban BT-vel T2-T4ig 100 %, 83 % és 50 % (T1-es daganat nem fordult elo). A boost LDR alkalmazásakor ez az arány átlagosan T2-nél 80 %, T 3-nál 83 %, valamint T 4-nél 73 %. Eredményeim megközelítoleg megegyeznek az LDR boost irodalmi adataival. A tumorágy BT és külso sugárzás kombinációja jó eredményt adott válogatott, korai nyelvgyöktumorok posztoperatív ellátásában, de a kis betegszám következtetések levonására nem alkalmas. Súlyos nyálkahártyagyulladás boost irradiatióval 10 %ban, anélkül 5 %-ban fordult elo. A késoi mellékhatások száma elhanyagolható. A szakirodalomban található LDR tanulmányokban a lágyrésznecrosis 2,5 és 27 %, az osteoradionecrosis elofordulása 0 és 6 % között változott. A flexibilis applikárok használata mind sugárfizikailag, mind biológiailag elonyösebb. A brachyterápia CT alapú tervezése a hagyományos módszerhez képest a céltérfogat referenciadózissal fedettsége szempontjából 9 %-kal jobb. A boost BT során a kritikus szervek sugárterhelése kedvezobb, mint a külso besugárzásnál. Az univariációs analízis azt mutatta, hogy a boost BT az LTK-t (p = 0,0449), a tumor méret az LTK-t (p = 0,0043), az LRTK-t (p = 0,0125) és a TT-t (p = 0,0025), a nyirokcsomó státus pedig a TT-t (p = 0,0098) jelentosen befolyásolta. Eredményeink alapján elmondható, hogy a HDR brachyterápia percutan irradiatióval kombinálva alkalmas módszernek tunik nyelvgyöktumorok kizárólagos sugárkezelésére, mert a mellékhatások jelentos emelkedése nélkül szignifikánsan javítja a lokális tumormentességet.

5

ABSTRACT Zoltán Takácsi-Nagy MD

ANALYSIS OF APPLICATION AND RESULTS OF HIGH DOSE RATE BRACHYTHERAPY IN THE TREATMENT OF BASE OF TONGUE CANCER

Semmelweis University, Ph.D. School, Oncology Program National Institute of Oncology, Department of Radiotherapy, 2004 Supervisor: György Németh MD, DSc

Approximately 30 % of tumours of the oropharynx are base of tongue cancers. In 2002, 228 new cases were registered and 251 patients died of this disease in Hungary. In the non-surgical treatment of these tumours, the „organ preserving” modalities have become more and more important, because they provide – beside the practically complete retaining of speech and swallow functions as well as good cosmetic results – a high locoregional tumour control. At present radiotherapy is the most important means of this kind of treatment. Local dose escalation is an important factor in increasing local tumour control with irradiation and brachytherapy (BT) is a possible choice for this purpose. Low dose rate (LDR) BT has been applied for a long time in the treatment of base of tongue tumours, but no detailed analysis can be found in the literature about the application and efficacy of high dose rate (HDR) BT. The purpose of my work has been to investigate HDR brachytherapy and to draw conclusions from its application. Between 1992 and 2000, 77 patients with biopsy proven carcinoma of the base of tongue (T1-4N0-3) were treated at the Department of Radiotherapy of the National Institute of Oncology. Forty patients received exclusively external beam irradiation (60-72 Gy), thirty patients were treated with boost BT (12-30 Gy) following teletherapy. In seven patients tumour excison and postoperative BT (24-30 Gy) of the tumour bed and additional neck dissection or percutaneous irradiation were performed. The results of exclusively external radiotherapy, the combination of percutaneous irradiation and boost BT, and the LDR series known from the literature were compared. The role of postoperative BT was studied. First rigid needles, later flexible plastic tubes were used for the interstitial treatment. Traditional and CT based interstitial radiation planning, and the 6

radiophysical characteristics of percutaneous boost irradiation and BT were analysed by means of modelling. Local (LTC), locoregional tumour control (LRTC), overall survival (OS) and prognostic factors were studied. HDR boost BT significantly increased complete remission (80 % vs. 55 %; p = 0.0257). The 5- year probability of LTC, LRTC and OS for all stages were 60 %, 52 % and 46 % or 36 %, 34 % and 26 %, respectively, in favour of the boost group. Brachytherapy increased LTC by 24 % (p = 0.0188), LRTC by 18 % (p = 0.0753) and OS by 20 % (p = 0.0545). The rate of local tumour control in our T2-T4 patients was 100 %, 83 % and 50 % (there was no T1 tumor), while in the boost LDR studies it was on average 80 %, 83 % and 73 %, respectively. Our results were comparable to these latter results. Combination of postoperative tumour bed BT and external irradiation gave good results in the postoperative treatment of selected early base of tongue cancers, but no conclusions could be drawn because of the low number of cases. Incidence of serious mucositis with or without boost occurred in 10 % and 5 %, respectively. The occurrence of late side-effects was negligible. On the other hand, in the LDR studies the rate of softtissue necrosis and osteoradionecrosis varied between 2.5 and 27 %, and 0 to 6 %, respectively. The use of flexible applicators is more advantageous from the point of view of both radiation physics and biology. With CT-based BT planning – compared to traditional planning – the coverage of the target volume with the reference dose was 9 % better (87 % vs. 78 %). The radiation exposure of the critical organs was lower with boost BT than with teletherapy. In univariate analysis boost BT for LTC (p = 0.0449), tumour size for LTC (p = 0.0443), LRTC (p = 0.0125) and OS (p = 0.0025), nodal status for OS (p = 0,0098) were significant prognostic factors. Summarizing our results, HDR BT combined with external irradiation seems to be suitable for the exclusive radiotherapy of base of the tongue cancer, because it improves local tumour control significantly without considerably increasing the risk of side-effects.

7

1. BEVEZETÉS

A szájgarat rosszindulatú daganatainak megközelítoleg 30%-a nyelvgyökcarcinoma ?29,104?. Magyarországon 2002-ben 228 új beteget regisztráltak és 251-en haltak meg e tumor következtében. Megközelítoleg négyszer gyakoribb férfiakon, mint nokön ?17,82?. A nyelvgyökdaganat gyorsan terjed a környezo régiókra (elore a nyelvre, lateralisan a sulcus glossopharyngeuson keresztül a garatívekre és a tonsillára, hátrafelé a supraglotticus larynxra). Nagyfokú metastatizáló képesség jellemzi ?58?. A diagnózis fölállításakor körülbelül 80 % az azonos oldali és 30% az ellenoldali nyirokcsomó áttétek aránya a nyakon ?23, 88?. A nyelvgyökdaganat optimális kezelése nem teljesen tisztázott. Mind a korai, mind a késoi stádium egyaránt gyógyítható nyelvgyökresectióval (a tumorterjedéstol függoen részleges vagy totális glossectomiával), posztoperatív sugárkezeléssel vagy anélkül, illetve kizárólag irradiatióval. A daganat nagysága, állandósuló aspiratio, stb.

szükségessé

tehet

partialis

vagy

teljes

gégeeltávolítást

[2,3,10,19,31,34,35,40,55,56,83,86,100,119]. Ellátásában a mutét alternatívájaként egyre hangsúlyosabb szerepet kapnak az olyan „szervmegorzo” kezelések, amelyek biztosítják a beszéd és a nyelési funkciók gyakorlatilag intakt megtartása, illetve a jó kozmetikai eredmény mellett a nagyfokú lokoregionális daganatmentességet ?16,18,35,77,96,97?. E cél megvalósításának jelenleg a sugárterápia a legfontosabb eszköze.

Az

irradiatióval

elérheto

helyi

tumormentesség

növelésének

a

dóziseszkaláció az egyik lényeges tényezoje. Számos szerzo kis dózisteljesítményu (low dose rate, LDR), intersititialis brachyterápiával (BT) vélte megoldani a feladatot. Megállapították, hogy a percutan sugárterápiával leadott dózis az LDR brachyterápia segítségével növelheto a nyelvgyökben. Az ép szövetek sugárterhelése csak minimálisan fokozódik és a nem kívánt mellékhatások kialakulásának valószínusége jelentosen csökken ?16,35,96,97?. A nyelvgyöktumorok LDR brachyterápiájával több publikáció foglalkozik ?15,16,28,30,33,42,43,60,89,96,97?. A

nagy

dózisteljesítményu

(high

dose

rate,

HDR)

brachyterápia

alkalmazhatóságáról és hatékonyságáról a nyelvgyökrák kezelésében az áttekintett szakirodalomban részletes elemzés nem található, annak ellenére, hogy az LDR-rel szemben számos elonnyel rendelkezik [103]. A módszer viszonylagos újdonsága magyarázhatja az alacsony közlési indexet.

8

A dolgozat témájának azért választottam a HDR brachyterápia szerepének tanulmányozását a nyelvgyökrák sugárterápiájában, mert rossz prognózisa és magas mortalitása szükségessé teszi az eddiginél hatékonyabb kezelés kifejlesztését és alkalmazását ?106,108,109?.

2. CÉLKITUZÉSEK

Munkámban a nyelvgyökrák HDR, after- loading (AL) brachyterápia vizsgálatához és a következtetések levonásához az alábbi témacsoportok részletes tárgyalását tekintettem feladatomnak.

1. A

külso

besugárzás

és

kiegészíto

HDR

BT

alkalmazhatóságá nak és

hatékonyságának elemzése nyelvgyöktumoron. 2. Az eredmények és a mellékhatások összevetése a kizárólagos percutan irradiatióval, valamint a szakirodalom tükrében az LDR technikával. 3. A posztoperatív irradiatio vizsgálata T1-2N0 stádiumú nyelvgyökcarcinomán tumorexcisiót követoen. 4. A merev fémtu és a hajlékony muanyag applikátor bevezetése és használatának összehasonlítása a nyelvgyökcarcinoma HDR AL brachyterápiájában. 5. A hagyományos, kétirányú, izocentrikus röntgenfelvétellel végzett besugárzástervezés kvantitatív, számítógépes összehasonlítása a computer tomográfia (CT) alapú tervezéssel a nyelvgyöktumor brachyterápiájában. 6. A nyelvgyökcarcinoma percutan boost irradiatiojának számítógépes modellezése és összevetése a brachyterápiával a környezo ép szövetek sugárterhelése szempontjából. 7. A definitív irradiatióban részesített nyelvgyöktumoros betegek helyi és lokoregionális daganatmentességét és a teljes túlélést befolyásoló prognosztikai faktorok elemzése.

9

3. TÖRTÉNETI ÁTTEKINTÉS

A nyelvgyökdaganat szövetközi irradiatiójának története a XX. század elejéig nyúlik vissza ?90?. A brachyterápiában évtizedekig a rádiumtu jelentette az egyetlen lehetoséget ?25?. A Ra-226 izotóp számos elonye mellett (széles energiaspektrum, hosszú felezési ido és az ebbol fakadó gazdaságosság) elsosorban sugárvédelmi szempontból jelentett komoly hátrányt (radiumemanatio). A modern, nagy energiájú percutan besugárzó készülékek megjelenésével csökkent a klasszikus brachyterápia szerepe, de korlátozott alkalmazását további tényezok is magyarázhatták: -

metszetképalkotó

eljárások

hiányában

a

hagyományos

diagnosztikai

lehetoségekkel (indirekt tükrözés, palpatio) nehezen lehetett megítélni a – BT szempontjából különösen fontos – daganatterjedés mértékét; -

a transoralis implantálás, amelyet gyakran lokális anaesthaesiában végeztek, a nyelvgyök anatómiai helyzetébol adódóan okozott technikai nehézséget és jó manuális felkészültséget igényelt;

-

a behelyezést követo perifocalis oedema megváltoztathatta az implantátumok geometriai helyzetét és aluldozírozott területek és/vagy túldozírozott „forró pontok” alakulhattak ki;

-

vízenyo nehezíthette a sugárforrás eltávolítását;

-

a kezeloszemélyzet sugárterhelése jelentos mértéku volt a távvezérelt brachyterápiát megelozo idokben ?25,114?. Számos szerzo ezért elonyben részesítette a percutan besugárzást még boostként is,

bár ismerték hátrányait (állcsont-, nyálmirigysérülés) ?91?. Az 1950-es években Henschke [37,38], majd a 60-as évektol Pierquin és Chassagne ?91,92,93? munkássága révén egyre szélesebb körben terjedt el a ma már szinte egyeduralkodó, számos szempontból elonyösebb tulajdonságokkal (jobb sugárvédelem, nagy specifikus aktivitás stb.) rendelkezo irídium (Ir)-192 izotóp. Az 1970-es évek elejére ez utóbbi gyakorlatilag teljesen kiszorította a rádiumot. Az Ir-192-t eloször hajtu alakú szál, majd huzal, késobb nylon fonalra felfuzött magok (seed) formájában alkalmazták ?57,91,115?. Henschke ?37,39? vezette be az after- loading eljárást, amely

nagyobb

sugárvédelmet

biztosított,

valamint

a

céltérfogatban

jobb

dóziseloszlást és optimálisabb tervezhetoséget tett lehetové. A rozsdamentes, merev tu, illetve a huroktechnika és egyenes (továbbiakban: szál) cso használata is az o

10

nevéhez

fuzodik

?37?.

Trokár

segítségével

submentalis

irányból

készített

szúrcsatornán keresztül juttatta a muanyag applikátort a nyelvgyökbe (1. ábra). A cso (továbbiakban: katéter, tubus, applikátor, implantátum) áthúzása után eltávolították a szúrcsapokat. A módszerekkel szemben számos kritika fogalmazódott meg. A hurok gyakran megtört a hosszú kezelési ido alatt és a forrás elakadt. Az egyenes cso ne m feküdt rá a célterületre, a nyelvgyök dorsalis felszíne aluldozírozott maradt ?114,115?. Vikram és Hilaris ?39,115? tovább fejlesztette az eljárást. A submentalis irányból bejuttatott cso nyelvgyök felöli végéhez transoralisan bevezetett, a tumorra simuló újabb tubust csatlakoztatott (2. ábra). Karolis ?49? hasonló technikát dolgozott ki arany izotóppal, azzal a különbséggel, hogy a betegnek kevesebb kellemetlenséget okozva az orron keresztül vezette ki a szájüregi applikátort. Horwitz ?42? és Clarke ?12? az Ir-192-höz hasonló, kedvezo dozimetriai és sugárvédelmi tulajdonságokkal rendelkezo I-125 seed-ekkel próbálkozott. Megállapítható, hogy ma az Ir-192 tekintheto

„gold

standard”-nak

a

nyelvgyökrák

brachyterápiájában

?5,35,52,89,92,93,115?.

1. ábra. Muanyag csövek implantálásához szükséges trokárok behelyezése nyelvgyöktumorba.

11

2. ábra. A trokárok segítségével submentalis irányból implantált csövekhez a szájüreg felol a nyelvgyökre simuló újabb cso csatlakozik.

Hangsúlyozni kell, hogy a nyelvgyökcarcinoma interstitialis irradiatióját nagyobb betegcsoporton elemzo jelentos tanulmányok gyakorlatilag kizárólag LDR kezelésrol számolnak be ?15,30,33,42,43,60,96,97?. Demanes [16] ismerteti a közepes dózisteljesítményu (medium dose rate, MDR) brachyterápiát. A nyelvgyöktumoron még nem vizsgálták elkülönülten a pulzáló dózisteljesítményu (pulsed dose rate, PDR) BT hatását [74]. A dózisteljesítmény szempontjából a brachyterápia három csoportba osztható: LDR (? 2 Gy/óra), MDR (> 2 Gy/óra, de ? 12 Gy/óra) és HDR (> 12 Gy/óra) kezelés. Az elmúlt évtizedben kifejlesztett PDR egyesíteni próbálja a kisebb dózisteljesítmény kedvezobb biológiai hatását és a távvezérelt after- loading módszer elonyeit [116]. E technikával

a

HDR-nél

körülbelül

tízszer

kisebb

aktivitással,

óránkénti

frakcionálással (pulzusokkal) sugaraznak. A 1960-as évekig kis dózisteljesítményu radioaktív izotópok használata jellemezte a brachyterápiát. Az LDR széles köru alkalmazásának oka az elonyös sugárbiológiai hatás ?85,103,113?. Az alacsony a/ß értéku (a/ß = 0,5-6 Gy), ún. késon reagáló ép szövetek subletalis sugárkárosodásokat kijavító képessége nagyobb, mint a magas a/ß étréku (a/ß = 7-20 Gy), korán válaszoló tumoroké. A viszonylag hosszú kezelési ido alatt a kezdetben radiorezisztens tumorsejtek nagyobb valószínuséggel jutnak redisztribúcióval a

12

sejtciklus sugárérzékeny G2/M fázisába, és lehetoség van a tumorsejtek reoxigenizációjára, amely fokozza a radioszenzitivitást [103]. A HDR brachyterápiának számos elonye van az LDR-rel szemben, függetlenül a kedvezotlenebb sugárbiológiai hatásától. A léptetett, távvezérelt forrással a kezelo személyzet

maximális

sugárvédelme

biztosított.

Számítógép

vezérléssel

a

dóziseloszlás optimalizálható, azaz bizonyos határok között alakítható, mert az egyes kezelési pozíciókban a töltet megállási ideje tetszolegesen megválasztható. A módszer gazdaságos, mert a rövid kezelési ido lehetové teszi naponta több beteg ellátását ugyanabban a sugárvédett helységben. Az implantátumok elmozdulásától kevésbé kell tartani. Nem szükséges a hosszú ideju fektetés, így elkerülhetok az esetleges thromboemboliás szövodmények ?72,73,103?. A HDR BT elonyeit megtartva a dózis frakcionálással csökkenthetok a radiobiológiailag negatív hatások. Napi két kezeléssel és 6 Gy-t nem meghaladó összdózissal a hátrányok szinte elhanyagolhatók ?116?. Az LDR kezeléssel azonos biológiai hatású HDR frakcionálási séma meghatározásához a tumor és az ép szövetek a/ß-értékeinek ismeretében a linearis-quadratikus modell használható ?6,85,116?.

4. ANYAG ÉS MÓDSZER

Az Országos Onkológiai Intézet sugárterápiás osztályán 1992-ben indítottunk vizsgálatot a HDR brachyterápia tanulmányozására a nyelvgyök rosszindulatú daganatainak sugaras kezelésében. Az értekezés analizálja az 1992 január és 2000 június között kezelt 77 nyelvgyök tumoros beteg terápiás adatait. A vizsgálatba a beválogatás az alábbi kritériumok alapján történt:

-

A UICC TNM rendszer (1. táblázat) szerinti T1-4N0-3 nagyságú dagana t, távoli

metastasis és egyéb malignus folyamat hiánya (kivétel a borcarcinoma), -

szövettanilag igazolt nyelvgyökrák (grade I-IV),

-

a régióban korábban nem végeztek terápiás irradiatiót,

-

megfelelo eronlét (minimálisan Karnofsky 6, kielégíto haematológiai státus: haemoglobin ? 10 g/dl, haematokrit ? 30 %, thrombocyta ? 100 000 mm³ stb.),

13

-

klinikai és laborvizsgálatok (vérkép, süllyedés, májfunkció, vesefunkció), mellkas röntgen, hasi ultrahang (UH), a szájgarat-nyak diagnosztikus célú CT és/vagy mágneses rezona ncia vizsgálata (MRI), csontfájdalmak okának tisztázására scintigráfia.

A tapasztalat az irodalmi adatakkal megegyezoen azt bizonyította, hogy az MRI vizsgálat elsosorban a mozgó nyelvtest irányába történo esetleges terjedésrol és annak mértékérol adott megbízható információkat [77]. Aspiratiós cytologiával – szükség esetén UH vezérléssel –

verifikáltuk

a

megnagyobbodott

nyaki

nyirokcsomókat.

A kezelés szempontjából három csoportba soroltuk a betegeket:

A. Kizárólagos percutan irradiatio (n = 40) B. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (n = 30) C. Mutét és posztoperatív irradiatio (n = 7)

A betegek a megfelelo csoportba a kezeloorvosi team, illetve részletes felvilágosítás után saját döntésük alapján kerültek. 4.1. Kizárólagos percutan irradiatio (A csoport)

A boost brachyterápia nélkül, kizárólag percutan besugárzásban részesített 40 beteg esetében a belgyógyászati státus, amely kontraindikálta az általános anaesthesiát, a rossz kooperáció, vagy a brachyterápia elutasítása volt a kiegészíto interstitialis irradiatio elhagyásának oka.

14

1. táblázat UICC-TNM – klasszifikáció (1992) [102]

Primer tumor (T) TX Primer tumor nem ítélheto meg T0 Primer tumor nem mutatható ki Tis Carcinoma in situ T1 2 cm-nél nem nagyobb daganat T2 2-4 cm közötti daganat T3 4 cm-nél nagyobb daganat T4 A daganat infiltrálja a környezo struktúrákat (csont, porc, nyelv mély vagy külso izomzata, kemény szájpad stb.)

Regionális nyirokcsomóáttét (N) NX Regionális nyirokcsomó nem ítélheto meg N0

Nincs nyirokcsomó metastasis

N1

Egy azonos oldali 3 cm-nél nem nagyobb lymphoglandula

N2a Egy azonos oldali nyirokcsomó, mely 3 cm-nél nagyobb, de 6 cm-nél kisebb N2b Több azonos oldali nyirokcsomó, melyek 6 cm-nél kisebbek N2c Kétoldali vagy ellenoldali nyaki nyirokcsomók, melyek 6 cm-nél kisebbek N3 6 cm-nél nagyobb lymphoglandula

Távoli metastasis (M) MX Távoli áttét nem igazolható M0

Nincs távoli áttét

M1 Távoli áttét

Stádium I

T1, N0, M0

Stádium II

T2, N0, M0

Stádium III

T3, N0 vagy T1-3, N1, M0

Stádium IV

T4, N0, N1, M0

bármely T, N2, N3, M0 bármely T, bármely N, M1

Az átlagos életkor a hatodik évtized második felére esett. Döntoen a férfiak megbetegedése, akiknek nagy része elorehaladott tumorral jelentkezett kezelésre. A 15

kiterjedt primer elváltozás mellett a betegek 75 %-ban a nyak egyik vagy mindkét oldalán találtunk N1-3 metastasist. A daganatok szövettanilag kizárólag különbözo differenciáltsági fokú laphámcarcinomának bizonyultak. A tumorok minimálisan 90%-ában a nyelvgyök mély infiltrációja, közel felében daganatos fekély jellemezte a klinikai képet (2. táblázat). A percutan besugárzás telekobalt készülékkel, vagy 6 MV-s elektrongyorsítóval történt. A céltérfogat magában foglalta megfelelo biztonsági zónával a primer tumort és mindkét oldalon a nyaki nyirokrégiókat. Oldalsó opponáló mezokbol végeztük a nyelvgyökdaganat és a nyak felso nyirokterületeinek besugárzását. A sinus sphenoidalis

alsó

széle

képezte

a

mezo

felso

határát

(retopharyngealis

nyirokcsomók), a CT alapján definiált maximális ventralis tumorterjedés elott kb. 2 cm-rel húzódó vonal az elülso szélét, a cervicalis csigolyák processus spinosusának csúcsa a hátsó határát és amennyiben kiterjedt metastasis következtében nem kellett caudalis irányba kiterjeszteni a mezot, a pajzsporc teteje az alsó szélét. A nyak alsó nyirokrégióit két oldalon a lateralis mezo alsó határához illesztett elülso mezokbol kezeltük. A nyak hátsó részén elhelyezkedo lymphoglandulák ellátása az oldalsó mezok anterior irányú szukítése után (a medulla tolerancia dózisának elérésekor: 3644 Gy) a hátsó szélhez illesztett mezokbol történt. A gerincvelon az oldalsó és elülso mezok

átfedési

veszélyének

biztonságos

elkerülése

érdekében,

az

ismert

mezoillesztési technikák mellett, a nyakon elöl a középvonalban elhelyezett nehézfémblokk szolgált. A primer daganatra adott dózis 60-72 Gy között mozgott (6 beteg kapott 60 Gy- nél kevesebbet, mert orvosi tanács ellenére megszakították a kezelést). Az oldalsó mezoknél a középvonalra határoztuk meg a dózist. A nyak hátsó nyirokrégióira boost elektronsugá rzást (6-12 MeV) alkalmaztunk 10-14 Gy-ig. A nyak alsó nyirokrégióira adott dózis megfelelt 50 Gy- nek 3 cm mélységben metastasis hiányában. Neoadjuváns kemoterápiaként 2-3 sorozat Vincristin (1,4 mg/m²/iv.)-Methotrexat (40 mg/m²/iv.)-Bleomycin (15 mg/iv., hetente kétszer) vagy Cisplatin (100 mg/ m²/iv.)– 5 Fluouracil (1000 mg/ m²/iv., 4-5 napon keresztül) hét betegen elozte meg a percutan besugárzást. A gyógyszeres kezelést nem terveztük, a sugárterápia konzultálása elott végezték a beküldo intézetben.

16

2. táblázat

Sugaras kezelésben részesült 70 nyelvgyöktumoros beteg klinikopatológiai jellemzoi az irradiatio módszere szerint csoportosítva

A csoport

B csoport

n = 40 (%)

n = 30 (%)

57 (38-76) ¹

56 (36-74) ¹

0,5042

Férfi

34 (85)

21 (70)

0,1301

No

6 (15)

9 (30)

Átlagos életkor (év)

p-érték

Nem

UICC² státus

0,0745

I-II.

4 (10)

0 (0)

III-IV.

36 (90)

30 (100)

Tumor méret

0,2865

T1

2 (5)

0 (0)

T2

6 (15)

2 (7)

T3

10 (25)

12 (40)

T4

22 (55)

16 (53)

Nyirokcsomó státus

0,5129

N0

10 (25)

7 (23,5)

N1

14 (35)

15 (50)

N2

12 (30)

7 (23,5)

N3

4 (10)

1 (3)

Szövettani típus

0,2448

Planocellularis carcinoma

40 (100)

29 (97)

Adenocysticus carcinoma

0 (0)

1 (3)

Histologiai grade

0,5200

1

13 (33)

7 (23)

2

17 (42)

12 (40)

3-4

10 (25)

11 (37)

Klinikai megjelenés

0,6571

Exophyticus

2 (5)

3 (10)

Infiltráló

19 (47,5)

12 (40)

Ulceráló

19 (47,5)

15 (50)

A csoport = kizárólagos percutan irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia; n = betegek száma; ¹életkor (tartomány); ²UICC = Union Internationale Contre le Cancer ?102?

17

4.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (B csoport)

Harminc beteg alkotta a vizsgálat második csoportját, akiknél az interstitialis radioterápia kontraindikációja nem állt fenn és elfogadták e kezelési módszert. Az átlagosan 56 éves betegek nemek szerinti megoszlása 3:1 a férfiak javára. A csoportba kizárólag elorehaladott (III.-IV. stádium), szövettanilag döntoen – egy adenocysticus carcinoma kivételével – közepesen vagy alacsonyan differenciált laphámrákok tartoznak, 75 %-ban nyirokcsomó metastasissal a nyakon. T1 nagyságú tumor nem szerepelt a vizsgált anyagban. A diagnózis felállításakor a daganatok 90%-a mutatta infiltráló vagy fekélyes elváltozás képét (2. táblázat). A betegeken mindig BT követte a percutan irradiatiót. A külso sugárkezelés paraméterei és technikája megegyeztek a korábban ismertetettel. Perkután irradiatióval átlagosan 60 Gy-t adtunk. A nyelvgyök HDR brachyterápiáról beszámoló közlemények raritását figyelembe véve, olyan publikációk adataira is támaszkodtunk, amelyek az LDR módszert ismertetik [16,28,33,43,97,53,74,75,84]. A külso irradiatio befejezése és a HDR terápia megkezdése között az egyéb fej-nyaktumor lokalizációkban használt HDRnél alkalmazott intervallumnak megfelelo idotartamot választottunk [53,74,75,84]. Az interstitialis kezelés általában 2-3 héttel – amely megfelel a szakirodalomban általánosan ismert, az LDR technikánál is használtnak – követte a külso sugárforrással végzett radioterápiát [16,28,30,33,35,42,60]. Az

interstitialis

BT

microSelectron

típusú

(Nucletron

B.V.,

Hollandia)

távirányítású, HDR AL készülékkel, 370 GBq (10 Ci) kezdeti aktivitással, Ir-192-vel történt (3. ábra). Húsz betegen flexibilis muanyag csövek, illetve tíz alkalommal merev tuk segítségével végeztük a kezelést. A tumorvolumen határozta meg az implantátumok számát. Behelyezésük a tumorba, illetve tumorágyba általános anaesthaesiában, mutoben, fej-nyak sebész közremuködésével történt. Trokár segítségével submentalis behatolásból szúrcsatornát képeztünk, majd a garat felol bevezettük a hajlékony muanyag csöveket a céltérfogatba. Megfelelo pozíciójukról tapintással gyozodtünk meg. Submentalisan (huroktechnika) (4 -5. ábra) vagy az áll alatt és a nyelvgyök felszínén (egyenes tubus, szál) (6-7. ábra) muanyag gombokkal rögzítettük a csovégeket. Idonként – a tumor anatómiai helyzetétol függoen – együtt alkalmaztuk a hurok és a szál applikátort (8. ábra). A hurok elonye, hogy a tubus a nyelvgyök 18

felszínére simulva kevesebb kellemetlenséget okoz a betegnek, mint az egyenes cso, amelyet a muanyag gomb rögzít a nyelvgyökön. Hátránya, hogy íve megtörhet, és a forrás nem tud áthaladni. Az jelenti a megoldást ebben a helyzetben, hogy megnyítjuk a hurok zárt végét és mindkét oldalról külön-külön bejuttatjuk a töltetet. Az eljárás azonban együtt jár a „hurok-hatás” részleges elvesztésével. Az így keletkezo új helyzet szükségessé teszi az eredeti terv módosítását [106,107]. Az interstitialis kezelés során mindig el lehetett kerülni a kiegészíto tracheotomiát. A párizsi dozimetriai rendszer szabályainak alkalmazására törekedtünk az implantátumok geometriájának kialakításában [92]. Általában egymástól 10-15 mm távolságra rögzítettük a tuket vagy tubusokat. A HDR boost BT átlagos dózisa 18 Gy (12-30 Gy) volt. Merevtu-technikánál az átlagos dózis 14 Gy (12-22 Gy) volt. A vizsgálati intervallum kezdetén egy frakcióban adtunk 12 Gy-t, késobb két-három alkalommal, heti egyszeri implantációval 6-11 Gy-t. Flexibilis muanyag katéterrel napi kétszer 3-5 Gy-el kezeltünk három- négy egymást követo napon 15-30 Gy- ig (átlag: 21 Gy). Négy betegen frakcionálás nélkül egy ülésben adtunk 12 Gy-t. Sugárbiológiai megfo ntolásból 6 órában határoztuk meg a frakciók közötti intervallumot. A dózis definiálásához a linearis quadratikus modellt használtuk, 8 Gy ? /? aránnyal számolva a korai (tumor) hatást [47]. Úgy állapítottuk meg a HDR kezelés dózisát, hogy megközelítoleg 20-25 Gy LDR dózissal legyen egyenlo (3 –4. táblázat). Három beteg részesült neoadjuváns kemoterápiában az elozoekben már ismertetett kezelési sémák szerint.

4.3. Mutét és posztoperatív irradiatio (C csoport)

Hét betegen excindáltak olyan daganatot, amely nem közelítette meg a nyelvgyök középvonalát (tumornagyság: T1-kisméretuT2N0). A betegek átlag életkora 55 év volt. Mindössze egy betegen nem lehetett ablasticusnak tekinteni a kimetszést. A tumorok egy kivételtol eltekintve kizárólag felületesen, exophytan növekedtek és többségük kedvezo szövettani gradinggel rendelkezett (5. táblázat).

19

3. ábra. Nyelvgyöktumor interstitialis sugárkezelése. (A submentalis irányból behelyezett katéterek összeköttetése a HDR AL készülékkel. Rögzítésük az áll alatt muanyag gombokkal.)

4. ábra. Nyelvgyöktumorba beültetett három muanyag katéter huroktechnikánál (szimulációs felvétel).

20

5. ábra. Nyelvgyökdaganatba implantált katéterek huroktechnikánál.

6. ábra. Nyelvgyöktumorba beültetett öt egyenes szál (szimulációs felvétel).

21

7. ábra. Nyelvgyökdaganatba behelyezett katéterek. (Rögzítésük a nyelvgyök felszínén fehér muanyag gombokkal.)

8. ábra. Nyelvgyöktumorban három hurok és egy egyenes szál (szimulációs felvétel).

22

Négy betegen unilateralis, elektív nyaki dissectióval kiegészítették a lokális mutétet. A tumorágy interstitialis sugárkezelésére a muanyag csövek behelyezését intraoperativen, vagy más intézetben mutött betegen három héttel a sebgyógyulást követoen végeztük. A brachyterápia az implantáció után egy nappal, illetve a részletes szövettani lelet ismeretében indult. A dissectióban nem részesített betegeken mindkét oldalon elektíven irradiáltuk 50 Gy- ig a nyakat. A posztoperatív BT átlagos dózisa 28 Gy (24-30 Gy), naponta kétszer 4-5 Gy, 6 órás intervallummal, három napon át, flexibilis katéterrel (3-4. táblázat). Pozitív sebészi szél, illetve közeli kimetszés (< 5 mm) alkalmával frakciónként a magasabb dózist, 5 Gy-t adtuk.

4.4. Besugárzás-tervezés és dozimetria

A Plato BPS (Brachytherapy Planning System) rendszer (Nucletron BV, Hollandia) v13.3, illetve v14.2 verziójával végeztük a tervezést. A hagyományos módszer alkalmazásakor az implantációt követo napon szimulátorral két különbözo gantry szögbol készítettünk röntgenfelvételt a nyelvgyökben lévo applikátorokról a számítógépes rekonstrukcióhoz. A katéterekben fémszálas jelöléseket (“marker”) helyeztünk el, amelyek segítségével a muanyag csövek és egymáshoz viszonyított helyzetük

megfelelo

minoségben

ábrázolódtak

a

röntgenképeken.

A

két

röntgenfelvételen jól látható applikátorokban meghatároztuk az ún. aktív besugárzási hosszakat (azaz a sugárforrás megállási helyeit) a tumorterjedésre vonatkozó diagnosztikai eljárások információi alapján (9. ábra). A filmekrol digitális úton juttattuk az applikátorok pozícióit a tervezorendszerbe, és kijelöltük a katéterekben a már megállapított forrásmegállási pozíciókat. Az implantátumok három dimenziós (3D-s) rekonstrukciója után megválasztottuk a dózis referenciapontokat a tumornagyságtól függoen az applikátoroktól laterálisan, általában 10-15 mm távolságra. A referenciapontokra elvégeztük a dózisoptimalizálást (a szoftver optimalizáló algoritmusa meghatározza azokat a forrásmegállási idoket, amelyek alkalmazásakor a referenciapontokban a dózis megegyezik az eloírt dózissal), normalizáltuk a dóziseloszlást (100%), és a 100%-os izodózisgörbére eloírtuk a dózist (10-11. ábra).

23

3. táblázat A HDR frakcionálási sémák LDR ekvivalens értékei korai (tumor) hatásra számítva*

HDR (Gy) 15 (5x3)

LDR ekvivalens (Gy) 18,2

21 (7x3)

25,4

24 (8x3)

29,0

20 (5x4)

26,3

24 (6x4)

31,6

25 (5x5)

35,5

30 (6x5)

42,5

12 (2x6)

18,3

18 (3x6)

27,4

22 (2x11)

36,6

12 (1x12)

25,4

HDR = high dose rate, LDR = low dose rate *folyamatos LDR kezelés 0,5 Gy/h dózisteljesítménnyel; a/ß = 8 Gy [47]

24

4. táblázat Külso sugaras kezelésben és boost brachyterápiában, valamint mutétben és posztoperatív irradiatióban részesített 37 beteg terápiás paraméterei Stádium RND

KB dózisa

BT összdózisa BT dozírozása Technika

T1N0 T1N0 T1N0 T1N0 T2N0 T2N0 T2N0

50 Gy 50 Gy 50 Gy -

24 Gy 30 Gy 30 Gy 30 Gy 24 Gy 30 Gy 30 Gy

6x4 Gy 6x5 Gy 6x5 Gy 6x5 Gy 6x4 Gy 6x5 Gy 6x5 Gy

2 tubus* 4 tubus 4 tubus 4 tubus 4 tubus 4 tubus 4 tubus

66 Gy 66 Gy 60 Gy 60 Gy 60 Gy 60 Gy 66 Gy 66.5 Gy 60 Gy 60 Gy 52 Gy 50 Gy 50 Gy 60 Gy 60 Gy 60 Gy 60 Gy 66 Gy 66 Gy 66 Gy 54 Gy 60 Gy 53.5 Gy 64 Gy 66 Gy 66 Gy 60 Gy 56 Gy 60 Gy 54 Gy

12 Gy 12 Gy 12 Gy 12 Gy 12 Gy 12 Gy 12 Gy 12 Gy 12 Gy 12 Gy 18 Gy 20 Gy 22 Gy 18 Gy 15 Gy 15 Gy 15 Gy 15 Gy 15 Gy 20 Gy 30 Gy 21 Gy 20 Gy 20 Gy 20 Gy 12 Gy 25 Gy 30 Gy 24 Gy 30 Gy

1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 1x12 Gy 3x6 Gy 5x4 Gy 2x11 Gy 3x6 Gy 5x3 Gy 5x3 Gy 5x3 Gy 5x3 Gy 5x3 Gy 5x4 Gy 6x5 Gy 7x3 Gy 5x4 Gy 5x4 Gy 5x4 Gy 2x6 Gy 5x5 Gy 6x5 Gy 8x3 Gy 6x5 Gy

4 tu 4 tu 5 tubus 4 tu 6 tubus 6 tubus 6 tubus 4 tu 4 tu 4 tu 2 tu 5 tubus 3 tu 4 tu 5 tubus 5 tubus 5 tubus 5 tubus 5 tubus 7 tubus 6 tubus 6 tubus 6 tubus 8 tubus 8 tubus 4 tu 6 tubus 6 tubus 8 tubus 6 tubus

C csoport Unilaterális Unilaterális Unilaterális Unilaterális

B csopor t T3N1 T3N1 T3N1 T3N2 T3N2 T4N0 T4N1 T4N1 T4N2 T4N2 T2N1 T2N2 T3N0 T3N0 T3N0 T3N0 T3N1 T3N1 T3N2 T4N0 T4N0 T4N1 T4N1 T4N1 T4N1 T4N1 T4N1 T4N1 T4N2 T4N3

Bilateralis

Unilaterális Unilaterális

Unilaterális Unilaterális Unilaterális Unilaterális Bilaterális

RND = radikális nyaki dissectio; KB = külso besugárzás; BT = brachyterápia; C csoport = mutét és posztoperatív irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia; *A tubusok számának megadásánál – amennyiben hurok-technikát alkalmaztunk – különálló tubusnak számoltuk a hurok mindkét szárát.

25

5. táblázat Mutétben és posztoperatív irradiatióban részesített betegek klinikopatológiai jellemzoi C csoport n = 7 (%) Átlagos éltekor (év)

55 (48-64)¹

Nem Férfi

5 (71)

No

2 (29)

UICC² stádium I-II

7 (100)

Tumor méret T1

4 (57)

T2

3 (43)

Nyirokcsomó státus N0

7 (100)

Sebészi szél ? 5 mm

3 (43)

< 5 mm

3 (43)

Pozitív

1 (14)

Szövettani típus Planocellularis carcinoma

6 (86)

Adenocysticus carcinoma

1 (14)

Histologiai grade 1

4 (57)

2

1 (14)

3-4

2 (29)

Klinikai megjelenés Exophytikus

6 (86)

Infiltráló

1 (14)

C csoport = mutét és posztoperatív irradiatio; n = betegek száma; ¹életkor (tartomány); ²UICC = Union Internationale Contre le Cancer ?102?

26

9. ábra. Nyelvgyöktumor interstitialis sugárkezelésének hagyományos tervezése. (A szimulációs röntgenképen hat katéteren fekete körök jelölik az aktív besugárzási hosszakat.)

10. ábra. Nyelvgyökdaganat brachyterápia hagyományos terve négy egyenes tubussal I. Piros pontok: a sugárforrás „aktív” megállási pozíciói; fehér pontok: „inaktív” megállási pozíciók; kék pontok: referencia dózispontok; piros görbe: 100 %-os izodózis görbe (áthalad a referencia pontokon); számozott fehér pontok: rögzíto gombok (submentalisan, illetve a nyelvgyök felszínén).

27

11. ábra. Nyelvgyökdaganat brachyterápia hagyományos terve négy egyenes tubussal II. Piros pontok: a sugárforrás „aktív” megállási pozíciói; fehér pontok: „inaktív” megállási pozíciók; kék pontok: referencia dózispontok; kék felszín: 100 %-os izodózis felszín; számozott fehér pontok: rögzíto gombok (submentalisan, illetve a nyelvgyök felszínén).

Konformális terv készítésekor az implantáció másnapján végeztünk 3 mm-es metszet vastagsággal CT vizsgálatot a nyelvgyökrol és számítógépes hálózaton keresztül továbbítottuk a felvételeket a tervezorendszer munkaállomására. A CT képek segítségével rekonstruáltuk a katéterek térbeli helyzetét, majd mindegyik metszeten bejelöltük a célterületet (tumor vagy tumorágy + 1 cm-es biztonsági zóna) és a védendo szerveket (mandibula, parotis, medulla). Az elobbi pontosabb definiálására alkalmanként kontrasztanyagos felvétel készült. A céltérfogat térbeli rekonstrukciója után a katéterekben meghatároztuk a forrás megállási pozícióit. Minden egyes tubusban úgy választottuk meg az aktív hosszakat, hogy az elso és utolsó megállási pozíció a céltérfogaton belül, annak felszínétol kb. 5 mm távolságra legyen. Ezt követoen a céltérfogat felszínére helyeztük a referenciapontokat, amelyekre a dózisoptimalizálást végeztük és a 100 %-os izodózis görbére eloírtuk a dózist (20) (12-13. ábra).

28

12. ábra. Nyelvgyökdaganat konformális terve axiális síkban négy egyenes tubussal I. Vastag piros vonal: célterület kerülete; kék pontok: referencia dózispontok (a célterület kerületére/céltérfogat felszínére helyezve); vékony piros vonal: 100%-os izodózis vonal.

13. ábra. Nyelvgyökdaganat konformális besugárzása négy egyenes tubussal és az anatomiai viszonyok CT rekonstrukciója II. Kék vonalak: beültetett katéterek; piros felszín: céltérfogat felszíne; kék felszín: 100 %-os izodózis felszín; narancssárga terület:mandibula; zöld terület: parotis; lila terület: gerincvelo.

29

A besugárzási tervek kvantitatív elemzéséhez az implantáció geometriájára jellemzo, CT alapú tervezésnél pedig a céltérfogatra vonatkoztatott kumulatív dózistérfogat hisztogramot használtunk. A dózis-egyenetlenségi hányadossal (dose nonuniformity ratio, DNR) jellemeztük az eloszlás homogenitását [65,99]. Definíció szerint, a DNR egyenlo a másfélszeres (V150 ) és az eloírt (V100) referencia dózisnak megfelelo dózisfelületekkel körbefogott térfogatok hányadosával. A homogenitás szempontjából optimális a dóziseloszlás, ha a DNR minimális. A CT alapú tervezés során a DNR-n kívül vizsgáltam a céltérfogat fedettségét a referencia dózissal. Ehhez az úgynevezett fedési indexet („coverage index”, CI) alkalmaztam, amely megadja, hogy a céltérfogat mekkora része kapja meg az eloírt vagy annál nagyobb dózist [62,63]. 4.4.1. Hagyományos és CT alapú tervezés A hagyományos és konformális tervek összehasonlításakor tíz alkalommal végeztünk modellkísérlettel kvantitatív elemzést a kétféle módszerrel készített tervek kiértékelésére. A BT tervezéshez szükséges CT felvételeken a céltérfogat berajzolása mellett létrehoztuk egyrészt a konformális tervet, másrészt a hagyományos tervezés háromdimenziós

dóziseloszlását

oly

módon,

hogy

az

applikátoroktól

fix

referenciapontokat adtunk meg. Az analízishez felhasználtuk a V100, V150, DNR és CI paramétereket. Hagyományos tervnél csak az elobb ismertetett módon van lehetoség a CI megadására, mivel kétirányú röntgenfelvétel alapján 3D-s céltérfogatot nem lehet meghatározni.

4.4.2. Percutan boost irradiatio modellezése

Összehasonlítottuk 10 beteg boost külso irradiatióra és interstitialis brachyterápiára egyazon CT alapján készült konformális terveit a védendo szervek (mandibula, parotis, medulla spinalis) sugárterhelése szempontjából. A korábbiakban ismertetett módon történt a BT tervezé se, és 6 MV-s fotonsugárzás alkalmazásával, Pinnacle 3D (ADAC, USA) programmal végeztük a külso besugárzás tervezését. A konformális tervhez két oldalsó és egy submentalis mezot használtunk [86]. Multileaf kollimátorral alakítottuk ki a mezok individuális alakját, a két oldalsó mezoben ékszurovel, a homogénebb dóziseloszlás elérésére. Minden egyes tervnél dózis-

30

térfogat hisztogramok segítségével meghatároztuk a védendo szervek sugárterhelését (14-19. ábra). Percutan besugárzásnál a maximális dózis (Dmax) és az eloírt dózis hányadosával, a brachyterápia terveinél pedig a DNR-rel jellemeztük a dóziseloszlás homogenitását. A védendo szervekben kiszámítottuk a maximális dózis mértékét és azt a nagyságú térfogatot, amely megkapta a referencia dózis 10 %-át (V0,1ref). A mandibulában még meghatároztuk a referencia dózis (Vref) és a referencia dózis fele által besugárzott térfogatot (V0,5ref ).

14. ábra. Nyelvgyöktumor modellezett percutan boost besugárzása (3D rekonstrukció). Két oldalsó és egy submentalis mezo kombinációja, ék és multi-leaf kollimátor alkalmazása (a pirossal jelölt besugárzási mezoben a szemléltethetoség kedvéért az ék nincs ábrázolva).

31

15. ábra. Nyelvgyöktumorban a modellezett percutan boost besugárzás dóziseloszlása axiális síkban. ( Vastag piros vonal: céltérfogat; sárga vonal: 95 %-os referencia izodózis görbe.)

16. ábra. Nyelvgyöktumor modellezett percutan boost besugárzásának dózis-térfogat hisztogramja. (Piros vonal: céltérfogat; kék vonal: mandibula; zöld vonal: parotis; szaggatott vonal: gerincvelo.)

32

17. ábra. Nyelvgyök brachyterápia konformális besugárzása (CT rekonstrukció). (Piros felszín: céltérfogat; kék pontok: referencia dózispontok; narancssárga terület: mandibula; zöld terület: parotis; lila terület: medulla; zöld és kék vonalak: a céltérfogatba beültetett katéterek.)

18. ábra. Nyelvgyök brachyterápia konformális terve axiális síkban. (Vastag piros vonal: céltérfogat; kék pontok: referencia dózispontok; vékony piros vonal: 100 %-os izodózis görbe.)

33

19. ábra. Nyelvgyöktumor konformális, interstitialis sugárkezelésének dózis-térfogat hisztogramja.

4.5. Betegkövetés

A klinikai kontroll 2-3 havonta történt az elso 2 évben, majd az ötödik évig 6 hónaponként, utána évenként ellenoriztük a betegeket. Amennyiben panaszuk volt, de vizsgálatokkal egyértelmu recidívát vagy metastasist nem lehetett kimutatni, az ellenorzést akár 2 hetente is ismételtük. Mellkasröntgen évente egyszer, CT vagy MRI félévente, labor, illetve UH vizsgálat csak panaszok fenállásakor történt. A kezelés befejezésétol számítottuk a túlélési idot. Az RTOG/EORTC ajánlása alapján osztályoztuk az akut és késoi mellékhatásokat (6. táblázat) [14].

4. 6. Statisztika

A statisztikai vizsgálatokhoz a BMDP programcsomag (Biometrics Department, University of California, Los Angeles, USA) SOLO 3.1 verzióját használtuk. A túlélés valószínuségét Kaplan és Meier módszerével számítottuk [48]. Fisher-exact teszttel összehasonlítottuk az események gyakoriságának különbségét, és log-rank teszttel a túlélési különbségeket. Egy- és többváltozós Cox-regressziós modellben vizsgáltuk a lokális és lokoregionális tumormentesség (LTK, LRTK) és a teljes

34

túlélés (TT) lehetéges rizikófaktorait [13]. A regressziós koefficiensbol számítottuk a relatív kockázatot (RR) és a 95 %-os konfidencia intervallumot (95 % KI). Szignifikancia szintnek a p ? 0,05 értéket tekintettük.

6. táblázat A korai és késoi mellékhatások RTOG/EORTC* szerinti osztályozása

Korai mellékhatások grade 0

grade 1

grade2

grade 3

grade 4

Nyálka-

nincs

belöveltség, foltos mucositis, összefolyó

fekély,

hártya

változás

enyhe

közepes

fibrines

vérzés,

fájdalom

fájdalo m

mucositis,

nekrózis

eros fájdalom

Késoi mellékhatások grade 0

Csont

grade 1

grade 2

grade 3

grade 4

nincs

tünetmentes,

enyhe

eros fájdalom,

nekrózis,

változás

csökkent

fájdalom,

nyomás-

spontán

csont-

irreguláris

érzékenység,

törés

suruség

csont-

nagyfokú

sclerosis

csontsclerosis

* RTOG = Radiation Therapy Oncology Group; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer [14]

35

5. EREDMÉNYEK

5.1. Kizárólagos percutan irradiatio

A kizárólag külso besugárzásban részesített 40 betegen a túlélokre vonatkoztatott medián követési ido 57 hónap (tartomány: 20-100). A betegek kapcsolatban maradtak

az

intézettel,

így

kórtörténetükrol

kivétel

nélkül

rendelkezünk

információval. Öt százalék a távoli áttét (tüdo), öt százalék a második primer carcinoma (tüdo, hypopharynx) és 13 % az interkurrens betegség következtében meghaltak aránya. Az elso kontroll vizsgálaton 55 %-ban és 38 %-ban találtunk komplett, illetve parciális remissziót, a tumorok 7 %-a nem reagált a kezelésre (7. táblázat). A daganat teljes visszafejlodését követoen átlagosan 16 hónapon (tartomány: 8-24) belül 32 %-ban recidíva alakult ki.

7. táblázat

Kizárólagos percutan irradiatio, illetve külso sugaras kezelés + boost brachyterápia eredményei* Komplett remisszió¹

Parciális remisszió

Nincs hatás

n (%)

n (%)

n (%)

A csoport

22/40 (55)

15/40 (38)

3/40 (7)

B csoport

24/30 (80)

6/30 (20)

0/30 (0)

* Terápia befejezése után 8 héttel rögzített státus; ¹a komplett remissziók viszonyában a különbség szignifikáns (p = 0,0257); n = betegszám; A csoport = kizárólagos percutan irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia

A daganatkiújulás és a maradéktumor további kezelése a betegek 68 %-ában történt. A 25 betegbol ötnél nyelvgyökresectio +/- radikális nyaki dissectio (RND), 12 betegen kemoterápia képezte a további ellátást. Nyolc betegen belgyógyászati ok

36

(cachexia, májcirrhosis, stb.) kontraindikálta mind a mutétet, mind a kemoterápiát. A daganatkiújulás, illetve residualis tumor miatt kezelteken a terápia egy kivétellel csak rövid ideig tartó tünetmentességet hozott, de nem tudott tartós gyógyulást (5 éves túlélést) biztosítani. A második vonalban a „salvage” mutét képezte az egyetlen eredményes kezelési módot. Az irradiatiót követoen a nyaki áttét 43 %-ban perzisztált. Öt betegen végeztek nyaki dissectiót. A többieken irresecabilis metastasis, belgyógyászati inoperabilitás vagy a mutéttol való elzárkózás következtében kemoterápia vagy tüneti kezelés történt. A nyelvgyökdaganat sikertelen ellátásának adatait a 8. táblázat mutatja. A Kaplan-Meier módszerrel 5 évre számított számított LTK, LRTK és a TT aránya 36 %, 34 % és 26 % (9. táblázat és 20-22. ábra), a tumornagyság szerinti LTK (T1tol T4-ig) 100 %, 67 %, 45 % és 18 %. A sikeres lokális kezelés aránya T1-nél 100 %, T2-nél 67 %, T3-nál 50 % és T4- nél 18 %. A sugaras kezelés után minden betegnél elofordult különbözo súlyosságú nyálkahártya-reakció (10. táblázat). Grade 1-es mucositis elhanyagolható arányban jelentkezett. A grade 2-3 mucositis jellemezte a betegek nagy részét. Öt százalékban alakult ki súlyos nyálkahártya-gyulladás (grade 4), amely idovel konzervatív kezelésre (antihisztamin, steroid, antibiotikum) gyógyult. Minden betegen észleltünk különbözo mértéku xerostomiát és ízérzészavart. A beszéd és a nyelés nehezítettsége ritkán és átmenetileg, a nyak fibrózisa szintén szórványosan, de a mellékhatás jellegébol fakadóan tartósan fennállt.

37

38

5.2. Külso sugaras kezelés és boost brachyterápia

A 30 betegnél a túlélokre vonatkoztatott medián követési ido 52 hónap (tartomány: 16-108). A betegek kapcsolatban maradtak az intézettel, így kórtörténetükrol kivétel nélkül rendelkezünk információval. Hét százalék távoli áttét (tüdo, máj), 10 % második primer tumor (tüdo, hypopharynx) és 10 % interkurrens betegség következtében meghalt. Az elso kontrollvizsgálaton 80 %-ban és 20 %-ban találtunk komplett, illetve parciális remissziót (7. táblázat). A daganat teljes visszafejlodését követoen átlagosan 22 hónapon (tartomány: 7-51) belül 17 %-ban lokális recidíva alakult ki. A tumorkiújulás és a maradékdaganat további kezelése a betegek 70 %-ában történt. A 10 betegbol négynél nyelvgyökresectio +/- RND, háromnál kemoterápia képezte a további ellátást. Másik három betegen belgyógyászati ok kontraindikálta mind a mutétet, mind a citosztatikum adását. A tumorkiújulás, illetve residualis carcinoma terápiája két betegnél vezetett teljes gyógyuláshoz. Az egyetlen eredményes kezelési módot a második vonalbeli „salvage” mutét képezte. Perzisztáló nyaki metastasis ellátására öt

betegen

az

implantációval

egy

ülésben,

három

betegen –

anaesthaesiológiai meggondolásból – a BT-t után 4 héttel RND történ. A nyelvgyökdaganat sikertelen kezelésének adatait a 8. táblázat mutatja. Az 5 éves LTK, LRTK és TT valószínusége 60 %, 52 % ill. 46 % (9. táblázat), (2022. ábra), a daganatnagyság szerinti LTK (nincs T1), 100 %, 73 % és 48 %. Lokálian a sikeres kezelés aránya T2-nél 100 %, T3- nál 83 %, T4-nél 50 %- nak adódott. T1-es carcinoma nem szerepelt az anyagban. A sugárterápia hatására súlyos (grade 4), de konzervatívan kezelheto nyálkahártya reakció 10 %-ban alakult ki. Egy betegen fejlodött ki osteoradionecrosis, amelynek gyógyítása mandibula resectiot igényelt (10. táblázat). A grade 3-4 mucositis elofordulása egyszeri nagy frakció (12 Gy), illetve kétszer 11 Gy mellett gyakoribb, mint a többszöri kisebb dózisokkal (p = 0,0653) (23. ábra). Szájszárazság és ízérzészavar minden betegnél, beszéd és nyelési nehézség néhányszor átmeneti jelleggel, fibrózis a nyakon egy-két alkalommal elofordult.

39

9. táblázat Az 5 éves lokális-, lokoregionális tumormentesség és teljes túlélés valószínusége a különbözo kezelési módszerek vonatkozásában

LTK p-érték (%)

A csoport

36

B csoport

60

0,0188

RR

LRTK p-érték

(95 % KI)

(%)

2,12

34

(1,02-4,44)

52

RR

TT

p-érték

(95 % KI) (%)

0,0753

1,67 (0,85-3,25)

26

RR (95 % KI)

0,0545

46

1,77 (0,97-3,24)

LTK = lokális tumormentesség; LRTK = lokoregionális tumormentesség; TT = teljes túlélés; A csoport = kizárólagos percutan irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia; RR = relatív kockázat; 95 % KI = 95 % konfidencia intervallum

5.3. Mutét és posztoperatív irradiatio

A 47 hónap medián követési ido (tartomány: 27-78) során mind a hét beteg, akik tumorexcisióban, illetve részben RND-ban, majd ezt követoen vagy a tumorágy kizárólagos interstitialis HDR brachyterápiában vagy percutan irradiatióban és BTben részesültek él, lokoregionálisan tumormentes. Távoli áttét nem mutatható ki. A posztoperatív BT-vel kezelt csoportban az implantált régiónak megfeleloen közepes erosségu

mucositis

jelentkezett.

Súlyos

nyálkahártyareakció,

illetve

késoi

szövodmények (lágyrész- és csontnecrosis) nem alakultak ki. A percutan irradiatióban részesített betegeken megfigyeltünk ideiglenes nyelési nehezítettséget és az ízérzés csökkenést, valamint tartós szájszárazságot.

40

20. ábra. A lokális tumormentesség alakulásának vizsgálata a kezelés típusa szerint. LTK: lokális tumormentesség; A csoport: kizárólagos percutan irradiatio (40 beteg); B csoport: külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (30 beteg)

21. ábra. A lokoregionális tumormentesség alakulásának vizsgálata a kezelés típusa szerint. LRTK: lokoregionális tumormentesség; A csoport: kizárólagos percutan irradiatio (40 beteg); B csoport: külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (30 beteg)

41

22. ábra. A teljes túlélés alakulásának vizsgálata a kezelés típusa szerint. TT: teljes túlélés; A csoport: kizárólagos percutan irradiatio (40 beteg); B csoport: külso sugaras kezelés és boost brachyterápia (30 beteg)

23. ábra. Nyelvgyöktumor brachyterápiáját követo sugárreakció (grade 2-3 mucositis)

5.4. Besugárzás-tervezés és dozimetria

A 37 brachyterápiával kezelt betegnél a V100 átlagos és medián értéke 59 és 61 cm³ (tartomány: 12,5-94 cm³), a V150- nél 24 és 28 cm³ (tartomány: 5,2-53,2 cm³). A DNR átlagos és medián értéke 0,41 és 0,44 (tartomány: 0,31-0,57), a CT alapú besugárzás-tervezésnél a CI-nek mind az átlagos, mind a medián értéke 0,84 (tartomány: 0,73-0,89).

42

10. táblázat

Az irradiatio mellékhatásainak megoszlása a sugárkezelés típusa szerint*

A csoport

B csoport

n = 40 (%)

n = 30 (%)

p-érték

AKUT Mucositis

0,6996

G1

1 (2)

-

G2

18 (45)

14 (47)

G3

19 (48)

13 (43)

G4

2 (5)

3 (10)

-

1 (3)

KÉSOI Osteoradionecrosis

0,4286

* az irreverzibilis szájszárazságot és a reverzibilis ízérzészavart nem osztályoztuk, mert mértékük nem értékelheto objektívan; n = betegek száma; A csoport = kizárólagos percutan irradiatio; B csoport = külso sugaras kezelés és boost brachyterápia; G = grade

5.4.1. A hagyományos és a CT alapú tervezés összehasonlítása

A referencia dózisfelülettel határolt térfogatok (V100 ) átlaga gyakorlatilag megegyezik és közel azonos a tartományuk (11. táblázat). A másfélszeres referencia dózissal besugárzott térfogatok (V150 ) átlaga a hagyományos tervezésnél kisebb, mint a konformális besugárzásoknál (14 vs. 17,8 cm3 ), következésképpen a dózis homogenitásra jellemzo DNR érték kisebb a hagyományos terveken, vagyis a dóziseloszlás homogénebb. A céltérfogat dózisfedettsége (CI) nagyobb a konformális terveken, amelyekkel a céltérfogat 87 %-a, míg a hagyományos tervekkel 78 %-a kapta meg átla gosan az eloírt dózist.

43

11. táblázat Brachyterápia hagyományos és konformális terveinek kvantitatív összehasonlítása*

Hagyományos

Konformális

V100 (cm³)

33,9 (15,2-88,9)

33 ( 13,7-88,7)

V150 (cm³)

14 (8,7-27,6)

17,8 (7,4-47,9)

DNR

0,49 (0,31-0,57)

0,53 (0,49-0,57)

CI

0,78 (0,67-0,89)

0,87 (0,84-0,89)

* A paraméterek átlagértékeivel és a tartományokkal. V100 = a 100 %-os izodózis felület által körbevett térfogat; V150 = a 150 %-os izodózis felület által körbevett térfogat; DNR = dózis egyenetlenségi hányados (V150/V100 ); CI = fedési index („coverage index”)

5.4.2. Percutan boost irradiatio és az interstitialis brachyterápia összehasonlítása

A céltérfogat fedettsége a referencia dózissal jobb a külso besugárzáshoz készült terveken, mert a volumen egésze szinte minden alkalommal megkapta az eloírt dózist (12. táblázat). A brachyterápiás terveken a céltérfogat 13 %-a bizonyult aluldozírozottnak. Percutan irradiációnál a maximális dózis átlagosan 9 %-kal volt nagyobb az eloírtnál, míg az interstitialis besugárzási tervek dózis homogenitása a DNR = 0,53 értékkel jellemezheto. A védendo szervek sugárterhelése a külso radioterápiánál bizonyult nagyobbnak. Az állcsontban a maximális dózis mindig meghaladta az eloírtat, átlagosan 6 %-kal volt magasabb. Az interstitialis kezelésnél ugyanez az érték átlagosan 33 %-kal kisebb, mint az eloírt dózis. Percutan irradiatiónál az állcsont átlagosan 4 cm³-e megkapta az eloírt dózist és jelentos térfogat részesült az eloírt dózis 50 illetve 10 %-ában (37 ill. 57 cm3 ). A brachyterápiához készült terveken az eloírt dózis felét mindig 2 cm3 -nél kisebb térfogat kapta meg az állcsontban és a referenciadózis 10 %-val besugárzott átlagos térfogat csak 16,4 cm3 –nek bizonyult. A parotis maximális dózisa 42 % volt külso

44

sugárzással, míg BT-nél csak 8 %. A referencia dózis 10 %-val irradiált volumen mindkét

típusú

kezelésnél

kis

mértéku,

a

BT- nél

gyakorlatilag

mindig

elhanyagolható (< 0,3 cm3 ). A fentiekhez hasonló eredményeket kaptunk a medullán. Teleterápiánál a maximális dózis 13 %, szemben a brachyterápia 3,7 %-ával. Külso besugárzáskor a medullából átlagosan 1,9 cm3 megkapta az eloírt dózis 10 %-át, míg az interstitialis kezelésnél a gerincvelon nem lehetett mérni sugárterhe lést. 5.5. A lokális, lokoregionalis tumormentességet és a teljes túlélést befolyásoló prognosztikai faktorok

Egy- és többváltozós regressziós modellben vizsgáltuk a lokális, lokoregionális tumormentességet és a teljes túlélést befolyásoló prognosztikai faktorokat (13-15. táblázat). Univariációs analízissel a boost BT elhagyása (p = 0,0449), valamint a nagyobb daganat méret (p = 0,0043) bizonyult negatív prediktornak a lokális tumormentesség vonatkozásában. Az LRTK-ra egyedül a carcinoma nagyság hatott szignifikánsan (p = 0,0125). A kisebb tumor méret (p = 0,0025), a nyirokcsomó metastasis hiánya a nyakon (p = 0,0098) kedvezoen befolyásolta a teljes túlélést. Az életkor, a nemek szerinti megoszlás, a tumor morfológia (exophyticus, infiltráló, ulceráló) és a neoadjuváns kemoterápia nem befolyásolta a túlélési paramétereket. Multivariációs analízisben a kisebb tumor méret (T1-3) az LTK-ra (p = 0,0042) és a TT-re (p = 0,0047), a boost brachyterápia az LTK-ra (0,0444), míg a nyirokcsomó metastasis hiánya a nyakon a TT-re (p = 0,0163) hatott kifejezetten elonyösen.

45

12. táblázat Percutan

és

interstitialis

konformális

besugárzás

terveinek

kvantitatív

összehasonlítása a védendo szervek sugárterhelése szempontjából*

Perkután besugárzás

Brachyterápia

Céltérfogat CI

0,99 (0,98-1.0)

0,87 (0,84-0,89)

Dmax (%)

109 (108-111)

-

DNR

-

0,53 (0,49-0,57)

Dmax (%)

106 (105-108)

67 (45-100)

Vref (cm³)

4 (2-5)

0

V0,5ref (cm³)

37 (31-42)

0,6 (0-1,6)

V0,1ref (cm³)

57 (44-70)

16,4 (10,6-26,8)

Dmax (%)

42 (10-65)

8 (6-12)

V0,1ref (cm³)

0,9 (0-1,7)

0,1 (0-0,3)

Dmax (%)

13 (7,5-16)

3,7 (3-5)

V0,1ref (cm³)

1,9 (0-5)

0

Mandibula

Parotis

Medulla

* Az értékek az átlagokat és a tartományokat mutatják CI = coverage index; DNR = dózis egyenetlenségi hányados; Dmax (%) = dózismaximum; Vref = a referencia dózissal besugárzott térfogat; V0,5ref = a referencia dózis 50 %-ával besugárzott térfogat; V0,1ref = a referencia dózis 10 %-ával besugárzott térfogat

46

13. táblázat

Lokális és lokoregionális tumormentességet befolyásoló prognosztikai faktorok univariációs analízise

LTK

p-érték

RR (95 % KI)

% (n)

LRTK

p-érték RR (95 % KI)

% (n)

Boost igen

67 (20/30) 0,0449

2,12 (1,02-4,44)

57 (17/30)

nem

38 (15/40)

1

35 (14/40)

NS

Nyaki dissectio igen

69 (9/13)

nem

46 (26/57)

NS

62 (8/13)

NS

41 (23/57)

Tumor státus T 1-3

72 (23/32) 0,0043

3,06 (1,42-6,57)

63 (20/32) 0,0125

T4

32 (12/38)

1

29 (11/38)

2,40 (1,21-4,79) 1

Nyirokcsomó státus N0

65 (11/17)

N 1-3

45 (24/53)

NS

65 (11/17)

NS

38 (20/53)

Szövettani grade I-II

55 (27/49)

III-VI

38 (8/21)

NS

51 (25/49)

NS

29 (6/21)

LTK = lokális tumorkontroll; LRTK = lokoregionális tumorkontroll; RR = relatív kockázat; 95% KI = 95% konfidencia intervallum; NS = nem szignifikáns; n = betegszám

47

14. táblázat Teljes túlélést befolyásoló prognosztikai faktorok univariációs analízise TT

p-érték

RR (95 % KI)

% (n) Boost igen

43 (13/30)

nem

28 (11/40)

NS

Nyaki dissectio igen

38 (5/13)

nem

33 (19/57)

NS

Tumor státus T1-3

53 (17/32)

T4

18 (7/38)

0,0025

2,65 (1,41-4,97) 1

Nyirokcsomó státus N0

59 (10/17)

N 1-3

26 (14/53)

0,0098

2,97 (1,30-6,77) 1

Szövettani grade I-II

43 (21/49)

III-IV

14 (3/21)

NS

TT = teljes túlélés; RR = relatív kockázat; 95% KI = 95% konfidencia intervallum; NS: nem szignifikáns; n = betegszám

48

15. táblázat A lokális tumorkontroll és a teljes túlélés szignifikáns faktorainak többváltozós analízise

LTK

RR (95 % KI)

p-érték

TT

RR (95 % KI)

p-érték

Boost (igen vs. nem)

0,0444

2,13 (1,02-4,45)

-

Tumor státus (T1-3 vs. T4)

0,0042

3,06 (1,42-6,60)

0,0047

2,51 (1,33-4,76)

0,0163

2,79 (1,21-6,42)

Nyirokcsomó státus (N0 vs. N+)

-

LTK = lokális tumormentesség; TT = teljes túlélés; RR = relatív kockázat; 95% KI = 95% konfidencia intervallum

6. MEGBESZÉLÉS

A nyelvgyökdaganat ellátásában a sebészi beavatkozáshoz – a mutéti technikák (rekonstrukciós lehetoségek myocutan lebennyel stb.) fejlodése ellenére – gyakran társuló deformitás, valamint különbözo fokú funkciócsökkenés miatt a sugaras kezelés

szerepe

ma

is

jelentos

[50,51,77,88].

Az

irradiatióhoz

szintén

elkerülhetetlenül társulnak mellékhatások, de ezek más jelleguek és a beteg számára sokszor elfogadhatóbbak, mint a mutét következményei. Felértékeli a sugaras kezelés jelentoségét, hogy irrezekabilitás va gy inoperabilitás esetében olyan terápiás megoldás, amelytol egyedül is kuratív hatás várható [18,77,88,96,111]. A posztoperatív sugaras kezelés célja a helyileg visszamaradó tumorsejtek és/vagy a nyak nyirokcsomóiban az okkult metastasisok elpusztítása [18,77,88]. A céltérfogat megfelelo kijelölése mellett lényeges a daganat elpusztításához szükséges dózis kiszolgáltatása. Leggyakrabban helyi kiújulás vagy maradéktumor okozza a nyelvgyökrákos betegek halálát [5,60,77,120]. Vizsgálatom megerosíti ezt a megfigyelést azzal a kiegészítéssel, hogy az irradiatióra nem vagy csak részlegesen reagáló tumorok száma (34 %) magasabb,

49

mint az elsodleges sikeres kezelést követo recidíváké (24 %). Az eredmény hátterében daganat- és/vagy sugárbiológiai tényezok állhatnak. Az utóbbi években a percutan irradiatio jelentosen fejlodött (multileaf kollimátor, elektronikus mezoellenorzo eszköz /EPID/, besugárzás-tervezés 3 dimenzióban, intenzitás modulált radioterápia stb.) [80,105]. A nyelvgyökcarcinoma eredményes kezeléséhe z a lokálisan gyakran szükséges 70 Gy vagy magasabb dózis hatására még e technikák mellett is emelkedik a mellékhatások (osteoradionecrosis, xerostomia) kockázata a környezo ép szervekben [4,21,60,90,110]. Pernot és mtsai. [89,90], valamint Eisbruch és mtsai. [21] vizsgálatai szerint a szájszárazság és a csontelhalás kialakulási valoszínusége 50 Gy felett exponenciálisan növekszik. A kizárólagos percutan irradiatio eredményeivel több tanulmány foglalkozik: 32-70 %-nak találták az 5 éves helyi tumormentességet és 22-44 %- nak a teljes túlélést (16. táblázat). Daganatnagyság szerint az LTK értékei: T1 72-100 %, T2 54-89 %, T3 3267 %, T4 11-20 % [5,8,10,16,40,44,68]. Elorehaladott betegségben – különösen T4 nagyságnál – az eredmények szerények. A grade 4-es szövodmények közül a lágyrésznecrosis és a csontelhalás elofordulási aránya 0-20 %, illetve 0-16 % [40,43,69,101,112]. A sikeresebb kezelés érdekében a konvencionálistól eltéro frakciószámmal, illetve nagysággal próbálkoztak. A hiperfrakcionálás során nagyobb összdózis (74,4-81,6 Gy) mellett, napi kétszer adtak 1,1-1,2 Gy-t, 6 órás intervallummal. A naponta 6 órás szünettel, kétszer 1,6 Gy jelenti az ún. akcelerált irradiatiót, az összdózis: 67,2 Gy [1,27,41]. Ang elemezte tíz randomizált vizsgálat eredményét [1]. Megállapította, hogy a lokális és a lokoregionális daganatmentesség csekély mértékben javult, de a túlélés nem növekedett. A Radiation Oncology Group tanulmánya beszámol az LRTK-nak a standard terápiához viszonyított emelkedésérol mind hiperfrakcioná lás (p = 0,045), mind akcelerált sugárterápia (p = 0,050) alkalmazásakor. A túlélés számottevoen nem javult (p = 0,067 ill. 0,054). Az akut sugárreakciók száma emelkedett, de a késoi szövodményeké nem változott [27].

50

16. táblázat

Nyelvgyök tumor kizárólagos külso sugárkezelésének eredményei irodalmi összehasonlításban

LTK (%)

TT (%)

Szerzo

T1

T2

T3

T4

T1-T4

Brunin és mtsai. [8]

93

66

45

18

50

27

Jaulerry és mtsai. [44]

96

54

37

15

44

27

Hinerman és mtsai. [40]

75

89

67

17

70

44

Calais és mtsai. [10]

72

58

57

11

52

23

Blumberg és mtsai. [5]

100

56

32

20

47

26

Mak-Kregar és mtsai. [68]

-

-

-

-

32

22

67

45

18

36

26

Takácsi-Nagy és mtsai. [108] 100

LTK = 5 éves lokális tumormentesség; TT = 5 éves teljes túlélés

További próbálkozások forrása a konkomitáns percutan boost irradiatio, az ún. „field- in field“ technika. A kezelés utolsó harmadában a besugárzási mezon belül, a tumor területére szukített kisebb mezobol, egy ülésben adnak boost dózist ?67?. A módszerrel T3 nagyságú nyelvgyök tumoros betegeknél biztató az eredmény (LTK: 65 %), de a sok szempontból kritikus T4 daganat az elemzésben nem szerepel. Szükséges hangsúlyozni, hogy jelentosebb mellékhatásokat találtak, mint a hagyományos percutan irradiatiónál. A radiokemoterápia egyre szélesebb köru elterjedése jelent viszonylag új lehetoséget [45,79]. Az eddigi vizsgálatok alapján úgy tunik, hogy az irradiatióval egyidoben adott citosztatikum a leghatásosabb kombináció. A kemoterapeutikumok közül mindenképp meg kell említeni a cisplatint, a carboplatint és az 5-Fu-t. Egyéb citosztatikumokkal is vizsgálatok folynak (pl. Gemcitabin). A kombinált gyógyszeres kezelések hatásosabbnak látszanak a monoterápiánál [7,9,22,24,36,46,76,78,94,98]. Az oropharynx carcinoma randomizált, multicentrikus vizsgálatainak metaanalízisei

51

fokozott toxicitás mellett az LRTK-ban (19 %) és a TT-ben (24 %) találtak javulást a radiokemoterápia javára, de egyenlore nem lehet biztonsággal megállapítani a késoi mellékhatások számát és formáját [121]. A gyakran súlyos korai reakciók sokszor az irradiatio kényszeru megszakításához és a kezelés nem kívánt elhúzódásához vezettek, amely a tartós LRTK romlását okozhatja. Azok a tanulmányok, amelyek ismertették

az

egyideju

kemoterápia

és

hiperfrakcionált

sugaras

kezelés

kombinációját, hasonló megállapítással zárultak [7,121]. Demanes és mtsai. [16] mindezek alapján jelenleg kizárólag T4-es tumornagyság, szövettanilag alacsony differenciáltság, nyirokérinvázió és a nyak két oldalán vagy alsó részén (supraclavium)

elhelyezkedo

metastasis

fennállásakor

javasolják

a

radiokemoterápiát. Saját betegcsoportban nyelvgyöktumoron hagyományos frakcionálással (2 Gy/nap) és kizárólagos percutan irradiatióval az összes stádiumra vonatkoztatott 5 éves LTK 36 %-nak, a TT 26 %-nak bizonyult. Az eredmények megfelelnek az irodalomban közölt értékeknek ?5,8,10,40,44,68?. Ki kell emelni a T1 és T2 tumornagyságnál a 100 %-os és a 67 %-os LTK-t, amelyet bár nem nagyszámú betegen értünk el, de összehasonlítva az irodalomban ismertetett eredményekkel a jók közé sorolható. A korai mellékhatások középsúlyos formái (grade 2-3) nagy számban fordultak elo a magas dózis természetes velejárójaként. Fontos, hogy csak 5%-ban regisztráltunk súlyos mucositist és késoi szövodmény egyáltalán nem alakult ki. Az eredmények javítására a dózis emelésével, de a mellékhatások fokozódása nélkül, meglehetosen kézenfekvo lehetoségnek a boost brachyterápia adódott, amelynek segítségével jól körülhatárolt területen növelheto a dózis és ezáltal valószínuleg az LTK is, miközben a környezo ép szövetek a meredek dózisesés következtében jól kimélhetok [26,35,43,71,72,73]. A legkisebb szöveti térfogatot érinto interstitialis sugaras kezelés a számítógépes tervezéssel vált lehetové. Dózisoptimalizálással a BT-nél jelentkezo inhomogenitás nagyfokban csökkentheto [52,70]. Az LDR-rel végzett boost kezelések tapasztalatai meglepo módon azt mutatták, hogy az LTK javulása mellett a szövodmények száma nem változott [11,15,16,28,30,33,42,43,60,89,96,97].

A

HDR

terápiát

ismerteto

egy-két

közleménybol szinte lehetetlen részletes információhoz jutni a nyelvgyökrák boost BT-jérol, tekintettel arra, hogy összevonják az oropharynx regióit (tonsillaágy, nyelvgyök, garatívek) és együttesen tárgyalják az egyes tumorstádiumokat [84]. Tovább fokozza a nehézséget, hogy a feldolgozásokban az eltéro nagyságú 52

daganatok megoszlása igen változó, ezért a minta „kiegyensúlyozatlan“, illetve a különbözo fogalmak definiálása nem mindig egyértelmu (sokszor nem lehet biztosan tudni, hogy mit értenek LTK-n, komplett remisszión, vagy parciális remissziót követo átmeneti nyugalmi állapoton). A szakirodalom áttekintése azt mutatja, hogy az LDR boosttal az 5-éves LTK 64-89 %, a TT 26-87 %. Stádium szerinti bontásban az 5 éves LTK: T1 85-93 %, T2 50-93 %, T3 46-82 % [16,28,33,42,43,60,96,97]. A T4 daganatról külön csak egy közlemény számol be két beteg kapcsán, egy másik dolgozat összevontan tárgyalja a T3-T4 tumornagyságot és 78 %-os LTK-t állapít meg [28,34] (17. táblázat). Súlyos, grade 4-es szövodményként 2,5-27 %-ban közölnek lágyrésznecrosist és 0-6 %-ban osteoradionecrosist [15,16,30,33,42,43,60,90,96,97]. Munkámban a kiegészíto brachyterápiával kezelt betegcsoport nem tartalmazott T1es tumort. A T2-T4 nagyságú daganatnál percutan irradiatióval és boost BT-vel másokhoz hasonló eredményt értem el (bár nem HDR-t, hanem LDR alkalmaztak). Leggyakoribb mellékhatásnak a középsúlyos nyálkahártya gyulladást találtuk. Súlyos késoi szövodmény egy betegen jelentkezett: 60 Gy percutan irradiatio és 8x3 Gy boost brachyterápia után kifejlodo osteoradionecrosis. A beteg belgyógyászati és szenvedély betegségek miatt a mellékhatás szempontjából eleve „high risk“ csoportba tartozott. Külön problémát jelentett a frakciók száma és az egyes frakciók dózisának definiálása. Mazeron nem javasolja a nyelvgyöktumor HDR brachyterápiájában a frakciónként 6 Gy- nél magasabb dózist [75]. A szövodmények elemzésénél azt tapasztaltam, hogy egyszeri nagy dózis (12 Gy) hatására gyakrabban lépett fel eroteljes nyálkahártya reakció, mint alacsony dózisokkal végzett frakcionált kezelésnél, és e hatás klinikailag jelentos volt (p = 0,0653). A BT eltéro frakcionálásának egyik oka, hogy a merevtu-technikánál – korábban tárgyalt megfontolásokból – általában egys zer végeztük a kezelést, ami szükségszeruen nagyobb dózis adását jelentette. A másik ok a percutan besugárzásra bekövetkezo regresszió mértéke, amely befolyásolta a frakciók számát és dózisát.

53

54

Kiterjedt daganaton, vagy nem megfelelo mértéku terápiás válasznál alkalmaztunk több frakciót és magasabb összdózist. Összevetve a kizárólagos külso besugárzás és a kiegészíto boost BT- vel kombinált percutan sugárterápia irodalmi eredményeit látható, hogy interstitialis irradiatióval az 5 éves LTK 9-57 %-kal, míg a TT 4-65 %-kal javult, a késon kifejlodo osteoradionecrosis pedig 0-16 %-ról 0-6 %-ra csökkent. Saját anyagomban a kétféle kezelési típus összehasonlításához és értékeléséhez a betegek száma – figyelembe véve, hogy az összes malignus daganat mindössze ~ 0,2 %-a nyelvgyökrák – megfelelonek tunik [104]. A két csoportban az életkor, a nemek szerinti megoszlás és a különbözo klinikopatológiai jellemzok aránya megközelítoleg hasonló, így az összevetés egyik kritériuma a kiegye nsúlyozottság a két csoport között megvalósul. A T4-es nagyságú tumor 50 % fölötti aránya magasabb értekezésemben, mint a 0-25 %-os közölt érték [15,16,28,35,42,43,60,89,96,97]. E jelenségre kettos magyarázat adódhat: egyrészt a nyelvgyökrák mellett gyakran súlyos aethylizmusban szenvedo betegek indolencia, felvilágosítás hiánya, vagy nem megfelelo szociális körülmények miatt elorehaladott stádiumú carcinomával fordulnak orvoshoz, másrészt eleve nagyobb számban küldik kezelésre a kiterjedt, irresecabilis nyelvgyökdaganatokat intézetünkbe országos jellegébol fakadóan. A külso sugaras kezelés és a boost BT kombinációja (B csoport) a komplett remissziót vizsgálva 25 %-kal jobb hatású (p = 0,0257) az egyedüli percutan irradiatiónál (A csoport). Boost BT alkalmazásakor minden betegen (100 %) meg lehetett figyelni valamilyen fokú daganat visszafejlodést, míg kizárólag külso sugaras kezelés után a remisszió kisebb mértékunek (93 %) bizonyult. A B csoportban a lokális recidívák és perzisztáló tumorok aránya jelentosen alacsonyabb és a különbség szignifikáns (0,0145). Magyarázatként felvetodhet a kombinált kezelés

során

lokálisan

adott

magasabb

összdózis.

Mindkét

csoportban

megközelítoleg azonos számban fordult elo távoli áttét, ami arra utal, hogy kialakulását valószínuleg egyik terápiás modalitás sem befolyásolta. Az alacsony incidencia oka feltételezhetoleg az a közismert tény, hogy a fej- nyak daganatok dönto többsége viszonylag ritkán képez távoli metastasist [59]. A kombinált percutan irradiatio és brachyterápia jobb remissziós rátájához hasonlóan a lokális és lokoregionális tumormentesség, illetve a teljes túlélés is kedvezobb. A három paraméter közül az LTK szignifikánsan (p = 0,0188) magasabb. Mindkét betegcsoportban a lokális és regionális progresszió döntoen az elso 24 hónapban 55

következett be, de a helyzet a kombinált kezelésnél (B csoport) kedvezobbnek mutatkozott, a negatív események (recidíva, regionális metastasis, primeren nem reagáló tumor progressziója) késobbre tehetok. A korai és késoi mellékhatások vonatkozásában a két csoport között nem találtam szignifikáns különbséget. A nyelvgyökrák ellátásában a mutét egymagában is lehet eredményes, de a korábban említett megfontolások alapján gyakran szükséges a sebészi beavatkozás után a sugárterápia. A T1-T2 és T3-T4 daganatok posztoperatív irradiatiójával elértek 77-100 %, illetve 43-86 %-os LTK-t ?30,55,61,117,118,122?. Nisi és mtsai. [83] retrospektív vizsgálata azt mutatta, hogy nyelvgyöktumor mutéte után a sugárterápia 48%-ról 80 %-ra növelte a lokoregionális tumormentességet a kizárólagos sebészi ellátással szemben. A posztoperatív irradiatio javította a lokális umormentességet. 54 beteget kezeltek parciális nyelvgyök resectioval és 24-et ezt követoen teleterápiával (medián dózis: 62,1 Gy). Öt év után a helyi tumormentesség aránya 78 %, illetve 92 % [83]. Housset és mtsai. ?43? összehasonlították a kizárólagos percutan irradiatiót a külso besugárzás és brachyterápia kombinációjával, valamint mutét és posztoperatív radioterápiával. Vizsgálatukban a lokális recidívák aránya 43 % volt kizárólagos percutan

irradiatióval,

szemben

a

külso

besugárzás

és

brachyterápia

kombinációjával, továbbá a mutét és posztoperatív radioterápia utáni 20 %-os elofordulással. Hangsúlyozzák, hogy a két utóbbi kezelés az LTK-t javítja, de a definitív irradiatio elonyösebb, mert alacsonyabb a funkcionális károsodások aránya. A

kizárólag

LDR

brachyterápia

alkalmazásáról

kezdeti,

jó

prognózisú

nyelvgyöktumor esetében egy tanulmány foglalkozik hét beteggel kapcsolatban ?15]. A nyakat két alkalommal obszerválták és öt betegnél dissectio történt. Recidíva 14 %-ban fejlodött ki. Grabenbauer és mtsai. ?32? közleményében szerepel a posztoperatív LDR BT külso sugárkezeléssel kombinálva, T1-2N0 stádiumú szájüreg- és szájgarat carcinomák ellátásában, de a nyelvgyökre vonatkozó adatokat nem közöl. A munkámban szereplo hét beteg kezdeti stádiumú (2,5 cm-nél kisebb), felszínes, anterolateralizált elhelyezkedésu, döntoen magasan differenciált és regionális metastasist nem adó nyelvgyöktumorán lokális exc isióval, a tumorágy HDR boost posztoperatív irradiatiójával és a nyak elektív dissectiójával, illetve nyaki mutét hiányában percutan besugárzással kombinálva 47 hónap (28-78) medián követési ido

56

alatt

súlyos

mellékhatás

kialakulása

nélkül

100

%-os

5

éves

lokális

tumormentességet értünk el. Azonos oldali elektív nyaki dissectio után, tekintettel az említett klinikopatologiai sajátosságokra nem számoltunk a nyak contralateralis oldalán metastasis kialakulásával és a tartós mellékhatások elkerülésére négy betegen csak lokális posztoperatív sugaras kezelést végeztünk [15]. Három betegen – akiken a nyak azonos oldala sem volt sebészileg ellátva – az interstitialis terápiát lokoregionális percutan irradiatióval kombináltuk. A tanulmány kezdeti éveiben (1992-96) tíz betegen használtunk merevtu-technikát, mivel hajlékony katéterek akkor még nem álltak rendelkezésre. Klinikai, sugárbiológiai és sugárfizikai szempontból nem lehetett ideálisnak tekinteni a módszert, mert csak ismételt általános anesthaesiában, újabb implantációval lehetett megoldani a frakcionálást és a további implantációk esetleg nem bizonyultak mindig teljesen identikusnak. A flexibilis muanyag katéterek jelentették a megoldást. A betegek jól tolerálták a 3-4 napig a nyelvgyökben maradó tubusokat, így a frakcionálás nem okozott gondot. Megfelelo rögzítéssel gyakorlatilag el lehetett kerülni az elmozdulást. Az utóbbi években a huroktechikával szemben elonyben részesítettük az egyenes tubusok használatát, mert az elobbinél a muanyag cso a beültetést követo napokban – egyrészt az oedema megszuntével, másrészt a nyelv mozgása miatt – idonként megtört, a forrás elakadt, ami a kezelési terv módosításához vezetett. A vizsgálati periódusban kétirányú röntgenfelvételekkel fix referenciapontokra vagy CT alapú tervezéssel a céltérfogat felszínére írtuk elo az interstitialis kezelés dózisát. A CT/MRI alapján tervezett konformális besugárzás, amely figyelembe veszi a célvolumen és a kritikus szervek térbeli alakját, a teleterápiában már elfogadott és az utóbbi évtizedben a BT-ben is felkeltette a klinikusok érdeklodését [54,81,95,64,70]. Szélesköru alkalmazásától a lokális daganatmentesség javulása és az ép szövetek fokozott védelme várható, de további klinikai vizsgálatok szükségesek ennek igazolására [64]. A CT alapú tervezés jelentosen különbözik a régi módszertol. Minimális feltételei: megfelelo anyagú - a metszetképalkotó felvételeken jól ábrázolódó - applikátor, külön számítógépes tervezorendszer (szoftver), valamint a komputer és a CT/MRI készülékek között há lózati összeköttetés. A konformális brachyterápia megtervezése a klinikustól és a fizikustól is új szemléletet kíván. A hagyományos Párizs- és Manchester-rendszerben tapintással határozták meg a céltérfogatot és merev geometriai elrendezéssel 57

teljesítették a kívánt dóziseloszlás kialakítását [87,92]. Fix applikátor elrendezésre, lineáris aktivitású forrásokra (radiumtu, irídiumszál) és LDR brachyterápiára dolgozták ki e rendszereket. A metszetképalkotó eljárások segítségével a céltérfogat felszínére történo (konformális) dózisoptimalizálással individuális terv készítheto, amely figyelembe veszi a daganat valós alakját és elhelyezkedését. A modern BTben

kisméretu,

nagy

aktivitású,

léptetett

forrással

muködo,

távirányítású

berendezések lehetové teszik az applikátorokon belül a sugárforrás megállási pozíciójának és idejének egyéni megválasztását és ezáltal a konformális terv gyakorlati megvalósítását. A tervek kiértékelésére a céltérfogatra és a védendo szervekre vonatkoztatott dózis-térfogat hisztogramok, valamint a DNR elemzése ad lehetoséget [63,64,66,70,95]. A metszetképalkotó eljárásokon alapuló konformális brachyterápia jelenleg még a kutatás stádiumában tart, a tervezésre és a tervek értékelésére egyelore nincsenek általánosan elfogadott szabályok. A konformális BT terveinek analízisérol beszámoló tanulmányok eredményei meglehetosen vitathatók, mert a szerzok nagy része nem adja meg a szükséges paramétereket (V100, V150, DNR). Azokban a dolgozatokban, amelyek ismertetik a V100-t, két szerzo az átlagos értéket: 73 cm³ (tartomány: 32-126 cm³) és 117 cm³ (tartomány: 31-239 cm³); a másik ketto a számtani középértékeket közli: 56,4 (tartomány: 10,54-115,8 cm³) és 61 cm³ (tartomány: 21-78 ccm) [11,16,28,42]. A nyelvgyöktumorokkal foglalkozó értekezések nem számolnak be a DNR értékrol. Munkámban és a fenti közleményekben a referenciadózis által körbefogott térfogatok átlagos és medián értéke nagyjából megegyezik. Tekintettel arra, hogy az említett publikációkban egymástól és a saját betegcsoporttól is eltéro tumorstátus szerinti felosztás szerepel, korrekt öszehasonlítás nem végezheto. Az jelentene megoldást, ha a szerzok minden betegnél megadnák a tumor térfogatát és a hozzá tartozó V100,

V150 értéket, így lenne lehetséges, hogy a késobbiekben

összehasonlítsuk a célvolumenek nagyságát és megvizsgáljuk, hogy kiterjedésük befolyásolja-e a lokális recidívák elofordulási gyakoriságát. A hagyományos és a CT alapú konformális tervek összehasonlításának eredményei megfelelnek annak az általános tapasztalatnak, hogy a céltérfogat felszínére helyezett dózispontokra történo optimalizálás pontosabbá teszi a dózis leadását, de általában együtt jár a homogenitás romlásával. A dózisinhomogenitás csökkentheto (alacsony

58

DNR érték) a céltérfogatban az applikátorok számának növelésével és a referencia dózispontok megfelelo távolságú megválasztásával [62]. Arra vonatkozólag, hogy a két tényezo (konformalitás fokozása vs. homogenitás) közül melyik a fontosabb, elfogadott magyarázat még az irodalomban sincs, a kérdés megválaszolásához további klinikai vizsgálatok szükségesek [63,65]. A boost percutan irradiatio és a brachyterápia terveinek analízisébol megállapítható, hogy a céltérfogatnak a referencia dózissal fedettsége a külso besugárzásnál jobb, mert a volumen egésze kedvezo homogenitással szinte mindig megkapta az eloírt dózist. A védendo szervek sugárterhelése azonban nagyobbnak bizonyult. Az állcsontban a maximális terhelés az eloírt dózisnál átlagosan 6 %-kal magasabb, míg interstitialis BT esetében 33 %-kal alacsonyabb. Brunin

és

mtsai.

[8]

vizsgálták

nyelvgyökcarcinoma

miatt

kizárólag

sugárkezelésben részesített betegek prognosztikai faktorait. Munkájukban a tumor státus szignifikánsan befolyásolta az LTK-t, az LRTK-t és a TT-t. A szövettani „grade” jelentosen hatott az LTK-ra, az életkor pedig a túlélésre. Multivariációs analízisben a tumorméret és az életkor maradt független prognosztikai tényezo az LTK és a túlélés vonatkozásában. Dolgozatomban a prognosztikai faktorok egyváltozós elemzése azt mutatta, hogy a tumorméret mindig szignifikánsan meghatározta az LTK-t, az LRTK-t és a TT-t. A nyirokcsomó státus határozottan befolyásolta a TT-t, a boost sugárzás az LTK-t. Többváltozós analízisben a primer daganat nagysága, valamint az LTK és a TT között, illetve a boost brachyterápia és az LTK, valamint a kezdeti lymphoglandula érintettség és a TT között találtam szignifikáns kapcsolatot.

7. KÖVETKEZTETÉSEK

Az eredmények alapján a boost HDR BT alkalmas módszer a nyelvgyök malignus daganatainak sugaras ellátására. A percutan irradia tióval kombinált kiegészíto brachyterápiával a mutéti kezeléshez hasonló lokális tumormentesség érheto el és a beteg életminosége kevésbé rosszabbodik. Interstitialis sugárkezeléssel kiegészített külso irradiatio szignifikánsan jobb gyógyulási eredményt biztosít, mint az egyedüli percutan radioterápia. A kizárólagos külso irradiatióval összehasonlítva a boost kezelés a lokális remisszió és az LTK tekintetében szignifikánsan hatásosabb. A

59

kedvezo terápiás eredmény különösen szembetuno elorehaladott daganatokon. A besugárzás súlyos mellékhatásainak száma elhanyagolható. Összehasonlítva az LDR és a HDR brachyterápiát sem a sikeres kezelések számában, sem a szövodményekben nem találtam lényeges eltérést. A HDR BT dozírozásával kapcsolatban a késoi mellékhatások elkerülése miatt a több frakcióban, alkalmanként maximum 6 Gy adása látszik célszerunek. Az LRTK és a túlélés további javítása a programozott salvage mutétek és az egyideju kemoterápia szélesebb koru alkalmazásától várható. A korai stádiumú, nyelvgyöktumor miatt mutétben és posztoperatív kizárólagos HDR brachyterápiában részesített négy beteg kezelésébol nem lehet következtetést levonni az adekvát terápiával kapcsolatban. Legfeljebb csak figyelemfelkelto, hogy e korai stádiumú, kedvezo elhelyezkedésu, kevéssé dedifferenciált daganatok „konzervatív” kimetszés, azonos oldali elektív nyaki dissectio és egyedüli posztoperatív BT után öt évvel tünetmentesek. Három betegen az excisiót követo brachyterápia és percutan irradiatio kombinálása hozott ígéretes eredmé nyt (5 éves túlélés). A hajlékony muanyag katéterek alkalmazásával lehetové válik a sugárbiológiailag és sugárfizikailag elonyösebb frakcionált kezelés. A céltérfogat pontos meghatározásához és a referencia dózissal fedettség javításához diagnosztikus CT, illetve CT-alapú tervezés indokolt minden betegnél. A brachyterápiával foglalkozó tanulmányokban szükséges lenne megadni a V100, V150, DNR értékeket, mert a késobbiekben csak így hasonlíthatók össze a különbözo BT-s módszerek és a tervek, illetve az eredmé nyek. A kiegészíto BT a dózishomogenitás szempontjából kedvezotlenebb, de a környezo ép szövetek sugárterhelése szempontjából elonyösebb, mint a boost percutan irradiatio. A nyelvgyöktumorok prognosztikai faktorainak elemzése azt mutatta, hogy a relatíve kisebb tumorméret (T1-3) az LTK-ra és a TT-re, a külso besugárzáshoz társuló boost brachyterápia az LTK-ra, míg a metastasis hiánya a nyakon a TT-re uni- és multivariációs analízisben egyaránt szignifikánsan hatott.

60

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

AL: after- loading (utántöltéses) BT: brachyterápia CI: coverage index (fedési index) CT: computer tomográfia Dmax : dózismaximum 3D: három dimenzió DNR: dose non- uniformity ratio (dózis egyenetlenségi hányados) EORTC: European Organization for Research and Treatment of Cancer EPID : Electronic portal imaging device Gy: Gray HDR: high dose rate (nagy dózisteljesítmény) Ir-192: irídium-192 KB: külso besugárzás KI: konfidencia intervallum 95 % (statisztikai megbízhatósági tartomány) LDR: low dose rate (kis dózisteljesítmény) LTK: lokális tumorkontroll = lokális tumormentesség LRTK: lokoregionális tumorkontroll = lokoregionális tumormentesség MDR: medium dose rate (közepes dózisteljesítmény) MRI: magnetic resonance imaging (mágneses rezonancia vizsgálat) NA: nincs adat NS: nem szignifikáns p: statisztikai szignifikancia paramétere PDR: pulsed dose rate (pulzáló dózisteljesítmény) Ra-226: rádium-226 RR: relative risk (relatív kockázat) RTOG: Radiation Therapy Oncology Group TT: teljes túlélés UICC: Union Internationale Contre le Cancer UH: ultrahang vs.: versus

61

V100: 100 %-os referencia dózisnak megfelelo dózisfelülettel körbefogott térfogat V150 : referencia dózis 150 %-ának megfelelo dózisfelülettel körbefogott térfogat Vref: referencia dózissal besugárzott térfogat (szervre vontkoztatva) V0,1ref: referencia dózis 10 %-ával besugárzott térfogat V0,5ref: referencia dózis 50 %-ával besugárzott térfogat

62

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Köszönettel tartozom: Dr. Németh György professzor úrnak, témavezetomnek, a sugárterápiás osztály korábbi vezetojének, aki kezdettol fogva irányította klinikai és tudományos munkámat. Támogatásával lehetoségem nyílt a brachyterápia elsajátítására és a téma kidolgozására. Dr. Kásler Miklós professzor úrnak, intézetünk foigazgatójának a tudományos munka végzéséhez szükséges szakmai és személyi feltételek biztosításáért. Dr. Kopper László professzor úrnak, aki lehetoséget biztosított az onkológiai foprogram keretén belül doktori értekezésem elkészítéséhez. Dr. Fodor János tanár úrnak, akitol a klinikai kutatómunka alapjait és fontosságát tanultam és aki a közlemények elkészítésében végig önzetlenül segítségemre volt. Dr. Takácsi Nagy László tanár úrnak, a dolgozat elkészítéséhez adott értékes tanácsaiért és észrevételeiért. Dr. Somogyi András foorvos úrnak, akitol a brachyterápia alapjait és technikáját sajátíthattam el. Dr. Bánhidy Ferenc professzor és Dr. Pólus Károly tanár uraknak, akik biztosították a kezelésekhez szükséges mutéti hátteret a fej- nyak sebészeti osztály mutojében. Dr. Oberna Ferenc foorvos úrnak, akivel a brachyterápiához szükséges applikátorok beültetésének nagy részét végeztük. Dr. Major Tibor fizikus úrnak, aki a brachyterápiás besugárzás-tervezéseket végezte és az értekezés fizikai részének kidolgozásában a segítségemre volt. Dr. Polgár Csaba foorvos úrnak, aki az értekezés megírásában mindvégig ösztönzött és segített tanácsaival. Komáromy Sándornak és Horváth Anikónak, akik a dolgozat ábráinak elkészítésében és a szerkesztésben nyújtottak nagy segítséget. A sugárterápiás osztály asszisztenseinek és novéreinek, akik a betegek kezelésében és ápolásában vettek részt. Köszönetet mondok feleségemnek és családomnak, akik a munka elkészítésében mindvégig támogattak és ösztönöztek.

63

IRODALOMJEGYZÉK

1. Ang K.K.: Altered fractionation trials in head and neck cancer. Semin Radiat Oncol 8:230-236, 1998. 2. Balatoni Zs.: Személyes közlés. Fovárosi Önkormányzat Uzsoki utcai Kórháza, FülOrr-Gége osztály, 2004. 3. Bánhidy F.: Nyelvgyöki carcinoma mutéti megoldásai programozott therápiával. FülOrr-Gégegyógyászat 24:82-93, 1978. 4. Beer K.T., Zehnder D., Lussi A. és mtsai.: Sparing of contralateral major salivary glands has a significant effect on oral health in patients treated with radical radiotherapy of head and neck tumors. Strahlenther Onkol 178:722-726, 2002. 5. Blumberg A.L., Fu K.K., Phillips T.L.: Results of treatment of carcinoma of the base of the tongue, the UCSF experience, 1957-1976. Int J Radiat Oncol Biol Phys 5:19711976, 1979. 6. Brenner D.J., Hall E.J.: Conditions for the equivalence of continuous to pulsed low dose rate brachytherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:181-190, 1991. 7. Brizel D.M., Albers M.A., Fisher S.R. és mtsai.: Hyperfractionated irradiation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 338:1798-1804, 1998. 8. Brunin F., Mosseri V., Jaulerry C. és mtsai.: Cancer of the base of the tongue: past and future. Head and Neck 21:751-759, 1999. 9. Calais G., Alfonsi M., Bardet E. és mtsai.: Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced-stage oropharynx carcinoma. J Natl Cancer Inst 91:1081-1086, 1999. 10. Calais G., Reynaud-Bougnoux A., Bougnoux P. és mtsai.: Squamous cell carcinoma of the base of the tongue: results of treatment in 115 cases. Br J Radiol 62:849-53, 1989. 11. Cano E.R., Johnson J.T., Carrau R. és mtsai.: Brachytherapy in the treatment of stage IV carcinoma of the base of tongue. J Brachytherapy Int 3:41-48, 2004. 12. Clarke D.H., Edmundson G.K., Martinez A. és mtsai.: The utilization of I-125 seeds as a substitute for Ir-192 seeds in temporary intersitial implants: An overview and a description of the William Beaumont Hospital technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:1027-1033, 1988. 13. Cox D.R.: Regression models and life tables. J R Stat Soc 34:187-220, 1972.

64

14. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F.: Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 31:1341-1346, 1995. 15. Crook J., Mazeron J-J., Marinello G. és mtsai.: Combined external irradiation and interstitial implantation for T1 and T2 epidermoid carcinomas of base of tongue: The Creteil experience (1971-1981). Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:105-114, 1988. 16. Demanes D.J., Samaranayake R.P., Cmelak A. és mtsai.: Brachytherapy and externa l radiation for carcinoma of the base of tongue: Implantation of the primary tumor and cervical adenopathy. J Brachytherapy Int 16:211-23, 2000. 17. Demográfiai évkönyv, Központi Statisztikai Hivatal, 2002. 18. Dicker A., Harrison L.B., Picken C.A. és mtsai.: Oropharyngeal cancer. In: Harrison LB, Sessions RB, Ki Hong W, szerk., Head and Neck Cancer. A Multidisciplinary Approach. Lippincott-Raven, Philadelphia pp 457-469, 1999. 19. Dupont J., Guillamondegui O., Jesse R.: Surgical treatment of advanced carcinomas of the base of tongue. Am J Surg 136:501-503, 1978. 20. Edmundson G.K.: Geometry based optimization for stepping source implants. Activity 5: 22-26, 1991. 21. Eisbruch A., Ship J.A., Martel M.K. és mtsai.: Parotid gland sparing in patients undergoing bilateral head and neck irradiation: Techniques and early results. Int J Radiat Oncol Biol Phys 36:469-480, 1996. 22. El-Sayed S., Nelson N.: Adjuvant and adjunctive chemotherapy in the management of squamous cell carcinoma of the head and neck region: a meta-analysis of prospective and randomized trials. J Clin Oncol 14:838-847, 1996. 23. Élo J., Balatoni Zs., Kótai Zs.: Az „ N0-nyak” diagnosztikus és terápiás problémái fejnyak daganatok esetén. Fül-Orr-Gégegyógyászat 40:197-204, 1994. 24. Ervin T.J., Clark J.R., Weichselbaum R.R.: Multidisciplinary treatment of advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Semin Oncol 12:71-82, 1985. 25. Fayos J.V.: The role of radium implants in cancer of the oral cavity and oral pharynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 6:423-429, 1980. 26. Foote R.L., Parsons J.T., Mendenhall W.M. és mtsai.: Is interstitial implantation essential for successful radiotherapeutic treatment of base of tongue carcinoma? Int J Radiat Oncol Biol Phys 18: 1293-1298, 1990.

65

27. Fu K.K., Pajak T.F., Trotti A. és mtsai.: A Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two variants of accelerated fractionation to standard fractionation radiotherapy for head and neck squamous cell carcinomas: preliminary results of RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:7-16, 2000. 28. Gibbs, I.C., Le Q., Shah R.D. és mtsai.: Long-term outcomes after external beam irradiation and brachytherapy boost for base-of-tongue cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:489-494, 2003. 29. Gluckman J.L., Thompson R.: Cancer of the oropharynx. In: Myers E.N., Suen J.Y., szerk. Cancer of the Head and Neck , 2nd ed., Churchill Livingstone, London pp 465494, 1989. 30. Goffinet D.R., Fee W.E., Wells J. és mtsai.: 192 Ir pharyngoepiglottic fold interstitial implants. The key to successful treatment of base tongue carcinoma by radiation therapy. Cancer 55:941-948, 1985. 31. Gourin C.G., Johnson J.T.: Surgical treatment of squamous cell carcinoma of the base of tongue. Head and Neck 23:653-660, 2001. 32. Grabenbauer G.G., Rödel C., Brunner T. és mtsai.: Interstitial brachytherapy with Ir192 low-dose-rate in the treatment of primary and recurrent cancer of the oral cavity and oropharynx. Strahlenther Onkol 177:338-344, 2001. 33. Harrison L.B., Lee H.J., Pfister D.G. és mtsai.: Long term results of primary radiotherapy with/without neck dissection for squamous cell cancer of the base of tongue. Head and Neck 20:668-673, 1998. 34. Harrison L.B., Zelefsky M.J., Armstrong J.G. és mtsai.: Performance status after treatment for squamous cell cancer of the base of tongue - a comparison of primary radiation therapy versus primary surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:953-957, 1994. 35. Harrison L.B., Zelefsky M.J., Sessions R.B. és mtsai.: Base-of-tongue cancer treated with external beam irradiation plus brachytherapy: Oncologic and functional outcome. Radiology 184:267-270, 1992. 36. Hehr T., Classen J., Schreck U. és mtsai.: Selective lymph node dissection following hyperfractionated accelerated radio-(chemo-)therapy for advanced head and neck cancer. Strahlenther Onkol 178:363-368, 2002.

66

37. Henschke U.K., Hilaris B.S. Mahan G.D.: Afterloading in interstitial and intracavitary radiation therapy. Am J Roentgenol 90:386-395, 1963. 38. Henschke U.K., Hilaris B.S., Mahan G.D.: Afterloading applicator for treatment of cancer of the uterus. NY State J Med 64:624-628, 1963. 39. Hilaris B.S., Vallejo A.: Handbook of Interstitial Brachytherapy. Publishing Sciences Group, Acton, Mass. pp 140-147, 1975. 40. Hinerman R.W., Parsons J.T., Mendenhall W.M. és mtsai.: External beam irradiation alone or combined with neck dissection for base of tongue carcinoma: An alternative to primary surgery. Laryngoscope 104:1466-1470, 1994. 41. Horiot J.C., Le Fur R., N’Guyen T. és mtsai.: Hyperfractionation versus conventional fractionation in oropharyngeal carcinoma: final analysis of a randomized trial of the EORTC cooperative group of radiotherapy. Radiother Oncol 25:231-241, 1992. 42. Horwitz E.M., Frazier A.J., Martinez A.A. és mtsai.: Excellent functional outcome in patients with squamous cell carcinoma of the base of tongue treated with external irradiation and interstitial Iodine 125 boost. Cancer 78:948-957, 1996. 43. Housset M., Baillet F., Dessard-Diana B. és mtsai.: A retrospective study of three treatment techniques for T1-T2 base of tongue lesions: surgery plus postoperative radiation, external radiation plus interstitial implantation and external radiation alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 13:511-516, 1987. 44. Jaulerry C., Rodriguez J., Brunin F. és mtsai.: Results of radiation therapy in carcinoma of the base of the tongue. Cancer 67:1532-1538, 1991. 45. Jeney A.: A daganatok gyógyszeres terápiájának elvi alapjai. In: Kopper L., Jeney A., szerk., Onkológia a géntol a betegágyig. Medicina, Budapest pp 287-319, 2002. 46. Jeremic B., Shibamoto Y., Stanisavljevic B. és mtsai.: Radiotherapy alone or with concurrent low-dose daily either cisplatin or carboplatin in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial. Radiother Oncol 43:29-37, 1997. 47. Joiner M.C., van der Kogel A.J.: Linear-quadratic approach to fractionation and calculation of isoeffect ralationships. In: Steel G.G. szerk., Basic Clinical Radiobiology. 2nd ed., Edward Arnold Publishers, London pp 106-122, 1997. 48. Kaplan EL, Meier P.: Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 53:457-481, 1958.

67

49. Karolis C., Peters L.J.: Implantation of tumors of the base of tongue. Int J Radiat Oncol Biol Phys 8:1463-1464, 1982. 50. Kásler M.: A fej-nyaksebészet fejlodése a XX. század végén. Magy Onkol 44:5-10, 2000. 51. Kásler M., Bánhidy F.: Preliminary evaluation of the use of the pectoralis major (PM) myocutaneous flap. Eur J Surg Oncol 19:587-591, 1993. 52. Kolkman-Deurloo I.K., Visser A.G. Niel C.G.J.H., és mtsai.:Optimization of interstitial volume implants. Radiother Oncol 31:229-239, 1994. 53. Kovács Gy.: Szemé lyes közlés. Christian Albrechts Universität, Zentrum für Radiotherapie und Radioonkologie, 2004. 54. Kovács Gy., Hebbinghaus D., Dennert P. és mtsai.: Conformal treatment planning for interstitial brachytherapy. Strahlenther Oncol 172:469-474, 1996. 55. Kraus D.H., Vastola A.P., Huvos A.G. és mtsai.: Surgical management of squamous cell carcinoma of the base of the tongue. Am J Surg 166: 384-388, 1993. 56. Lee H.J., Zelefsky M.J., Kraus D.H. és mtsai.: Long-term regional control after radiation therapy and neck dissection for base of tongue carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38:995-1000, 1997. 57. Levin W., Wasserman, H.J.: An improved technique for interstitial radiotherapy of the tongue. Brit J Radiol 51:213-217, 1978. 58. Lindberg R.D.: Distribution of cervical lymph node metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 29:1446-1449, 1972. 59. Lindberg R.D.: Sites of first failure in head and neck cancer. Cancer Treat Symp 2:2131, 1983. 60. Lusinchi A., Eskandari J., Son Y. és mtsai.: External irradiation plus curietherapy boost in 108 base of tongue carcinomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17:1191-1197, 1989. 61. Machtay M., Perch S., Markiewich D. és mtsai.: Combined surgery and postoperative radiotherapy for carcinoma of the base of tongue: analysis of treatment outcome and prognostic value of margin status. Head and Neck 19:494-499, 1997. 62. Major T., Polgár Cs., Fodor J. és mtsai.: Conformality and homogeneity of dose distributions in interstitial implants at idealized target volumes: a comparison between the Paris and dose-point optimized systems. Radiother Oncol 62:103-111, 2002.

68

63. Major T., Polgár Cs., Fodor J. és mtsai.: Evaluation of geometrically optimized singleand double-plane interstitial high dose rate implants with respect to conformality and homogeneity. Acta Oncol 42:15-21, 2003. 64. Major T., Polgár Cs., Mangel L. és mtsai.: CT-képeken alapuló konformális brachyterápiás besugárzástervezés. Magy Onkol 44:109-115, 2000. 65. Major T., Polgár Cs., Somogyi A. és mtsa.: Evaluation of the dose uniformity for double-plane high dose rate interstitial breast implants with the use of dose reference points and dose nonuniformity ratio. Radiother Oncol 54:213-220, 2000. 66. Major T., Polgár Cs., Varjas G. és mtsai.: The effect of source step size and catheter separation for the dose non-unoiformity ratio at single and double plane high-dose-rate interstitial implant. Phys Medica 16:121-126, 2000. 67. Mak A.C., Morrison W.H., Garden A.S. és mtsai.: Base-of-tongue carcinoma: treatment results using concomitant boost radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:289-296, 1995. 68. Mak-Kregar S., Schouwenburg P.F., Baris G. és mtsai.: Staging and prognostic factors in carcinoma of the base of the tongue. Clin Otolaryngol 17:107-112, 1992. 69. Marcial V.A., Hanley J.A., Hendrickson F. és mtsa.: Split-course radiation therapy of carcinoma of the base of the tongue: results of a prospective national collaborative trial conducted by the radiation therapy oncology group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 9:437-443, 1983. 70. Martel M.K., Narayana V.: Brachytherapy for the next century: Use of image-based treatment planning. Radiat Res 150:178-188, 1998. 71. Mayer Á.: Szájüregi daganatok brachyterápiája. In: Máyer Á., szerk. Szájüregi daganatok nem sebészi kezelése, Uzsoki utcai levelek 2., Boehringer Mannheim, Budapest p 13, 1996. 72. Mayer Á.: Brachyterápia tegnap és ma. Magy Onkol 42:5-8, 1998. 73. Mayer Á.: A magyar brachyterápia története és jelenlegi helyzete, a jövo kihívásai. Magy Radiol 73:178-181, 1999. 74. Mazeron J-J., Noël G., Simon J.M. és mtsai.: Curiethérapie des cancers de la sphére ORL. Cancer Radiothérapie 7:62-72, 2003. 75. Mazeron J-J., Van Limbergen E.: Oropharynx. In: Gerbaulet A., Pötter R., Mazeron JJ. és mtsa. szerk., The GEC ESTRO Handbook of Brachytherapy. ESTRO, Leuven pp 274-287, 2002.

69

76. Milano M.T., Vokes E.E., Stenson K.M. és mtsai.: Twice-daily re- irradiation of recurrent and second primary head and neck cancer with gemcitabine, paclitaxel and fluorouracil chemoradiotherapy. American Society of Clinical Oncology (ASCO), 40th Annual Meeting, New Orleans, USA, 2004.06.05-08., 23:488, 2004. 77. Million R.R., Cassisi N.J., Mancuso A.A.: Oropharynx. In: Million R.R., Cassisi N.J., szerk., Management of Head and Neck Cancer. A Multidisciplinary Approach. 2nd ed., Lippincott, Philadelphia pp 401-429, 1997. 78. Munro A.J.: An overview of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy in head and neck cancer. Br J Cancer 71:83-91, 1995. 79. Naszály A., Patonay P.: A radiokemoterápia biológiai alapjai. Magy Onkol 45:323-326, 2001. 80. Németh Gy., Ésik O.: Háromdimenziós besugárzástervezés. Orv Hetil 135:1795-1801, 1994. 81. Németh Gy., Schlegel W., Kuttig H.: Three dimensional dose distribution for radiotherapy of sinus maxillary tumours. Radiother Oncol 8:231-236, 1987. 82. Nemzeti Rákregiszter, 2002. 83. Nisi K.W., Foote R.L., Bonner J.A. és mtsai.: Adjuvant radiotherapy for squamous cell carcinoma of the tongue base: improved local-regional disease control compared with surgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 41:371-377, 1998. 84. Nose T., Koizumi M., Nishiyama K.: High-dose-rate interstitial brachytherapy for oropharyngeal carcinoma: results of 83 lesions in 82 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:983-991, 2004. 85. Orton C.G., Ezzel G.A.: Physics and dosimetry of high-dose-rate brachytherapy. In: Perez C.A., Brady L.W., szerk., Principles and Practice of Radiation Oncology. 3rd ed., Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia pp 469-486, 1998. 86. Parsons J.T., Mendenhall W.M., Stringer S.P. és mtsai.: Squamous cell carcinoma of the oropharynx. Surgery, radiation therapy, or both. Cancer 94:2967-2980, 2002. 87. Paterson R., Parker H.M.: A dosege system for interstitial radium therapy. Br J Radiol 11:313-339, 1938. 88. Perez C.A., Clifford Chao K.S., Simpson J.R. és mtsa.: Oropharynx (tonsillar fossa, faucial arch, and base of tongue). In: Perez C.A., Brady L.W., Halperin E.C. és mtsa., szerk., Principles and Practice of Radiation Oncology. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia pp 1022-1070, 2004.

70

89. Pernot M., Hoffstetter S., Peiffert D. és mtsai.: Role of interstitial brachytherapy in oral and oropharyngeal carcinoma: Reflection of a series of 1344 patients treated at the time of initial presentation. Otolaryngol Head Neck Surg 115:519-526, 1996. 90. Pernot M., Luporsi E., Hoffstetter S. és mtsai.: Complications following definitive irradiation for cancers of the oral cavity and the oropharynx (In a series of 1134 patients). Int J Radiat Oncol Biol Phys 37:577-585, 1997. 91. Pierquin B., Chassagne D.J., Cox J.D.: Toward consistent local control of certain malignant tumors. Ther Radiology 99: 661-667, 1971. 92. Pierquin B., Dutreix A., Paine C.H. és mtsai.: The Paris System in interstitial radiation therapy. Acta Radiol Oncol 17:33-48, 1978. 93. Pierquin B., Wilson J.F., Chassagne D.: Modern Brachytherapy. Masson, New York 1987. 94. Pignon J.P., Bourhis J., Domenge L. és mtsai.: Chemotherapy added to loco-regional treatment for head and neck squamous cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. Lancet 355:949-955, 2000. 95. Polgár Cs., Major T., Somogyi A. és mtsai.: CT- image based conformal brachytherapy of breast cancer: the significance of semi-3D and 3-D treatment planning. Strahlenther Oncol 176:118-124, 2000. 96. Puthawala A.A., Syed A.M.N., Eads D.L. és mtsai.: Limited external beam and interstitial 192 Iridium irradiation in the treatment of carcinoma of the base of the tongue: A ten year experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 14:839-848, 1988. 97. Robertson M.L., Gleich L.L., Barrett W.L. és mtsai.: Base-of-tongue cancer: Survival, function, and quality of life after external-beam irradiation and brachytherapy. Laryngoscope 111:1362-1365, 2001. 98. Rosenthal D.I., Ang K.K.: Altered radiation therapy fractionation, chemoradiation, and patient selection for the treatment of head and neck squamous carcinoma. Semin Radiat Oncol 14:153-166, 2004. 99. Saw C.B., Suntharalingam N.: Quantitative assessment of interstitial implants. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20:135-139, 1991. 100.

Sessions D.G.: Surgical resection and reconstruction for cancer of the base of

tongue. Otolaryngol Clin North Am 16:309-322, 1983.

71

101.

Spanos W.J., Shukovsky L.J., Fletcher G.F.: Time, dose, and tumor volume

relationships in irradiation of squamous cell carcinoma of the base of the tongue. Cancer 37:2591-2599, 1976. 102.

Spiessl B., Beahrs O.H., Hermanek P. és mtsai.: TNM-Atlasz. A rosszindulatú

daganatok TNM/pTNM klasszifikációja. Springer Hungarica, Budapest pp 25-47, 1992. 103.

Steel G.G.: The dose-rate effect: brachytherapy. In: Steel G.G. szerk., Basic

Clinical Radiobiology. 1st ed., Edward Arnold Publishers, London pp 120-129, 1993. 104.

Takácsi-Nagy Z.: A mesopharynx. In: Németh Gy. szerk., Sugárterápia. Springer

Tudományos Kiadó, Budapest pp 178-187, 2001. 105.

Takácsi-Nagy Z., Kiss T., Németh Gy.: Konformális besugárzás elonye a

mesopharynxtumorok kezelésében: elozetes közlemény. Magy Onkol 42:139-141, 1998. 106.

Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Polgár Cs. és mtsai.: The importance of interstitial

radiotherapy in the treatment of the base of tongue tumours: a retrospective analysis. Neoplasma 48: 76-81, 2001. 107.

Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A. és mtsai.: Nyelvgyöktumorok

magasaktivitású sugárkezelésével szerzett tapasztalataink retrospektív analízis alapján. Magy Onkol 44: 117-121, 2000. 108.

Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A. és mtsai.: Teleterápia versus teleterápia és

„boost” brachyterápia a nyelvgyökrák sugárkezelésében: 5 éves eredmények. Magy Onkol, 2004 (közlésre elfogadva). 109.

Takácsi-Nagy Z., Polgár Cs., Oberna F. és mtsai.: Interstitial high-dose-rate

brachytherapy in the treatment of base of tongue carcinoma. Strahlenther Oncol, 2004 (közlésre elfogadva). 110.

Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Koronczay K. és mtsai.: Pilocarpine hydrochloride

(Salagen) protektív hatásának vizsgálata sugaras kezelésben részesített fej-nyak daganatos betegeken. Magy Onkol 43:207-209, 1999. 111.

Vándor F., Takácsi-Nagy L.: Az oropharynx tumorok radiológiai és sebészeti

kezelése. Magy Onkol 4: 254-260, 1976. 112.

Vermund H., Gollin F.F.: The role of radiotherapy in the treatment of cancer of the

tongue: a retrospective analysis on TNM-staged tumors treated between 1958 and 1968. Cancer 32:333-345, 1973.

72

113.

Vígváry Z., Miklós I., Balázs Á. és mtsai.: Intraluminalis after- loading radioterápiás

(IALR) módszer nyelocsotumorok kezelésére. Magy Seb 47:135-148, 1994. 114.

Vikram B., Hilaris B.S.: A non- looping after- loading technique for interstitial

implants of the base of the tongue. Int J Radiat Oncol Biol Phys 7:419-422, 1981. 115.

Vikram B., Strong E., Shah J. és mtsai.: A non- looping after- loading technique for

base of tongue implants: results in the first 20 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11:1853-1855, 1985. 116.

Visser A.G., van den Aardweg G.J.M.J., Levendag P.C.: Pulsed dose rate and

fractionated high dose rate brachytherapy: choice of brachytherapy schedules to replace low dose rate treatments. Int J Radiat Oncol Biol Phys 34:497-505, 1996. 117.

Weber P.C., Johnson J.T., Myers E.N.: The suprahyoid approach for squamous cell

carcinoma of the base of the tongue. Laryngoscope 102: 637-640, 1992. 118.

Weber R.S., Gidley P., Morrison W.H. és mtsai.: Treatment selection for carcinoma

of the base of the tongue. Am J Surg 160:415-419, 1990. 119.

Weber R.S., Ohlms L., Bowman J. és mtsai: Functional results after total or near

total glossectomy with laryngeal preservation. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 117: 512-515, 1991. 120.

Weeler S., Goffinet D., Goode R. és mtsai.: Carcinoma of the oropharynx: results

of megavoltage radiation therapy in 305 patients. Am J Roentgenol 126:236-247, 1976. 121.

Wendt

T.G.,

Grabenbauer

G.G.,

Rodel

C.M.

és

mtsai.:

Simultaneous

radiochemotherapy versus radiotherapy alone in advanced head and neck cancer: a randomized multicenter study. J Clin Oncol 16:1318-1324, 1998. 122.

Zelefsky M.J., Harrison L.B., Armstrong J.G.: Long-term treatment results of

postoperative radiation therapy for advanced stage oropharyngeal carcinoma. Cancer 70:2388-2395, 1992.

73

KÖZLEMÉNYEK Az értekezés témakörébe tartozó lektorált közlemények Takácsi-Nagy Z., Kiss T., Németh Gy.: Konformális besugárzás elonye a mesopharynxtumorok kezelésében: elozetes közlemény Magyar Onkológia, 42: 139-141, 1998. Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Koronczay K.., Polgár Cs., Németh Gy.: Pilocarpine hydrochloride (Salagen) protektív hatásának vizsgálata sugaras kezelésben részesített fej-nyak daganatos betegeken Magyar Onkológia, 43: 207-209, 1999. Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A., Polgár Cs., Major T., Németh Gy.: Nyelvgyöktumorok magasaktivitású interstitialis sugárkezelésével tapasztalataink retrospektív analízis alapján Magyar Onkológia, 44: 117-121, 2000.

szerzett

Major T., Polgár Cs., Mangel L., Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Németh Gy.: CT-képeken alapuló konformális brachyterápiás besugárzástervezés Magyar Onkológia, 44: 109-115, 2000. Takácsi Nagy Z., Oberna F., Polgár Cs., Somogyi A., Major T., Németh Gy.: The importance of interstitial radiotherapy in the treatment of the base of tongue tumours: a retrospective analysis Neoplasma 48: 76-81, 2001. IF: 0,637 Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Polgár Cs., Somogyi A., Major T., Németh Gy.: Interstitial radiotherapy of cancer of the base of tongue Oral Oncology, 7: 256-260, 2001. Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A., Major T., Németh Gy.: Nyelvgyöktumor korszeru sugárkezelése Magyar Onkológia, 45: 193-196, 2001. Major T., Polgár Cs., Fodor J., Takácsi-Nagy Z., Mangel L., Németh Gy.: Evaluation of geometrically optimized single- and double-plane interstitial high dose rate implants with respect to conformality and homogeneity Acta Oncol, 42: 15-21, 2003. IF: 2,46 Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A., Polgár Cs., Major T., Pólus K., Fodor J., Németh Gy.: Teleterápia versus teleterápa és „boost” brachyterápia a nyelvgyökrák sugárkezelésében: 5 éves eredmények Magyar Onkológia (közlésre elfogadva, 2004)

74

Takácsi-Nagy Z., Polgár Cs., Oberna F., Somogyi A., Major T., Remenár É., Fodor J., Kásler M., Németh Gy.: Intersitial high dose rate brachytherapy in the treatment of base of tongue carcinoma Strahlenther Oncol (közlésre elfogadva, 2004) IF: 2,634 (2003-as érték) Az értekezés témakörébe tartozó könyvfejezet Takácsi-Nagy Z.: A mesopharynx (In: Sugárterápia, szerk.: Németh György), Springer, 178-187, 2001. A témához közvetlenül nem kapcsolódó lektorált közlemények Lengyel E., Kiss T., Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Németh Gy.: Epipharynxtumorok konformális besugárzása Magyar Onkológia, 42: 143-145, 1998. Kocsis B., Pap L, Takácsi-Nagy Z., Kiss T.: Minoségi változások a gyermekkori daganatok sugárkezelésében Magyar Onkológia, 42: 157-159, 1998. Takácsi-Nagy Z., Poller I., Trón L., Dabasi G., Rákóczy Gy, Füzy M., Szentirmay Z., Ésik O.: Multiplex endokrin neoplasia típusú medullaris pajzsmirigy carcinoma egy család három generációjában Orv Hetil, 139, 2883-2888, 1998. Polgár Cs., Major T., Somogyi A., Fodor J., Tóth J., Sulyok Z., Forrai G., TakácsiNagy Z., Mangel L., Németh Gy.: Sole brachytherapy of the tumour bed after breast conserving surgery: a new radiotherapeutic strategy for patients at low risk of local relapse Neoplasma, 46: 182-189, 1999. IF: 0.657 Németh Zs., Somogyi A., Takácsi-Nagy Z., Barabás J, Németh Gy., Szabó Gy.: Possibilities of preventing osteoradionecrosis during complex therapy of tumors of the oral cavity Pathology Oncology Research, 6: 53-58, 2000. Polgár Cs., Major T., Somogyi A., Takácsi-Nagy Z., Mangel L., Forrai G., Sulyok Z., Fodor J., Németh Gy.: CT-image based conformal brachytherapy of breast cancer: the significance of semi-3D treatment planning Strahlenther Onkol, 176: 118-124, 2000. IF: 2,846

75

Kocsis B., Pap L., Székely G., Takácsi-Nagy Z., Németh Gy.: A sugárkezelés szerepe a gyermekkori medulloblastoma recidívájának és központi idegrendszeri áttéteinek megelozésében Magyar Onkológia, 44: 265-269, 2000. Polgár Cs., Fodor J., Orosz Zs., Major T., Mangel L., Takácsi-Nagy Z., Sulyok Z., Somogyi A., Tóth J., Köves I., Kásler M., Németh Gy.: A tumorágy kiegészíto besugárzásának hatása a lokális daganatmentességre emlomegtartó mutét után: az Országos Onkológiai Intézet randomizált „boost” vizsgálatának elso eredményei Magyar Onkológia, 45: 385-391, 2001. Kocsis B., Székely G., Pap L., Takácsi-Nagy Z., Németh Gy.: Postoperative radiotherapy of childhood medulloblastomas Neoplasma 48: 320-323, 2001. IF: 0,637 Petrányi Á., Somogyi A., Glavák Cs., Takácsi-Nagy Z., Antal G., Németh Gy.: A CT- és MRI- vizsgálatokon alapuló háromdimenziós besugárzás-tervezés jelentosége szájüregi daganatoknál Magyar Onkológia, 45: 181-185, 2001. Oberna F., Réthy Á., Takácsi-Nagy Z., Pólus K., Kásler M.: Buccalis lebeny alkalmazása oropharyngealis szövetpótlásra Magyar Onkológia, 45: 173-175, 2001. Takácsi-Nagy Z., Varga J., Poller I., Fodor J., Polgár Cs., Petrányi Á., Major T., Németh Gy.: Successful treatment of a T1 cancer of the pancreatic head with high dose rate brachytherapy and external radiotherapy Hepato-Gastroenterology, 49: 844-846, 2002. IF: 0,833 Polgár Cs., Sulyok Z., Fodor J., Orosz Zs., Major T., Takácsi-Nagy Z., Mangel L., Somogyi A., Kásler M., Németh Gy.: Sole brachytherapy of the tumor bed after conservative surgery for T1 breast cancer: five-year results of a phase I-II study and initial findings of a randomized phase III trial. J Surg Oncol, 80: 121-128, 2002. IF: 1,502 Polgár Cs., Fodor J., Major T., Takácsi-Nagy Z., Kásler M., Hammer J., Van Limbergen F., Németh Gy.: Radiotherapy confined to the tumor bed following breast conserving surgery current status, controversies, and future projects. Strahlenther Oncol, 178: 597-606, 2002. IF: 2.84 Polgár Cs., Fodor J., Orosz Zs., Major T., Takácsi-Nagy Z., Mangel L., Sulyok Z., Somogyi A., Kásler M., Németh Gy.:

76

Electron and high-dose-rate brachytherapy boost in the conservative treatment of stage I-II breast cancer first results of the randomized Budapest boost trial. Strahlenther Oncol, 178: 615-623, 2002. IF: 2,84 Julow J., Viola A., Major T., Valalik I., Sagi S., Mangel L., Kovacs B.R., Repa I., Bajzik G., Takácsi-Nagy Z., Németh G.: Iodine-125 brachytherapy of brain stem tumors Strahlenther Oncol, 180:449-454, 2004. IF: 2,634 (2003-as érték) Polgár Cs., Major T., Fodor J., Németh Gy., Orosz Zs., Sulyok Z., Udvarhelyi N., Somogyi A., Takácsi-Nagy Z., Lövey K., Ágoston P., Kásler M.: High-dose-rate brachytherapy alone versus whole breast radiotherpay with or without tumor bed boost after breast-conserving surgery: seven-year results of a comparative study Int J Radiat Oncol Biol Phys, 60:1173-1181, 2004 IF: 4,285 (2003-as érték) Oberna F., Takácsi-Nagy Z., Réthy Á., Pólus K., Kásler M.: Buccal mucosal transposition flap for reconstruction of oropharyngeal –oral cavity defects: An analysis of 6 cases Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod (közlésre elfogadva, 2004) IF: 1,027 (2003-as érték) A témával kapcsolatos absztraktok Takácsi-Nagy Z., Lengyel E., Polgár Cs., Somogyi A.: Mucous membrane injuries caused by interstitial after- loading treatment of head and neck tumours. A Magyar Sugárterápiás Társaság II. Kongresszusa, Budapest, 1995.04.07. Yearbook of the Hungarian Society for Radiation Oncology, 353, 1995. Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Polgár Cs., Lengyel E., Major T., Németh Gy.: Nyelvgyöktumorok HDR brachyterápiája során nyert tapasztalatok Magyar Onkológusok Kongresszusának XXII. Kongresszusa, Budapest, 1997.11.10 11.12. Magyar Onkológia, 41: 314, 1997. Takácsi-Nagy Z., Kiss T., Németh Gy.: Konformális besugárzás mesopharynx-tumoron Magyar Onkológus Társaság XXIII. Kongresszusa,Budapest,1999.11.11-11.13. Magyar Onkológia, 43: 4, 1999. Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Polgár Cs., Lengyel E., Major T., Németh Gy.: Interstitial HDR after- loading treatment of the tumours of the base of tongue Annual Brachytherapy Meeting (GEC-ESTRO), Stockholm (Svédország) 1997.05.05 05.07. Radiotherapy and Oncology, 43: 26, 1997

77

Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Major T., Polgár Cs., Oberna F., Németh Gy.: Applying altered fractionation schedules and technique by the interstitial HDR brachytherapy of base of tongue Annual Brachytherapy meeting(GEC-ESTRO),Nápoly, 1998.05.11 - 05.13. Radiother and Oncol, 47: 25, 1998. Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Major T., Polgár Cs., Oberna F, Németh Gy: HDR brachytherapy of the base of tongue. Six years’ experiences Annual Brachytherapy meeting(GEC-ESTRO), Utrecht,1999.05.10.-05.12. Radiother Oncol, 51, 1999. Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A., Major T., Polgár Cs, Németh Gy.: High dodse rate brachytherapy of the base of tongue ECCO 10, Bécs(Ausztria),1999.0912-09.16. The European Journal of Cancer, 35, 1999. Takácsi Nagy Z., Oberna F., Polgár Cs., Somogyi A., Major T., Németh Gy.: Interstitial radiotherapy in the treatment of cancer of the base of tongue 2nd Joint International Meeting ABS/GEC-ESTRO/GLAC, Crystal City, Virginia, USA, 2000.05 17-05.21. Radiother and Oncol, 55: 69, 2000. Takácsi-Nagy Z., Somogyi A., Mangel L., Vízkeleti J., Németh Gy: Investigation of the protective effect of pilocarpine hydrochlorid (Salagen) during radiotherapy on patients with head and neck cancer 6th International Congress of Radiation Oncology, Melbourne, Ausztrália, 2001.01.3002.02. Radiother and Oncol, 58: 91, 2001. Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Polgár Cs., Somogyi A, Major T., Németh Gy.: Interstitial high dose rate radiotehrapy of cancer of the base of tongue 6th International Congress of Radiation Oncology, Melbourne, Ausztrália, 2001.01.3002.02. Radiother and Oncol, 58: 99, 2001. Takácsi Nagy Z., Oberna F., Polgár Cs., Somogyi A., Major T., Fodor J, Németh Gy.: Comparison of results with external beam irradiation (EBI) or EBI + interstitial high dose rate (HDR) brachytherapy (BT) in the treatment of base of tongue tumors Joint Brachytherapy Meeting GEC/ESTRO-GLAC-ABS, Barcelona, Spain, 2004.05.1305.15. Radiother and Oncol, 71: 140, 2004.

78