DISLIPIDEMIA SEBAGAI FAKTOR RESIKO PRE EKLAMPSIA
dr. A A N JAYA KUSUMA, SpOG ( K )
BAGIAN / SMF OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA RSUP SANGLAH DENPASAR 2010
BAB I PENDAHULUAN
Diperkirakan di dunia setiap menit perempuan meninggal karena komplikasi yang terkait dengan kehamilan dan persalinan, dengan kata lain 1400 perempuan meninggal setiap harinya atau lebih kurang 500.000 perempuan meninngal setiap tahun karena kehamilan dan persalinan. Salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas ibu dan janin adalah Preeklampsia ( PE ) yang menurut WHO angka kejadiannya berkisar antara 0.51 % - 38,4 % .3 Preeklampsia sebagai penyulit kehamilan sering ditemukan dan merupakan satu dari tiga besar yang masih menjadi penyebab utama kematian ibu di dunia, selain perdarahan dan infeksi. Insiden preeklampsia 5 – 7 % dari seluruh kehamilan. Preeklampsia menyebabkan 16 % kematian maternal dan 45 % kematian perinatal baik secara langsung maupun tidak langsung.11 Komplikasi pada ibu berupa sindroma HELLP ( Hemolisis, elevated liver enzym, low pletelet ) , edema paru, gangguan ginjal, perdarahan, solusio plasenta bahkan kematian ibu. Komplikasi pada bayi dapat berupa kelahiran premature, gawat janin, berat badan lahir rendah dan intra uterine fetal death ( IUFD ). 12, 15 Banyak teori yang menerangkan patofisiologi terjadinya preeklampsia tetapi tidak satupun yang dianggap benar secara mutlak. Teori – teori tersebut seperti kelainan pada vaskularisasi plasenta, teori iskemik, radikal bebas dan disfungsi endotel, teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin, teori adaptasi kadiovaskuler, teori defisiensi genetik, teori defisiensi gizi dan teori inflamasi. 11, 31 1
2 Etiologi preeklampsia sampai sekarang belum diketahui. Sampai saat ini, terdapat empat hipotesa yang diduga berperan dalam terjadinya preeklampsia yaitu 1) iskemia plasenta, 2) very low-density lipoprotein versus toxicity-preventing activity, 3 ) Maladaptasi imun, dan 4 ) faktor genetik .Para sarjana berpendapat bahwa yang memegang peran sentral terhadap patogenesis terjadinya penyakit ini adalah disfungsi endotel yang menyeluruh sehingga terjadi gangguan respon pembuluh darah
terhadap
zat – zat vasokonstriktor. Disfungsi sel endotel diduga memberikan kontribusi terbesar dalam patogenesis preeklamsia. Hipertensi dan hipersensitifitas pembuluh darah pada tekanan, aktivasi netrofil dan pletelet yang terjadi pada preeklampsia berkaitan dengan disfungsi endotel. 4, 11, 18 Lebih dari 100 jenis pemeriksaan klinik, biofisik dan biokimia telah diajukan utuk mendeteksi terjadinya preeklampsia. Beberapa cara prediksi yang ada dapat digolongkan sebagai berikut : pemeriksaan baku pada perawatan antenatal; pemeriksaan sistim vaskuler; pemeriksaan biokimia; pemeriksaan hematology; dan ultrasonografi. 11, 22 Para peneliti berusaha mengidentifikasi penanda – penanda awal gangguan plasentasi, penurunan perfusi plasenta, disfungsi sel endotel, dan aktivasi koagulasi. Friedman dan Lindheimer ( 1999) menyimpulkan dalam ulasan mereka bahwa sampai saat ini belum ada uji penapis untuk preeklampsia yang terpercaya, sahih, dan ekonomis.11 Asam lemak bebas merupakan sumber energi yang penting untuk jaringan yang berasal dari metabolisme trigliserida dan lipoprotein. Lipoprotein adalah senyawa dengan
3 berat molekul tinggi yang terdiri dari lemak ( kolesterol, trigliserida dan fosfolipid ) serta satu atau lebih protein spesifik disebut apolipoprotein, dan berfungsi mengangkut lemak dalam darah. 16 Selama kehamilan normal, Plasma trigliserida dan konsentrasi kolesterol naik dan keduanya akan menjadi normal pada kehamilan lanjut. 39 Pada penelitian – penelitian yang telah dilakukan dilaporkan bahwa para wanita dengan preeklampsia profil lipid lemak akan terganggu oleh karena metabolisme lemak.7 Wanita dengan riwayat preeklamsia memiliki perbedaan signifikan dalam parameter lipid dan peningkatan kerentanan terhadap oksidasi lipoprotein. Gangguan pada metabolisma lipoprotein dilaporkan menjadi penyebab hipertensi dan proteinuria pada preeklampsia. 7 Pada sari pustaka ini akan diuraikan mengenai Dislipidemia sebagai faktor resiko preeklampsia.
BAB II PROFIL LIPID DAN LIPOPROTEIN
2.1. LIPID DAN LIPOPROTEIN Di dalam darah kita ditemukan tiga jenis lipid yaitu kolesterol, trigliserida, dan fosolipid. Oleh karena sifat lipid yang susah larut dalam lemak, maka perlu dibuat bentuk yang berlarut. Untuk itu dibutuhkan suatu zat pelarut yaitu suatu protein yang dikenal dengan nama apolipoprotein atau apoprotein. Pada saat ini dikenal Sembilan jenis apoprotein yang diberi nama secara alfabetis yaitu Apo A, Apo B, Apo C, dan Apo E. senyawa lipid dengan apoprotein ini dikenal dengan nama lipoprotein. Setiap jenis lipoprotein mempunyai Apo tersendiri. Sebagai contoh untuk VLDL, IDL, dan LDL mengandung Apo B100, sedang Apo B48 ditemukan pada kilomikron. Apo A1, Apo A2, dan Apo A3 ditemukan terutama pada lipoprotein HDL dan kilomikron (Tabel 1). 1
4
5 Setiap lipoprotein terdiri atas kolesterol (bebas atau ester), trigliserida, fosfolipid, dan apoprotein. Lipoprotein berbentuk sferik dan mempunyai inti trigliserida dan kolesterol ester dan dikelilingi oleh fosfolipid dan sedikit kolesterol bebas. Apoprotein ditemukan pada permukaan lipoprotein (Gambar 1). 1, 2
6 Setiap lipoprotein berbeda dalam ukuran densitas komposisi lemak, dan komposisi apoprotein. Dengan menggunakan ultrasentrifusi, pada manusia dapat dibedakan enam jenis lipoprotein yaitu l-high-density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), intermediate-density lipoprotein (IDL), very low density lipoprotein (VLDL), kilomikron, dan lipoprotein a kecil (Lp(a) (Tabel 2).
2.2. METABOLISME LIPOPROTEIN Metobolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur yaitu: -
Jalur metabolisme eksogen
-
Jalur metabolisme endogen
-
Jalur reserve cholesterol transport.
Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol-LDL dan trigliserida, sedang jalur reserve cholesterol transport khusus mengenai metabolisme kolesterol-HDL.
2.2.1. Jalur metabolisme eksogen. Makanan berlemak yang kita makan terdiri atas trigliserida dan kolesterol. Selain kolesterol yang berasal dari makanan, dalam usus juga terdapat kolesterol dari hati yang
7 diekskresi bersama empedu ke usus halus yang berasal dari makanan maupun yang berasal dari hati disebut lemak eksogen. Trigliserida dan kolesterol dalam usus halus akan diserap ke dalam enterosit mukosa usus halus. Trigliserida akan diserap sebagai asam lemak bebas sedang kolesterol sebagai kolesterol. Di dalam usus halus asam lemak bebas akan diubah lagi menjadi trigliserida. Sedang kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein yang dikenal dengan kilomikron. Kilomikron ini akan masuk ke saluran limfe dan akhirnya melalui duktus torasikus akan masuk ke dalam aliran darah. Trigliserid dalam kilomikron akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase yang berasal dari endotel menjadi asam lemak bebas (free fatty acid (FFA) = non-esterified fatty acid (NEFA). Asam lemak bebas dapat disimpan sebagai trigliserid kembali di jaringan lemak (adiposa), tetapi bila terdapat dalam jumlah yang banyak sebagian akan diambil oleh hati menjadi bahan untuk pembentukan trigliserida hati. Kilomikron yang sudah kehilangan sebagian besar trigliserid akan menjadi kilomikron remnant yang mengandung kolesterol ester dan akan dibawa ke hati.
8
2.2.2. Jalur metabolisme endogen. Trigliserida dan kolesterol yang disintesis di hati dan disekresi ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. Apolipoprotein yang terkandung dalam VLDL adalah apolipoprotein B100. Dalam sirkulasi trigliserid di VLDL akan mengalami hidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase (LPL). Dan VLDL berubah menjadi IDL yang juga akan mengalami hidrolisis dan berubah menjadi LDL. Sebagian dari VLDL, IDL, dan LDL akan mengangkut kolesterol ester kembali ke hati. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung kolesterol. sebagian jaringan steroidogenik lainnya
dari kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan seperti kelenjar adrenal. Testis, dan ovarium yang
mempunyai reseptor untuk kolesterol-LDL. Sebagian lagi dari kolesterol-LDL akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh reseptor scavenger-A (SR-A) di makrofag dan akan menjadi sel busa (foam cell). Makin banyak kadar kolesterol-LDL dalam plasma makin banyak yang akan mengalami oksidasi dan ditangkap oleh makrofag. Jumlah kolesterol yang akan teroksidasi tergantung dari kadar koesterol yang terkandung di LDL. Beberapa keadaan mempengaruhi tingkat oksidasi seperti: * meningkatnya jumlah LDL kecil padat (small dense LDL) seperti pada sindrom Metabolic dan diabetes mellitus * Kadar kolesterol –HDL, makin tinggi kadar kolesterol-HDL akan bersifat protektif terhadap oksidasi LDL.
9
2.2.3. Jalur reserve cholesterol transport. HDL dilepaskan sebagai partikel kecil miskin kolesterol yang mengandung apolipoprotein (apo) A,C, dan E; dan disebut HDL nascent. HDL nascent berasal dari usus halus dan hati, mempunyai bentuk gepeng dan mengandung apolipoprotein A1. HDL nancent akan mendekati makrofag untuk mengambil kolesterol yang tersimpan di makrofag. Setelah mengambil kolesterol dari makrofag, HDL nascent berubah menjadi HDL dewasa yang berbentuk bulat .Agar dapat diambil oleh HDL nascent, kolesterol (kolesterol bebas) di bagian dalam dari makrofag harus dibawa ke permukaan membran sel makrofag oleh suatu transporter yang disebut adenosine triphosphate-binding cassette transporter-1 atau disingkat ABC-1. Setelah mengambil kolesterol bebas dari sel makrofag, kolesterol bebas akan diesterifikasi menjadi kolesterol ester oleh enzim lecithin cholesterolacyltransferase ( LCAT). Selanjutnya sebagian kolesterol ester yang dibawa oleh HDL akan mengambil dua jalur. Jalur pertama ialah ke hati dan ditangkap oleh scavenger reseptor class type 1 dikenal dengan SR-B1. jalur kedua adalah kolesterol ester dalam HDL akan dipertukarkan dengan trigliserid dari VLDL dan IDL dengan bantuan cholesterol ester transfer protein (CETP). Dengan demikian fungsi HDL sebagai “penyerap” kolesterol dari makrofag mempunyai dua jalur yaitu langsung ke hati dan jalur tidak langsung melalui VLDL dan IDL untuk membawa kolesterol kembali ke hati.
10 Pada gambar 4 diperhatikan keseluruhan jalur metabolisme yang berasal dari eksogen, endogen, dan jalur reserve cholesterol transport. 1, 13
11
2.3. KADAR LIPID NORMAL Kapan disebut lipid normal, sebenarnya
sulit dipatok pada satu angka, oleh
karena normal untuk seseorang belum tentu normal untuk orang lain yang disertai faktor risiko multiple (lihat bawah). Walaupun demikian National Cholesterol Education Program Adult Panel III (NCEP-ATP III) telah membuat satu batasan yang dapat dipakai secara umum tanpa melihat faktor risiko (Tabel 3). 1
12 Liporotein merupakan gabungan molekul lipid dan protein yang disintesa dalam hati. Seperempat sampai sepertiga bagian dari lipoprotein adalah protein dan selebihnya lipida. Lipoprotein mempunai fungsi mengangkut lipida di dalam plasma ke jaringan – jaringan yang membutuhkannya sebagai sumber energi, komponen membran sel atau sebagai prekursor metabolit aktif. 2 Tubuh membentuk empat jenis lipoprotein yaitu : 1. Kilomikron. 2. Veri Low density lipoprotein ( VLDL ). 3. Low density lipoprotein ( LDL ). 4. High density lipoprotein ( HDL ). Tiap jenis lipoprotein berbeda dalam ukuran dan densitas dan mengakut berbagai jenis lipida dalam jumlah yang berbeda 1. Kilomikron. Kilomikron mengangkut lipida dari saluran cerna ke dalam tubuh. Kilomikron diabsorbsi melalui dinding usus ke dalam sitem limfe untuk kemudian melalui duktus thorakikus di sepanjang tulang masuk ke dalam vena besar di tengkuk dan seterusnya masuk ke dalam aliran darah. Lipida yang diangkut terutama trigliserida. Kilomikron merupakan tetesan besar lemak berupa trigliserida, kolesterol, dan fosfolipida dengan sedikit protein( terutama berupa apolipoprotein A dan B ) yang membentuk selaput pada permukaannya. Selaput di sekeliling kilomikron ini memungkinkan lipida di dalamnya megambang secara bebas di dalam aliran darah yang sebagian besar terdiri atas air. Kilomikron pada dasarnya mengemulsi lemak sebelum masuk ke dalam aliran dasar. Dalam aliran darah trigliserida yang ada pada kilomikron dipecah menjadi gliserol dan asam lemak bebas oleh enzyme lipoprotein. Sebagian besar asam lemak yang terbentuk di dalam tubuh diabsorpsi oleh sel-sel otot, lemak dan sel-sel lain, Asam lemak ini dapat langsung digunakan sebagai zat energi atau diubah kembali menjadi trigliserida. Sel-sel otot cenderung menggunakannya sebagai zat energi, sedangkan sel lemak menyimpannya sebagai trigliserida. Bila sebagian besar trigliserida telah dipisahkan dari kilomikron, sisanya yang sebagian besar terdiri atas kolesterol dan protein dibawa ke hati dan
13 mengalami metabolisme. Sementara itu hati mensintesis trigliserida dan kolesterol dari kelebihan protein dan karbohidrat yang ada. Hati merupakan alat memproduksi lipida ( lipogenik ) utama di dalam tubuh. Sel-sel lemak tidak membuat lemak tetapi hanya menyimpan lemak. 2 2. Veri Low density lipoprotein ( VLDL ) Di dalam hati lipida dipersiapkan menjadi lipoprotein sehingga dapat diangkut melalui aliran darah. Lipoprotein yang dibentuk dalam hati ini adalah very low density lipoprotein ( VLDL ), yaitu lipoprotein dengan densitas sangat rendah yang terutama terdiri atas trigliserida. Bila VLDL meninggalkan hati, lipoprotein lipase kembali bekerja dengan memecah trigliserida
yang ada pada
VLDL. VLDL kemudian mengikat
kolesterol yang ada pada lipoprotein lain dalam sirkulasi darah. Dengan berkurangnya trigliserida, VLDL bertambah berat dan
menjadi LDL ( low density lipoprotein ) yaitu
lipoprotein dengan densitas rendah. 2 3. Low density lipoprotein ( LDL ). LDL yang terutama terdiri atas kolesterol bersikulasi dalam tubuh dan dibawa ke sel-sel otot, lemak, dan sel lain-lain. Trigliserida akan diperlukan sama dengan yang terjadi pada kilomikron dan VLDL. Kolesterol dan fosfolipida akan
digunakan untuk membuat
membran sel, hormon-hormon atau ikatan lain, atau disimpan. Reseptor LDL yang ada dalam hati akan mengeluarkan LDL dari sirkulasi Pembentukan LDL oleh reseptor LDL ini penting dalam mengontrol kolesterol
darah. Disamping itu dalam pembuluh darah
terdapat sel-sel perusak yang dapat merusak LDL. Melalui jalur sel-sel perusak ( scavenger pathway ) ini molekul LDL dioksidasi, sehingga tidak dapat masuk ke aliran darah. Kolesterol yang banyak
terdapat dalam LDL akan menumpuk dalam sel-sel
perusak. Pengatur utama kadar kolesterol darah adalah hati, karena senagian besar ( 50 – 70 % ) reseptor LDL terdapat dalam hati. 2 4. High density lipoprotein ( HDL ). Bila sel-sel lemak membebaskan gliserol dan asam lemak, kemungkinan kolesterol dan fosfolipida akan dikembalikan pula ke dalam aliran darah. Hati dan
usus akan
memproduksi HDL ( lipoprotein dengan densitas tinggi ) yang masuk ke dalam aliran darah. HDL mengambil kolesterol dan fosfolipida dalam aliran darah. HDL menyerahkan
14 kolesterol ke lipoprotein lain untuk dapat diangkut kembali ke hati guna diedarkan atau dikeluarkan dari tubuh. 2 Disampaing bolak balik antara hati dan sel-sel tubuh lain, lipoprotein dan kolesterol dapat diubah oleh hati menjadi bahan empedu dan disimpan dalam kantong empedu. Ada dua kemungkinan bila empedu masuk ke dalam usus halus. 1. Bahan empedu sebagai pengemulsi lemak sehingga lemak diabsorpsi kembali oleh dinding usus dan diedarkan kembali. 2. Bahan empedu dalam usus halus diserap oleh serat makanan tertentu ( pektin dan Gum yang larut air ) dan dikeluarkan dari tubuh dengan feces. Karena empedu terbuat dari kolesterol, pengeluarannya dari tubuh dapat menurunkan kadar kolesterol darah. 2 Tabel 4 : Komposisi Lipoprotein Trigliserida
Kolesterol
Fosfolipida
Protein
%
%
%
%
1. Kilomikron
80 - 90
2-7
3-6
1-2
2. VLDL
55 - 65
10 - 15
15 - 20
5 - 10
3. LDL
10
45
22
25
4. HDL
5
20
30
45 - 50
Lipoprotein
Lemak disebut juga lipid adalah suatu zat yang kaya akan energi, berfungsi sebagai sumber energi yang utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak yang beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua sumber yaitu dari makanan dan hasil produksi organ hati, yang bisa disimpan di dalam sel – sel lemak sebagai cadangan energi. Fungsi lemak adalah sumber energi, pelindung organ tubuh, pembentuk sel, sumber asam lemak esensial, alat angkut vitamin larut lemak, menghemat protein, memberi rasa kenyang dan kelesatan, sebagai pelumas, dan memelihara suhu tubuh. 4
15
2.4. METABOLISME LIPID SELAMA KEHAMILAN. Konsentrasi lipid, lipoprotein dan apolipoprotein dalam plasma meningkat cukup besar selama kehamilan. LDL akan mencapai puncaknya pada minggu ke 36, sementara HDL akan mencapai puncaknya pada minggu ke 25 berkurang sampai minggu ke 32 dan kemudian menetap. Hal ini dipengaruhi oleh kenaikan hormon progesteron dan estrogen. 10, 21 VLDL dan trigliserida menurun pada awal minggu ke 8 kehamilan dan kemudian mengalami peninggkatan sampai pada waktu akan melahirkan. 8 Lemak adalah cadangan energi utama selama kehamilan. Terdapat. Sebagian besar diantaranya tersimpan dicadangan lemak di perut, punggung dan paha. Cadangan lemak juga berada di payudara dalam jumlah yang sedang. Terdapat 3 hal yang berkaitan dengan metabolisme lemak : 1. Metabolisme total dan kebutuhan energi dalam kehamilan meningkat 2. Penyimpanan glikongen sangat terbatas dan dengan demikian maka energi diperoleh secara langsung dari karbohidrat juga berkurang 3. Meskipun kadar lemak darah meningkat namun hanya sebagian yang tersimpan dalam cadangan lemak. 37 Perubahan pada metabolisma hepatik dan adiposa mempengaruhi kensentrasi trigliserida, asam lemak bebas, kolesterol dan fosfolipid yang ada di sirkulasi. Setelah penurunan awal pada minggu ke 8 kehamilan, terdapat peningkatan yang tetap dari trigliserida, asam lemak bebas, kolesterol, lipoprotein dan fosfolipid. Konsentrasi tinggi estrogen dan insulin resisten dikatakan mempengaruhi terjadinya hipertrigliseridemia pada kehamilan. Kolesterol digunakan oleh plasenta untuk sintesis steroid dan asam lemak bebas digunakan untuk oksidasi plasenta dan pembentukan membran. Perubahan pada total konsentrasi kolesterol merefleksikan adanya perubahan pada bermacam – macam fraksi protein. Perubahan pada metabolisme lipid menyebabkan akumulasi dari simpanan lemak ibu pada awal dan pertengahan kehamilan dan memperkuat mobilisasi lemak pada akhir kehamilan. 8
BAB III
DISLIPIDEMIA SEBAGAI FAKTOR RESIKO PRE EKLAMPSIA
Preeklampsia merupakan penyakit dengan karakteristik disfungsi sel umum yang terkait dengan beberapa faktor : asam lemak, lipoprotein, lipid peroksidase, TNF ά, produk fibronektin yang rusak dan fragmen mikrovilus dari sel sinsintiotrofoblast. Semua faktor ini merupakan hasil respon inflamasi intravaskuler yang dijumpai dalam kehamilan dan mengalami peningkatan pada preeklampsia / eklampsia. 35 Disfungsi
sel
endotel
memainkan
peranan
penting
dalam
patogenesis
preeklampsia. Penyebab dari disfungsi endotel adalah multifaktorial. Akibat disfungsi endotel adalah berkurangnya perfusi darah di plasenta, hal ini merupakan faktor penting pada preeklampsia.9,17 Jika endotel mengalami gangguan oleh berbagai hal seperti gangguan hemodinamik, stress oksidatif maupun paparan dengan sitokin inflamasi dan hiperkolesterolemia, maka fungsi pengatur
menjadi abnormal dan disebut disfungsi
endotel. 14,20 Pada penelitian – penelitian yang telah dilakukan dilaporkan bahwa pada wanita dengan preeklampsia profil lipid / lemak akan terganggu oleh karena metabolisma asam lemak. Wanita dengan riwayat preeklampsia memiliki perbedaan signifikan dalam parameter lipid dan peninggkatan kerentanan terhadap oksidasi lipoprotein. Gangguan pada metabolisma lipoprotein dilaporkan menjadi penyebab hipertensi dan proteinuria..7 Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam plasma. Kelainan fraksi lipid yang paling utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, kenaikan kadar trigliserida serta penurunan kadar HDL.5 Sebagai kompensasi untuk peningkatan energi selama kehamilan, asam lemak non esterifikasi akan dimobilisasi.
16
17 Pada wanita hamil dengan kadar albumin yang rendah, pengangkutan kelebihan asam lemak non esterifikasi dari jaringan lemak ke dalam hepar akan menurunkan aktivitas antitoksik albumin sampai pada titik dimana VLDL terekpresikan, Jadi kadar VLDL melebihi TxPA maka efek toksik dari VLDL akan muncul. 24 Selanjutnya akan dijelaskan mengenai terjadinya dislipidemia dan penurunan sintesa protein pada preeklampsia. Sel adalah satuan kehidupan yang paling mendasar yang merupakan pondasi bagi semua makluk hidup. Sebuah sel terdiri dari tiga bagian utama : membran sel yang membungkus sel, nukleus ( inti ) yang menyimpan bahan-bahan genetik sel dan sitoplasma yang tersusun menjadi banyak organela ( retikulum endoplasma, kompleks golgi, lisosom, mitokondria, peroksisom ). Membran –membran sel terutama mengandung lipid dan protein. Dindinng membranosa retikulum endoplasma mengandung enzym-enzym yang penting untuk sintesa hampir semua lipid yang dibutuhkan untuk membentuk membran baru. Lipid yang baru disintesis ini masuk kelumen retikulum endoplasma bersama protein.29 Retikulum endoplasma merupakan kompartemen sitoplasma sebagai organela multifungsi yang mengendalikan proses seluler penting termasuk homeostasis, sintesis protein, lipid serta penyalurannya dan apoptosis.34 Pada kondisis patologik ( Preeklamsipsia ) akan terjadi tekanan pada retikulum endoplasma melalui 3 cara : 1. Terjadi iskemia dan hipoksia dapat memicu tekanan pada retikulum endoplasma melalui gangguan homeostatis kalsium, tetapi juga dapat menyebabkan peningkatan generasi spesies oksigen reaktif ( ROS ) melalui jalur mitikondria. 2. Pelipatan protein merupakan peristiwa oksidatif yang menghasilkan spesies oksigen reaktif. ( ROS ). Beban sekresi tinggi atau usaha berulang kali untuk melipat kembali protein yang gagal melipat dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi ROS intraseluler. 3.
Respon protein yang tidak terlipat ( UPR ) dapat mengaktifkan beberapa jalur sinyal inflamasi intraseluler yang sama sebagai tekanan oksidatif. 28,32,38
18 Salah satu karakteristik dari UPR adalah induksi protein akibat tekanan retikulum endoplasma yang disebut sebagai protein yang diatur glukosa ( Glucose Regulated protein 78 / GRP 78 ), juga dikenal sebagai Binding imunoglobulin protein ( BiP ).. GRP78 adalah pengatur utama dari transduser tekanan retikulum endoplasma karena aktivasi mereka pada tekanan retikulum endoplasma tergantung pada pembebasan mereka dari GRP78.. Untuk bertahan hidup di bawah tekanan retikulum endoplasma, UPR menghentikan
translasi protein umum sementara secara selektif mengaktifkan
ekspresi protein pendamping seperti GPR78. Induksi GRP78 dalam kondisis patologis merupakan mekanisme perlindungan utama seluler untuk sel agar dapat bertahan hidup terhadap tekanan retikulum endoplasma dan bisa berimplikasi pada pelestarian organ. Secara bersama-sama, induksi GRP78 dapat berfungsi sebagai indikator umum dimana retiukulum endoplasma terus mengalami tekanan dan UPR sedang dipicu.30,36
19
Diagram 1: GPR78 merupakan pengatur utama pada tekanan retikulum endoplasma dan kelangsungan hidup .
PATHOLOGICAL CONDITIONS Glucose deprivation Accumulation of unfolded protein Intracellular Ca 2+ efflux
ER STRESS
GRP78 / BIP
ATF6
IRE 1
PERK
SERBP
CASPASES
OTHERS
20 Tekanan retikulum endoplasma terjadi ketika ada ketidakseimbangan antara permintaan seluler akan fungsi dan kapasitas retikulum endoplasma. Hal ini dideteksi oleh GRP78 ( BiP ), yang berada pada reseptor di lumen membran . Protein yang gagal melipat bersaing mengikat GRP78, yang melepaskan reseptor sebagai alarm yang mengaktifkan respon protein tidak lipat. Hal ini melibatkan jalur sinyal retikulum endoplasma ke inti yang mengaktifkan kembali aktifitas seluler secara normal. Bantuan lebih dipelukan dengan meningkatkan produksi pendamping untuk mengatasi kemacetan proein yang gagal melipat.30,36 Lipogenesis sangat tergantung pada kondisi makanan untuk aktifitas dan dapat dirangsang dengan makan karbahidrat yang tinggi dan dihambat oleh keadaan puasa. SERBP-1c merupakan anggota keluarga SERBP faktror transkripsi, dan respon elemen karbohidrat pengikat protein ( ChREBP ) muncul sebagai faktor transkripsi yang terlibat dalam transkripsi insulin dan glukosa pada ekspresi gen lipogenik di hati’Aktivasi SERBP-1c oleh insulin selama konsumsi karbohidrat melibatkan 2 mekanisme : 1. Aktivasi transkripsi SREBP-1c 2. Peningkatan pembelahan proteolitik bentuk prekusor SREBP-1c yang terdapat dalam membran retikulum endoplasma. Dalam membran retikulum endoplasma, protein SREBP tidak aktif bergabung dengan 2 protein penting yang ambil bagian dalam pengontrolan proses pembelahan : 1. Protein yang menaktifkan pembelahan SERBP ( SCAP ). 2. Insulin - induction gen ( Insig ) Di satu sisi, SCAP berinteraksi dengan prekusor SREBP yang baru disintesa dan di sisi lain dengan insulin – induksi gen, yang berfungsi sebagai protein penyimpan kompleks SCAP / SREBP ke retikulum endoplasma.. Kegagalan insulin menekan glukoneogenesis saat lipogenesis masih diaktifkan bisa mencerminkan sensitivitas yang berbeda jalur tersebut terhadap insulin. 27
21 Peran UPR secara dinamis menyesuaikan kapasitas protein lipat dengan kebutuhan sel. Dengan demikian setiap peristiwa yang dapat menganggu kapasitas lipat retikulum endoplasma, seperti beban protein lipat, keseimbanga kalsium atau potensi glikosilasi akan menstimulasi UPR. UPR ini dimediasi oleh 3 protein tranduser yang merupakan membran yang tidak terpisahkan dari retikulum endoplasma : Inositolrequiring l ( IRE l ) membutuhkan aktivitas kinase dengan aktifitas endonuklease, aktifitas faktor trankripsi 6 ( ATF6 ), suatu faktor transkripsi seperti SERBP – 1c dan SERBP – 2, diaktifkan oleh pembelahan proteolitik dalam badan golgi, dan protein kinase RNA –like ER kinase ( PERK ).27 UPR yang disebabkan oleh gannguan homeostasis dapat mengatifkan SERBP-1c dan menginduksi gen lipogenik. Dengan menginduksi pembelahan SERB-1c, bisa menjadi penjelasan alternatif untuk sintesis lipid yang sedang berlangsung. Pada suatu hasil penelitian dilaporkan bahwa tekanan pada retikulum endoplasma terjadi pembelahan SERBP-1c yang diinduksi oleh jalur insulin independen, dan pengurangan tekanan retikulum endoplasma oleh pendamping molekuler akan memperlambat lipogenesis dengan menghambat pembelahan proteolitik SERBP-1c dan kemudian memparbaiki steatosis dan sentivitas insulin. Kami juga memperlihatkan bahwa pembelahan SERBP insulin - induced di hambat oleh kelebihan protein pendampaing yang diatur oleh GRP78, dengan demikian SERB-1c kompleks mempun mengikat GRP78. 27 Peran penting GRP78 dalam mengatur pembelahan SREBP-1c yang diinduksi insulin atau tekanan pada retikulum endoplasma. GRP78 yang berlebihan akan sangat mengurangi pembelahan SERBP1-c yang tidak seiring dengan peningkatan ekspresi protein insulin – induced. SERBP dapat dianggap sebagai bagian respon UPR : dimana keduanya merupakan protein antar jaringan retikulum endoplasma yang diaktifkan oleh berbagai tekanan pada retikulum endoplasma dengan cara yang sama dengan ATF6. Aktifasi ini dilakukan sebagaimana dilakukan untuk PERK, IRE 1 dan ATF6, SERBP mengeluarkan pesan ke inti sel yang dapat dianggap sangat penting untuk pertumbuhan jaringan retikulum endoplasma dan juga untuk fungsi kapasitas retikulum endoplasma.27
22 Diagram 2: Proses tekanan pada retikulum endoplasma ( preeklampsia ) dan peran GRP2 pada peningkatan trigliserida dan induksi pembelahan SREBP- 1 / 2 dan dislipidemia
PREEKLAMPSIA
ENDOPLASMA RETICULUM STRESS
HIGT FAT AND CARBOHIDRAT DIET
TRIGLICERIDA SINTHESIS
GRP78 / BiP SERBP-1C / 2
VLDL LIPOGENESIS +
HIPERTRIGLYCERIDEMIA HIPERCHOLESTEROLEMIA
DISLIPIDEMIA
23 Metabolisma kolesterol pada tekanan retikulum endoplasma, konsentrasi kolesterol hati akan naik dan terkait dengan peningkatan ekspresi enzym yang ada dalsam sintesis kolesterol dan penyerapan kolesterol melalui reseptor LDL. Peningkatan tersebut menunjukkan bahwa faktor transkripsi SERBP-2 diaktifkan. Ekspresi SREBP-2 akan berkurang dengan kelebihan GRP78, yang akan menurunkan kadar kolesterol di hati, Penurunan kolesterol hati berkaitan dengan ekspresi reseptor LDL yang rendah. Hal ini menunjukkan bahwa tekanan retukulum endoplasma bertugas mengelolah SERBP-2 serta konsentrasimkolesterol yang tinggi di hati. Sintesa trigliserida yang tinggi pada hati yang disebabkan oleh tingkat lipogenik yang dimediasi insulin seperti makan makanan yang berkarbohidrat tinggi atau kelebihan lemak dengan menkonsumsi makanan yang berlamak tinggi. Peningkatan sintesa trigliserida pada hati akan menyebabkan tekanan retikulum endoplsma. 27 Roberts J.M. dan Gammil H.S ( 2005 ), menyatakan : perubahan metabolisma menyolok menjadi ciri khas preeklampsia meliputi dyslipidemia dengan peningkatan tiglyserida, asam lemak bebas and LDL kolesterol,dan pengurangan HDL kolesterol, dengan peningkatan prevalensi VLDL , resistensi insulin dan asam urat, bebrapa komponen metabolisma.28 Wang, dkk ( 1998 ) menemukan terjadinya peningkatan lipoprotein pada wanita hamil dengan PE dan meninggkat sejalan dengan beratnya penyakit. 6 Dengan tingginya konsentrasi lipoprotein pada plasma wanita hamil dengan PE dapat menginduksi pengendapan kolesterol pada pembuluh darah yang cidera, mengakibatkan terbentuknya plak di pembuluh darah plasenta, dan ini memperparah iskemia plasenta. Insufisiensi uteroplasenta mengakibatkan inadekuatnya sirkulasi darah pada plasenta. 11 Peran GRP78 pada jalur sintesa protein pada tekanan retikulum endoplasma. UPR memiliki 3 jalur sinyal utama yang memiliki fungsi yang tumpah tindih. yaitu PKR – like endoplasmic reticulum kinase ( PERK ), Inositol- requiring l ( IRE l ) dan activating transcripton factor 6 ( ATF 6 ). Pengaktifan PERK mrnghasilkan munculnya phosphorilasi eukaryotik faktor 2 sub unit ά ( elF2ά ), dengan cepat memblok translasi protein dan mengurangi beban protein di retikulun endoplasma.. IRE l berisi domain endoribonuklease yang mengatur kehancuran protein-protein salah lipat dan biogenesis
24 retikulum endoplasma. Saat ATF6 dibebaskan dari GRP78 akan membentuk faktor transkripsi
yang
mendukung
pembentukan
genus
pendamping
retikulum
23,30,33,36
endoplasma.
Pada kasus yang berat, aktivasi PERK dan jalur – jalur ATP6 menyebabkan peningkatan ekspresi CHOP, Protein pro apoptosis. Pada tekanan rendah ada peningkatan fosforilasi eIF2ά dan penigkatan GRP78, pada aktivasi kadar CHOP yang lebih sesuai. Tingkat apoptosis dalam sel berkorelasi erat dengan ekspresi CHOP. UPR bertujuan untuk memperbaiki homeostasis retikulum endoplasma.38 Sedangkan hanya pada respon inflamasi melalui jalur IRE l dan TNF receptor associated factor 2 ( TRAF 2 ), yang akan merangsang peningkatan sekresi sitokinin proinflamasi, seperti TNF ά dan IL-lß, dan faktor anti angiogenic, seperti reseptor larut untuk faktor peretumbuhan. Hal ini juga menyebabkan peningkatan apoptosis dan pelepasan DNA janin bebas.. 38 GRP78 adalah pengatur utama dari transduser tekanan retikulum endoplasma karena aktivasi mereka pada tekanan retikulum endoplasma tergantung pada pembebasan mereka dari GRP78. Meskipun sudah pasti bahwa rentikulum endoplasma memainkan peran penting dalam homeostasis seluler, penemuan baru-baru ini menunjuk retikulum endoplasma sebagai bertemunya molekul pro dan anti-apoptosis dan menjadi tempat pengaturan apoptosis. Untuk bertahan hidup di bawah tekanan retikulum endoplasma, UPR menghentikan
translasi protein umum sementara secara selektif mengaktifkan
ekspresi protein pendamping seperti GPR78, yang menunjukan sifat anti-apoptosis melalui intervensi aktivasi caspase dan mekanisme lain yang belum ditentukan, jadi induksi GRP78 dalam kondisis patologis merupakan mekanisme perlindungan utama seluler untuk sel agar dapat bertahan hidup terhadap tekanan retikulum endoplasma dan bisa berimplikasi pada pelestarian organ. Secara bersama-sama, induksi GRP78 dapat berfungsi sebagai indikator umum dimana retiukulum endoplasma terus mengalami tekanan dan UPR sedang dipicu.23,30,36,38 Tekanan retikulum endoplasma terjadi ketika ada ketidakseimbangan antara permintaan seluler akan fungsi dan kapasitas retikulum endoplasma. Hal ini dideteksi oleh GRP78 ( BiP ), yang berada pada reseptor di lumen membran .
25 Protein yang gagal melipat bersaing mengikat GRP78, yang melepaskan reseptor sebagai alarm yang mengaktifkan respon protein tidak lipat. 23,36 Hal ini melibatkan jalur sinyal retikulum endoplasma ke inti yang mengaktifkan kembali aktifitas seluler secara normal. Bantuan lebih dipelukan dengan meningkatkan produksi pendamping untuk mengatasi kemacetan proein yang gagal melipat dan mulai memindahkan mereka. Jika penyelamatan tidak terjadi, apoptosis diaktifkan. 23,36 Respon dipicu ketika tiga alarm tekanan retikulum endoplasma pada membran dikeluarkan GRP78: PERK( Protein kinase retikulum endoplasma ), ATF6ά ( Faktor pengaktif transkripsi 6ά ), dan IRE1 ( inositol yang memerlukan enzim1 ). PERK fosforilasi inisiasi eukariotik faktor 2ά ( elF6ά, yang merupakan kunci jalur produksi protein dan mengurangi sintesis protein baru, hal ini memberi waktu untuk memyelesaikan kemacetan pada retikulum endoplasma. . 23,36 Faktor transkripsi khusus diaktifkan kembali untuk mengarah ulang kegiatan seluler ke sintesis protein yang diperukan untuk mengatasi tekanan. Dua sensor tekanan lain ( ATF6 dan IRE1 ) bekerjasama pada induksi UPR, yang menghasilkan lebih banyak pendamping dan mendukung pengurangan bantuan pada protein yang gagal melipat. IRE1 merupakan endonuklease yang sangat aktif terlibat dalam bentuk mRNA, tidak pada nukleus tetapi pada sitoplasma ( splicing sitoplasma ), produksi stimulasi mRNA protein XBP-1 aktif. Pengolahan hasil pembuangan merupakan bagian penting dari kesehatan seluler dan retikulum endoplasma. Beberapa protein yang gagal melipat dapat didaur kembali untuk melipat kembali dalam retikulum endoplasma, dan yang tidak dapat didaur akan didegradasi oleh satu dari dua metode. Salah satu melibatkan retransisi protein ke pencernaan sitosol dan proteosomal. Yang lain bisa diterapkan untuk protein yang larut yang lebih besar yakni autophagy. Autophagy merupakan proses katabolisme yang melibatkan pengurangan komponen
sel sendiri melalui
lisosomal. Yang paling ekstrim, autophagy berbentuk kanibalisme seluler. Keagalan hasil pembuangan, dapat merangsang tekanan retikulum endoplasma. . 23,36
26 Jika sistem pemulihan tidak memadai maka IRE1 dapat bergabung dengan TRAF2 (faktor tumor nekrosis terkait penerima faktor 2 ), yang merupakan salah satu dari keluarga protein TRAF yang mengatur keterlibatan reseptor ligan faktor tumor nekrosis. Ini merupakan penggerak kuat ASK1 ( sinyal apoktosis pengatur kinase 1 ). Tanda apoptosis yang diindoksi oleh tekanan retikulum endoplasma merupakan peningkatan sintesis transkripsi protein CHOP. Hal utama tekanan retikulum endoplasma yakni menghentikan sintesis protein baru pada peralihan fosforilasi. Respon protein tidak lipat merupakan penyesuaian homeostasis umum. 23,36
30 Menurut Arbogast dkk, pada kehamilan terjadi peningkatan VLDL. Pada wanita dengan konsentrasi albumin yang rendah, menyebabkan pemindahan FFA dari jaringan lemak ke hati cenderung menurunkan konsetrasi TxPA, yang akhirnya meningkatkan konsentrasi VLDL dan menyebabkan kerusakan sel endotel. Proses kerusakan endotel menyebabkan vasokonstrisi dan kehilangan cairan serta protein intravascular. Pada ginjal proses ini menyebabkan peningkatan plasma protein melalui membran besalis glomerulus yang akan menyebabkan proteinuria.16 Tsukimori dkk melaporkan bahwa ada faktor sinsitiotrofoblast yang sitotoksik terhadap sel endotel yang terdapat pada plasenta PE, mengakibatkan iskemia dan sudah dijumpai pada trimester pertama. Pada iskemia plasenta, terdapat ketidakseimbangan antara VLDL / TxPA dan selanjutnya timbul kerusakan sel endotel, yang terjadi pada trimester pertama, sehingga dijumpai penumpukan (akumulasi) FFA dan trigliserida sel endotel dimana berlangsung lebih dini dan merupakan gambaran yang sangat relevan pada PE ada wanita dengan riwayat preeklampsia memiliki perbedaan signifikan. Dalam parameter lipid dan peningkatan. 16 Brown dan Bunddle di Sydney juga mendapatkan kadar fraksi albumin pada penderita preeklampsia berat lebih rendah disbanding kehamilan normotensif. Jumlah albumin intravaskuler tidak berubah pada kehamilan normal, walaupun terjadi hemodilusi. 16 Lintang S.L. Pada preeklampsia asam lemak bebas meningkat sebelum timbul gejala klinis, sehingga rasio asam lemak bebas / albumin jadi lebih tinggi dengan peningkatan aktifitas lipolitik yang mengakibatkan percepatan pengambilan asam lemak bebas pada sel endotel, yang selanjutnya diesterifikasi menjadi trigliserida. Penderita Preeklampsia memiliki TxPA lebih rendah. Rasio TxPA / VLDL rendah mengakibatkan sitotoksitas dan penumpukan trigliserida pada sel endotel. 16
BAB IV
RINGKASAN
Preeklampsia merupakan salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas pada ibu dan janinnya. Etiologi preeklampsia sampai sekarang belum diketahui. Sampai saat ini, terdapat empat hipotesa yang diduga berperan dalam terjadinya preeklampsia yaitu 1) iskemia plasenta, 2) very low-density lipoprotein versus toxicity-preventing activity, 3 ) Maladaptasi imun, dan 4 ) faktor genetik. 35 Asam lemak bebas merupakan sumber energi yang penting untuk jaringan yang berasal dari metabolisme trigliserida dan lipoprotein. Setiap lipoprotein terdiri atas kolesterol (bebas atau ester), trigliserid, fosfolipid, dan apoprotein.16 Dislipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan peningkatan maupun penurunan fraksi lipid dalam Plasma. Kelainan fraksi lipid yang paling utama adalah kenaikan kadar kolesterol total, kolesterol LDL, kenaikan kadar trigliserida serta penurunan kadar HDL..5 Pada kondisis patologik ( Preeklamsipsia ) akan terjadi tekanan pada retikulum endoplasma melalui 3 cara : 4. Terjadi iskemia dan hipoksia dapat memicu tekanan pada retikulum endoplasma melalui gangguan homeostatis kalsium, tetapi juga dapat menyebabkan peningkatan generasi spesies oksigen reaktif ( ROS ) melalui jalur mitikondria. 5. Pelipatan protein merupakan peristiwa oksidatif yang menghasilkan spesies oksigen reaktif. ( ROS ). Beban sekresi tinggi atau usaha berulang kali untuk melipat kembali protein yang gagal melipat dapat mengakibatkan peningkatan konsentrasi ROS intraseluler. 6.
Respon protein yang tidak terlipat ( UPR ) dapat mengaktifkan beberapa jalur sinyal inflamasi intraseluler yang sama sebagai tekanan oksidatif. 28,32,38
31
32 Tekanan retikulum endoplasma terjadi ketika ada ketidakseimbangan antara permintaan seluler akan fungsi dan kapasitas retikulum endoplasma. Hal ini dideteksi oleh GRP78 ( BiP ), yang berada pada reseptor di lumen membran . Protein yang gagal melipat bersaing mengikat GRP78, yang melepaskan reseptor sebagai alarm yang mengaktifkan respon protein tidak lipat. Hal ini melibatkan jalur sinyal retikulum endoplasma ke inti yang mengaktifkan kembali aktifitas seluler secara normal. Bantuan lebih dipelukan dengan meningkatkan produksi pendamping untuk mengatasi kemacetan proein yang gagal melipat dan mulai memindahkan mereka. 30,36 Lipogenesis sangat tergantung pada kondisi makanan untuk aktifitas dan dapat dirangsang dengan makan karbahidrat yang tinggi dan dihambat oleh keadaan puasa. SERBP-1c merupakan anggota keluarga SERBP faktror transkripsi, dan respon elemen karbohidrat pengikat protein ( ChREBP ) muncul sebagai faktor transkripsi yang terlibat dalam transkripsi insulin dan glukosa pada ekspresi gen lipogenik di hati. 27 Respon dipicu ketika tiga alarm tekanan
retikulum endoplasma pada
membran dikeluarkan GRP78: PERK( Protein kinase retikulum endoplasma ), ATF6ά ( Faktor pengaktif transkripsi 6ά ), dan IRE1 (inositol yang memerlukan enzim1). PERK fosforilasi inisiasi eukariotik faktor 2ά ( elF6ά, yang merupakan kunci jalur produksi protein dan mengurangi sintesis protein baru, hal ini memberi waktu untuk memyelesaikan kemacetan pada retikulum endoplasma. . 23,36
DAFTAR PUSTAKA
1. Adam J. M. F; Dislipidemia, Ilmu penyakit dalam, Jilid III, edisi IV, Jakarta 2006, Hal. 1926 – 1932. 2. Almatsier S. Prinsip dasar ilmu gizi : Lipda, PT Gramedia Pustaka Utama, Jakarta, 2005, hal. 51 – 74 3. Anonimous, 2009, Gambaran karakteristik ibu hamil dengan preeklampsia di RSU,Addy 1571 s Blog, Accesed : Agustus 23, 2009. 4. Anonimous, kelainan lipid, pengobatan hiperlipid, Nutracare science of nature for Human health, www.medicastore, com. 5. Anwar B.T. Dislipidemia sebagai factor resiko penyakit Jantung koroner, Fakultas Kedokteran universitas Sumatra Utara, e-USU Repository 2004. 6. Arias S. Pratical guide to high – risk pregnancy and delivery 2 nd ed. Baltimore : Mosby Year Book. 1993 : 183 – 210. 7. Aziz R, Mahboob T. Pre-eklampsia dan profil lipid, Pakistan Journal of Medical Sciences, Pak J Med Sci Oktober – Desember 2007 ( Bagian – 1 ) Vol 23, No 5 ; 751 – 754. 8. Butte N.F. Carbohydrate and lipid metabolism in pregnancy : Normal comparised With gestational Diabetes mellitus, The Americal journal of clinical nutrition. Vol 9. Cunningham FG, Grant NF, et. all. Hipertensive Disorders in Pregnancy. Wiliam st Obstetrics. 21 edition. Connecticut : Appleton and lange 2001 : 256 – 609 10. Cunningham FG, Grant NF, et al. Lipid Metabolism. Wiliam Obstetrics. 21 nd edition.Cetakan I : 2006, hal: 190 – 191. 11. Cunningham FG, Grant NF, et al. Hipertensive Disorders in Pregnancy. Wiliam Obstetrics. 22 nd edition. Mc Graw Hill. New York. 2005 : 567 – 618. 12. Davey DA, Mac Gillivray I. The Classification and Definition of The Hypertensive Disorders of Pregnancy, Am J Obstet Gynecol 1988 : 158 : 892 – 898. 13. Harrison. Prinsip – prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Vol 5 ed. 13, 2000: 1245 – 2289. 14. Holvoet P. Collen D. Thrombisis and Atherosclerosis. Curr Opin Lipiodol 1997; 8 : 320 – 328. 33
34 15. Isler CM, Rinehart BK. Terrone DA, Martin RW, Magann EF, Martin JN. Maternal Mortality with HELPP ( Hemolysis, Elevated Liver Enzym, and Low Platelets ) Syndrome, Am J Obstet Gynecol 1999; 181 : 924 – 928. 16. Lintang S.L. Gambaran fraksi protein darah pada preeklampsia dan hamil normotensi Digitized by USU digital iberary. 2003. 17. Mabie WC, Sibai MB. Hypertensi state of pregnancy in : De Chemey AH, Pernoll ML. Current obstetrics and gynecology diagnosis and treatment. 8 th Appleton and Lange. 1996 : 380 – 97. 18. Morgan T, Ward K. New insight into the geneti of preeclampsia, Seminars in PeriNatologv , Current and evolving concepts in preeclampsia, WB Saunders Co, 1999. Vol. 23, no. 1, pp. 14 – 21 19. Mori M, Mori A, Saburi Y, Et all. Level of lipoprotein in normal and compromised Pregnancy. J. Perinat. Med 31 ( 2003 ) : 23 – 28. 20. Pepine CJ, Drexter H, Dzau VJ. Endothelial Cell in Cardiovasculer Health and Disease, Florida : University of Florida, 1996. 21. Prawirohardjo S. Perubahan anatomi dan fisiologi pada perempuan hamil. Edisi ke Empat. PT Bina Pustaka Sarwono P, Jakarta, 2008, hal. 180 – 181. 22. Rambulangi J. Beberapa cara prediksi hipertensi dalam kehamilan. Cermin Dunia Kedokteran No. 139; 2003. 23 Reddy R.K. et all; Endoplasmic Reticulum Chaperone protein GRP78 Protects Cells From Apoptosis induced by Topoisomerase inhibitor, the journal biological, vol 278, No 23, issue of june 6 page 20915 – 20924, 2003. 24. Roeshadi R. H. Upaya menurunkan angka kesakitan dan kematian ibu pada penderita Preeklampsia dan eklampsia. Universitas Sumatra utara. Medan. 2006. 25. Samson C. et. all. Gambaran lipoprotein dan hubungan dengan histopatologi plasenta Pada penderita preeklampsia dibanding dengan kehamilan normotensif. 26. Scann AM and Flees GM. Lipoprotein heterogenesis and biological relevance. J Clin Inncont. 1990 : 55 : 1709 – 1715 27. Serge L. et all. GRP78 Expression Inhibits Insulin and ER Stress Induced SERBP-1c Activationand Reduces Hepatic Steatosis in Mice, Research Article, page 1201 – 1215.
35 28. S. Gammill, James M.R., Preeklampsia : Recent Insigts, Hipertension 2005, Journal of the American Heart Association, page 1243 – 1249. 29. Sherwood L. Human Physiology : From Cells to System, second edition, page 15 – 50, 2001. 30. S. LeeAmy, at all, The Chaperone and Signaling Regulator / BiP as a monitor at Endoplasmic Reticulum Stress, Departement of Biochemistry and Moleculer and USCI Norris Comprehensive Cancer Center Keck School of Medicine, University Of Southern California Los Angeles USA, 20 October 2004. 31. Simanaviciute D. The use of Uterine Artery Doppler in Pregnancy Induced HiperTensive disorder. Department of Obstetri and Gynaecology. Lithuania. 2005. 32. Smith R.A., Kenny L.C. : Review Current Thoughts on the Pathogenesis of Preeklampsia, Royal College of Obstetricians and Gynaecologits, 2006. 33. Stephen J.D. et all. The Influence at the Intrauterina Environment on Human Placental Develoment, Centre for Trophoblast Research University of Cambrige, Sept 4, 2009. 34. Sun F.C. et all. Localization of GRP78 to Mitochondria under the Unfolded Protein Respon, Institute of Molekuler and Celluler Biology National Tsing Hua University Hsin Chu Taiwan, 2008. 35. Wang J Mimuro S, Lahoud R, Trudinger B, Wang XL. Elevated Levels of lipoprotein In women with preeclampsia. , Am J Obstet Gynecol 1998 : 178 : 146 – 9. 36. W.G. Redman C. The Endoplasmic Reticulum Stress at Placental Impoverish, The NuffieldDepartement of Obstetrics and Gynaecology John Radcliffe Hospital, University of Oxford, Oxford United Kingdom, June 25, 2008. 37. Widjanarko B. Metabolisme Lemak. Informasi reproduksi, situs informasi singkat Pengantar kuliah sistem reproduksi bagi mahasiswa fakultas kedokteran. February 04, 2010. No 5 1256 S – 1261 s. Mey 2000. 38. Young A.W., et all. Placental Endoplasmic Reticulum Stress and Oxyedative Stress In the Pathophysiology of Unexplained Intrauterina Growth Restriction and Early Oncet Preeklampsia, Departemen obstetrics and Gynaecology University of Cambrige, Published as : Placenta 2009 March, page 43 – 48 39. Zollner N., Kirsch Colorimetric K. metode untuk penentuan edition. in vitro serum Dan Jaringan total lipid. Ges Z Exp Med 1962; 135 : 545.
