Developmental Disorders and Substance Use Disorder a phenotypical, endophenotypical and genetic exploration Bram B. Sizoo, psychiater Centrum voor Ontwikkelingsstoornissen, Dimence, Deventer Promotores: Prof.dr. R.J. van der Gaag, St. Radboud Universiteit Nijmegen Prof.dr. W. van den Brink, Universiteit van Amsterdam
Co-promotores: Dr. M.E.E. Gorissen – van Eenige, Temple University Tokyo Dr. M.W. Koeter, Universiteit van Amsterdam
Ontwikkelingsstoornissen en verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning
• Ontwikkelingsstoornissen - ADHD
– Impulsief, overactief, aandacht en concentratieproblemen – 4 procent bevolking – Meer dan de helft houdt last als volwassene
• Ontwikkelingsstoornissen – Autisme Spectrum Stoornissen – Problemen op drie gebieden:
• Sociale omgang • Begrijpen en hanteren van taal • Stereotiep gedrag en beperkte interesses
– Veel variatie in voorkomen: autistisch spectrum – 0,6 tot 1 procent bevolking – Pas recent aandacht voor volwassenen 3
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning
• Verslaving (Substance Use Disorder = SUD) – Afhankelijkheid of misbruik van alcohol, drugs, gokken – Verslaving = controleverlies • Meer gebruik dan gepland • Ongepast gebruik • Stoppen of minderen lukt niet
– Neurobiologisch mechanisme (double trouble) • Overwaardering beloning (Salience Attribution) • Onvermogen gebruik te remmen (Response Inhibition) Goldstein & Volkow, AJP, 2002
4
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning • Achtergrond van het onderzoek
• Verslaafden die ASS bleken te hebben
• Intensief behandeld zonder succes: “Arthur” – 38 jaar, gemiddeld IQ, alleenstaand, 15 jaar drugs – Uitbehandeld, angstig, vreemd in contact – Betekenis diagnose ASS, abstinent via heroïne
• Nooit behandeld, wel succes: “Joyce”: – 20 jaar, alleenstaand, hoog IQ, 8e jaar: PDDNOS – Multiplex systeem, cannabis vanaf 14e , misbruik – Mislukte banen, sociale angst, zelf drugs gestopt 5
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning
• Comorbiditeit met SUD in de klinische praktijk – Bij ADHD veel onderzocht – Bij autisme nog nooit onderzocht
• Onderzoeksvragen: 1. Frequentie verslaving bij autisme en risicofactoren 2. Hoe verschilt autisme van ADHD ? 3. Maakt het uit of er ook nog verslaving is ?
• Exploratieve studie (SUDAA) – 130 volwassenen met ASS of ADHD met of zonder SUD – SUD - (nooit) , SUD ^ (ooit), SUD + (huidig) – 3 niveau’s van onderzoek
6
Ontwikkelingsstoornissen en Verslaving een fenotypische, endofenotypische en genetische verkenning
waarneembare gedrag en bewuste beleving
fenotype
Invloed omgeving
onderliggende mechanismen
endofenotype
Invloed omgeving
erfelijke aanleg 7
genotype
1a. Prevalentie, Risico en Functioneren (WHODAS II en EuropASI)
Fenotoype ASS – ADHD – SUD
• Prevalentie cohort
P <.001
– Meer SUD in ADHD dan in ASS
• Risicofactoren – Roken voor 16e jaar (OR 5.7 [2.3 – 13.8] p=.000) – Negatieve ervaringen stamgezin (OR 2.7 [1.2 – 6.1] p=.019) – Verslaafde ouders (OR 5.4 [1.0 – 14.5] p=.001)
• Problematisch functioneren – ASS ADHD (diagnose x SUD is niet significant) – Paradox: functioneren van groep SUD ^ is beter dan groep SUD 8
Sizoo et al, J.Ment.Nerv.Dis, 2009
1b. Autistische kenmerken (AQ-NL) Fentoype ASS – ADHD – SUD • Onderzoeksvraag – Kan de AQ-NL, ADHD en ASS onderscheiden, met/zonder SUD
• AQ-NL – 50 items, 4 punts Likert schaal, 5 subschalen, – 2 factoren: Sociale Interactie en Aandacht voor Details
• Resultaat - Diagnose effect: – Sociale Interactie factor: ASS > ADHD (F1,123=25.4,p=0.000) – Aandacht voor details factor: ASS = ADHD
• Resultaat - SUD effect: voor subschaal Social Skill in ASS – ASS met SUD ervaart minder sociale problemen – Geen SUD effect in ADHD Sizoo et al, JADD 2009 9
1b. Autistische kenmerken (AQ-NL) Fentoype ASS – ADHD – SUD 1. Mean AQ score: ASD > ADHD (F(1,123) =23.15, p=0.000)
ADHD
2. Onafhankelijk van SUD status ASS
10
3. Beperkte klinische toepasbaarheid
1c. Persoonlijkheidskenmerken - VTCI Fentoype ASS – ADHD – SUD • Onderzoeksvraag: – Is het persoonlijkheid profiel bij ASS anders dan bij ADHD? – Heeft SUD invloed op de persoonlijkheid profielen?
• VTCI (verkorte Temperament & Character Inventory) – 4 temperament factoren 3 karakterfactoren
11
NS
novelty seeking
SD
self directedness
HA
harm avoidance
CO
cooperativeness
RD
reward dependence
ST
self transcendence
P
persistence
1c. Persoonlijkheidskenmerken - VTCI Fentoype ASS – ADHD – SUD
Persoonlijkheid ongeacht de SUD status • Temperamentfactoren: – ASS versus de normpopulatie • Hogere leedvermijding (HA) • Lagere sociaal gerichtheid (RD)
– ADHD versus de normpopulatie • Hogere prikkelzoekendheid (NS) • Hogere leedvermijding (HA)
1c. Persoonlijkheidskenmerken - VTCI
figure 2. T-values for VTCI scores of subjects with ASD or ADHD stratified according to Substance Use Disorder
80
70
ASS
Fentoype ASS – ADHD – SUD ASD/SUD ASD/SUD ^ ASD/SUD + ADHD/SUDADHD/SUD^ ADHD/SUD+ * # # # # Persoonlijkheid in relatie tot SUD status # * * ADHD ASS ADHD ASS ADHD • Prikkelzoekendheid (NS) en *
Mean T-scores on VTCI
60
#
50
NS
40
* 30
HA
RD
sociaal gerichtheid (RD) zijn alleen lager dan de norm bij ASS zonder SUD • Betekenis: – is er betere sociale oriëntatie bij ASS met comorbide SUD ?
* Sizoo et al, J.Nerv.Ment.Dis. 2009 # #
20
#
*
*
#
2. Neuropsychologische kenmerken Endofentoype ASS – ADHD - SUD • Taken: – – – – – –
1. ASS/negLTSUD vs ADHD/negLTSUD:
Baseline speed (ANT) Volgehouden aandacht (ANT) Wisselende aandacht (ANT) Mentale flexibiliteit (WCST) Stroop Intelligentie profiel (WAIS III)
• Participanten: negLTSU posLTSU D D ASS 47 16 ADH 21 14 D 14
•
gelijk in aandacht en EF taken
•
lagere indexfactor verwerkingssnelheid
2. ASS/negLTSUD vs ASS/posLTSUD •
lagere reactie snelheid
•
grotere variabiliteit reactie snelheid
•
lagere respons inhibitie
•
lagere indexfactor werkgeheugen
3. ADHD/negLTSUD vs ADHD/pos LTSUD
63 35
•
Gelijk in aandacht, EF , intelligentie
3. Genotype ASS – ADHD – SUD verkenning van 5 kandidaatgenen
• Achtergrond – ASS en ADHD overlappen in verschillende domeinen – Verwarring in de diagnostiek
• Heritabiliteit – ASS 90%, ADHD 70%, SUD 60 – 80% – Enig bewijs voor genetische overlap (Ronald et al, 2008)
• Onderzoeksvragen: – Kunnen kandidaatgenen ASS van ADHD differentiëren – hoe beïnvloed lifetime SUD de genetische overlap
15
3. Genotype ASS – ADHD – SUD verkenning van 5 kandidaatgenen •
Taq1A (T en C allel) –
•
dopamine D2 receptor gen [ ADHD ]
CNTNAP2 (T en A allel) –
•
contactine geassocieerd neuronaal cel adhesie gen, [ ASS ]
CDH13 (T en G allel) –
•
neuronaal cel adhesie gen [ ADHD en SUD ]
TPH2 (T en G allel) –
•
snelheidbepalend gen in de serotonine synthese [ ADHD ]
5HTTLPR (short en long arm) –
16
serotonine transporter gen [ ASS, ADHD, SUD ]
3. Genotype ASS – ADHD – SUD verkenning van 5 kandidaatgenen
genotypen T
A
TT
T
TA
AA
A
allelgroepen
17
3. Genotype ASS – ADHD – SUD verkenning van 5 kandidaatgenen ASS (n=61) Genotype groepen n=110 TaqIA-C TaqIA-T CNTNAP2-A CNTNAP2-T CDH13-T CDH13-G TPH2-T TPH2-G 5HTTLPR-S 5HTTLPR-L
geen LTSUD n=43 43 (100) 15 (35) 38 (88) 21 (49) 37 (86) 28 (65) 43 (100) 10 (23) 31 (72) 40 (93)
wel LTSUD n=18 17 (94) 6 (33) 17 (94) 9 (50) 14 (78) 14 (78) 18 (100) 7 (39) 11 (61) 16 (89)
Sizoo et al, World J.Biol.Psych, 2010 18
ADHD (n=49) geen LTSUD n=21 21 (100) 7 (33) 15 (71) 15 (71) 20 (95) 13 (62) 21 (100) 2 (10) 17 (81) 15 (71)
wel LTSUD n=28 27 (96) 6 (21) 27 (96) 20 (71) 24 (86) 17 (61) 27 (96) 5 (18) 20 (71) 17 (61)
RR ADHD versus ASD adjusted b OR (95%CI) [p-value] n.s. n.s. n.s. 2.67 p (1.13–6.29) [.025] n.s. n.s. n.s. 3.00 a (1.05– 8.62) [.041] n.s. 5.49 a (1.74–17.32) [.004]
3. Genotype ASS – ADHD – SUD verkenning van 5 kandidaatgenen
• Mogelijke differentiatie tussen ASS en ADHD: – Aanwezigheid serotonerge allel groepen TPH-G en 5HTTLPR voorspelde ASS in het cohort – Aanwezigheid neuronaal cell adhesie allel groep CNTNAP2-T voorspelde ADHD in het cohort
• Resultaten waren onafhankelijk van LTSUD • Resultaten gebaseerd op kleine aantallen; follow-up onderzoek noodzakelijk
19
Autisme en ADHD op drie niveaus: samenvatting Moeite met functioneren
Zonder verslaving Autisme lijkt op ADHD
Met verslaving Beide meer moeite
Aantal autistische kenmerken Autisme meer dan ADHD
Autisme ‘socialer’
Persoonlijkheidsprofiel
Autisme en ADHD anders
Autisme ‘socialer’
Neuropsychologische maten
Autisme lijkt op ADHD Autisme lijkt op ADHD
Autisme meer moeite Beide lager IQ
Intelligentie
Patronen in 5 genen 20
X
Autisme verschilt van ADHD
Geen effect
Betekenis resultaten inhoudelijk niveau • Verslaving bij autisme minder vaak dan bij ADHD maar de gevolgen van verslaving bij autisme minstens net zo erg • Gevaar voor vergissing over het beeld door te eenzijdig onderzoek • 2 vragen voor vervolgonderzoek: – Is er echt betere sociale gerichtheid ? – Hoe hangen de drie niveaus samen ?
21
Betekenis resultaten conceptueel niveau • ASS en ADHD zijn overlappende constructen – Duidelijk genetische factor – Endofenotypisch moeilijk te onderscheiden – Fenotypisch bepaald op symptoom niveau
• Rol van comorbide stoornis in het begrijpen van geassocieerde stoornis (Angold, Costello, & Erkanli, 1999)
22
Comorbiditeit studies • SUD als comorbiditeit bij ASS en ADHD kan als reagens werken
SUD
• Zonder SUD: – weinig verschil
ASS
23
ADHD
Comorbiditeit studies • SUD als comorbiditeit bij ASS en ADHD kan als reagens werken • Zonder SUD: – weinig verschil
• Met SUD: – wel verschil
24
ASS
SUD
ADHD
Vignetten revisited • Arthur, Joyce beide slachtoffer van huiselijk geweld, bij Joyce was sprake van SUD bij gezinsleden en vroeg roken • Joyce werd pas 12 jaar na de diagnose PDD NOS en nadat ze zelf was afgekicked verwezen voor hulp • Arthur kreeg pas de diagnose PDD NOS na een lang traject mislukte behandelingen in de psychiatrie en verslavingszorg • Beide zijn nu nog abstinent maar ondervinden nog steeds ASS gerelateerde problemen in de sociale interactie
25
Conclusies 1. Verslaving bij autisme – –
Voorkomen vergelijkbaar met andere stoornissen Risicofactoren vergelijkbaar met ADHD
2. Zonder verslaving: autisme lijkt vaak op ADHD 3. Met verslaving: verschil afhankelijk van niveau 1e: Betere sociale gerichtheid bij autisme 2e: Meer moeite met onderliggend functioneren 3e: Genetisch geen effect van verslaving gevonden
4. Voor goed begrip: onderzoek op meer niveaus
26
Met dank aan alle patiënten die hun tijd hebben gegeven om dit onderzoek mogelijk te maken
27
