Diagnostika a léčba Hodgkinova lymfomu

Diagnostika a léčba Hodgkinova lymfomu Papajík T., Procházka V., Raida L.

IN3/VCA13

Hemato-onkologická klinika LF UPOL a FNOL

IN3/VCA13


Thomas Hodgkin (1798 – 1866) 1819 1821 1822

IN3/VCA13


1832: Popis nové chorobné jednotky Hodgkin T.: On some Morbid Appearances of the Absorbent Glands and Spleen. Med Chir Trans. 1832; 17: 68 - 114.

.

IN3/VCA13


1832: Popis nové chorobné jednotky

IN3/VCA13


1832: Popis nové chorobné jednotky

10. MLS 2014


Popis bikonkávního tvaru erytrocytu

IN3/VCA13


Hodgkinova choroba Sir Samuel Wilks • Wilks Sir S.: Cases of enlargement of the lymphatic glands and spleen (or, Hodgkin´s disease), with remarks. Guy´s Hospital Reports 1865; 11: 56 – 67.

IN3/VCA13


Popis diagnostických buněk W. S. Greenfield (1878) Carl Sternberg (1898) Dorothy Reed Mendenhall (1902)

IN3/VCA13


Klasifikace Hodgkinova lymfomu H. J. Jackson and F. Parker (1947) • Časná Hodgkinova choroba • Paragranulom • Granulom (klasická Hodgkinova choroba) • Sarkom

IN3/VCA13


Klasifikace Hodgkinova lymfomu R. J. Lukes a J. J. Butler (1966) Konference v Rye, New York (1966) • Lymfocytární predominance • Nodulární skleróza • Smíšená buněčnost

• Lymfocytární deplece

IN3/VCA13


Klasifikace Hodgkinova lymfomu WHO klasifikace (2008) • Nodulární lymfocytární predominance HL • Klasický Hodgkinův lymfom • Lymfocytární predominance • Nodulární skleróza • Smíšená buněčnost • Lymfocytární deplece

IN3/VCA13


Buněčný původ – HRS buňka

IN3/VCA13


Buněčný původ – HRS buňka • Původ HRS buňky odvozen od zralého B-lymfocytu • Buňky jsou klonální a mají somaticky mutované genové přestavby IgVH a IgVL • Ztráta B-buněčného fenotypu • Nezvyklá koexprese povrchových markerů typických pro různé druhy hemopoetických buněk

• Diagnostické maligní buňky tvoří u HL 1-2 % z celé buněčné populace postižených LU a orgánů, zbylou populaci 98 – 99 % buněk tvoří lymfocyty a mononukleáry („bystander cells“) IN3/VCA13


Buněčné mikroprostředí

IN3/VCA13


Buněčné mikroprostředí

IN3/VCA13


Epidemiologie Hodgkinova lymfomu

IN3/VCA13


Klinický obraz Nebolestivé zvětšení uzlin (75% v oblasti krku) Systémové příznaky (B-symptomy; 30% případů) Kašel, dušnost, slabost (mediastinální masa) Dyspepsie, tlaky pod LOŽ Pruritus

IN3/VCA13


Klinický obraz

IN3/VCA13


Vyšetření před zahájením léčby Biopsie uzliny (excize) Fyzikální vyšetření Laboratorní vyšetření (KO, biochemie, TSH, HCG) PET/CT Echokardiografie, spirometrie Spermiogram, kryoprezervace spermatu IN3/VCA13


Určení stádia Hodgkinova lymfomu Bipedální lymfangiografie (1952) Diagnostická laparotomie a splenektomie (1969) Galliová scintigrafie (1971) Výpočetní tomografie (1977) Pozitronová emisní tomografie (1993)

IN3/VCA13


Určení stádia Hodgkinova lymfomu Ann Arbor (1970), Cotswolds (1988) • KS I, II, III, IV • E (extranodální postižení) – S (slezina), M (dřeň), H (játra), L (plíce), O (kost), P (pleura), D (kůže) • B (B-symptomy) • X (nádorový bulk) – uzlinová masa  10 cm

IN3/VCA13


Určení stádia Hodgkinova lymfomu

IN3/VCA13


Určení stádia Hodgkinova lymfomu

IN3/VCA13


Určení stádia Hodgkinova lymfomu (PET/CT) • PET/CT vs CT: vyšší senzitivita (LU 92 % vs 83 %; extranodální orgány 73 % vs 37 %)

• PET/CT vs CT: vyšší stádium 19 %, nižší stádium 5 % • PET/CT vs CT: změna léčby 9 % pacientů Orgán

CT

PET/CT

Slezina Plíce Kost

37 % 56 % 13 %

83 % 71 % 70 %

IN3/VCA13


Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) • Total metabolic tumor volume (TMTV) - moderní parametr s nezávislým prognostickým významem

• Měření a výpočet pomocí PET/CT a voxelů s 41 % a více SUVmax každé léze • Nádorová masa > 225 ml = nádorový „bulk“ – nepříznivá prognóza (PFS a DSS)

IN3/VCA13


Určení velikosti nádorové masy (PET/CT)

IN3/VCA13


Určení velikosti nádorové masy (PET/CT) PP, žena, 31 let

RR, muž, 32 let

IN3/VCA13



RR, muž, 32 let

IN3/VCA13



RR, muž, 32 let

IN3/VCA13



RR, muž, 32 let

IN3/VCA13



RR, muž, 32 let

TMTV1?

TMTV2?

TMTV1 : TMTV2 ?:? IN3/VCA13



RR, muž, 32 let

TMTV1 174 ml

TMTV2 776 ml TMTV1 : TMTV2 1 : 4,5

IN3/VCA13


Prognostické rozdělení nemocných • Dle histologie (cHL vs NLP HL) • Dle věku (< 60 vs ≥ 60) • Dle stádia (I, II vs III, IV) • Dle velikosti nádorové masy (MTV)

• Dle prognostických faktorů (bulk, extranodální postižení, B-symptomy, FW, počet postižených skupin uzlin, IPSS)

IN3/VCA13


Prognostické rozdělení nemocných • Stratifikace dle GHSG - léčba rozdělena do 3 prognostických skupin: • Časné stádium, prognosticky příznivé (st. IA, IIA, bez nepříznivých prognostických ff.) • Časné stádium, prognosticky nepříznivé (mediastinálního bulk či jiná masa lymfomu větší jak 10 cm, extranodální postižení, B-symptomy, FW  50 mm/hod.,  3 postižené uzlinové či orgánové lokality) • Pokročilé stádium (st. IIB, III, IV; možno dále rozdělit dle hodnoty IPSS)

IN3/VCA13


Léčba Hodgkinova lymfomu Historie radioterapie • 1902 – Pusey W. A. – účinek paprsků X - výrazná, ale dočasná odpověď nemocných s Hodgkinovým lymfomem

IN3/VCA13


Léčba Hodgkinova lymfomu Historie radioterapie • 1939 – Gilbert R. – systematický radioterapeutický přístup k nemocným – řada dlouhodobých remisí choroby

• 1950 – Peters M. V. – důkazy o vztahu dávky a ozářeného pole k přežití nemocných – první důkazy o kurabilitě! • 1962 – Kaplan H. S. – „The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin's disease“ – lineární urychlovač, přesná simulace, dosimetrie, definice léčebných polí (např. obrácené Y) – dosažení kurability! IN3/VCA13


Cílená radioterapie – IF – snížení dávky

IN3/VCA13


Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie • 1894 – Osler W. – Fowlerův roztok obsahující arsen • 1943 – nitrogen mustard – první klinická studie fáze I/II v onkologii (Yale) – výrazné, ale jen dočasné zmenšení nádorových mas u nemocných s Hodgkinovým lymfomem a lymfosarkomem • 1963 – Scott J.L. – léčba nitrogen mustard, udržovací terapie chlorambucilem - prodloužení doby do relapsu (12 vs 35 týdnů) IN3/VCA13


Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie • 1958 – vinca alkaloidy– vinblastine, vincristine • 1963 – procarbazine

• Monoterapie – dlouhodobé přežití jen u 10% pacientů

IN3/VCA13


Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie • 1962 – Skipper H.E. – metodika zkoumání nových léků a jejich kombinací na modelu myší leukemie – vztah mezi dávkou a počtem usmrcených buněk • 1963 – De Vita T. – kombinovaná chemoterapie MOPP (mechlorethamine, vincristine, procarbazine, prednisone) • Léčba 198 pacientů – 80% CR, dlouhodobé přežití bez relapsu u 54% nemocných

IN3/VCA13


Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie • 1968 – adriamycin/doxorubicin – antracyklinové antibiotikum produkované bakteriemi Streptomyces sp. • 1975 – Bonadonna G. - chemoterapie ABVD (adriamycin, bleomycin, vincristine, dacarbazine) – 60% CR u nemocných relabujících či rezistentních k MOPP

IN3/VCA13


Léčba Hodgkinova lymfomu Historie chemoterapie • Vysoce dávkovaná chemoterapie a autologní transplantace kmenových buněk (1984) • Dávkově intenzivní chemoterapie Stanford V + radioterapie (1996) – snaha o snížení toxicity léčby • Chemoterapie BEACOPP – Diehl V. (1993) – GHSG – intenzivní terapie pro rizikové nemocné s pokročilou chorobou - BEACOPP – iniciace rozsáhlých multicentrických studií IN3/VCA13


Riziku uzpůsobená a PET – navigovaná terapie

IN3/VCA13



Morfologická léčebná odpověď (CT)

Metabolická léčebná odpověď (PET)

• Reziduální tkáň – problematika mikroskopické zbytkové

choroby (nádorové buňky HL) • Biopsie

• PET/CT IN3/VCA13



IN3/VCA13


Léčba časného stádia, příznivá prognóza

2x ABVD

IN3/VCA13

PET/CT negativita

ISRT 20Gy

Observace


Léčba časného stádia, nepříznivá prognóza

2x BEACOPP eskalovaný + 2x ABVD

IN3/VCA13

PET/CT negativita

ISRT 30Gy

Observace


Léčba pokročilého stádia

2x BEACOPP eskalovaný

IN3/VCA13

PET/CT negativita

4x BEACOPP eskalovaný

Observace


Léčba starších nemocných Stádium IA, II A, příznivá prognóza: 2 cykly ABVD +/- ISRT 20 Gy Stádium I, II nepříznivá prognóza: 4 cykly ABVD (COPP) +/- ISRT 30 Gy

Stádium III, IV: 6 cyklů ABVD (COPP) PET/CT při diagnóze a po ukončení terapie

IN3/VCA13


Léčebné výsledky (HOK FNOL a LF UPOL) OS - celý soubor HL 100

80

60

n = 222 OS10 let = 89%

40

20 0 0

20

40

60

80

100

120 [měsíce]

IN3/VCA13


Léčba relabujících a refrakterních nemocných Záchranná intenzivní chemoterapie Autologní transplantace Alogenní transplantace Nové léky

IN3/VCA13


Snížení pozdních následků terapie

IN3/VCA13


Nové léky – cílená terapie

IN3/VCA13


Nové léky – cílená terapie Relabující a refrakterní choroba u 10% časných stádií a u 20 – 30% pacientů s pokročilou chorobou 5-leté přežití 26% u pacientů primárně refrakterních, 46% u relabujících mezi 3 – 12 měsíci po léčbě a 71% pro ty, kdo zrelabovali po roce od skončení léčby Léčebná odpověď na salvage terapii 60 – 80% IN3/VCA13


Nové léky – cílená terapie Brentuximab vedotin

IN3/VCA13


ADC – konjugáty protilátky a léku

IN3/VCA13


Brentuximab vedotin (Adcetris®)

IN3/VCA13


Brentuximab vedotin (Adcetris®) Léčebná odpověď Počet pacientů

ORR CR PR SD PD Nehodnotitelná

IN3/VCA13

75 % 34 % 40 % 22 % 3% 1%


Brentuximab vedotin (Adcetris®) PFS podle typu léčebné odpovědi

IN3/VCA13


Kombinace chemoterapie a ADC

Adriablastin Vincristin Dacarbazin

IN3/VCA13

Brentuximab vedotin


IN3/VCA13


Diagnostika a léčba Hodgkinova lymfomu

Recommend Documents