De ziekte, de aandoening of verwikkelingen ervan

Voorstel bevolkingsonderzoek namens de Vlaamse Regering Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen op een bloedstaal Adviesvraag aan Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek

Algemene inleiding bij de adviesvraag Momenteel erkent en subsidieert de Vlaamse overheid drie opsporingscentra voor het uitvoeren van de systematische opsporing van 11 aangeboren metabole aandoeningen bij pasgeborenen. De erkenning van deze centra heeft tot doel de kwaliteit van de screening te garanderen en is gebaseerd op het besluit van de Vlaamse Regering van 6 mei 1997 (BS 16/07/1997) betreffende de centra voor opsporing van aangeboren metabolische afwijkingen. De huidige erkenning van de drie centra loopt tot en met 31 december 2011. De 3 opsporingscentra staan mee in voor o.a. richtlijnen voor het afnemen van een kwaliteitsvol bloedstaal en zijn mee verantwoordelijk voor de opvolging van zuigelingen met een afwijkend testresultaat. Door subsidiëring van de opsporingscentra is deelname aan het bevolkingsonderzoek kosteloos voor de ouders. De jaarlijkse subsidie varieert in functie van het aantal gescreende pasgeborenen. Verwijzend naar artikel 29 van het besluit van de Vlaamse Regering van 12 december 2008 betreffende bevolkingsonderzoek in het kader van ziektepreventie: “De volgende bevolkingsonderzoeken worden tot drie jaar na de inwerkingtreding van dit besluit geacht te voldoen aan de bepalingen van dit besluit: 1° Vlaams bevolkingsonderzoek naar borstkanker; 2° Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren metabole aandoeningen.” kan gesteld worden dat vanaf ten laatste 1 maart 2012 de huidige neonatale screening ophoudt te bestaan tenzij een Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen op een bloedstaal bij pasgeborenen klaar is voor implementatie, dat voldoet aan de bepalingen van het besluit over bevolkingsonderzoek. Een advies van de werkgroep Bevolkingsonderzoek is een voorwaarde om een bevolkingsonderzoek namens de Vlaamse Regering te kunnen organiseren (zie artikel 4, 5°, van de regelgeving over bevolkingsonderzoek). Een bevolkingsonderzoek namens de Vlaamse Regering moet, conform artikel 5, §1, 1°, van de regelgeving over bevolkingsonderzoek, worden uitgevoerd door hiertoe erkende partnerorganisaties, organisaties met terreinwerking of individuele zorgaanbieders. Conform het besluit van de Vlaamse Regering van 5 juni 2009 betreffende erkenning en subsidiëring van partnerorganisatie en organisaties met terreinwerking via een beheersovereenkomst, is een oproep gelanceerd (http://www.zorg-engezondheid.be/uploadedFiles/NLsite_v2/Beleid/Regelgeving_en_procedures/Procedures_en_normen_p er_sector/Preventieve_gezondheidszorg/Oproepen/AAP_OT_OPROEP.pdf) voor het sluiten van een beheersovereenkomst met één - en maximaal twee – organisatie(s) met terreinwerking voor het uitvoeren van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen op een bloedstaal. In de oproep is gesteld dat „De Vlaamse werkgroep Bevolkingsonderzoek (zie het regeringsbesluit over bevolkingsonderzoek) zal tegen vermoedelijk eind juni 2011 een advies formuleren over dit bevolkingsonderzoek. Het is, in dat kader, mogelijk dat het organisatorisch model nog op enkele punten wordt aangepast. Ten gevolge van die aanpassingen kan het voorwerp van de oproep voor het sluiten van de beheersovereenkomst nog wijzigen. In dat geval zal het voorstel van beleidsplan, het voorstel van jaarplan voor het eerste werkingsjaar en het ontwerp van beheersovereenkomst waar nodig aangepast worden.‟ Kandidaten zullen dus moeten rekening houden met het advies van de werkgroep Bevolkingsonderzoek. De beheersovereenkomst met een of twee organisatie(s) met terreinwerking zal idealiter ingaan op 1 januari 2012. Dit bevolkingsonderzoek betreft het opsporen van de 11 stofwisselingsziekten vermeld in het draaiboek 2010 „Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen op ene bloedstaal‟ (http://www.zorg-en-gezondheid.be/stofwisselingsziekten.aspx#draaiboek) – verder het draaiboek te noemen. Deze adviesvraag betreft in hoofdzaak de organisatorische aspecten van het bevolkingsonderzoek. De lijst met aandoeningen, en de uitgebreide wetenschappelijke onderbouw om bepaalde aandoeningen in die lijst al dan niet op te sporen, wordt in een volgende fase ter discussie gesteld

1

in de werkgroep Bevolkingsonderzoek. Om die reden worden de vragen die betrekking hebben op de aandoeningen in deze adviesvraag beantwoord bij wijze van achtergrondinformatie. De ziekte, de aandoening of verwikkelingen ervan Vraag 1. Vul hieronder de titel van het bevolkingsonderzoek in. Formuleer bondig op welke ziekte, aandoening of risico’s het bevolkingsonderzoek gericht is, welk screeningsinstrument wordt toegepast, wat de doelgroep van het bevolkingsonderzoek is, en in welke regio of op welke plaats gescreend wordt. Bijvoorbeeld: bevolkingsonderzoek naar borstkanker door middel van een screeningsmammografie bij vrouwen van 50 tot en met 69 jaar in Vlaanderen.

Titel: Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen bij pasgeborenen op een bloedstaal. Samenvatting bevolkingsonderzoek: Bij alle Vlaamse pasgeborenen wordt idealiter tussen de 3e en 5e dag na de geboorte een bloestaal afgenomen via een venapunctie in de handrug. Op basis van dat bloedstaal worden 11 aangeboren aandoeningen opgespoord door een gespecialiseerd screeningslaboratorium. Daarbij worden de procedures voor staalafname, analyse van het staal, interpretatie van de screeningsresultaten en controleonderzoeken beschreven in het draaiboek, gevolgd. Een screeningslaboratorium maakt deel uit van een organisatie met terreinwerking. In dit bevolkingsonderzoek staan 1 (of maximum 2) organisaties met terreinwerking1 in voor de volledige uitvoering van het bevolkingsonderzoek: ondersteuning bieden en materiaal ontwikkelen voor informeren en sensibiliseren van ouders, bewaken van de kwaliteit van de staalafname, analyse van de stalen, resultaatmededeling, nagaan of na een afwijkend screeningsresultaat opvolging werd ingesteld, registreren, evaluatie en kwaliteitsbewaking. Naast de organisatie(s) met terreinwerking zijn ook de staalafnemers (materniteiten, vroedvrouwen en huisartsen) en behandelend artsen belangrijke actoren in het bevolkingsonderzoek. Kind&Gezin is een belangrijke betrokken partner, op de eerste plaats als „vangnet‟ voor neonati die niet via het „standaardcircuit‟ worden gescreend (zie, bij wijze van globaal overzicht en inleiding, ook bijlage 1 en 2). Gespecialiseerde centra of artsen gespecialiseerd in aangeboren aandoeningen staan in voor diagnose en behandeling na een afwijkend screeningsresultaat. Een Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen zal de uitvoering van het bevolkingsonderzoek opvolgen en waar nodig instaan voor coördinatie op Vlaams niveau. Noot: Deze aspecten komen in de antwoorden bij volgende vragen meer concreet aan bod. Vraag 7 en vraag 8 worden samen beantwoord: 7. Toon aan dat de ziekte, de aandoening, of de verwikkelingen ervan een belangrijk gezondheidsprobleem zijn. Als het een opsporing van een risico betreft, toon dan aan dat het risico in voldoende mate leidt tot de genoemde ziekte of aandoening, of tot verwikkelingen ervan. Toon het belang aan van het bevolkingsonderzoek voor de volksgezondheid. Maak daarbij gebruik van kerngetallen en trends (incidentie, prevalentie en/of sterfte) over de omvang en de ernst van de ziekte of het risico (burden of disease). Splits de kerngetallen als dat mogelijk is op volgens de bevolkingscategorieën die in of buiten de doelgroep van het bevolkingsonderzoek vallen. Geef ook zo veel mogelijk absolute cijfers. 8. Toon aan in welke mate het voorkomen in de bevolking (de epidemiologie en het verloop van de ziekte, de aandoening of de verwikkelingen ervan) bekend is en geef aan in welke mate de risicofactoren, voorstadia of kenmerken van de ziekte of aandoening in een vroeg stadium bekend zijn. Zoals gesteld in de inleiding, zal op basis van de voorstellen van de kandidaten die ingaan op de oproep, beslist worden om met één of twee organisaties met terreinwerking in zee te gaan. Op dit moment kan hierover dus geen eenduidige uitspraak worden gedaan. Het is wenselijk dat de werkgroep hierover, op basis van de informatie beschikbaar in deze adviesvraag, ook principieel een standpunt inneemt. 1

2

Geef een gedetailleerde beschrijving van het natuurlijk verloop van de op te sporen ziekte of aandoening, de met screening detecteerbare preklinische stadia, met inbegrip van de gemiddelde duur van een bepaald stadium, de progressie- en regressiekansen en de determinanten daarvan (prognostische factoren), en de variabiliteit van progressie en prognose. Geef aan wat de prognose is zonder behandeling, bijvoorbeeld in termen van lifetime-risico, relatieve vijf- of tienjaarsoverleving of gemiddelde levensverwachting. In Vlaanderen worden in het kader van de neonatale screening 11 aangeboren aandoeningen opgespoord. Een groot hiaat op dit moment is de afwezigheid van een goede registratie – zowel van screeningsgegevens als van gegevens over diagnose en behandeling. De beschikbare epidemiologische gegevens over de meeste aangeboren aandoeningen zijn daarom te ontoereikend om duidelijke details te geven over prevalentie, incidentie, en omvang/ernst van de ziektn die in dit bevolkingsonderzoek worden opgespoord. In Vlaanderen is de systematische neonatale screening niet voor de 11 aangeboren aandoeningen, op hetzelfde moment gestart. Hieronder wordt telkens vermeld hoe lang een bepaalde aandoening al wordt opgespoord in Vlaanderen binnen de systematische neonatale screening. Beschikbare prevalentiegegevens zullen tijdens de vergadering van 24/02 worden toegelicht. Om epidemiologische opvolging van zeldzame ziekten2 mogelijk te maken, zal, (1) in het kader van dit bevolkingsonderzoek een register met screeningsgegevens worden opgericht (zie antwoord op vraag 28) en (2) in het kader van het „Belgisch Plan voor zeldzame ziekten‟ een Nationaal register voor zeldzame ziekten worden gecreëerd (zie ook: http://www.kbsfrb.be/publication.aspx?id=271066&LangType=2067). Opzetten van een goede registratie, om beter inzicht te krijgen in de gevraagde indicatoren (maar ook bijvoorbeeld om beter zicht te krijgen op vals-negatieven, enz.) is een doelstelling van dit bevolkingsonderzoek. (zie ook antwoord op vraag 20 en 21). In wat volgt wordt voor elk van deze aandoeningen kort beschreven hoe de ziekte verloopt en wat de ernst ervan is, en de mate waarin risicofactoren, voorstadia of kenmerken ervan in een vroeg stadium bekend zijn. Fenylketonurie (PKU) of hyperfenylalaninemie (opgespoord in Vlaanderen vanaf 1998): in Vlaanderen worden jaarlijks een 5-tal kinderen met deze ziekte geboren. Fenylketonurie is meestal het gevolg van een deficiënte enzymactiviteit van het fenylalanine hydroxylase in de lever, dat het aminozuur L-fenylalanine omzet in aminozuur L-tyrosine. De fenylketonurie is een autosomaal recessief overerfbare ziekte (herhalingsrisico binnen het gezin van 1:4 voor elke zwangerschap). Het gen is gelokaliseerd op chromosoom 12q en er zijn meer dan 400 mutaties beschreven. In zeldzame gevallen (1-3%) wordt fenylketonurie veroorzaakt door een tekort aan een essentiële cofactor van het fenylalaninehydroxylase: het tetrahydrobioterine (BH4). De opstapeling in de weefsels van fenylalanine en zijn abnormale afbraakproducten begint na de geboorte omdat de afbraak van fenylalanine door de moeder stopt. Vooral de hersenen zijn gevoelig aan beschadiging door hyperfenylalaninemie. Misleidend bij deze ziekte is dat de eerste weken tot maanden nagenoeg niets gemerkt wordt van de toenemende hersenbeschadiging. De opsporing gebeurt door bepaling van fenylalanine (zie vraag 11 en 12). Het vroegtijdig instellen van de behandeling voorkomt het ontwikkelen van het beschreven klinisch beeld, waardoor de levenskwaliteit van een gezonde persoon bekomen kan worden (zie vraag 14 en 15). Congenitale hypothyreoïdie (CHT) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 1998): in Vlaanderen worden jaarlijks een 16-tal kinderen met deze ziekte geboren. De kinderen, die met deze aandoening geboren worden, maken onvoldoende schildklierhormoon aan. 2

Niet alle aandoeningen die in het kader van dit bevolkingsonderzoek worden opgespoord zijn ‘zeldzaam’. Toch vallen alle aangeboren aandoeningen in die bevolkingsonderzoek onder de noemer ‘zeldzame ziekten’.

3

Vanaf het derde zwangerschapstrimester tot het einde van het tweede levensjaar speelt het schildklierhormoon een belangrijke rol in de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en de groei van het kind. Er zijn verschillende onderliggende oorzaken van CHT. De meest voorkomende vorm (90%) berust op een aanlegstoornis van de schildklier. Deze vorm komt meer bij meisjes voor dan bij jongens (2-3:1). In de families van deze kinderen komt schildklierlijden frequenter voor dan in andere families, doch er is geen verhoogd risico op een aanlegstoornis van de schildklier bij volgende kinderen in hetzelfde gezin. De andere 10% van CHT berust op stoornissen in de aanmaak van het schildklierhormoon met een autosomaal recessief overervingspatroon (zie PKU). Bij 1/20.000 levend geboren kinderen (cijfers van Nederland) is het defect in de hypothalamus, welke de productie van schildklierhormoon in de schildklier stimuleert, gelegen. Deze vorm van hypothyreoïdie kan niet opgespoord worden door bepaling van TSH en ontsnapt dus aan de neonatale screening zoals ze uitgevoerd wordt in Vlaanderen. Een voorbijgaande vorm van hypothyreoïdie kan gezien worden bij prematuren, en bij pasgeborenen van een moeder met auto-immuun schildklierlijden. Door blootstelling aan hoge hoeveelheden jodium (bepaalde ontsmettingsmiddelen) kan eveneens een transiënte hypothyreoïdie ontstaan. Bij de meeste pasgeborenen met congenitale hypothyroïdie zijn de klinische symptomen onopvallend. Indien er toch symptomen zijn, zijn deze zeer aspecifiek zoals wat bewegingsarmoede, spierhypotonie, geelzucht, waardoor de diagnose pas laattijdig gesteld wordt.. De eerste maanden na de geboorte komt bij het onbehandeld patiëntje klinisch geleidelijk een mentale en motorische retardatie en groeistagnatie tot uiting. Indien niet gedetecteerd door screening, zou de ziekte pas laattijdig opgespoord worden met irreversibele motorische en mentale handicap als gevolg. De opsporing gebeurt door de bepaling van TSH (zie vraag 11 en 12). Vroegtijdige behandeling voorkomt achterstand en dwerggroei (cretinisme). De behandeling bestaat uit levenslange substitutie met schildklierhormoon (zie vraag 14 en 15). Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH of adrenogenitaal syndroom) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2003): in Vlaanderen worden jaarlijks een 4-tal kinderen met deze ziekte geboren. De aandoening wordt veroorzaakt door een stoornis in de hormonenproductie in de bijnierschors, waar zowel cortisol, aldosterone (dat de zout- en waterhuishouding regelt), als geslachtshormonen geproduceerd worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie wordt in ruim 95% van de gevallen veroorzaakt door een defect in het enzym steroid-21-hydroxylase. De tweede belangrijkste oorzaak is een defect in het 3-hydroxysteroïd-dehydrogenase. Beide enzymdefecten worden autosomaal recessief overgeërfd. Het tekort aan cortisol en eventueel aldosterone heeft een continue stimulering van de bijnierschors tot gevolg, waardoor de bijnier zal vergroten en een overmaat aan androgenen zal produceren. Bij meisjes ontstaat hierdoor een “vermannelijking” of virilisatie van de uitwendige geslachtsorganen tijdens de foetale ontwikkeling. In 60% van de gevallen wordt dit bij klinisch onderzoek gemist. De vermannelijking kan zo uitgesproken zijn dat meisjes met deze hormonale stoornis aanvankelijk verkeerdelijk als jongens aanzien worden. Het hoog androgenengehalte geeft eveneens aanleiding tot functionele stoornissen in de hersenen. Jongens vertonen weinig klinische tekens bij de geboorte. Zowel jongens (70%) als meisjes (50%) lopen door het tekort aan aldosterone en cortisol risico op ernstige uitdroging, zoutverlies en shock vanaf de tweede levensweek. Deze “crisissen” kunnen fataal aflopen. De kinderen die overleven hebben ernstige hersenbeschadiging. Behalve bij meisjes met milde tot matige virilisatiekenmerken van de uitwendige geslachtsdelen, zijn bij de geboorte geen symptomen aanwezig. De eerste symptomen die dan optreden zijn voldoende ernstig om dan al fataal te kunnen zijn of op zijn minst ernstige hersenschade te berokkenen. Vroegtijdige opsporing kan een fatale crisis vermijden. Laattijdige behandeling kan irreversibele hersenschade niet vermijden. Het 17-alpha-hydroxyprogesterone (17-OHP), een voorloper in de cortisol synthese, is sterk gestegen en het opsporen ervan in het bloedkaartje leidt tot een betrouwbare screeningstest (zie vraag 11 en 12).

4

Een efficiënte behandeling bestaat in het toedienen van cortisol en mineralocorticoïden. De genitalia van de meisjes kunnen via chirurgische ingrepen gecorrigeerd te worden (zie vraag 14 en 15). Middenlange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCAD) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2007): in Vlaanderen worden jaarlijks een 5-tal kinderen met deze ziekte geboren Medium chain acyl-Co-enzym A dehydrogenase deficiëntie (MCAD) is de meest voorkomende mitochondriale vetzurenverbrandingsstoornis zowel in de Vlaamse bevolking als in tal van andere bevolkingsgroepen. In Vlaanderen worden jaarlijks een 4-tal kinderen met deze ziekte geboren. Het medium chain acyl-CoA dehydrogenase is het enzym verantwoordelijk voor de oxidatie van de middenlange-ketenvetzuren. Vetzuren kunnen als energiebron gebruikt worden, wat voornamelijk belangrijk is wanneer de koolhydraatreserve (glycogeen) in de lever opgebruikt is. Hierdoor geeft deze stofwisselingsziekte aanleiding tot ernstige, levensbedreigende bloedsuikertekorten bij langdurig vasten of in toestand van katabolisme (afbraak van eigen eiwitten), veroorzaakt door vaak banale infecties bij jonge kinderen. Kinderen met MCAD hebben de eerste drie maand tot twee jaar geen klachten. De meeste patiënten komen in de problemen tussen de leeftijd van drie maand tot twee jaar, als gevolg van nuchter blijven. Klinisch vertonen ze onpasselijkheid, sufheid en braken, snel evoluerend naar een comateuze toestand. De mortaliteit tijdens de eerste episode van decompensatie ligt rond de 20-25%; er is eveneens hoog risico voor irreversibele neurologische schade. Tijdens en gedurende meerdere weken na een acute episode worden ernstige afwijkingen in de leverfunctie met een vergrote lever en geelzucht gezien. Met behulp van tandem Massaspectrometrie kan deze ziekte opgespoord worden waarbij de acylcarnitines C6, C8, C10 en C10:1 gemeten worden. Tandem Massaspectrometrie laat toe terzelfder tijd de Multiple Acyl coA Dehydrogenase deficiëntie (MADD) (stoornis in electronentransfer van de mitochondriale vetzurenoxidatie naar de respiratoire keten) te detecteren (zie vraag 11 en 12). Door vroegtijdig opsporen van MCAD deficiëntie vermindert het risico op overlijden en worden neurologische restletsels (epilepsie, verlammingsverschijnselen, gedragsstoornissen, ontwikkelingsstoornissen) na decompensatie gehalveerd (zie vraag 14 en 15). Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2007): nog geen gevallen opgespoord sinds start van de systematische screening MADD wordt veroorzaakt door een defect in het electronentransfer flavoproteine (ETF) of ETFdehydrogenase. Deze eiwitten zorgen voor de transfer van elektronen van de vetzurenoxidatie naar de respiratoire keten, wat moet instaan voor de vorming van energie in de meeste weefsels. Hiernaast is ook de oxidatie van lysine, vertakte keten aminozuren en sarcosine betrokken met verhoging van glutaarzuur (vandaar de oude benaming glutaaracidurie type 2). Er zijn drie klinische presentaties of fenotypes beschreven: 1. neonatale vorm geassocieerd met aangeboren afwijkingen van o.a. het centraal zenuwstelsel en de nieren; 2. neonatale vorm zonder geassocieerde aangeboren afwijkingen, maar wel met hypoglycemie, acidose, hypotonie, cardiomyopathie en coma; 3. laatijdige presentatie met hypoketotische hypoglycemie (lage suikerconcentratie en lage concentratie van ketonlichamen), al dan niet geassocieerd met metabole acidose en hyperammoniëmie. Deze mitochondriale vetzurenoxidatiestoornis staat bekend als de meest voorkomende onderliggende metabole oorzaak van plots overlijden van de zuigeling (SIDS, ALTE). De uitkomst is slechter dan bij MCAD deficiëntie, met uitzondering van de riboflavine gevoelige vormen. Kinderen met MADD hebben vaak mentale retardatie en andere neurologische sequellen. De prognose wat betreft levensverwachting is niet goed. Bij MADD is het tijdstip van optreden en ernst van de symptomen zeer variabel. De eerste ziekte episode wordt veroorzaakt door acute decompensatie van het metabolisme waardoor hoog risico op overlijden of irreversibele neurologische schade. Omwille van het plotse optreden van de ernstige symptomen is preventie van acute decompensatie belangrijk.

5

De opsporing van MADD gebeurt door middel van het meten van acylcarnitines, nl. verhoogd C6, C8, C10, wat ook gezien wordt bij MCAD, en daarbij eveneens verhoogd C4, C5, lange keten vetzuren acylen hydroxyacylcarnitines (zie vraag 11 en 12). Isovaleriaanacidemie (IVA): Geïsoleerde isovaleriaanzuuracidemie is een autosomaal recessief overerfbare ziekte, veroorzaakt door deficiëntie van het enzym isovalerylcoA dehydrogenase. Deze aandoening kan in de neonatale periode acute episodes met metabole acidosis veroorzaken gekenmerkt door braken en coma. Er bestaat ook een chronische intermittente vorm met terugkomende episodes van acidosis. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. Onbehandeld leidt IVA tot ernstige acidose met coma en mogelijk overlijden als gevolg. Zuigelingen die de acute vorm overleven, zijn op latere leeftijd blootgesteld aan een chronische vorm van acidosis. De urine heeft een typische geur van zweetkousen. De opsporing van isovaleriaanzuuracidemie aan de hand van de MS/MS techniek gebeurt door meten van de concentratie van acylcarnitine C5 (zie vraag 11 en 12). Methylmalonacidemie (MMA) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2007): in Vlaanderen wordt jaarlijks een kind met deze ziekte geboren. Methylmalonacidemie (MMA) is een stofwisselingsziekte gekenmerkt door stoornis in de afbraak van de aminozuren isoleucine, valine, threonine, de oneven keten vetzuren en de zijketens van cholesterol als gevolg van een defect in het enzym methylmalonylcoA mutase of in het metabolisme van de cofactor adenosylcobalamine (vitamine B12). De eerste symptomen worden pas enkele dagen tot weken na de geboorte gezien. Decompensatie leidt tot een metabool coma met risico op overlijden en blijvende hersenschade (necrose in de hersenen, intracerebrale bloedingen). Indien de crisis overleefd wordt, treden frequent motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen op. De opsporing van MMA via de MS/MS techniek gebeurt door meten van de concentratie van C3carnitine (zie vraag 11 en 12). Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden (zie vraag 14 en 15). Propionacidemie (PA) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2007): nog geen gevallen opgespoord sinds de start van de systematische screening Deze aandoening wordt veroorzaakt door een defecte enzymwerking in de afbraak van aminozuren. Bij PA is er een defecte werking van het propionyl-CoA carboxylase enzym. PA kan reeds in de neonatale periode metabole acidose veroorzaken (met zware neurovegetatieve symptomen lijdend tot coma) en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, worden nadien motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen gezien. Mildere vormen kunnen in de kindertijd voorkomen. Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. De ziekte wordt opgespoord door het meten van de concentratie van acylcarnitine C3 (zie vraag 11 en 12). Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden (zie vraag 14 en 15). Glutaaracidemie type I (GA) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2007): nog geen gevallen opgespoord sinds de start van de systematische screening Glutaaracidemie type I, autosomaal recessief overerfbare aandoening, wordt veroorzaakt door een defecte werking van het enzym glutaryl-CoA dehydrogenase, werkzaam in het lysine en tryptofaan metabolisme. Dit enzym heeft als cofactor flavine adenine dinucleotide, afkomstig van vitamine B2. De symptomen in de eerste levensjaren zijn gestoorde bewegingen en spiertonus en macrocefalie. De motorische problemen zijn vaak progressief. Tijdens een koortsperiode kunnen de patiënten (leeftijd:

6

tussen zes en twaalf maand) decompenseren en ernstige, blijvende neurologische beschadiging oplopen (encephalopathische crisis) of overlijden. De aandoening is zeer moeilijk op te sporen via organische zuren analyse op urine (GC-MS). Behandeling dient gestart te worden vooraleer de patiëntjes tijdens een koortsepisode decompenseren (tussen zes en twaalf maand) en ernstige, blijvende neurologische schade oplopen (encephalopathische crisis) en/of een decompensatie vergelijkbaar met een MCAD deficiëntie. De opsporing via de MS/MS techniek is eveneens met de nodige omzichtigheid te behandelen: discrete verhogingen van het acylcarnitine C5-DC dienen verder onderzocht te worden door enzymdiagnostiek op lymfocyten of gekweekte huidfibroblasten (zie vraag 11 en 12). Moleculair genetisch onderzoek is mogelijk. Een vroegtijdige behandeling kan in vele gevallen een encefalopathische crisis vermijden, waardoor een goede motorische en mentale ontwikkeling mogelijk is. Eenmaal neurologische schade opgetreden is, is de prognose niet goed (zie vraag 14 en 15). Maple Syrup Urine Disease (MSUD) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2007): nog geen gevallen opgespoord sinds de start van de systematische screening De aandoening wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het enzymcomplex vertakte keten 2-ketozuur dehydrogenase. Dit leidt tot te hoge concentraties van leucine, isoleucine, valine en de overeenkomende ketozuren in serum, urine en ruggenmergvocht. Er bestaan verschillende vormen van MSUD, gaande van matige tot zeer ernstige stoornis. Bij de ernstige vorm van de aandoening kunnen al in de eerste levensweek zware neurologische symptomen (afwezige reflexen of te zwakke reflexen) voorkomen. De kinderen hebben ook een typische zoete esdoornsiroopachtige geur (maple syrup), die berust op excretie in lichaamsvochten van de geaccumuleerde 2-ketozuren. Afhankelijk van de ernst van de aandoeningen kunnen al dan niet ernstige ontwikkelingsstoornissen optreden mogelijk uitgelokt door infecties of verhoogde inname van aminozuurrijke voedingsstoffen. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt Maple Syrup Urine Disease tot irreversibele neurologische schade of de dood. Bij MSUD zijn het tijdstip van optreden en ernst van de symptomen zeer variabel. Bovendien is de klassieke vorm zo ernstig dat onbehandeld de kinderen binnen enkele dagen tot weken kunnen overlijden De opsporing van MSUD via de MS/MS techniek gebeurt aan de hand van de meting van de concentraties van de aminozuren leucine, isoleucine en valine (zie vraag 11 en 12). Biotinidase deficiëntie (LMCD) (opgespoord in Vlaanderen vanaf 2007): in Vlaanderen wordt jaarlijks een kind met deze ziekte geboren. Het enzym biotinidase dient voor vrijstelling van biotine, dat een belangrijke cofactor is van vier verschillende carboxylasen, die elk verschillende functies hebben in de eiwit-, vetzuur- en koolhydraatstofwisseling. Het primair biochemisch defect bij LMCD is de defecte activiteit van het enzym biotinidase dat de verwijdering katalyseert van biotine dat aan carboxylase covalent gebonden is (tijdens de carboxylase degradatie) en dus een belangrijke rol speelt bij het recycleren van dit vitamine. Bij normale individuen wordt biotine door biotinidase gerecycleerd, waar bij biotinidase deficiëntie patiënten de biotine recyclage geblokkeerd is. In deze laatste situatie is een hoge concentratie aan dieet-biotine nodig om de symptomen van het biotinidase defect te voorkomen. Het dieet is echter in regel deficiënt aan dit vitamine. De patiënten met het defect kunnen keto-acidose en organische acidurie vertonen, veroorzaakt door deficiënte activiteit van biotine-afhankelijke carboxylase enzymen als propionyl CoA Carboxylase, pyruvaatcarboxylase en 3-methylcrotonyl CoA-carboxylase. De deficiënte activiteiten kunnen leiden tot irreversibele neurologische beschadiging en zelfs tot de dood. De eerste biochemische afwijkingen worden gevonden in cerebrospinaal vocht daar de hersenen zeer gevoelig zijn aan biotine-deficiëntie. Biochemische afwijkingen in plasma en/of urine (organische zuren analyse) komen laattijdig aan het licht. De laattijdige, biotine-gevoelige, multipele carboxylase deficiëntie is een autosomaal recessief overerfbare aandoening gekenmerkt door huiduitslag, conjunctivitis, kaalheid, ataxie, ontwikkelingsachterstand en

7

andere neurologische afwijkingen en een ernstige mentale retardatie. Vaak hebben deze zuigelingen last van infecties door Candida. De symptomen verschijnen meestal enkele maanden na de geboorte (gemiddeld na vijf à zes maand), maar kunnen ook zes tot zeven weken na geboorte of pas op latere leeftijd optreden. Niet behandeld of laattijdig behandeld leidt biotinidase deficiëntie tot irreversibele symptomen zoals gehoors- en gezichtsverlies en neurologische schade. Bij biotinidase deficiëntie zijn de kenmerken, tijdstip van optreden en ernst van de symptomen zeer variabel, waardoor een klinische diagnose zeer complex is. Er is een a-symptomatische periode (na de geboorte) van enkele weken tot maanden. Dit heeft voor gevolg dat, indien niet gevonden in een screeningprogramma, de diagnose laat wordt gesteld en de behandeling slechts kan starten nadat onherstelbare schade (ontwikkeling van een ernstig neurologisch syndroom) werd opgelopen. Bij snelle diagnose en een eenvoudige, niet dure, behandeling (biotine suppletie: 5 à 20 mg/d) blijven deze patiëntjes symptoomvrij en is de prognose zeer goed. Welke aandoeningen worden opgespoord binnen het bevolkingsonderzoek, is uiteraard geen statisch gegeven. Wetenschappelijke evoluties op vlak van screeningsinstrumenten, diagnose en behandeling, kunnen aanleiding zijn tot het herzien van de huidige lijst. Zoals aangegeven in de inleiding, wordt deze lijst op te sporen aandoeningen in een volgende fase grondig ter discussie gesteld, met inbegrip van een meer volledig overzicht en toelichting door de Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen). De doelgroep Vraag 9 Omschrijf en beargumenteer de keuze van de doelgroep waarop het bevolkingsonderzoek zich richt. Die omschrijving moet minstens kenmerken als begin- en stopleefstijd, geslacht en regio bevatten. Omschrijving van de doelgroep De doelgroep voor screening bestaat uit alle Vlaamse pasgeborenen: • Pasgeborenen die op het moment van de screening (meestal 3 tot 5 dagen na de geboorte) verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie in het Vlaamse gewest of in een unicommunautair ziekenhuis in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad (wat moet blijken uit de werking, de interne beheersstructuur en de taalkundige inrichting) • Pasgeborenen die op het moment van de screening (meestal 3 tot 5 dagen na de geboorte) niet verblijven in een kraamafdeling of dienst neonatologie, maar wel gevolgd worden door een individuele zorgaanbieder, werkzaam in het Vlaamse gewest of werkzaam in het tweetalig gebied Brussel-Hoofdstad, voor zover de individuele zorgaanbieder op vrijwillige basis is toegetreden tot een verband dat zelf georganiseerd is op een zodanige wijze dat blijk gegeven wordt van een band met de Vlaamse Gemeenschap Het bevolkingsonderzoek geldt dus voor zowel kinderen die geboren worden in een materniteit (al dan niet poliklinisch) als voor kinderen die thuis geboren worden. Om in aanmerking te komen voor deelname aan het Vlaams bevolkingsonderzoek is niet de woonplaats van belang, maar de locatie van de zorgverlenende instantie waar op dat moment een beroep op wordt gedaan. Motivering van de keuze voor de omschreven doelgroep De aangeboren aandoeningen waarop het bevolkingsonderzoek betrekking heeft, veroorzaken meestal letsels, bijvoorbeeld hersenbeschadiging, die hoofdzakelijk pas na de geboorte tot uiting komen: bij de geboorte lijkt het kind meestal gezond. Kenmerkend is dat de schade ernstiger wordt naarmate de tijd verstrijkt. Als de aangeboren afwijking vroeg genoeg ontdekt wordt, kan ze in de meeste gevallen ook op eenvoudige wijze behandeld worden, en kunnen ernstige handicap of verwikkelingen voorkomen worden.

8

Om die reden is screening voorzien bij alle Vlaamse pasgeborenen tussen dag 3 en dag 5 na de geboorte. Elke vertraging is jammer maar wil niet zeggen dat de prik dan nutteloos geworden is. De prik dient daarom ook na de 5e dag nog uitgevoerd te worden. Vraag 10 Verduidelijk op welke manier de doelgroep wordt uitgenodigd of gesensibiliseerd om aan het bevolkingsonderzoek deel te nemen. De doelgroep voor informeren bestaat uit alle (toekomstige) ouders van de doelgroep voor screening. Informeren gebeurt idealiter tijdig (voor de screening) en volledig. De wijze van informeren moet ouders immers in staat te stellen een geïnformeerde keuze te maken over al dan niet deelnemen van hun baby aan het bevolkingsonderzoek (voor meer informatie over 'geïnformeerd kiezen: zie antwoord op vraag 23). De informatie moet minstens de volgende aspecten omvatten: welke ziekten worden opgespoord en hoe staalafname gebeurt, voor- en nadelen van de screening, hoe en waarom registratie van gegevens gebeurt, mogelijke consequenties bij afwijkend screeningsresultaat (bijv. noodzaak van een tweede test (confirmatie), de stappen die ondernomen moeten worden na een afwijkend screeningsresultaat en na het stellen van de diagnose), financiële implicaties en tot slot de mogelijkheid tot niet deelname en de procedure hiertoe. Momenteel is hiervoor een folder beschikbaar (zie http://www.zorg-engezondheid.be/v2_ziekte.aspx?cid=21352&id=20675#info). In de folder wordt de neonatale screening op summiere wijze toegelicht. Het is de opdracht van de organisatie(s) met terreinwerking om de huidige folder te optimaliseren en eventueel andere materialen (vb. DVD) te ontwikkelen. De organisatie(s) met terreinwerking moeten ook initiatieven nemen om ouders tijdig te informeren – indien mogelijk ook via andere kanalen of op andere momenten dan in de huidige context (bv. ontwikkelen van informatiemomenten of - materiaal voor prenatale zorg). Ze werken hiervoor samen met andere betrokken zorgaanbieders en organisaties (o.a. materniteiten, gynaecologen, personen die zwangere en pas bevallen vrouwen extramuraal begeleiden (zoals vroedvrouwen buiten de materniteiten, huisartsen en Kind&Gezin)). Ze ondersteunen de betrokken partners daarvoor o.a. door ook voor hen achtergrondinformatie over de screening ter beschikking te stellen (bv. lezingen geven) en ter beschikking te staan om vragen te beantwoorden en klachten te behandelen en te registreren: dit kan bij wijze van een telefonisch of elektronisch meldpunt. Het is ook een opdracht van deze organisatie(s) met terreinwerking om de ontwikkelde initiatieven en materialen te evalueren op doelmatigheid, bereik en kwaliteit. De organisatie(s) met terreinwerking moeten voorzien in lokale coördinatie van verschillende initiatieven. Uniformiteit van de boodschap is een belangrijk aandachtspunt. De coördinatie over de organisatie(s) met terreinwerking heen gebeurt door de Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen, die de concrete uitvoering van het bevolkingsonderzoek mee opvolgt. Het screeningsinstrument Vraag 11. Beschrijf het te hanteren screeningsinstrument en toon aan in welke mate het eenvoudig, veilig, nauwkeurig, doeltreffend en kwaliteitsvol is. Geef een nauwkeurige omschrijving van het screeningsinstrument en de testeigenschappen, met inbegrip van de objectieve voor- en nadelen (bijvoorbeeld risico’s of bijwerkingen). Als er verschillende screeningsinstrumenten beschikbaar zijn, vermeldt u die en motiveert u uw keuze aan de hand van testeigenschappen die relevant zijn voor de doelgroep waarop het bevolkingsonderzoek gericht is. Verduidelijk of het voldoende is om eenmalig te screenen bij dezelfde personen om de vooropgestelde gezondheidswinst te realiseren: is de evolutiesnelheid van de ziekte of aandoening voldoende bekend? Vermeld het interval tussen de twee opeenvolgende screeningsronden als het bevolkingsonderzoek wordt herhaald. Motiveer de keuze en verduidelijk op welke wijze dat het best gerealiseerd kan worden. Geef beschikbare informatie over compliance. Beschrijf ook de technische toepassing van het screeningsinstrument. Geef de mogelijkheden en eventueel de resultaten van standaardisatie van het screeningsinstrument.

Noot 1: Het „hanteren van het screeningsinstrument‟ omvat o.i. ook de staalafname.

9

Noot 2: Zowel staalafname als het uitvoeren van de screeningstest moet in principe niet herhaald worden. Er zijn met andere woorden geen verschillende screeningsronden. Staalafname De screeningstests voor de 11 aandoeningen waarop het bevolkingsonderzoek betrekking heeft, gebeuren op eenzelfde bloedstaal van de pasgeborene: op een absorberend screeningskaartje (filtreerpapier, S&S 903, EG), wordt in vijf cirkels met een diameter van 10 mm bloed van de pasgeborene opgevangen (zie bijlage 8 in het draaiboek). Deze screeningskaartjes worden ter beschikking gesteld door de organisatie(s) met terreinwerking. De organisatie(s) met terreinwerking, die onder meer instaan voor de analyse van de stalen, gebruiken (en verdelen) hetzelfde type bloedkaartje (idealiter ook van hetzelfde lot). Op de kaartjes staan de naam en het adres van de organisatie met terreinwerking in kwestie voorgedrukt. De screeningskaartjes zijn identificeerbaar aan de hand van een unieke nummering. De staalafname gebeurt bij voorkeur via venapunctie op de handrug (veneus bloedstaal). Deze handeling is minder pijnlijk dan een hielprik en geeft een vlotte bloedcollectie (zie ook bijlage 9a en b in het draaiboek). Indien de bloedafname via venapunctie niet mogelijk is, gebeurt de bloedafname via een hielprik. De afname van het bloedstaal op het screeningskaartje gebeurt door de vroedvrouw, verpleegkundige, de huisarts of kinderarts. Bij voldragen baby‟s is het tijdstip waarop het bloedkaartje met bloed gevuld wordt afhankelijk van de leeftijd in uren. Idealiter gebeurt staalafname tussen minimum 72 uren na de geboorte (3e dag) en de liefst niet later dan de 5de levensdag. Indien de moeder vóór de 3de levensdag van de baby de materniteit verlaat, wordt ze uitgenodigd om zo vlug mogelijk, minimum 72 uren en liefst niet later dan de 5e dag na de geboorte, met de baby naar de materniteit te komen zodat deze kan geprikt worden. De prik dient ook laattijdig nog uitgevoerd te worden. Bij prematuren, dysmaturen of zieke pasgeborenen bepaalt de pediater wanneer er geprikt wordt. Bij deze baby‟s moeten voldoende eiwitten oraal of parenteraal (>1 g/kg lichaamsgewicht per dag eiwitten onder de vorm van een aminozurenmengsel) toegediend worden. Wanneer de voeding slecht op gang komt, wordt geopteerd voor een bloedafname op de 5de levensdag. Dit interfereert niet met de uit te voeren analyses, inclusief de bepaling van fenylalaninemie. Bij overbrenging van een prematuur geboren baby naar een Neonatale Intensive Care dienst (NIC) volgt het kaartje de baby en wordt het, nadat de baby geprikt werd, verstuurd naar de organisatie met terreinwerking vermeld op het kaartje. Wordt een screeningskaartje van een andere organisatie met terreinwerking gebruikt dan het opsporingscentrum van de NIC gebruikt, dan brengen de betrokken opsporingscentra elkaar op de hoogte. Bloedtransfusies interfereren met de bloedanalyses. De bloedafname moet daarom gebeuren vóór of 48 uur na een transfusie. Foutieve afnamen worden onmiddellijk meegedeeld door de organisatie(s) met terreinwerking aan de hoofdvroedvrouw, hoofdverpleegkundige of een vervanger met het verzoek tot nieuwe afname. Het is belangrijk dat het staal duidelijk wordt geïdentificeerd: de informatie ingevuld op het bloedkaartje is niet alleen van belang om de deelname snel op te volgen, maar ook om het kind, in geval van een afwijkend resultaat, op een snelle manier te kunnen oproepen voor een controlestaal en eventueel diagnostisch onderzoek (hoe dit best gebeurt, is beschreven in op p. 19 en in bijlage 8 van het draaiboek). Het tijdig versturen van de stalen naar het screeningslaboratorium is essentieel en moet opgevolgd worden door de organisatie(s) met terreinwerking. Snelheid en efficiëntie worden zeker gestimuleerd door bijvoorbeeld vooraf gefrankeerde briefomslagen aan de materniteiten en vroedvrouwen te geven of door een transport via bode te organiseren. Versturing met de post heeft het nadeel dat er geen postbedeling is in de weekends, op feestdagen en bij stakingen. De post blijft echter de eerste keuze in het versturen van de stalen. Goede afspraken met het postkantoor kan voor een betere bedeling zorgen. Het is belangrijk dat de organisatie(s) met terreinwerking op zoek gaan naar de meest efficiënte methode en hiervoor gebruik maakt van evoluties in de markt. De gemiddelde duur van het versturen van het bloedkaartje vanuit de materniteit naar het opsporingscentrum bedraagt momenteel 4,5 dagen.

10

De kwaliteit van de staalafname is bepalend voor de analyse van het staal. Bijvoorbeeld: een te geconcentreerde bloedcollectie, die men krijgt wanneer het bloed op dezelfde plaats op het kaartje opvangen wordt, is slecht voor de kwaliteit van de analyse. Er is dan een potentieel gevaar voor valspositieve resultaten. De organisaties met terreinwerking moeten initiatieven nemen om de kwaliteit van staalafname en van behandeling van het staal vanaf staalafname tot aankomst in het screeningslaboratorium te standaardiseren, te bewaken en te verhogen (bijvoorbeeld „opleiden‟ van zorgaanbieders die tussenkomen in het screeningsproces). Deze periodieke kwaliteitsborging moet minimaal bestaan uit periodieke terugkoppeling van gegevens naar de betrokkenen over de kwaliteit van staalafname, het invullen van het bloedkaartje en het tijdig versturen van het staal. Goed contact tussen de staalafnemers en de organisatie(s) met terreinwerking stimuleert het stellen van vragen en signaleren van problemen. De analyses op het bloedstaal Het uitvoeren van de test en de analyse van de screeningsresultaat gebeurt door het screeningslaboratorium van de organisatie met terreinwerking (zie ook antwoord op vraag 29). Het is noodzakelijk dat bij het uitvoeren van de test, behoudens overmacht, steeds dezelfde procedures, methodes, tests en apparatuur gebruikt worden. Deze aspecten zijn beschreven in het draaiboek. Het is noodzakelijk het draaiboek actueel te houden en dat alle screeningslabo‟s betrokken in het bevolkingsonderzoek die procedures opvolgen.. Op een staal mogen geen andere testen worden uitgevoerd dan deze nodig voor de opsporing van de 11 aandoeningen vermeld in punt 1 – tenzij uitdrukkelijk gevraagd door de behandelend arts en met expliciete toestemming van de ouders, of in andere omstandigheden vermeld in het draaiboek. Fenylalanine met tandem massaspectrometrie (MS) voor de opsporing van PKU Methode: Het fenylalanine wordt uit de bloedvlekjes geëxtraheerd en geanalyseerd met tandem MS, eventueel na derivatisatie. Een tandem MS is een toestel dat vele biochemische bestanddelen in het bloed kan identificeren en kwantificeren op basis van hun massa en hun specifiek patroon van massafragmentjes. In een eerste massaspectrometer worden de stoffen in groepen onderscheiden op basis van hun massa (de zogenaamde moederionen). Vervolgens worden de moederionen gefragmenteerd tot wat men dochterionen noemt. De tweede massaspectrometer meet de massagewichten van deze dochterionen. Op basis van de massa van het moederion en het specifieke patroon van de massafragmenten kan de stof geïdentificeerd worden. Bovendien meet het toestel ook hoeveel van deze stof in het staal aanwezig is, waardoor er een kwantificatie plaatsvindt. Het is een zeer gevoelige techniek die toepasbaar is op bloed opgevangen op een screeningskaartje. Fenylalanine wordt na identificatie gekwantificeerd naar een stabiele isotopenstandaard. De tandem MS methode werd in het labo PCMA vergeleken met de QuantaseR methode. Er is een goede correlatie (r = 0,965; regressievergelijking: y = 0,8412x – 0,1011) binnen het gebied dat interessant is voor de screening (1-8 mg/dl). Validatie: Een studie uit Pittsburg, USA (Neo Gen Screening) rapporteerde het aantal vals-positieven met de tandem MS rond de 0,26%. Het aantal vals-positieven voor de screening op fenylalanine door middel van de Quantase en de bacteriologische Guthrietest bedraagt resp. 0,02 en 0,05%. Het aantal valspositieven zou aldus 5 tot 10 keer hoger liggen bij de Tandem MS in vergelijking met de vroeger gebruikte technieken. Dit werd echter niet bevestigd in andere labo‟s en evenmin in de 3 screeningslabo‟s in Vlaanderen. Het verschil ligt waarschijnlijk in het tijdstip van het prikken voor het bloedkaartje (1 - 2 dagen postpartum in de USA) en het gebruik van de fenylalanine/tyrosine ratio in de diagnostiek wat de detectie van het aantal “milde” hyperfenylalaninemieën doet toenemen. Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) voor de opsporing van Congenitale Hypothyreoïdie (CHT) Methode: Congenitale Hypothyreoïdie (CHT) wordt door verhoogde TSH-concentraties in het bloed opgespoord.

11

De gebruikte methode is een immunometrische test met 2 monoclonale antilichamen gericht tegen twee antigenische determinanten op het TSH-peptide. Het TSH-peptide wordt gesandwicht tussen de 2 monoclonale antilichamen. Eén monoclonaal antilichaam is gebonden op de bodem van het reactievaatje, waardoor het complex niet weggespoeld kan worden. Het andere antilichaam heeft een molecule op zich gebonden die ofwel fluoresceert ofwel een colorimetrische reactie geeft. De hoeveelheid fluorescentie of absorbantie is recht evenredig met de concentratie TSH. Validatie: De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo: de intra-assay en inter-assay variatie bedragen respectievelijk minder dan 10% voor een waarde van TSH van 25 mU/L. De sensitiviteit is 97,6%; de specificiteit is 99,9%. TSH is stabiel gedurende maanden in het bloedkaartje indien bewaard op +4°C. 17-hydroxyprogesterone voor de opsporing van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) Methode: Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) wordt opgespoord door verhoogde 17hydroxyprogesterone concentraties te detecteren. De gebruikte methode is een kwantitatieve immunometrische assay met polyclonale antilichamen. De methode is gebaseerd op competitie tussen gelabeld 17-OHP en het 17OHP aanwezig in het staal, voor een beperkte hoeveelheid bindingsplaatsen op 17OHP specifieke polyclonale antilichamen. De hoeveelheidgelabeld, en dus gemeten, 17OHP is omgekeerd evenredig met de 17OHP concentratie in het staal. De afkapgrens wordt gelegd op 25 nmol/L totaal bloed (naar de richtlijnen van de literatuur en het RIVM Nederland). De afkapgrens wordt, in tegenstelling tot Nederland, niet aangepast aan de hand van de zwangerschapsduur of het geboortegewicht. Validatie: De validatie van de test werd uitgevoerd in elk screeningslabo: de intra-assay en inter-assay variatie bedragen respectievelijk minder dan 10% voor een waarde van 17-OHP van respectievelijk 25 nmol/L totaal bloed. Er is een kruisreactie met andere steroïdhormonen in het bloedvlekje, hoofdzakelijk bij prematuren (vals-positieven). Deze test is gevoelig voor contaminatie met bepaalde externe factoren: antiseptica, handcrèmes, enz. Deze kunnen aanleiding geven tot vals positieve testen. Ook het gebruik van bloed dat afgenomen werd in een EDTA-tube leidt tot vals-positieve resultaten. De bepaling wordt ook beïnvloed door een bloedtransfusie. Het betreft aldus een snelle, betrouwbare en kwantitatieve screeningstest. De sensitiviteit is 95,8% (valsnegatieven in de literatuur worden geraamd op 1/1000.000); de specificiteit is 99,1%. 17-OHP is stabiel gedurende 21 dagen op het screeningskaartje indien bewaard bij kamertemperatuur. Tandem massaspectrometrische opsporing van MCAD, MADD, IVA, PA, MMA, MSUD en GA Methode: De methode hierbij gebruikt is dezelfde als die beschreven bij de tandem massaspectrometrische opsporing van PKU via de kwantificatie van fenylalanine (zie punt 4.3.2.1). Voor elke aandoening worden 1 of meerdere componenten welke specifiek afwijkend zijn bij de aandoening, in het bloed opgespoord en gekwantificeerd. De keuze van deze componenten zijn conform de internationale richtlijnen. Aandoening MCAD MADD IVA PA MMA MSUD GA

Gemeten component(en) C8-, C6-, C10:1-, C10-carnitine C8-, C5DC- en C10-carnitine; met secundair C4-, C5-, C16- en C14:1carnitine C5-carnitine (isovalerylcarnitine) C3-carnitine (propionylcarnitine) C3-carnitine leucine – isoleucine; valine C5DC-carnitine (glutarylcarnitine)

Validatie: De methode werd door elk labo met zijn specifieke methodiek gevalideerd. Algemeen kunnen we stellen dat de inter-assay precisie varieert volgens de precisie-% in de tabel hierboven voor de afkapgrens. De specificiteit en gevoeligheid hangen hoofdzakelijk af van de staalvoorbehandeling en meer specifiek het derivatisatieproces.

12

Opsporing van biotinidase deficiëntie Methode: de gebruikte methode is de enzymatische reactie met colorimetrisch of fluorimetrische detectie. Het biotinidase enzym wordt uit de gedroogde bloedspot geëlueerd in een vloeistof waar het biotinidase substraat in aanwezig is. Het substraat is een chemische molecule waaraan biotine aan gebonden is. Het enzym splitst het substraat met de vorming van de chemische molecule en vrij biotine. Ofwel wordt deze chemische molecule gebonden met een kleurstof, waardoor de detectie colorimetrisch gebeurt, ofwel is de chemische molecule fluorescent, waardoor de detectie fluorimetrisch gebeurt. De intensiteit van de kleur of de fluorescentie is rechtevenredig met de biotinidase activiteit van het staal. Validatie: De validatie van de test werd uitgevoerd in elk labo voor implementatie. De intra-assay bedroeg minder dan 10% bij een normale enzymactiviteit. De inter-assay variatie bedroeg minder dan 15% voor een normale of intermediaire enzymactiviteit. Er zijn geen interferenties beschreven met gekende antibiotica, andere medicatie en metabolieten. Wanneer de bloedspots te hard ingedroogd zijn (vb. door warmte), elueert het enzym onvoldoende waardoor vals positieve resultaten kunnen ontstaan. De biotinidase enzymactiviteit is stabiel in gedroogde bloedspots tot 5 maanden bij bewaring bij –20°C en tot 1 maand in de koelkast. Vraag 12 Toon aan wat de (te verwachten) verdeling van de screeningsresultaten binnen de doelgroep is en verduidelijk in welke mate er consensus bestaat over een duidelijk gedefinieerde en toepasbare grens tussen een normaal en een afwijkend screeningsresultaat. Geef aan wanneer er sprake is van positieve (verdachte, afwijkende) screeningsresultaten: bij welke afkappunten en criteria. Geef aan of er categorieën van screeningsresultaten tussen positief en negatief worden gehanteerd, en wat daarbij het beleid is.

Noot: De te verwachten verdeling voor Vlaanderen kan, gezien de erg lage incidentie, en het gebrek aan eenduidige gegevens, registratie, op dit moment niet gegeven worden. De afkapwaarde en noodzakelijke onderzoeken om een eenduidig screeningsresultaat te bekomen worden hieronder, per test, besproken. Fenylalanine met tandem massaspectrometrie (MS) voor de opsporing van PKU Afkapwaarden: de resultaten liggen steeds ongeveer 20 % lager voor de Tandem MS in vergelijking met de QuantaseR methode zodat de afkapgrens voor fenylalanine wordt vastgelegd op 2,5 mg/dl. Controle-onderzoeken:  Bij een resultaat tussen > 2,5 mg/dL(150 µmol/L) en < 6 mg/dL(360 µmol/L) wordt een controle screeningskaartje via de post aangevraagd.  Een resultaat tussen 6 mg/dL(360 µmol/L) en 8 mg/dL(480 µmol/L) wordt telefonisch meegedeeld aan de behandelende arts. Een controle screeningskaartje wordt dringend gevraagd. Er wordt ook een kwantitatieve plasma-analyse uitgevoerd.  Een resultaat boven 8 mg/dL(480 µmol/L) wordt telefonisch meegedeeld aan de behandelende arts met de boodschap dat het kindje dringend verwezen moet worden naar een gespecialiseerd centrum. Screeningsresultaat Interpretatie Actie > 2,5 - < 6 mg/dL Afwijkend Controle-bloedkaartje > 150 - < 360µmol/L >6 - <8 mg/dL Afwijkend Dringende kwantitatieve controle >360-< 480 µmol/L > 8 mg/dL Sterk afwijkend Verwijzing voor verdere diagnostiek > 480 µmol/L en therapie Thyroïd Stimulerend Hormoon (TSH) voor de opsporing van Congenitale Hypothyreoïdie (CHT) Afkapwaarden: de afkapgrens wordt gelegd op 15 mU/L totaal bloed (naar de richtlijnen van de European Endocrinology Working Group on Screening of CHT, ISN meeting, Stockholm, september 1999). Controle-onderzoeken:

13



Bij een resultaat tussen ≥ 15 en < 25 mU/L totaal bloed wordt een controle screeningskaartje gevraagd via de post.  Bij een resultaat tussen ≥ 25 en <50 mU/L wordt dringend een controle screeningskaartje gevraagd.  Bij een resultaat tussen ≥ 50 en ≤100 mU/L wordt de behandelende arts telefonisch verwittigd en wordt naast een controle screeningskaartje aangeraden om de diagnostiek voor congenitale hypothyreoïdie in gang te zetten.  Bij een resultaat boven de > 100 mU/L wordt de behandelende arts telefonisch gevraagd om het kindje dringend te behandelen met schildklierhormoonsubstitutie, en dringend de diagnostiek voor congenitale hypothyreoïdie in gang te zetten. Alvorens de substitutie te starten dienen eerst de bloedafname evenals de schildklierscan uitgevoerd. Screeningsresultaat Interpretatie Actie ≥ 15 - < 25 mU/L Afwijkend/dubieus Controle-bloedkaartje ≥ 25 - < 50 mU/L Afwijkend Dringend controle-bloedkaartje ≥ 50 - ≤ 100 mU/L Zeer afwijkend Dringend controle-bloedkaartje en schildkliertesten op serum > 100 mU/L 99% zekerheid van CHT Dringend behandelen en diagnostiek CHT Wanneer een controle screeningskaartje afgenomen is, voert het opsporingscentrum een controletest (recall) in duplo uit. Wanneer er 99% zekerheid van CHT is, volstaan de diagnostische testen. Bij elke hypothyreoïdie wordt aangeraden om tenminste een echografie of isotopenscan voor de lokalisatie van de schildklier uit te voeren naast het bepalen van een skeletleeftijd (botkernen ter hoogte van de knieën en de enkels). Er kan overwogen worden om bij de moeder eveneens een evaluatie van de werking van de schildklier te doen. 17-hydroxyprogesterone voor de opsporing van congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH) Afkapwaarden: de afkapgrens wordt gelegd op 25 nmol/L totaal bloed (naar de richtlijnen van de literatuur en het RIVM Nederland). De afkapgrens wordt, in tegenstelling tot Nederland, niet aangepast aan de hand van de zwangerschapsduur of het geboortegewicht. Controle-onderzoeken:  Bij een resultaat tussen ≥25 en ≤75 nmol/L wordt een controle screeningskaartje via de post gevraagd.  Bij een resultaat boven 75 nmol/L wordt de behandelende arts telefonisch verwittigd en wordt er dringend een controle screeningskaartje gevraagd. Screeningsresultaat Interpretatie Actie >25 - ≤75 nmol/L Afwijkend Controle bloedkaartje > 75 nmol/L Sterk afwijkend Dringende controle-bloedkaartje Voor prematuren wordt vermeld bij het resultaat: “Dit resultaat kan vals-positief zijn als gevolg van immaturiteit van de bijnieren”. Een controlestaal is, in overleg met de neonatoloog, gewenst:  bij een zwangerschapsduur >33 weken: 7-9 dagen na de eerste bloedafname;  bij een zwangerschapsduur <33 weken: 14-16 dagen na de eerste bloedafname. Tandem massaspectrometrische opsporing van MCAD, MADD, IVA, PA, MMA, MSUD en GA De afkapgrenzen zijn min of meer afhankelijk van de staalvoorbehandeling, het toestel en de toestelinstellingen. Daarom heeft elk labo zijn eigen afkapgrenzen opgesteld op basis van de analyse van een gezonde populatie. Deze afkapgrenzen liggen in de lijn van internationaal gerapporteerde waarden, maar zijn aangepast aan het individueel labo. De accuraatheid van de afkapgrenzen wordt geëvalueerd door deelname aan de externe kwaliteitsevaluatie van het CDC. Controle-onderzoeken:

14

Tandem MS resultaten boven de afkapgrens, zoals opgesteld door elk screeningslabo, worden als afwijkend beschouwd. Op basis van de graad van afwijking (hoe hoger de concentratie, hoe ernstiger) en de mogelijke aanwezigheid van een patroon bij MCAD (C8-, C6- en C10:1- carnitine) en MADD (C8- , C5DC-en C10-carnitine; met secundair C4-, C5-, C16- en C14:1-carnitine) wordt de waarschijnlijkheid van een onderliggende metabole aandoening aan de basis van de biochemische afwijking beoordeeld. Indien de afwijking ernstiger is, is de aandoening waarschijnlijker en dient reeds gestart te worden met verdere diagnostiek. Indien de afwijking mild is, kan volstaan met het vragen van een nieuw bloedkaartje. Afwijkende resultaten van de acylcarnitines en/of aminozuren via MS/MS opgespoord worden doorgegeven met de vraag voor een controlestaal van het bloedkaartje, al dan niet aangevuld met een urinestaal voor verdere diagnostiek (vb. organische acidemieën PA, MMA, IVA, GA of een plasmastaal voor verdere diagnostiek (aminozurenanalyse voor MSUD). Indien een MCAD acylcarnitine profiel wordt gevonden, wordt naast analyse van organische zuren in urine, moleculair genetisch onderzoek in het kader van verdere diagnostiek aanbevolen. Opsporing van biotinidase deficiëntie Afkapwaarden: de afkapgrens werd in elk labo bepaald op minder dan 10% dan de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie. De accuraatheid van de afkapgrenzen wordt geëvalueerd door deelname aan de externe kwaliteitsevaluatie van het CDC. Controle-onderzoeken: Biotinidase activiteitsresultaten onder de afkapgrens, zoals opgesteld door elk screeningslabo worden als afwijkend beschouwd. Als afkapgrens wordt minder dan 10% van de gemiddelde enzymactiviteit in de populatie genomen, bepaald op een voldoende grote populatie in elk screeningslabo. Bij een afwijkend resultaat wordt de analyse in eerste instantie herhaald op hetzelfde bloedkaartje. Indien dit tweede resultaat eveneens afwijkend is, wordt een controle screeningskaartje gevraagd ofwel via briefwisseling of telefonisch. Wanneer de biotinidase activiteit in het recall screeningskaartje eveneens afwijkend is, wordt de behandelend arts gecontacteerd voor het instellen van de behandeling. De biotinidase enzymactiviteit wordt gemeten in serum ter bevestiging van het afwijkend screeningsresultaat en laat een indeling in ernstige deficiëntie, matig-ernstige deficiëntie en dragerschap toe. Vraag 13. Toon aan dat het te hanteren screeningsinstrument aanvaardbaar is voor de personen in de doelgroep. Geef aan of het toepassen van het screeningsinstrument aanvaardbaar is op psychologisch vlak, op het vlak van prioriteitstelling enzovoort. Geef als dat mogelijk is, resultaten van onderzoeken die daarover gevoerd zijn.

De personen in de doelgroep zijn zuigelingen en de aanvaardbaarheid van het screeningsinstrument voor personen in de doelgroep kan om die reden moeilijk afgetoetst worden. Aan de hand van een gestandaardiseerde pijnscore werd in een Zweedse studie aangetoond dat de veneuze afname significant minder pijnlijk was (zie referentie). Het is dus wel duidelijk dat staalafname via venapunctie op de handrug (veneus bloedstaal) minder pijnlijk is dan een prik in de hiel en een vlottere bloedcollectie (slechts éénmaal prikken veneus ten opzichte van verschillende keren via hielprik) mogelijk maakt. Bij voorkeur gebeurt staalafname daarom door een prik in de handrug (referentie: Larsson BA et al.: Pediatrics 1998; 101: 882-886). Het is tot nu toe niet onderzocht in welke mate deze wijze van staalafname aanvaardbaar is voor ouders. Wellicht kan aanvaardbaarheid verhoogd worden door het geven van voldoende en duidelijke informatie aan de ouders, die momenteel in veel gevallen niet juist weten waarom bij hun kindje een bloedstaal wordt afgenomen en welke consequenties dit kan hebben. Optimalisatie van deze communicatie is een doelstelling van dit bevolkingsonderzoek (zie ook antwoord op vraag 21). Ouders kunnen deelname aan het bevolkingsonderzoek weigeren (zie antwoord op vraag 23). Sinds de start van de door Vlaanderen gesubsidieerde neonatale screening (1998) werden geen klachten ontvangen over het nemen van het bloedstaal of het uitvoeren van de tests op dat bloedstaal. Vragen of klachten betreffen in hoofdzaak de beperking van de lijst op te sporen aandoeningen tot 11 ziekten

15

(m.a.w. ouders van kinderen waarbij een aandoening wordt vastgesteld die niet wordt opgespoord in het Vlaamse screeningsprogramma, klagen die situatie soms aan). De diagnose, de behandelingen of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen Vraag 14, 15 en vraag 17 worden samen beantwoord. 14. Toon aan dat behandeling of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen in een vroeg stadium een beter resultaat, onder andere een betere case-fatality, opleveren dan in een later stadium. Geef prognostische indicatoren bij behandeling en bij vroegtijdige (presymptomatische) behandeling.

15. Beschrijf de voordelen (gezondheidswinst) en nadelen (ongunstige bijwerkingen) van verder diagnostisch onderzoek, van verdere behandeling of van andere handelingen bij een afwijkend screeningsresultaat. Geef een verduidelijking als comorbiditeit en concurrerende doodsoorzaken een belangrijke rol spelen. Geef bijvoorbeeld ook aan welke lichamelijke of psychologische risico’s verbonden zijn aan diagnosestelling en behandeling, of aan andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen.

17. Verduidelijk het beleid en de keuzemogelijkheden voor behandeling of voor andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen, en geef aan in welke mate daarover consensus bestaat. Bespreek kort de impact van interventie of interventies op het natuurlijke verloop van de ziekte.

Fenylketonurie (PKU) of hyperfenylalaninemie De aandoening is in het eerste levenshalfjaar klinisch weinig opvallend waardoor de klinische diagnose vaak laattijdig gesteld wordt. Onbehandeld zal een patiënt uiteindelijk een verlaagd IQ hebben, samen met ernstige neurologische en psychiatrische stoornissen (epilepsie, agressie, autistiform gedrag) en huidafwijkingen (weinig pigment, eczema, fotosensitiviteit). Vroegtijdige behandeling voorkomt het ontwikkelen van het beschreven klinisch beeld. De behandeling bestaat uit een strenge beperking van fenylalanine (aanwezig in natuurlijke eiwitten) in de voeding. Dit dieet wordt best levenslang verder gezet. Vrouwelijke patiënten die zwanger willen worden of zwanger zijn, moeten een dieet volgen daar fenylalanine toxisch is voor de foetus (hersenbeschadiging, hartafwijkingen, andere aangeboren afwijkingen). Sommige patiënten die leiden aan een cofactor BH4-deficiëntie hebben baat met een behandeling met deze cofactor. Echter in België wordt behandeling met de cofactor (nog) niet terugbetaald. Congenitale hypothyreoïdie (CHT) Bij de meeste pasgeborenen met congenitale hypothyroïdie zijn de klinische symptomen onopvallend en komen ze bij een onbehandeld patiëntje de eerste maanden na de geboorte maar geleidelijk tot uiting. Indien er toch symptomen zijn, zijn deze zeer aspecifiek zoals wat bewegingsarmoede, spierhypotonie, geelzucht, waardoor de diagnose pas laattijdig gesteld wordt. Indien niet gedetecteerd door screening, wordt de ziekte pas laattijdig opgespoord. Onbehandeld, of laattijdig behandeld, leidt congenitale hypothyroïdie tot irreversibele motorische en mentale handicap. Vroegtijdige behandeling voorkomt achterstand en dwerggroei (cretinisme). De behandeling bestaat uit levenslange substitutie met schildklierhormoon. Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermindert het risico op neurologische sequelen waardoor de levenskwaliteit van een gezonde persoon bekomen kan worden. Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH of adrenogenitaal syndroom) Onbehandeld leidt congenitale bijnierschorshyperplasie tot shock en overlijden. Laattijdige behandeling kan irreversibele hersenschade niet vermijden. Behalve bij meisjes met milde tot matige virilisatiekenmerken van de uitwendige geslachtsdelen, zijn bij de geboorte geen symptomen aanwezig. De eerste symptomen die dan optreden zijn voldoende ernstig om dan al fataal te kunnen zijn of op zijn minst ernstige hersenschade te berokkenen. Hierdoor is vroegtijdige opsporing vereist.

16

Een efficiënte behandeling bestaat in het toedienen van cortisol en mineralocorticoïden. De genitalia van de meisjes kunnen via chirurgische ingrepen gecorrigeerd te worden. Elke familie heeft meestal een unieke mutatie. Het gen is gelegen op chromosoom 21q. Gezien de mogelijkheid van voorkomen van milde vormen binnen eenzelfde familie dringt een breed familieonderzoek zich op. Middenlange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCAD) Kinderen met MCAD hebben de eerste drie maand tot twee jaar geen klachten. De eerste ziekte-episode ontstaat bij acute decompensatie waardoor hoog risico bestaat op overlijden of irreversibele neurologische schade. Omwille van het plots optreden van de ernstige symptomen is preventie van een acute decompensatie heel belangrijk. Door vroegtijdig opsporen van MCAD deficiëntie vermindert het risico op overlijden en worden neurologische restletsels (epilepsie, verlammingsverschijnselen, gedragsstoornissen, ontwikkelingsstoornissen) na decompensatie gehalveerd. Door preventief optreden kan de stofwisselingsziekte worden omgevormd naar een stofwisselingsstoornis: door eenvoudige maatregelen (het voorkomen van vasten en snel opvangen van nuchtere toestanden door middel van een glucose infuus) wordt het ontwikkelen van de ziekte voorkomen. Deze kinderen dienen in de eerste 5-7 levensjaren goed opgevolgd te worden om decompensatie te voorkomen of snel op te vangen. Dit kan door de huisarts in samenwerking met een gespecialiseerd centrum. Bij dreigende decompensatie als gevolg van braken of voedselweigering zal de huisarts en/of de kinderarts snel doorverwijzen naar een ziekenhuis voor een glucose infuus. Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) Bij MADD is het tijdstip van optreden en ernst van de symptomen zeer variabel. De eerste ziekte episode wordt veroorzaakt door acute decompensatie van het metabolisme waardoor hoog risico op overlijden of irreversibele neurologische schade. Omwille van het plotse optreden van de ernstige symptomen is preventie van acute decompensatie belangrijk. Het vroegtijdig instellen van de preventieve maatregels vermijdt vroegtijdig overlijden en reduceert neurologische problemen grotendeels. De diagnose wordt gesteld aan de hand van het acylcarnitines profiel, aangevuld met enzymdiagnostiek op huidfibroblasten of lymfocyten. De behandeling bestaat uit goed gespreide voeding waardoor voorkomen wordt dat het kind lang nuchter blijft, al dan niet gecombineerd met eiwitbeperking. Een proefbehandeling met riboflavine of vitamine B2 dient steeds geprobeerd te worden. Isovaleriaanacidemie (IVA) Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. Onbehandeld leidt IVA tot ernstige acidose met coma en mogelijk overlijden als gevolg. Een vroegtijdige behandeling levert goede vooruitzichten op een goede motorische en mentale ontwikkeling op. De diagnose wordt bevestigd door analyse van organische zuren in urine, verhoogde ammoniëmie, enzymdiagnostiek op lymfocyten of fibroblasten, en in tweede tijd door moleculair genetisch onderzoek. Deze stoornis heeft een goede prognose indien de concentratie van het neurotoxische isovaleriaanzuur onder controle blijft door een dieet vergelijkbaar met dat voorgeschreven bij PKU en door toediening van L-carnitine en glycine. Dit leidt tot een normale ontwikkeling van het kind. In geval van acute crisis door katabole status door ziekte, dient alle eiwitinname gestopt te worden en dienen hoge dosissen glucose, met eventueel insuline, toegevoegd te worden. Methylmalonacidemie (MMA) De eerste symptomen worden pas enkele dagen tot weken na de geboorte gezien. Onbehandeld leidt MMA tot een ernstige acidose met coma en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, treden frequent motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen op. Een vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden. Zelfs na behandeling is neurologische schade niet volledig te vermijden. Vitamine B12-gevoelige vormen hebben een betere prognose.

17

De diagnose wordt bevestigd door organische zuren analyse in urine en enzymdiagnostiek op fibroblasten. Moleculair genetisch onderzoek is mogelijk. Sommige patiënten normaliseren volledig na vitamine B12 toediening; de meeste patiënten dienen met dieet behandeld te worden vergelijkbaar met PKU en met bijkomende suppletie met L-carnitine en behandeling met metronidazole. Laattijdige complicaties kunnen optreden vooral indien de behandeling minder optimaal was. De complicaties zijn vertraagde lengtegroei waardoor een te klein gestalte (door groeihormoondysfunctie), osteoporosis, bewegingsstoornissen en terminale nierinsufficiëntie. Het optreden van mentale retardatie kan voorkomen worden indien het dieet strikt gevolgd wordt. Follow-up in een gespecialiseerd centrum is aangewezen. Bij evolutie naar nierinsufficiëntie kan niertransplantatie overwogen worden. Levertransplantatie verlaagt het risico op ontwikkelen van nierinsufficiëntie niet en kan eveneens niet voorkomen dat acute beschadiging van de hersenen optreedt als gevolg van een „metabolic stroke‟. Propionacidemie (PA) Het optreden van de eerste symptomen gebeurt pas enkele dagen tot weken na de geboorte. Onbehandeld leidt PA tot ernstige acidose met coma en overlijden als mogelijk gevolg. Indien de crisis overleefd wordt, worden nadien motorische en mentale ontwikkelingsstoornissen gezien. Het screeningsresultaat kan bevestigd worden door analyse van de organische zuren in urine en enzymdiagnostiek op fibroblasten. Moleculair genetische diagnose is mogelijk. Vroegtijdige behandeling vermijdt vroegtijdig overlijden. De behandeling bestaat uit een aangepast eiwitarm dieet, vergelijkbaar met dat voorgeschreven bij PKU, en daarnaast toediening van L-carnitine en behandeling met metronidazole. In tegenstelling tot MMA is het ziekteproces moeilijker te controleren, zelfs met intensieve dieetbegeleiding. De behandeling bij deze patiëntjes is vroegtijdige levertransplantatie om hersenbeschadiging te beperken. Zelfs na levertransplantatie zijn acute aantastingen van de hersenen mogelijk als gevolg van een „metabolic stroke‟. Glutaaracidemie type I (GA) Het eerste symptoom is meestal het optreden van macrocefalie (te groot hoofd). Verder ontwikkelt het kind zich normaal tot het ogenblik dat een acute crisis ontstaat. Onbehandeld leidt glutaaracidemie type I tot een ernstige encefalopathische crisis met motorische en mentale retardatie en zelfs overlijden tot gevolg. De opsporing via de MS/MS techniek is met de nodige omzichtigheid te behandelen: discrete verhogingen van het acylcarnitine C5-DC dienen verder onderzocht te worden door enzymdiagnostiek op lymfocyten of gekweekte huidfibroblasten. Moleculair genetisch onderzoek is mogelijk. Een vroegtijdige behandeling kan in vele gevallen een encefalopathische crisis vermijden, waardoor een goede motorische en mentale ontwikkeling mogelijk is. Eenmaal neurologische schade opgetreden is, is de prognose niet goed. Dieetbehandeling, vergelijkbaar met PKU doch hier met beperking vooral van lysine en tryptofaan. Suppletie met L-carnitine en riboflavine heeft een bewezen gunstig effect op het voorkomen van decompensatie en ontwikkelen van ernstige neurologische verschijnselen (spasticiteit, dystonie, ernstige motorische invaliditeit). Maple Syrup Urine Disease (MSUD) Bij MSUD zijn het tijdstip van optreden en ernst van de symptomen zeer variabel. Bovendien is de klassieke vorm zo ernstig dat onbehandeld de kinderen binnen enkele dagen tot weken kunnen overlijden. Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt Maple Syrup Urine Disease tot irreversibele neurologische schade of de dood. Eventueel kan het doseren van 2-ketozuren in de urine gebruikt worden als bijkomend diagnostisch middel. Enzymdiagnostiek gebeurt op fibroblasten. Moleculair genetisch onderzoek is mogelijk. De aandoening heeft een goede prognose onder dieetbehandeling op voorwaarde dat de diagnose en de daaropvolgende behandeling gestart wordt voor het einde van de eerste week na de geboorte waarbij gestreefd wordt naar een snelle daling van de serumspiegels van het aminozuur leucine (belangrijk bij onstaan van hersenoedeem en coma). Het vroegtijdig instellen van de behandeling vermijdt neurologische problemen en vroegtijdig overlijden.

18

De behandeling bestaat uit het volgen van een levenslang aangepast dieet (vergelijkbaar met PKU) met uitzondering dat hier niet de hoeveelheid fenylalanine doch wel deze van de vertakte keten aminozuren beperkt wordt bijkomende behandeling omvat toediening van het vitamine thiamine (vitamine B1), een cofactor van het enzym, en eventueel L-carnitine. Biotinidase deficiëntie (LMCD) Bij biotinidase deficiëntie zijn de kenmerken, tijdstip van optreden en ernst van de symptomen zeer variabel, waardoor een klinische diagnose zeer complex is. Er is een asymptomatische periode (na de geboorte) van enkele weken tot maanden Onbehandeld of laattijdig behandeld leidt biotinidase deficiëntie tot irreversibele symptomen zoals gehoors- en gezichtsverlies en neurologische schade. Dit heeft voor gevolg dat, indien niet vroeg gevonden, de diagnose te laat wordt gesteld en de behandeling wordt gestart nadat reeds onherstelbare schade (ontwikkeling van een ernstig neurologisch syndroom) werd opgelopen. De diagnose wordt bevestigd op enzymdiagnostiek van biotinidase in serum in geval de neonatale screening op het screeningskaartje positief was. Bij snelle diagnose en een eenvoudige, niet dure, behandeling (biotine suppletie: 5 à 20 mg/d) blijven deze patiëntjes symptoomvrij en is de prognose zeer goed. Vraag 16. Verduidelijk het beleid en de keuzemogelijkheden voor verder diagnostisch onderzoek bij een afwijkend screeningsresultaat, en geef aan in welke mate daarover consensus bestaat. Doorverwijzing na afwijkend screeningsresultaat Afhankelijk van het resultaat van het screeningsonderzoek worden verschillende acties ondernomen. Deze acties gebeuren op gestandaardiseerde wijze door de organisatie(s) met terreinwerking. De organisatie(s) met terreinwerking moet(en) zich daarbij houden aan de procedure die beschreven is in het draaiboek. De verantwoordelijke arts van het screeningslaboratorium deelt een afwijkend resultaat mee aan de behandelend arts, aangeduid door de ouders op het moment van staalafname (zie ook antwoord op vraag 25). De behandelend arts contacteert de ouders en moet instaan voor duidelijke en correcte informatie over verder diagnostische oppuntstelling en behandeling. Ondersteuning van de behandelende arts door een behandelingscentrum is in het belang van zowel het kind als de ouders. Op uitdrukkelijke vraag van de behandelend arts, of indien geen behandelend arts bekend is, kan de organisatie met terreinwerking, bij uitzondering, de communicatie met de ouders overnemen of ondersteunen. Er wordt aan de behandelend arts (of het gespecialiseerd centrum/ de gespecialiseerde arts) gevraagd de bevestiging van de diagnose en de ingestelde behandeling mee te delen aan het de organisatie met terreinwerking. Als er na een week de diagnostische bevestiging of ingestelde therapie niet meegedeeld is, neemt de verantwoordelijke arts van het screeningslaboratorium zelf telefonisch contact op met de behandelend arts om d stand van zaken te bevragen. De organisatie met terreinwerking moet garant staan voor de continuïteit van deze dienstverlening (faalveilig bevolkingsonderzoek - zie ook antwoord op vraag 23). Met betrekking tot resultaatsmededeling kan in de toekomst gebruik gemaakt worden van de e-Healthbox, (d.i. een systeem om op een veilige manier informatie (documenten en berichten) uit te wisselen tussen en met zorgverleners en de burger) waarin de ouders en de behandelend arts(en) toegang kunnen krijgen tot de meest recente gegevens. Diagnostiek Fenylketonurie (PKU) of hyperfenylalaninemie De diagnose wordt gesteld door bevestiging van verhoogd fenylalanine concentratie en afwijkende fenylalanine/tyrosine ratio in serum. Response op de cofactor BH4 wordt uitgetest om de zeldzame

19

stoornissen in de cofactor metabolisme op te sporen. Uiteindelijke bevestiging aan de hand mutatieanalyse van het PAH gen (Universiteit Hasselt). Congenitale hypothyreoïdie (CHT) De diagnose wordt bevestigd door schildkliertesten in het serum, een echografie van de hals, soms een schildklierscan wanneer de echografie niet conclusief is, en een Rx van de knie (botleeftijd). Verdere aanvullende onderzoeken zijn serum schildkliertesten en schildklierantilichamen bij de moeder. Zeldzaam wordt jodium bepaald in 24 uur urinecollectie bij de pasgeborene (moeilijk!) wanneer er een vermoeden is van jodiumblootstelling peripartaal (isobetadine wordt geweerd in de kraamafdelingen). Zeldzaam is mutatie-analyse aangewezen wanneer een schildklierhormoonsynthese stoornis aan de basis ligt van de CHT (<10%; buitenland). Congenitale bijnierschorshyperplasie (CAH of adrenogenitaal syndroom) De diagnose wordt bevestigd door serum ionogram, serum cortisol, ACTH en bijnierandrogenen (DHEAS, androsteendion) en echografisch onderzoek van kleine bekken en opzoeken van testikels bij meisjes, inclusief een karyotype in de diagnostiek van ambigue genitaliën. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld aan de hand van mutatie-analyse in het CAH gen (Medische Genetica, UZ-Antwerpen). Middenlange keten acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MCAD) De diagnose wordt bevestigd aan de hand van mutatie analyse van het MCAD gen (Medische Genetische Centra, België-referentielab UZ-Brussel). Zeldzaam dient een enzymdiagnostiek uitgevoerd op leucocyten wanneer een niet beschreven mutatie wordt gevonden om de pathogeniciteit aan te tonen (AMC, Amsterdam). Multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie (MADD) De diagnose wordt bevestigd aan de hand van enzymdiagnostiek op leucocyten en fibroblasten, eventueel later aangevuld met mutatie analyse van het ETFR gen (AMC, Amsterdam). Isovaleriaanacidemie (IVA) De diagnose wordt bevestigd aan de hand van organische zuren analyse in urine via GC-MS (Antwerpen, Brussel, Leuven): isovalerylglycine, eventueel met andere metabolieten zoals 3-OH-isovaleriaanzuur. Later aan te vullen met enzymdiagnostiek op leucocyten en fibroblasten (AMC,Amsterdam). Eventueel mutatie-analyse. Methylmalonacidemie (MMA) en Propionzuuracidemie (PA): De diagnose wordt bevestigd door organische zuren analyse in urine via GC-MS (Antwerpen, Brussel, Leuven): MMA of propionylglycine, met andere metabolieten 3-OH-propionzuur en methylcitroenzuur. Enzymdiagnostiek wordt uitgevoerd op fibroblasten (Erasmusuniversiteit, Rotterdam) of voor PA op leucocyten (AMC, Amsterdam). Mutatie-analyse kan uitgevoerd worden in Zurich. Glutaaracidemie type I (GA1) De diagnose wordt bevestigd door organische zuren analyse in urine via GC-MS (Antwerpen, Brussel, Leuven): glutaarzuur en 3-OH-glutaarzuur. Enzymdiagnostiek wordt uitgevoerd in leucocyten (AMC, Amsterdam). Eventueel mutatie- analyse in Amsterdam of Heidelberg. Maple Syrup Urine Disease (MSUD) De diagnose wordt bevestigd door organische zuren analyse in urine via GC-MS (Antwerpen, Brussel, Leuven): 2-ketozuren van vertakte keten aminozuren leucine, isoleucine en valine. Enzymdiagnostiek 2ketoisocaproate dehydrogenase in fibroblasten (Erasmus universiteit, Rotterdam). Mutatie analyse is mogelijk. Biotinidase deficiëntie (LMCD) De diagnose wordt bevestigd door kwantitatieve enzymdiagnostiek van biotinidase in een serumstaal (PCMA, Antwerpen). Mutatie analyse is mogelijk (Erasmus universiteit, Rotterdam).

20

Vraag 18. Verduidelijk in welke mate onderzocht is of diagnosestelling, behandeling of andere zinvolle en verantwoordelijke handelingen beschikbaar en toegankelijk zijn, en bespreek wat de resultaten van dat onderzoek inhielden. Opgespoorde aangeboren aandoeningen worden, zoals in vraag 16 toegelicht, best opgevolgd door een gespecialiseerd diagnose- of behandelingscentrum of door artsen, gespecialiseerd in aangeboren aandoeningen. Samenwerking tussen de opsporingscentra en de behandelende settings is noodzakelijk. In essentie bestaat die samenwerking uit informatie-uitwisseling:  informatie over opvolging na een afwijkend screeningsresultaat;  informatie over vals-positieve en –negatieve gevallen. In Vlaanderen zijn vaak dezelfde specialisten verbonden aan zowel een screeningslaboratorium als in een gespecialiseerd centrum. Het is belangrijk dat de organisatie(s) met terreinwerking onafhankelijk kunnen werken van de gespecialiseerde diagnose- en behandelingscentra of andere specialisten. Deze aantoonbare scheiding tussen beide actoren is noodzakelijk om collusie te vermijden, en bovendien om de vrije keuze van de ouders te garanderen. Om die reden wordt bij resultaatsmededeling behandelend artsen (en ouders) de lijst van alle beschikbare centra en specialisten meegegeven. België heeft een aantal centra die zich toeleggen op patiënten met een zeldzame ziekte. Er zijn 8 centra voor Menselijke Genetica en 25 multidisciplminaire referentiecentra die verspreid zijn over 13 verschillende locaties: 6 centra voor neuromusculaire aandoeningen, 7 centra voor mucoviscidose, 4 centra voor refractaire epilepsie en 8 centra voor erfelijke stofwisselingsziekten. Deze laatste 25 centra hebben een conventie met het RIZIV. Buiten deze referentiecentra is expertise over zeldzame ziekten aanwezig in talrijke Belgische universitaire en perifere ziekenhuizen, maar deze expertise is vaak niet genoeg bekend bij het publiek en bij de huisartsen. Er is weinig wisselwerking tussen de verschillende diensten binnen deze ziekenhuizen en tussen gelijkaardige kenniscentra in België of in het buitenland, het zorgaanbod is versnipperd, weinig gestructureerd en niet officieel erkend. Deze en andere knelpunten en mogelijkheden voor betere organisatie van diagnose en behandeling - onder andere het plan om Expertisecentra en Coördinatiecentra voor Zeldzame ziekten op te richten - is beschreven in het „Belgische Plan voor Zeldzame ziekten‟ (http://www.kbs-frb.be/publication.aspx?id=271066&LangType=2067). Het bevolkingsonderzoek in zijn geheel Vraag 20. Omschrijf het doel en de potentiële gezondheidswinst van het bevolkingsonderzoek op populatieniveau. Geef bij voorkeur een wetenschappelijke onderbouwing van de doelstelling, met duidelijke cijfers. Geef als dat mogelijk is, een actuele samenvatting van (internationale) wetenschappelijke literatuur over de werkzaamheid van het bevolkingsonderzoek, al dan niet in ideale omstandigheden (efficacy). Licht eventueel ook de randvoorwaarden voor de haalbaarheid toe.

Het bevolkingsonderzoek zou moeten leiden tot maximale gezondheidswinst bij de Vlaamse pasgeborenen. Concreet betekent dit enerzijds dat door vroegtijdig vaststellen van aanwezigheid van een stoornis of aandoening, de kans op herstel na behandeling groter wordt, zware handicap en overlijden vermeden kunnen worden en een minder zware behandeling ingezet moet worden dan bij laattijdige vaststelling. Het is moeilijk om deze doelstelling in concrete cijfers om te zetten. Zoals gesteld zijn, door afwezigheid van een goede registratie, de beschikbare epidemiologische gegevens over de meeste aangeboren aandoeningen te ontoereikend. Om epidemiologische opvolging (en evaluatie van het bevolkingsonderzoek) mogelijk te maken, zal een register worden opgezet (zie ook antwoord op vraag 7 en antwoord op vraag 28).

21

Vraag 21. Geef eventuele intermediaire doelstellingen, met indicatoren en streefcijfers. Vermeld bijvoorbeeld de deelnamegraad (= opkomstpercentage in de bereikte doelgroep, in het totaal en naar relevant kenmerk), het detectiecijfer (= aantal bevestigde diagnosen per 1000 screeningsonderzoeken), het aantal vals-negatieven enzovoort. Specificeer de intermediaire doelstellingen van het bevolkingsonderzoek. Geef bijvoorbeeld de minimaal beoogde sterftereductie, het te vermijden aantal gevallen, het aantal gevallen dat in een vroeger stadium gevonden zal worden enzovoort. Probeer de doelstelling wetenschappelijk te onderbouwen met duidelijke cijfers.

Doelstelling: aan de hele doelgroep (d.i. alle Vlaamse pasgeborenen) wordt hetzelfde aanbod gedaan en de deelnamegraad benaderd 100%. Er zijn momenteel in Vlaanderen meer opsporingscentra werkzaam dan de drie door Vlaanderen erkende centra. Materniteiten en personen die zwangere en pas bevallen vrouwen extramuraal begeleiden (thuis, poliklinisch), kiezen momenteel zelf op welk centrum ze beroep doen. Enkele ziekenhuizen in Vlaanderen doen tot nu toe geen beroep op een door Vlaanderen erkend centrum. Een deel van de Vlaamse bevolking participeert daardoor niet aan de door Vlaanderen gesubsidieerde neonatale screening (gemiddeld, sinds het begin van de screening 10%). Vlaanderen heeft geen zicht op de kwaliteit (voldoende informatie, kwaliteit staalafname, de wijze waarop analyses worden uitgevoerd en afkapwaarden, enz.) van die screening. Er is geen garantie dat in die materniteiten dezelfde aandoeningen worden opgespoord als in de rest van Vlaanderen. Als er met één organisatie een beheersovereenkomst wordt afgesloten is het werkingsgebied voor die organisatie heel Vlaanderen. Dit zou als meerwaarde hebben dat alle screeningskaartjes door één labo geanalyseerd worden en dat een aantal problemen, gerelateerd aan o.a. het veranderen van materniteit of dienst (zie antwoord p. 24) vermeden worden. Als met twee organisaties een beheersovereenkomst wordt gesloten, wordt het werkingsgebied per organisatie bepaald conform het decreet van 23 mei 2003 betreffende de indeling in zorgregio's en betreffende de samenwerking en programmatie van gezondheidsvoorzieningen en welzijnsvoorzieningen. De betrokken staalnemers zullen met deze indeling rekening moeten houden. Indien staalnemers zich niet aan die indeling houden (en dus beroep doen op een ander screeningslabo), wordt die screening beschouwd als niet behorend tot het Vlaams bevolkingsonderzoek, en werken ze niet in overeenstemming met de regelgeving over bevolkingsonderzoek. Aan de betrokken ziekenhuizen werd dit standpunt als officieel meegedeeld door de minister, bevoegd voor het gezondheidsbeleid. Doelstelling: de ouders zijn voldoende en juist geïnformeerd, vooraf - over de screening – en achteraf – in geval van een afwijkend screeningsresultaat. Uit de toekomstige evaluatie van het bevolkingsonderzoek moet blijken in welke mate deze doelstelling gerealiseerd kan worden. Doelstelling: er wordt een register opgezet m.b.t. gegevens over het bevolkingsonderzoek, en dit register voorziet toekomstige koppeling met het nationaal register voor Zeldzame aandoeningen. Deze doelstelling kan niet met cijfers onderbouwd worden. Doelstelling: de organisatie van het bevolkingsonderzoek wordt afgestemd op bestaande en te ontwikkelen internationale en Europese richtlijnen. Vraag 22. Toon aan dat het bevolkingsonderzoek uitvoerbaar is op het vlak van personele en andere middelen. Preciseer de uitvoerbaarheid op het vlak van kosten voor de aanvrager, voor de doelgroep en voor de Vlaamse en federale overheid, op het vlak van het effect op de bestaande capaciteit enzovoort.

Deelname aan de screening is kosteloos voor de doelgroep. De Vlaamse overheid betaalt een bedrag van per gescreende pasgeborene (maximaal 20,5 euro). Dit bedrag is vergelijkbaar met de huidige subsidie per gescreende pasgeborene. De organisaties met terreinwerking zullen een aantal nieuwe taken moeten opnemen of bestaande opdrachten uitdiepen. Die meerkost wordt gecompenseerd door de schaalvergroting (en efficiëntieverhoging) vanwege centralisatie.

22

Centralisatie heeft immers een aantal belangrijke voordelen ten opzichte van de huidige situatie. Centralisatie zorgt voor schaalvergroting en schaalvergroting zorgt, in het geval van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen voor kostenbesparing, verhoogde efficiëntie, betere kwaliteit omwille van verhoogde standaardisatie en uniform aanbod. Specifiek m.b.t. het uitvoeren van de screeningstests, en rekening houdend met de vereiste van kritische massa, betekent dit dat ruimtes, personeel en apparatuur meer efficiënt kunnen ingezet worden, dat bij aankoop van materialen, omwille van schaalgrootte, beter onderhandeld kan worden, en dat door toepassen van dezelfde methodes en toestellen voor de hele doelgroep (standaardisatie en uniformiteit)een hogere kwaliteit kan gerealiseerd worden. Centralisatie zou, in elk geval wat dit aspect van het bevolkingsonderzoek betreft, een verbetering betekenen t.a.v. de huidige situatie. Ook op vlak van deelaspecten zoals ontwikkelen van informatie- en andere materiaal, komt centralisatie tegemoet aan een vraag van de sector naar meer coördinatie en uniformiteit. Daar staat tegenover dat de organisatie(s) met terreinwerking die instaat voor uitvoering van het bevolkingsonderzoek ook over de nodige capaciteit en deskundigheid moeten beschikken om alle aspecten van het bevolkingsonderzoek kwaliteitsvol in te vullen. Het is niet duidelijk of in een overgangsfase één organisatie met terreinwerking onmiddellijk aan deze voorwaarde kan voldoen. De keuze voor één of twee organisaties met terreinwerking zal daarom sterk afhankelijk zijn van de ingediende voorstellen van de kandidaten. Er wordt vanuit gegaan dat, door herorganisatie van de huidige neonatale screening de huidige participatiegraad zal stijgen en de 100% zal benaderen. Deze verhoogde participatiegraad is mee in rekening genomen bij het bepalen van de voorziene totale maximale subsidie per jaar. De noodzaak om in geval van panne of problemen de continuïteit van het bevolkingsonderzoek te kunnen garanderen, is een argument om beroep te doen op twee organisaties met terreinwerking. Als alternatief kan de organisatie met terreinwerking ook afspraken maken met een labo in één van de buurlanden (bijv. Nederland), om, in geval van continuïteitsproblemen tijdelijk de screening over te nemen. Dit kan dan uitsluitend onder de voorwaarde dat dezelfde procedures en tests worden gehanteerd en dat eenzelfde kwaliteitsniveau kan worden gegarandeerd. Vraag 23. Toon aan dat de organisatie van het bevolkingsonderzoek en de communicatie met de doelgroep bijdraagt tot de toegankelijkheid van het bevolkingsonderzoek en het nemen van geïnformeerde beslissingen zonder morele druk. Geef aan welk informatiemateriaal voor de doelgroep zal worden opgesteld. Verduidelijk of, en op welke manier, de voor- en nadelen van het bevolkingsonderzoek en de beschikbare mogelijkheden aan de doelgroep worden meegedeeld. Geef ook aan of het informatiemateriaal ingaat op de diagnostiek en (be)handelingsmogelijkheden. Voeg bij dit formulier eventueel een voorbeeld van het document waarmee een geïnformeerde keuze of toestemming wordt gevraagd, als dat beschikbaar is. Beschrijf welke maatregelen genomen worden om de toegankelijkheid te optimaliseren, ook voor moeilijk bereikbare groepen. Beschrijf op welke manier eventuele klachten worden behandeld, als dat van toepassing is.

Geïnformeerd kiezen tot deelname Het is belangrijk om ouders enerzijds goed en op het juiste moment te informeren (zie antwoord op vraag 10), en een moment van keuze te laten, hetzij door hen vóór staalafname een toestemmingsformulier te laten ondertekenen (informed consent), hetzij door hen te informeren over de mogelijkheid om deelname formeel (d.i. op papier) te weigeren (informed dissent). Alle ouders na geboorte, en voor de screening, een toestemmingsformulier laten ondertekenen, is administratief zwaar en houdt het risico in dat het de participatie negatief beïnvloedt. Ouders moeten wel de mogelijkheid hebben om deelname aan het bevolkingsonderzoek te weigeren. Een weigering kan in principe betrekking hebben op het toepassen van het screeningsinstrument (d.i. de screening), op het registreren en verwerken van gegevens, op het doorgeven van gegevens door de organisatie die gegevens beheert aan andere organisaties, op het bewaren van de bloedkaartjes en op de mogelijkheid dat contact wordt opgenomen met de behandelend arts om na te gaan of opvolging heeft plaatsgevonden.

23

Weigering van de staalafname kan

Ouders kunnen weigeren hun baby te laten screenen. In dat geval wordt hen gevraagd een standaard formulier in te vullen om de weigering te formeel te bevestigen. In het draaiboek, bijlage 3, is het bestaande modelformulier voor weigering opgenomen. Dit formulier moet door de organisatie(s) met terreinwerking geëvalueerd worden op accuraatheid en volledigheid, en desgevallend aangepast worden. Indien invullen van dergelijk formulier niet kan via een persoonlijk contact, wordt het formulier per aangetekende brief verstuurd naar de ouders. Deze taak zal het meest efficiënt kunnen opgenomen worden door de materniteiten of vroedvrouwen in te schakelen, aangezien zij op dat moment het dichtst bij de ouders staan en over de nodige gegevens beschikken. Het is wel een opdracht van de organisatie(s) met terreinwerking om hen daarin te ondersteunen. Het belang van het documenteren van een weigering om deel te nemen is o.a. juridisch van aard: het gebeurt dat ouders die deelname weigerden, en waarvan het kind toch een aangeboren aandoening blijkt te hebben, naderhand stellen dat ze voorafgaand onvoldoende geïnformeerd werden. Uiteraard is het niet wenselijk om formulieren voor niet deelname te laten ondertekenen zonder zich er van te vergewissen dat er voldoende informatie werd verstrekt. Het is aangewezen om ook dat te documenteren en op te nemen in het formulier. Omdat het hier om screenen van minderjarigen gaat, - die zelf niet kunnen beslissen tot deelname - is het zeer belangrijk om de procedure strikt te volgen en te documenteren. In elk geval is het niet mogelijk om deze screening te verplichten; screenen is immers per definitie een aanbod en men heeft steeds een keuze.

Weigering van de communicatie van het screeningsresultaat kan niet Ouders waarvan het kind deelneemt aan het bevolkingsonderzoek, worden geacht in te stemmen met registratie en verwerking van de screeningsgegevens door de organisatie met terreinwerking. Uiteraard kan men niet weigeren dat de gegevens meegedeeld worden aan de artsen en diensten die instaan voor opvolging en behandeling. Rapportage naar de overheid of andere instanties gebeurt in principe anoniem. Indien gegevensuitwisseling met andere databanken of registers nodig zou blijken, moet de organisatie met terreinwerking er voor instaan dat aan alle bepalingen van de wetgeving inzake privacy en uitwisseling van gegevens is voldaan.

Weigering van communicatie van gegevens na een afwijkend screeningsresultaat kan Om het bevolkingsonderzoek faalveilig te kunnen organiseren wat betreft opvolging na een afwijkend screeningsresultaat, moet kunnen nagegaan worden óf er opvolging is geweest - het is evenwel niet de bedoeling dat de organisatie(s) met terreinwerking de kwaliteit van de opvolging nagaan; die verantwoordelijkheid behoort tot de opdracht van het curatieve circuit dat zal instaan voor verdere diagnose en behandeling. Om die reden worden ouders, waarvan het kind deelneemt aan het bevolkingsonderzoek, tenzij zij dit expliciet weigeren, geacht in te stemmen met de mogelijkheid dat na een afwijkend screeningsresultaat contact wordt opgenomen met de behandelend arts om gegevens over de opvolging op te vragen. Als ouders dit niet willen, kunnen zij contact opnemen via het meldpunt van de organisatie(s) met terreinwerking. De organisatie met terreinwerking bezorgt de ouders een formulier, dat ze ondertekend moeten terugsturen naar die organisatie (d.i. een geschreven weigering t.a.v. de organisatie met terreinwerking om gegevens op te vragen bij de behandelend arts). Het is noodzakelijk om zo snel mogelijk vast te stellen of een pasgeboren baby werd gescreend. Afname van het bloedstaal gebeurt idealiter tussen dag 3 en dag 5 na de geboorte. Indien er in die tijdspanne geen staal werd afgenomen, is het belangrijk dit snel recht te zetten – tenzij de ouders deelname expliciet weigeren. Immers, bij de meeste aangeboren aandoeningen komt het er, om maximale gezondheidswinst te halen, op aan zo snel mogelijk na de geboorte met de behandeling te starten. Idealiter zouden de organisatie(s) met terreinwerking moeten kunnen beschikken over een bestand waarin alle geboortes, bijna in real-time, worden geregistreerd. Omdat de organisatie(s) met terreinwerking weten bij welke zuigelingen een staal werd afgenomen (via de screeningskaartjes die na staalafname bezorgd worden aan de organisatie(s) met terreinwerking), zou die gecombineerde informatie het mogelijk maken om niet-gescreende kinderen snel te identificeren en alsnog - op tijd - te screenen. In Vlaanderen bestaat er echter (nog) geen snelle registratie van geboorte. In de toekomst kan e-Health (eBirth) een oplossing voor dit probleem bieden. Indien een systeem van elektronische geboorte-aangifte

24

effectief werkzaam wordt, is het evident dat het gebruik hiervan bij het Vlaams bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen een grote meerwaarde heeft. Deelname optimaliseren en continu opvolgen Op dit moment is de enige mogelijkheid om na te gaan of alle baby‟s gescreend werden, gebruik te maken van geboortelijsten die materniteiten of vroedvrouwen bijhouden. Voor kinderen geboren en verblijvend in dezelfde materniteit tot aan hun bloedafname, vormt dit momenteel weinig problemen. De registratie heeft een grotere kans om mis te lopen in de volgende gevallen:  Kinderen die na de geboorte, maar voor de staalafname, naar een andere materniteit of een neonatale eenheid worden overgebracht, lopen een risico om niet, laattijdig of dubbel gescreend te worden: vaak is het niet eenduidig of het kind al gescreend werd in de materniteit van geboorte, dan wel of het kind na transfer nog gescreend dient te worden. Idealiter wordt in deze gevallen de screeningskaart mee met het kind getransporteerd en wordt bij de geboortelijst vermeld waarheen het kind overgebracht werd. In deze omstandigheden kan het opsporingscentrum de participatie zelf opvolgen via het opsporingscentrum waarmee de dienst van transfer mee samenwerkt.  Bij thuisgeborenen is de participatie volledig gesteund op zelfstandige of bij dienstverlening voor jonge gezinnen geassocieerde vroedvrouwen - en huisartsen. Er is momenteel echter geen geregelde samenwerking tussen vroedvrouwen en de screeningscentra.  Extra voorzichtigheid is geboden bij poliklinisch geboren kinderen. Bijzondere aandacht hierbij verdienen kinderen geboren uit ouders die niet in het Vlaams Gewest verblijven (Nederland, het Waals Gewest, Frankrijk) en die opteren voor een bevalling in Vlaanderen. Daar de frequentie van poliklinische bevallingen in deze groep hoog is en de postnatale zorg georganiseerd wordt buiten het Vlaamse Gewest, dient met de actoren in de betrokken regio‟s een sluitende afspraak gemaakt te worden.  Ook de registratie van de gegevens van het kind op het screeningskaartje, zeker zo belangrijk om staalafname degelijk en snel te kunnen opvolgen, moet omzichtig en volledig gebeuren. Het gebruik van de naam van het kind is risicovol aangezien vaak de naam van de moeder (soms zelfs met voornaam van de moeder) wordt genoteerd, waarna het kind in later verloop de naam van de vader kan krijgen. Bovendien kan keuze van een voornaam laattijdig gebeuren, waardoor de informatie op het screeningskaartje niet steeds accuraat is. Om identificatieproblemen te vermijden wordt momenteel door het opsporingscentrum vaak gebruik gemaakt van het geboortenummer dat door de materniteit gegeven wordt. Dit geboortenummer blijft echter materniteits-afhankelijk. Een uniform systeem voor alle materniteiten, vroedvrouwen en huisartsen zou een belangrijke verbetering in registratie (nodig voor evaluatie en kwaliteitsbewaking) betekenen. Dit is moeilijk op korte termijn te realiseren. De organisatie(s) met terreinwerking moeten meewerken aan methode om de kwaliteit van registratie van pasgeborenen te maximaliseren. Het is in elk geval een opdracht voor de organisatie(s) met terreinwerking om met de staalafnemers afspraken te maken om zo veel mogelijk pasgeborenen de kans te geven om deel te nemen aan de screening, de deelname goed te monitoren en een zo correct mogelijke inventaris van de volledige doelgroep te realiseren (dus aandacht voor teller en noemer). Kandidaten die ingaan op de oproep beschrijven daarom best een methode om de kwaliteit van registratie van pasgeborenen te maximaliseren, en moeten bereid zijn om mee te werken aan het uitwerken van een standaardmethode. Kind&Gezin als vangnet Het is belangrijk dat de organisatie met terreinwerking andere organisaties mobiliseert voor, en betrekt bij het bevorderen van de deelname aan en het goed verloop van het screeningsproces. Minstens wordt samengewerkt met Kind&Gezin. Kind&Gezin heeft een rol bij het prenataal informeren van de ouders en fungeert in de systematische neonatale screening als vangnet. In geval er geen bloedstaal genomen werd tijdens het verblijf in de materniteit - omwille van bijvoorbeeld vroegtijdig ontslag of poliklinische bevalling - kan de verpleegkundige van Kind&Gezin verbonden aan het ziekenhuis een snelle afname aanmoedigen en desgevallend regelen.

25

In geval de behandelende arts of vroedvrouw er niet in slaagt de ouders te bereiken, wordt ook een beroep gedaan op Kind&Gezin. De databeheerder van de provinciale afdeling verwittigt de regioverpleegkundige die contact neemt met het gezin. In beide gevallen zal de verpleegkundige in haar contact met het gezin toelichting geven over het belang van de screening van pasgeborenen. De verpleegkundige zal de ouders vragen zich te wenden tot de kinderarts, huisarts of vroedvrouw, die het kind opvolgt. Indien de ouders bij geen van deze terecht kunnen, zal de regioverpleegkundige doorverwijzen naar het consultatiebureau van Kind&Gezin waar de bloedafname kan uitgevoerd worden door een consultatiebureau-arts. Priklancetten en bloedkaartjes zijn aanwezig in de consultatiebureau's van de regio‟s. Het bloedkaartje wordt zo vlug mogelijk doorgestuurd naar het centrum voor opsporing van aangeboren metabole aandoeningen. Indien geen contact met het gezin kan genomen worden of indien de ouders de bloedafname weigeren, wordt dit doorgegeven aan de organisatie met terreinwerking. Toegankelijkheid: financiële drempels De Vlaamse overheid subsidieert de organisatie(s) met terreinwerking met een forfaitair bedrag per gescreende pasgeborene. Deelname aan de screening is voor de doelgroep kosteloos. Toegankelijkheid van diagnose en behandelingscircuits In een faalveilig bevolkingsonderzoek is het belangrijk na te gaan of een afwijkend screeningsresultaat wordt opgevolgd. Deze opvolging moet gebeuren tot de definitieve diagnose is gesteld en de eventuele behandeling is gestart. Dit is in het belang is van de persoon met het afwijkend screeningsresultaat, maar het is daarnaast ook een indicator voor kwaliteit van het bevolkingsonderzoek. Deze opvolging gebeurt door de organisatie(s) met terreinwerking. Vraag 24. Verduidelijk welke andere opties voor het voorkomen van de ziekte, de aandoening of verwikkelingen ervan overwogen of geïmplementeerd zijn. Geef aan welke reële alternatieven voor een bevolkingsonderzoek mogelijk zijn, onder andere op het vlak van primaire preventie, om de algemene doelstelling die u in vraag 21 hebt beschreven, te bereiken. Beschrijf als dat mogelijk is, de impact van die interventies op het natuurlijk verloop van de ziekte of aandoening. Verantwoord tegen die achtergrond waarom toch voor het organiseren van een bevolkingsonderzoek is gekozen en niet voor een alternatieve methode.

Er zijn geen zinvolle alternatieven. Vraag 25 en vraag 26 worden samen beantwoord. 25. Geef een schematische beschrijving van het bevolkingsonderzoek, met inbegrip van het traject dat de personen uit de doelgroep moeten volgen. Verduidelijk in elk geval ook hoe en aan wie de berichtgeving over de screeningsresultaten wordt bezorgd.

26. Geef in een organogram een schematische beschrijving van de organisatie en implementatie van het bevolkingsonderzoek, met de belangrijkste taken en verantwoordelijkheden van alle betrokken partners. Verduidelijk onder meer ook door wie en waar de screening wordt uitgevoerd en hoe de resultaten worden beoordeeld. Leg uit waarom voor die organisatie gekozen is en of ze haalbaar is in de Vlaamse context.

Voor een schematische beschrijving van het traject dat de personen uit de doelgroep moeten volgen: zie bijlage 1. De berichtgeving over de screeningsresultaten. Niet-afwijkende screeningsresultaten worden in het bevolkingsonderzoek niet meegedeeld aan de betrokkenen. Een afwijkend screeningsresultaat (boven de afkapgrens) wordt in eerste instantie op het zelfde screeningskaartje gecontroleerd, in drievoud (retest).

26

Bij bevestiging van het afwijkend resultaat deelt de verantwoordelijke arts van het screeningslabo het resultaat mee aan de behandelend arts, die vermeld is op het screeningskaartje, of zijn vervanger en noteert het resultaat in het logboek van de screeningstest. Om een afwijkend screeningsresultaat snel te kunnen meedelen, moet de identificatie van het kind eenduidig zijn en moet – voor de staalafname gebeurt - een zorgaanbieder (kinderarts, huisarts) door de ouders aangeduid zijn die fungeert als aanspreekpunt: de behandelend arts moet op het screeningskaartje vermeld worden.  Als geen behandelend arts vermeld is op het screeningskaartje, maar de materniteit waar de staalafname gebeurde, gekend is, wordt contact opgenomen met een aanwezige kinderarts in die materniteit.  Als enkel een vroedvrouw vermeld is op het kaartje, wordt contact opgenomen met de vroedvrouw en nagevraagd wie de (huis)arts is, zodat deze kan gecontacteerd worden.  Als geen (huis)arts gekend is, worden de ouders rechtreeks door het opsporingscentrum verwittigd en staat het opsporingscentrum in voor de verdere opvolging. De ouders worden verwezen naar een gespecialiseerd centrum of arts gespecialiseerd in aangeboren aandoeningen. Wanneer het screeningsresultaat omwille van de sterke afwijking of het duidelijk afwijkend patroon, met hoge zekerheid wijst op een aangeboren aandoening, wordt de behandelend arts telefonisch gecontacteerd. Hierbij wordt de hoogdringendheid uitgelegd en gevraagd om het kind zo snel mogelijk op te roepen voor diagnostisch onderzoek en eventuele behandeling of verwijzing naar een gespecialiseerd diagnose- of behandelingscentra of een arts gespecialiseerd in aangeboren aandoeningen. Enkel wanneer het screeningsresultaat licht tot matig afwijkend is en een transiënte (mogelijks voorbijgaande) afwijking of vals-positief resultaat vermoed wordt, wordt de behandelend arts per brief of telefonisch verwittigd en een controlekaartje gevraagd. Indien de bloedafname door een arts van het consultatiebureau van Kind&Gezin werd uitgevoerd (zie ook antwoord op vraag 23), wordt ook de provinciaal adviserende arts op de hoogte gebracht, omdat „vervangende‟ artsen vaak moeilijk bereikbaar zijn en de tijd dringt in dergelijke gevallen. De lijst van de provinciaal adviserende artsen is opgenomen als bijlage 2 in het draaiboek. Voor een schematische beschrijving van de organisatie van het bevolkingsonderzoek, met belangrijkste taken en verantwoordelijkheden van alle betrokken partners: zie bijlage 2. De organisatie zoals beschreven in bijlage 2, bouwt in principe verder op de organisatie van de bestaande systematische neonatale screening. Deze bestaande opzet is haalblaar gebleken. Belangrijke accent-verschuivingen in dit bevolkingsonderzoek t.a.v. de bestaande organisatie zijn een grotere aandacht voor de communicatie naar de ouders van de pasgeborenen - zowel voor als na de screening, betere kwaliteitsbewaking van het hele bevolkingsonderzoek (dus niet alleen van de analyses) onder meer door het opzetten van een databank met alle screeningsresultaten, en centralisatie naar één, en maximaal twee organisaties met terreinwerking. Vraag 27. Toon aan dat het bevolkingsonderzoek voor de bevolking en de betrokken zorgaanbieders aanvaardbaar is en beschrijf de andere, al dan niet beoogde effecten van het bevolkingsonderzoek. Verduidelijk de kansen op overdiagnose en -behandeling, de effecten op de levenskwaliteit, de maatschappelijke effecten enzovoort.

Het belangrijkste effect van dit bevolkingsonderzoek is dat een zware afwijkingen en overlijdens vermeden kunnen worden door op tijd een gepaste behandeling op te starten. De meeste behandelingen zijn relatief eenvoudig, en de kosten, in vergelijking met de behandelingskost zonder vroegtijdig opsporen, minder hoog. De behandelde kinderen en hun omgeving kunnen in de meeste gevallen ook van een verhoogde levenskwaliteit genieten. Vraag 28 en vraag 29 worden samen beantwoord.

27

28. Verduidelijk of, en hoe, de voortgang van het bevolkingsonderzoek gecontroleerd wordt en hoe het bevolkingsonderzoek geëvalueerd wordt. Toon aan dat er voorzien is in een adequate registratie en rapportage van de bevindingen. Beschrijf beknopt de inhoud en de organisatie van de effectevaluatie en de mogelijkheden tot bijsturing en eventueel tot beëindiging van het bevolkingsonderzoek.

29. Verduidelijk op welke wijze de kwaliteitsbewaking voor (deelaspecten van) het bevolkingsonderzoek gerealiseerd wordt. Geef aan of er al dan niet centralisering van de lezing van de resultaten georganiseerd wordt en hoe de beoordeling van de resultaten georganiseerd is, bijvoorbeeld door het invoeren van een tweede lezing. Geef aan of er in het bevolkingsonderzoek bepaalde kwaliteitseisen aan de betrokken partners gesteld worden.

Registratie is essentieel om de kwaliteit en doeltreffendheid van het bevolkingsonderzoek te kunnen opvolgen en evalueren. Momenteel is de registratie beperkt tot de kinderen met afwijkend screeningsresultaat. De organisatie(s) met terreinwerking moeten, in afspraak met de Vlaamse werkgroep Aangeboren aandoeningen en het agentschap, een elektronisch registratiesysteemsysteem ontwikkelen, beheren, gebruiken en actualiseren dat alle Vlaamse pasgeborenen omvat, en dat in overeenstemming is met de evoluties in het kader van e-Health (e-Birth). Het zou in elk geval de volgende gegevens moeten bevatten:  identificatie van de pasgeborene;  relevante gegevens m.b.t. zwangerschap, bevalling en postnatale periode;  niet-deelname (o.a. schriftelijke weigeringen tot deelname);  de toegepaste screeningstests, het screeningsresultaat en de screeningswaarden, en, indien afwijkend van het draaiboek, de methodiek, het toestel en de afkapwaarde;  het al dan niet plaatsvinden van opvolgingsonderzoeken na afwijkend screeningsresultaat. In een latere fase kunnen deze gegevens, mogelijk via e-Birth, gekoppeld worden aan het op te richten Nationaal Register voor zeldzame ziekten (cfr. supra). Uniformiteit van registratie is een belangrijk aandachtspunt in het geval met twee organisaties met terreinwerking een beheersovereenkomst wordt afgesloten. Kwaliteitsbewaking en evaluatie is een opdracht voor de organisatie(s) met terreinwerking en gebeurt in overleg met de Vlaamse werkgroep Aangeboren Aandoeningen en het agentschap. Geschikte indicatoren en kwaliteitsnormen zullen worden bepaald, gebaseerd op internationale richtlijnen en in afspraak met de werkgroep Aangeboren aandoeningen. Met betrekking tot deze indicatoren en aan de hand van een vooraf afgesproken dataset, rapporteren de organisatie(s) met terreinwerking op regelmatige basis aan het agentschap en de Vlaamse werkgroep Aangeboren Aandoeningen. Kwaliteitsbewaking en evaluatie van het bevolkingsonderzoek wordt best op verschillende niveaus ingebouwd. Niveau van organisatie van het bevolkingsonderzoek Verschillende aspecten van de organisatie van het bevolkingsonderzoek moeten opgevolgd worden. Voorbeelden van proces- en effect-indicatoren die opvolging, kwaliteitsbewaking en evaluatie mogelijk maken, zijn: Proces-indicatoren:  grootte van de doelgroep  percentage deelname aan het bevolkingsonderzoek;  percentage weigeringen;  moment van staalafname;  termijn tussen het moment van staalafname en het moment waarop bloedkaartjes de labo‟s bereiken;  termijn tussen het moment waarop de bloedkaartjes door de labo‟s ontvangen worden en het moment waarop het resultaat gekend is;  doorlooptijd vanaf geboorte tot resultaatmededeling;  aantal recalls;  aantal vals-positieve en vals-negatieve resultaten. Effect-indicatoren:

28



aantal personen dat na screening wordt opgevolgd door een gespecialiseerd centrum of een arts gespecialiseerd in aangeboren aandoeningen;  proportie afwijkende screeningsresultaten;  details mortaliteit. Het niveau waarop deze indicatoren moeten worden berekend, moet nog worden bepaald. Indien mogelijk worden best ook andere parameters zoals socio-economische gegevens aan een aantal van de indicatoren gekoppeld. Niveau van staalafname Bewaken van de kwaliteit van de staalafname is essentieel en een opdracht van de organisatie(s) met terreinwerking. Concreet bestaat hun taak erin de kwaliteit van de stalen te evalueren, feed-back te geven aan staalafnemers, en eventueel te voorzien in de nodige opleiding of handleiding voor staalafnemers. Opvolging van kwaliteit van de staalafname kan op basis van o.a. de volgende indicatoren:  aantal stalen met te weinig bloed op de kaartjes;  aantal stalen met contaminatie van andere vloeistoffen (vb. ontsmettingsalcohol);  aantal stalen met interferenties door EDTA bij 17OH-progesteron analyse;  aantal stalen met suboptimale identificatie;  tijd tussen staalafname en versturen van het staal naar het screeningslaboratorium. Op de website van de organisatie(s) met terreinwerking moeten ook de criteria voor het afwijzen van stalen voor verdere analyse duidelijk aangegeven worden. Er moet een onderscheid kunnen gemaakt worden tussen „slechte‟ stalen die toch zullen gebruikt worden voor een aantal dringende analyses en „onaanvaardbare‟ stalen waarop geen analyses gebeuren. Niveau van het uitvoeren van de tests Internationaal wordt het uitvoeren van 30.000 screeningstests per jaar als minimum gesteld. Aan deze voorwaarde moet voldaan zijn om als kandidaat „organisatie met terreinwerking‟ in aanmerking te komen. Verwijzend naar de huidige situatie kan, qua analysecapaciteit, de hele doelgroep (68.774 geboorten in 2009 –cijfers SPE) gescreend worden door twee screeningslabo‟s. Voor labo-specifieke kwaliteitsbewaking kan beroep gedaan worden op bestaande kwaliteitssystemen. Interne kwaliteitscontrole door het screeningslaboratorium en het beschikken over een kwaliteitshandboek is noodzakelijk. Het screeningslaboratorium moet ook deelnemen aan externe kwaliteitscontrole door internationale positionering. Accreditering door daartoe erkende organen, nog nader te omschrijven, strekt tot aanbeveling. De evoluties op vlak van kwaliteit(sbewaking) en op vlak van innovaties in de analytische mogelijkheden moet van nabij worden opgevolgd door het screeningslaboratorium. Het is noodzakelijk dat de Vlaamse overheid door de organisatie(s) met terreinwerking over die kwaliteit(sbewaking) wordt geïnformeerd. De Vlaamse overheid wil ook op basis van de volgende – nog aan te vullen – set van indicatoren, zicht krijgen op de kwaliteit van het uitvoeren van de screeningstets:  aantal vals-positieve of vals-negatieve resultaten;  acties ter verbetering van de kwaliteit. De organisatie(s) met terreinwerking moeten hierover rapporteren aan het agentschap. Niveau van opvolging en behandeling In het bevolkingsonderzoek wordt er nagegaan of er opvolging is geweest na afwijkend screeningsresultaat. Deze opvolging moet gebeuren tot de definitieve diagnose is gesteld en de eventuele behandeling is gestart. Dit is in het belang is van de persoon met het afwijkend screeningsresultaat, maar het is daarnaast ook een indicator voor kwaliteit van het bevolkingsonderzoek. Na 3-5 dagen moet (tenzij de ouders dit expliciet weigerden - zie hoger) de behandelend arts door de organisatie met terreinwerking een tweede maal gecontacteerd worden om te informeren of er opvolging, diagnostiek en therapie werd ingesteld. De aard en kwaliteit van de follow-up wordt niet bewaakt door de Vlaamse overheid.

29

Kwaliteit van de gegevens De kwaliteitsbewaking van de verzamelde gegevens hoort tot de opdracht van de organisatie(s) met terreinwerking. Vraag 30. Geef de vooropgestelde planning om het bevolkingsonderzoek aan alle wettelijke vereisten te laten voldoen. Verduidelijk op welke manier u rekening houdt met de wet op de privacy, de toestemming door ethische comités enzovoort.

De registratie in het kader van het bevolkingsonderzoek naar aangeboren aandoeningen kan pas gebeuren moet georganiseerd zijn volgens de bepalingen van instanties die bevoegd zijn voor het toezicht op de regelgeving met betrekking tot het verzamelen, verwerken en uitwisselen van gegevens en de Bescherming van de Persoonlijke Levenssfeer. De structuur, toegang en inhoud van de databank, de registratieprotocollen zullen worden opgesteld conform de Belgische en Europese wetgeving inzake de bescherming van de privacy. Het is de opdracht van de organisatie(s) met terreinwerking om in de nodige machtigingen te voorzien.

Bijlage 1

30

de (toekomstige) ouders worden geïnformeerd

deelname

niet-deelname

staalafname bij de pasgeborene

informed dissent

organisatie met terreinwerking

nietafwijkend resultaat

afwijkend resultaat

eventueel: controle screeningskaartje voor bevestiging screeningsresultaat

meestal behandelend arts uitzonderlijk

faalveilig bevolkingsonderzoek

 meedelen resultaat aan ouders van de pasgeboren  bespreking opvolgingstraject: diagnose en behandeling met ouders

gespecialiseerd centrum of gespecialiseerde arts

„Uitzonderlijk‟: alleen indien geen behandelend arts werd aangeduid, of op expliciete vraag van de behandelend arts, neemt de arts van het screeningslabo contact op met de ouders om een afwijkedn screeningsresultaat mee te delen.

31

Bijlage 2

gynaecologen/ huisartsen/ vroedvrouwen (aanstaande) ouders

 sensibiliseren en informeren van aanstaande ouders 

 geïnformeerde keuze  opgeven behandelend arts

pasgeborenen

Kind&Gezin

afnemers bloedstaal  materniteiten (verpleegkundigen, vroedvrouwen)  zelfstandige vroedvrouwen  huisartsen  kinderartsen

Organisatie met terreinwerking

behandelend arts

 vangnet niet-deelname  sensibilseren (aanstaande) ouders  ev. afnemers bloedstaal wanneer gewone kanalen niet kunnen

 sensibiliseren en informeren ouders  afnemen bloedstaal bij neonati  doorsturen bloedstaal naar centra voor opsporing  bewaren informed dissents  analyse bloedstaal  versturen screeningsresultaat naar behandelend arts  ondersteunen staalafnemers om kwaliteit van het staal en sensibiliseren en informeren van ouders te optimaliseren  distribueren screeningskaartjes  samenwerken met K&G om nietdeelname te minimaliseren  registratie indicatoren bevolkingsonderzoek  fail-safe  uitzonderlijk: resultaatmededeling  resultaatsmededeling aan ouders  doorverwijzing naar CEMA en opvolging

gespecialiseerd diagnose- of behandelingscentrum of artsen gespecialiseerd in aangeboren aandoeningen

 diagnose en behandeling van pasgeborenen met afwijkend screeningsresultaat  centra voor opsporing, behandelend arts en ouders op de hoogte brengen van diagnose en behandeling (opvolging)

32