Regeneráció / degeneráció az idegszövetben Sérülés Akut válaszok: Helyi, idegszöveten belüli Védekezı reakciók
Krónikus válaszok: önfenntartó gyulladásos, degeneratív reakciók
Gliózis: Asztroglia, mikroglia;
Vér-agy gát nem sérül Fagocitózis, Glia-határ képzés;
Ha a sértı faktorokat el tudja távolítani: „mini-hegek” maradhatnak, de Gliális anti-infl. citokinek (pl.IL10) túlsúlyba kerülnek, Belsı javító mechanizmusok: szöveti regeneráció
Véragy gát mőködése sérül: perifériás immunreakciók az idegszövetben
Ha a belsı mchanizmusok nem tudják megszüntetni a sértı körülményeket, Nagy mértékő gliális citokin-produkció, erıs mikroglia-aktiváció, Antigén-prezentáció vérsejt infiltráció
A citokin egyensúly szabályozása Apoptózis; Asztrocita: fagocitózis; PGD4; Növekedési faktorok: TGFβ β1; neurosteroidok
Gyulladásgátló cytokinek
NA DA IL-4 IL-10 NTs IGF-1 PI3 kinase ↑
BCL proteins ↑
Védelem és sejttúlélés
Reaktív asztroglia, aktivált mikroglia; Perifériás immunsejtek; antigén-prezentáció; IFNg NEUROTRANSZMITTEREK
Gyulladáskeltı citokinek
Glu ACh IL-1 TNF-α α IL-12 sphingomyelinase ↑ caspase8 ↑ NFκB↓
Gyulladás, sejtpusztulás J.Szelenyi; 2001
Abbreviations: PAF (platelet activating factor); PAI (plasminogen activator inhibitor); PC (protein C); PGE2 (prostaglandin E2); PGI2 (prostaglandin); S (protein S); TM (thrombomodulin); tPA (tissue plasminogen activator); TPL (tissue thromboplastin); vWF (von Willebrandt factor). A small a indicates the activated state. Fat green arrows signify 'synthesis of'; fat red arrows indicate inhibition of synthesis; small green arrows: 'induced or activated'; small red arrows: 'inhibits or reduced' Cytokine network
Figure 29-4. Stages in the mechanisms of axon sprouting and reactive synaptogenesis. The CNS has to face the complex problem of clearing the damage as the circuitry is being rebuilt and remodeled. Microglia and astrocytes clear the products of degeneration Neurite sprouting factors are needed. Cell adhesion molecules and extracellular matrix support growth. Mechanisms must operate to specify the target. The appropriate machinery to create new functional synapses needs to be mobilized. Many of these mechanisms are similar to those essential for normal development
Carl W. Cotman: Axon Sprouting and Regeneration; In Basic Neurochemistry Chapter 29. Lippincott
Microglia 20%-a a teljes gliapopulációnak – nyugalomban!
Ezüst impregnáció; Rio-Hortega 1919
Fujita, S. and Kitamura T.,Origin of brain macrophages and the nature of microglia. Progess in Neuropathology, Vol. III, pp. 1-50, 1976.
Nyugvó (ramifikált) mikroglia Nyugalmi (ramifikált) mikroglia Stragtégiai helyeken; egymással nem kacsolt sejtek Fagocitózis: -, MHC II: -, Cytokin-termelés: -
[KCl] ↑ Excitotixinok; Citokinek Széteső sejtek bakt,. toxinok
Aktivált, nem-fagocita mikroglia Proliferáció; MHC II a felszínen; Citokin termelés; Citotoxikus anyagok termelése Remodelling mikroglia Synaptic stripping; Anti-infl. Citokin termelés
Stimulus-hiány;; Anti-infl. Citokinek ?
[KCl] ↑ Excitotixinok; Citokinek Széteső sejtek
Aktív, amöboid mikroglia Erıs fagocitózis; Citokin termelés; Gyors vándorlás; proliferáció
? Granuláris mikroglia „Gitter” sejtek Fagocitált szemcsékkel teli; elöregedett
Fagocitált zárványok
Axon-burjánzás : sértés után a striatum-ban megnı a cortex felıl jelölhetı axonok száma
Perifériás ideg-sérülés Schwann sejt-test
Bazális membrán idegrost
rostköteg
Wallerdegeneráció Ideg-hüvely regeneratív szervezıdése Axon-burjánzás
Perifériás regeneráció
Centrális idegsérülés mikroglia astroglia
Gerincvelı-sérülés
idegrost
Mikroglia aktivácó
Axon-burjánzás
Reaktív astroglia
Perifériás makrofág
Heg-képzıdés
felnıttkori neurogén zónák; idegi ıssejtek 1984 Notebohm: énekes madarak; 1992 Reinolds és Weiss: rágcsálók, ember
Agykéreg Szagló gumó
Corpus callosum agykamra
Kisagy
Elülsı migrációs ösvény Hátsóagy
Hippocampus Neurosphere from new born mouse
a
froebrain
nmfhé
Cortex
Thalamus
10µm
Szubventrikuláris zóna
Szubgranuláris zóna
D9
Differenciált NE neuronok*
% 70
*
60 50 40 30 20
implantáció
10 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Posztimplantációs túlélés [napok]
NeuN-bIII tubulin
40 µm
*100%: összes NE-4C sejt az adott területen
Demeter et al., 2004. Exp. Neurol. 188:254
Ép felnıtt agykéregbe implantált NE-4C sejtek elpusztulnak; a sérült agykérgi régióban hosszú idegig növekednek, de szöveti differenciálódást nem mutatnak
5
Újszülött agyban gyakori tumor-képzés 4
3
(mm )
GFP-4C sejtek által elfoglalt térfogat
Ágoston et al., Neuropath, Appl.Neurobiol, 2007
Ép felnıtt agy SVZ-ben fennmaradnak
Lézionált felnıtt
3
D 21
2 1
Ép felnıtt
kamra
0 0
10
20
30
40
50
60
Implantáció utáni napok
Az idegi ıssejtek sorsát a környezet alakítja
SVZ
ISSCR International Society for Stem Cell Research http://www.isscr.org
Guidelines for the Clinical Translation of Stem Cells Útmutató az ıssejt-kutatások eredményeinek alkalmazásaihoz December 3, 2008 1) Bevezetı: Miért van szükség útmutatóra? 2) Nem-igazolható, „üzleti” ıssejt-beavatkozások 3) Az ıssejt-alkalmazások felelıssége 4) A sejt-források és a sejt-készítmények elıállításának, kezelésének szabályai 5) Pre-klinikai vizsgálatok 6) Klinikai vizsgálatok 7) İssejtek felhasználása egyedi klinikai indikációk esetén 8) Társadalmi kontroll és jogi szabályozás 9) Az útmutató eredményektıl függı felülvizsgálata Függelékek: az ıssejtekkel és alkalmazásaikkal kapcsolatos alapvetı információk
www.egeszseg.origo.hu/page/download/ossejt_handbook.pdf
http://blogs.nature.com , http://stemcells.nih.gov
