DE INVLOED VAN COMPACTIE PARAMETERS OP DE EIGENSCHAPPEN VAN TABLETTEN GEPRODUCEERD MET PLASTISCH VERVORMBARE EN FRAGMENTERENDE POEDERS

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Geneesmiddelenleer Laboratorium voor Farmaceutische Technologie Academiejaar 2010-2011

DE INVLOED VAN COMPACTIE PARAMETERS OP DE EIGENSCHAPPEN VAN TABLETTEN GEPRODUCEERD MET PLASTISCH VERVORMBARE EN FRAGMENTERENDE POEDERS

Carolien HEIREMAN Eerste Master in de Farmaceutische Zorg

Promotor

Prof. dr. J.P. Remon

Commissarissen

Prof. dr. K. Braeckmans Dr. I. Lentacker

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN

Vakgroep Geneesmiddelenleer Laboratorium voor Farmaceutische Technologie Academiejaar 2010-2011

DE INVLOED VAN COMPACTIE PARAMETERS OP DE EIGENSCHAPPEN VAN TABLETTEN GEPRODUCEERD MET PLASTISCH VERVORMBARE EN FRAGMENTERENDE POEDERS

Carolien HEIREMAN Eerste Master in de Farmaceutische Zorg

Promotor


Commissarissen

Prof. dr. K. Braeckmans Dr. I. Lentacker

AUTEURSRECHT

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef.”

21 mei 2011

Promotor

Auteur


Carolien Heireman

DANKWOORD

Van deze gelegenheid zou ik graag gebruik maken om iedereen te bedanken die heeft bijgedragen aan het tot stand brengen van deze masterproef. In de eerste plaats wil ik Prof. dr. J.P. Remon en Prof. dr. C. Vervaet bedanken om mij de mogelijkheid te bieden dit onderzoek in het laboratorium voor Farmaceutische

Technologie uit te voeren. Mijn dank gaat ook uit naar Prof. dr. T. De Beer voor de hulp en kennis bij het ontwikkelen van het experimenteel design.

Met nadruk wil ik graag Apr. Elisabeth Peeters bedanken. Dankzij haar ervaring, deskundige raadgevingen en ondersteuning is het schrijven van deze masterproef een succes geworden. Dankjewel voor het interessante onderwerp, de goede begeleiding, het verlenen van heel wat wetenschappelijke literatuur en voor de ontspannende babbels tussen de metingen door. Daarnaast ook een gemeend woord van dank aan de commissarissen, Prof. dr. K. Braeckmans en Dr. I. Lentacker voor het kritisch evalueren van de masterproef. Mijn medestudenten Natasja, Laurence, Sofie, Eline, Valerie en Astrid wil ik bedanken voor alle hulp en fijne momenten, alsook alle doctoraatsstudenten en personeel van het labo voor de aangename sfeer. Als laatste, maar daarom zeker niet op zijn minst, wil ik mijn vriend Aster, mijn ouders, broer, zus en vrienden bedanken voor de steun en ontspannende momenten.

INHOUDSOPGAVE

Dankwoord Inhoudsopgave Lijst met gebruikte afkortingen

1.

INLEIDING ...................................................................................................................... 1 1.1.

SITUERING VAN HET ONDERWERP .................................................................... 1

1.1.1.

Vaste Toedieningsvormen.................................................................................. 1

1.1.2.

Productie Tabletten ............................................................................................ 1

1.1.3.

Comprimeermachines ........................................................................................ 4

1.2.

SITUERING VAN HET ONDERZOEK .................................................................... 5

1.2.1.

Poederoptimalisatie ............................................................................................ 5

1.2.2.

Procesoptimalisatie............................................................................................. 6

1.2.3.

Modul™ P Comprimeermachine ...................................................................... 6

2.

OBJECTIEVEN ............................................................................................................... 8

3.

MATERIALEN ................................................................................................................ 9

4.

3.1.

INLEIDENDE BEGRIPPEN ...................................................................................... 9

3.2.

DIBASISCH CALCIUMFOSFAAT DIHYDRAAT .................................................. 9

3.3.

MICROKRISTALLIJN CELLULOSE ..................................................................... 10

3.4.

NATRIUMSTEARYLFUMARAAT ........................................................................ 10

METHODEN .................................................................................................................. 12 4.1.

POEDEROPTIMALISATIE ..................................................................................... 12

4.2.

POEDERKARAKTERISERING .............................................................................. 13

4.2.1.

Inleidende begrippen........................................................................................ 13

4.2.2.

Vloei-eigenschappen ......................................................................................... 13

4.2.3.

Watergehalte ..................................................................................................... 16

4.2.4.

Densiteit ............................................................................................................. 17

4.2.5.

Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie ................................................. 18

4.3.

4.3.1.


4.3.2.

Compressie tot gelijke dikte ............................................................................ 21

4.3.3.

Compressie met gelijke kracht ........................................................................ 22

4.3.4.

Instellen parameters ......................................................................................... 23

4.4.

5.

HET TABLETTEERPROCES .................................................................................. 19

4.3.4.1.

Schoepsnelheid ........................................................................................... 23

4.3.4.2.

Vuldiepte ..................................................................................................... 26

4.3.4.3.

Snelheid....................................................................................................... 26

4.3.4.4.

Precompressiekracht ................................................................................... 27

4.3.4.5.

Eindcompressiekracht ................................................................................. 27

4.3.4.6.

Verplaatsing ................................................................................................ 28

KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN...................................................... 29

4.4.1.


4.4.2.

Gewicht .............................................................................................................. 29

4.4.3.

Diameter, dikte, hardheid en treksterkte ....................................................... 29

4.4.4.

Porositeit ........................................................................................................... 30

4.4.5.

Friabiliteit ......................................................................................................... 31

4.4.6.

Desintegratie ..................................................................................................... 32

RESULTATEN

EN

BESPREKING:

CALCIUMFOSFAAT

DIHYDRAAT-

POEDERMENGSEL ............................................................................................................. 33 5.1.


5.1.1.

Calciumfosfaat dihydraat ................................................................................ 33

5.1.2.

Calciumfosfaat dihydraat + 0.5 % natriumstearylfumaraat ....................... 33

5.2.


5.2.1.


5.2.1.1.

Resultaten .................................................................................................... 34

5.2.1.2.

Bespreking .................................................................................................. 34

5.2.2.

5.2.2.1.

Resultaten .................................................................................................... 35

5.2.2.2.

Bespreking .................................................................................................. 35

5.2.3.

Resultaten .................................................................................................... 35

5.2.3.2.

Bespreking .................................................................................................. 36


5.2.4.1.

Resultaten .................................................................................................... 36

5.2.4.2.

Bespreking .................................................................................................. 37


5.3.1.

6.

Densiteit ............................................................................................................. 35

5.2.3.1.

5.2.4.

5.3.

Watergehalte ..................................................................................................... 35


5.3.1.1.

Schoepsnelheid ........................................................................................... 37

5.3.1.2.

Vuldiepte ..................................................................................................... 38

5.3.1.3.

Snelheid....................................................................................................... 38

5.3.1.4.


5.3.1.5.


5.3.1.6.

Verplaatsing ................................................................................................ 39

RESULTATEN

EN

BESPREKING:

MICROKRISTALLIJN

CELLULOSE

POEDERMENGSEL ............................................................................................................. 40 6.1.


6.1.1.

Microkristallijn cellulose ................................................................................. 40

6.1.2.

Microkristallijn cellulose + 0,5 % natriumstearylfumaraat ........................ 40

6.2.


6.2.1.


6.2.1.1.

Resultaten .................................................................................................... 41

6.2.1.2. 6.2.2.

Watergehalte ..................................................................................................... 42

6.2.2.1.

Resultaten .................................................................................................... 42

6.2.2.2.

Bespreking .................................................................................................. 42

6.2.3.

Densiteit ............................................................................................................. 42

6.2.3.1.

Resultaten .................................................................................................... 42

6.2.3.2.

Bespreking .................................................................................................. 43

6.2.4.

6.3.

Bespreking .................................................................................................. 41


6.2.4.1.

Resultaten .................................................................................................... 43

6.2.4.2.

Bespreking .................................................................................................. 44


6.3.1.


6.3.1.1.

Schoepsnelheid ........................................................................................... 44

6.3.1.2.

Vuldiepte ..................................................................................................... 45

6.3.1.3.

Snelheid....................................................................................................... 45

6.3.1.4.


6.3.1.5.


6.3.1.6.

Verplaatsing ................................................................................................ 46

7.

BESLUIT......................................................................................................................... 47

8.

REFERENTIES .............................................................................................................. 49

LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN

DAAS:

Data Acquisition and Analysis System

DOE:

Design of Experiments

ECM:

Exchangeable Compression Module

EF:

Ejection Force, ejectiekracht

MCC:

Microkristallijn cellulose

MCD:

Main Compression Displacement

MCF:

Main Compression Force

PCD:

Pre Compression Displacement

PCF:

Pre Compression Force

Rpm:

Revolutions per minute, aantal toeren per minuut

RV:

Relatieve vochtigheid

SD:

Standaarddeviatie

Tpm:

Tabletten per minuut

TS:

Tensile Strength

1. INLEIDING 1.1. SITUERING VAN HET ONDERWERP 1.1.1. Vaste Toedieningsvormen Sinds het bestaan van farmaceutische preparaten geniet de orale vaste toedieningsvorm de voorkeur. Dit kan verklaard worden door de accurate dosering, eenvoudige toediening, beschikbare productietechnieken en de therapietrouw (Gohel & Jogani, 2005). Maar liefst 7080 % van alle geneesmiddelen wordt in tabletvorm verstrekt en daarmee is deze vaste toedieningsvorm dan ook de meest populaire keuze bij het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen (Gohel & Jogani, 2002). Naast tabletten worden ook de verdeelde poeders, granulaten, pellets en capsules tot de orale vaste toedieningsvormen gerekend. Tabletten kunnen een unieke vorm of markering hebben die de herkenning van het geneesmiddel bevordert. Een markering kan aangebracht worden door een ‘embossing’ of ‘debossing’, wat betekent dat de tablet een identificatiemarkering bevat respectievelijk boven of onder het tabletoppervlak. De vorm van de tablet kan onder andere rond, hexagonaal of ovaal zijn. Daarbij kan ze één of meerdere inkepingen hebben om de tablet te breken. Tenslotte kan de diameter en de dikte variëren (Tableting Specification Manual, 2006). 1.1.2. Productie Tabletten Tabletten worden doorgaans bekomen door het samenpersen van poeder, granules, pellets of filmgecoate eenheden met een comprimeermachine. Andere methoden zijn lyofilisatie of extrusie. Een voorwaarde tot het bekomen van een tablet door compressie is dat het materiaal beschikt over een goede compressibiliteit. Hieronder verstaat men het vermogen van een materiaal om gecompacteerd te worden onder invloed van stress (Alderborn & Nyström, 1996). Tabletteerproblemen zoals capping (afschilferen van de bovenkant), sticking (blijven kleven van tabletdeeltjes aan de machine), picking (schade aan de markering op het oppervlak) en laminating (splitsen van de tablet) kunnen veroorzaakt worden door een zwakke compressibiliteit. Onder andere een juiste selectie van hulpstoffen bijvoorbeeld kan de compressibiliteit verbeteren, en dus tabletteerproblemen voorkomen (zie §4.1.) (Patel et al., 2006).

1

Bij

directe compressie worden

tabletten

rechtstreeks

aangemaakt

uit

een

poedermengsel van geneesmiddel(en) en hulpstof(fen). Een belangrijk voordeel van directe compressie is dat er weinig tot geen voorbehandeling nodig is, waardoor het economisch interessant

is.

Vele

geneesmiddelen

en

hulpstoffen

hebben

echter een

zwakke

compressibiliteit, waardoor het tabletteerproces moet voorafgegaan worden door een voorbehandelende stap zoals granulatie (Gohel & Jogani, 2005). Deze extra stap zal de partikeleigenschappen van het poeder veranderen. Bij granulatie gaan geneesmiddelen/of hulpstofpartikels samengebracht worden tot grotere deeltjes. De methoden hiervoor beschikbaar zijn vochtige en droge granulatie (Patel et al., 2006). Tijdens het tabletteren wordt een kracht uitgeoefend op het poederbed dat zo wordt samengedrukt tot een coherent compact (Joiris et al., 1998). Er kunnen hierbij verschillende fasen onderscheiden worden (Figuur 1.1.).

Figuur 1.1: Stappen van het tabletteerproces (Patel et al., 2006).

Initieel zal bij compressie het volume van het poederbed verminderen door het verdrijven van de lucht tussen de deeltjes (David & Augsburger, 1977). De partikels komen dichter bij elkaar en worden herschikt tot ze vastzitten, waarbij de kleine partikels de ruimten tussen de grote partikels innemen. Wanneer de druk verder toeneemt kan volumereductie alleen nog plaatsvinden door deformatie en/of fragmentatie van de partikels, afhankelijk van hun mechanische eigenschappen (Hiestand et al., 1977). Plastische materialen vervormen op een irreversibele manier. Elastische materialen daarentegen vervormen reversibel waardoor de partikels terugkeren naar hun oorspronkelijke vorm. Fragmentatie wil zeggen dat partikels opgebroken worden in kleinere partikels die dan 2

opnieuw herschikt worden en voor volumereductie zorgen (Patel et al., 2006). Dit soort materiaal wordt vanzelfsprekend irreversibel vervormd. Het compressiegedrag van een poeder (plastisch, elastisch, fragmenterend; Figuur 1.2.) heeft een invloed op het comprimeerproces. Plastische materialen worden tijdsafhankelijk gecomprimeerd, wat wil zeggen dat de productiesnelheid een invloed heeft op de tabletkwaliteit. Wanneer de dwell-tijd, dit is de tijd dat de compressiekracht meer dan 90 % van de piekwaarde bedraagt, verlengd wordt, zal de plastische deformatie langer kunnen doorgaan, wat resulteert in meer consolidatie en een betere stevigheid van de tablet. In de industrie worden tabletten aan zeer hoge snelheden geproduceerd, waardoor een goede taletteermethode van zeer groot belang is (Tye et al., 2005). Fragmenterende materialen worden, in tegenstelling tot plastische materialen, onafhankelijk van de tijd gecomprimeerd, waardoor bij verschillende productiesnelheden eenzelfde stevigheid wordt bekomen (Rees & Rue, 1978; Armstrong & Palfrey, 1989).

Figuur 1.2: Schematische voorstelling van deformatie (vervorming) en fragmentatie van partikels tijdens het comprimeerproces (Alderborn & Nyström, 1996).

Pas na het herschikken, fragmenteren en/of deformeren van het poeder kan consolidatie plaatsvinden. Consolidatie is het vormen van bindingen tussen partikels wanneer deze voldoende dicht bij elkaar komen. Tot de dominerende bindingstypes behoren onder andere intermoleculaire krachten zoals Van der Waals krachten, waterstofbruggen en elektrostatische krachten. Daarnaast kan consolidatie ook bekomen worden door het mechanisch in elkaar klikken van partikels met een ruw deeltjesoppervlak, of met een 3

ongelijkmatige deeltjesgrootte of deeltjesgroottedistributie. Ten slotte kunnen vaste bruggen gevormd worden door het smelten van interparticulaire contactpunten waardoor ze vervloeien en bindingen kunnen vormen. 1.1.3. Comprimeermachines Meestal gebeurt de productie van tabletten met een comprimeermachine, waarvan er twee varianten bestaan, namelijk de excentrische en rotatieve comprimeermachine. Deze beide machines verschillen zowel in opbouw als in werking. Bij een excentrische comprimeermachine (Figuur 1.3.) verplaatst de vulschoen zich tot boven de matrijs en stort poeder in de opening. Na het verplaatsen van de vulschoen zal de bovenstempel naar beneden gebracht worden in deze holte (I). De bovenstempel zal het poeder in de matrijs comprimeren tot een compact geheel (II). De gevormde tablet wordt in een volgende stap naar boven geduwd door de onderstempel, waarbij eveneens de bovenstempel naar boven wordt verplaatst (III). Na het ejecteren en wegduwen van de tablet door verplaatsing van de vulschoen begint het proces opnieuw, waarbij de onderstempel naar het diepste punt wordt verplaatst en de vulschoen boven de matrijsopening poeder uitstort (IV). De compressiekracht wordt hierbij geregeld door de afstand tussen de verplaatsbare excenterschijf en de matrijstafel aan te passen.

Figuur 1.3: schematische voorstelling van de fasen bij een excentrische comprimeermachine. 1: excenterschijf, 2: bovenstempel, 3: vulschoen, 4: matrijstafel, 5: matrijs, 6: onderstempel.

Bij de rotatieve comprimeermachine (Figuur 1.4.) kan de vulschoen niet verplaatsen, maar zal de matrijs onder de vulschoen door bewegen doordat ze deel uitmaakt van een centrale draaitafel. Deze draaitafel bestaat uit meerdere matrijzen en evenveel stempelparen. 4

Na de vulling van de matrijs (I) passeert de draaitafel langs het compressiestation dat bestaat uit twee rollen (II). Het poeder wordt gecomprimeerd door een kracht die uitgeoefend wordt door zowel boven- als onderstempels, in tegenstelling tot de excentrische comprimeermachine waar enkel de bovenstempel een kracht uitoefent. Vervolgens komen de boven- en onderstempel naar boven (III) waarbij de tablet wordt uitgestoten (IV). Tenslotte wordt deze afgeleid via een ejectievinger naar de tabletuitloop (V). In tegenstelling tot de excentrische pers wordt de compressiekracht hier geregeld door de afstand tussen de twee drukrollen aan te passen.

Figuur 1.4: Schematische voorstelling van de stappen van een rotatieve comprimeermachine. 1: vulschoen, 2: instellen van de vuldiepte, 3: bovenste drukrol, 4: onderste drukrol, 5: bovenstempel, 6: onderstempel, 7: tabletuitstoot, 8: tabletuitloop, 9: ejectievinger, 10: draaitafel.

1.2. SITUERING VAN HET ONDERZOEK Het onderwerp van de masterproef omvat zowel productoptimalisatie als procesoptimalisatie. Deze beide processen zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden omdat het poeder op de gebruikte tabletteermachine en volgens de gekozen methode zonder problemen moet kunnen getabletteerd worden.

1.2.1. Poederoptimalisatie Bij poederoptimalisatie worden de technische eigenschappen van het poeder aangepast tot uiteindelijk de gewenste karakteristieken worden verkregen. Vaak wordt dit bekomen door de actieve bestanddelen te mengen met hulpstoffen. Vulmiddelen zorgen ervoor dat de tablet 5

een bepaald gewicht en volume heeft, wat nodig is wanneer de hoeveelheid geneesmiddel te klein is, of wanneer de kristaleigenschappen niet gunstig zijn. Desintegrantia zorgen voor het sneller uiteenvallen van de tablet in granulaten, en vervolgens in poederdeeltjes. Wanneer het poeder onvoldoende vloeit kan een glijmiddel toegevoegd worden. Glijmiddelen verhogen de vloei-eigenschappen van het poedermengsel zodat een homogene vulling van de matrijs wordt bekomen. Lubrifieermiddelen zorgen ervoor dat de ejectie van de tablet vlot verloopt, doordat ze de wrijving verminderen tussen matrijs en tablet. Tenslotte verhinderen antiadhesiemiddelen dat het poeder blijft kleven aan de stempels. Naast het toevoegen van hulpstoffen kan het poeder ook op andere manieren geoptimaliseerd worden. Enkele voorbeelden zijn malen en zeven, sproeidrogen, dehydratatie, agglomeratie, coating en granulatie. 1.2.2. Procesoptimalisatie Naast poederoptimalisatie is procesoptimalisatie minstens even belangrijk. Het tabletteerproces is immers zeer complex door de vele parameters die kunnen variëren. Kennis van deze parameters en hun invloed op het product zijn in de industrie van zeer groot belang voor de economische efficiëntie en de parametrische vrijgave van het eindproduct. Bij procesoptimalisatie worden verschillende methoden en machines onderzocht, vergeleken en geoptimaliseerd. Dit kan gebeuren door het tabletteerproces te monitoren en te controleren met behulp van een geïnstrumenteerde tabletteermachine of compactiesimulatoren die het volledige tabletteerproces nabootsen en alle relevante parameters registreren. Deze toestellen worden gebruikt in het onderzoeken van het fundamenteel compactiemechanisme, van scale-up parameters en van tabletteerproblemen. Ook vinden ze hun plaats bij het ontwikkelen van compactiedatabanken en het screenen van nieuwe geneesmiddelen of hulpstoffen (Celik & Marshall, 1989). 1.2.3. Modul™ P Comprimeermachine In deze masterproef wordt gebruik gemaakt van een moderne rotatieve comprimeermachine GEA Courtoy ModulTM P (GEA Pharmasystems, Courtoy nv, Halle, België). Deze machine is uitgerust met het ECM (Exchangeable Compression Module) concept. De ECM is een afgesloten ruimte in de machine welke alle onderdelen bevat die in contact komen met het poeder, waardoor de andere mechanische en elektronische onderdelen van de machine beschermd blijven. Bovendien zorgt het voor productiviteitsverhoging, omdat 6

men snel van poeder kan wisselen zonder dat eerst alle onderdelen van de machine moeten gereinigd worden. De ModulTM P kan zowel tabletten produceren volgens de conventionele methode als volgens nieuwe compactieprincipes. Zo kan bijvoorbeeld, door een ingebouwd mechanisme welke het mogelijk maakt de bovenste drukrollen opwaarts te laten bewegen (verplaatsing) de dwell-tijd worden verlengd. Andere voordelen van de ModulTM P zijn dat er met minimale hoeveelheden poeder kan gewerkt worden en eventueel met slechts één stempelpaar. Tevens is de machine uitgerust met een gemengde draaitafel met 20 matrijsopeningen van twee verschillende groottes waarin euro B- en D- stempels passen. Tijdens het tabletteren kunnen diverse parameters, zoals compressiekrachten en stempelbewegingen geregistreerd worden door een DAAS-systeem (Data Acquisition and Analysis System), waarbij de gegevens grafisch voorgesteld worden en gebruikt kunnen worden voor berekeningen en analyse. Al deze karakteristieken maken dat dit toestel uitermate geschikt is voor onderzoek en ontwikkeling, en andere types van productie op kleine schaal.

7

2. OBJECTIEVEN Een eerste luik van het onderzoek omvat productoptimalisatie. Hierbij wordt de samenstelling van twee verschillende poeders, een plastisch vervormbaar poeder en een fragmenterend poeder, geoptimaliseerd. Vervolgens worden deze twee verschillende poedermengsels gekarakteriseerd. Enkele fysische parameters zoals de deeltjesgroottedistributie, het watergehalte, de vloeibaarheid en de densiteit worden bepaald. Anderzijds is ook procesoptimalisatie een onderdeel van de masterproef. Hierbij worden de parameterinstellingen van de machine gevarieerd en wordt de invloed op de tableteigenschappen

nagegaan.

Zo

worden

in

verschillende

experimenten

de

tabletteersnelheid, de schoepsnelheid, de vuldiepte, de compressiekracht op einddruk en de verplaatsing op voor- en einddruk gevarieerd. Vervolgens wordt door analyse van het gewicht, de hardheid, de friabiliteit, de desintegratie en de porositeit de invloed van deze parameters in kaart gebracht. De tabletten worden geanalyseerd volgens de voorschriften van de Europese Farmacopee (7.0.). Vooreerst wordt, met behulp van een experimenteel design (design of experiments), de invloed van de schoepsnelheid (paddle speed), de tabletteersnelheid en de vuldiepte op het gewicht van de geproduceerde tabletten onderzocht. Vervolgens laat het opstellen van een compressieprofiel toe om de invloed van de compressiekracht op de poedermengsels te achterhalen. Tenslotte worden met behulp van de geoptimaliseerde parameters voor de schoepsnelheid en compressiekracht tabletten aangemaakt waarbij de invloed van de dwelltijd op de tableteigenschappen van een plastisch vervormbaar en een fragmenterend poeder onderzocht wordt. De dwell-tijd kan verlengd worden door de drukrollen te verplaatsen gedurende het tabletteerproces (zie §4.3.3.). Verwacht wordt dat bij een plastisch vervormbaar poeder een verschil zal waargenomen worden in hardheid naargelang de dwell-tijd. Bij een fragmenterend poeder zal een verlengde dwell-tijd theoretisch geen invloed hebben op de hardheid.

8

3. MATERIALEN 3.1. INLEIDENDE BEGRIPPEN De poeders die gebruikt worden in dit onderzoek zijn calciumfosfaat dihydraat en microkristallijn cellulose. Calciumfosfaat dihydraat wordt gebruikt als modelstof voor een fragmenterend poeder, microkristallijn cellulose daarentegen is een typisch voorbeeld van een plastisch vervormbaar poeder. Een kleine hoeveelheid natriumstearylfumaraat wordt aan beide poeders toegevoegd om een vlotte ejectie van de tabletten uit de matrijs te verkrijgen. Geen van beide is een actief bestanddeel. 3.2. DIBASISCH CALCIUMFOSFAAT DIHYDRAAT Dibasisch

calciumfosfaat

(Calciumfosfaat

dihydraat;

(Emcompress®,

JRS

dihydraat

Figuur

Pharma,

3.1.)

Rosenberg,

Duitsland) is een wit, kristallijn poeder, bestaande uit kristallen, met structuurformule CaHPO4.2H2O (Martindale: The Complete Drug Reference, 2009). Het is een inactief bestanddeel dat noch irriterend, noch toxisch is Figuur 3.1: Structuur dibasisch calciumfosfaat dihydraat (www.bio-world.com)

en wijdverspreid gebruikt wordt als hulpstof in farmaceutische preparaten. Het kan fungeren als bindmiddel of vulmiddel en het verbetert de vloei-eigenschappen van poeders (JRS Pharma Technical Newsletter, 2006). Verder wordt het gebruikt in de voedingsindustrie als voedingssupplement en in de cosmetica als bestanddeel van tandpasta. Bij deformatie zal het poeder bijna uitsluitend fragmenteren, waardoor het als modelstof kan dienen. Voor directe compressie wordt de ruwe deeltjesvorm aangewend. Deze vorm heeft enerzijds goede compactie-eigenschappen en zorgt anderzijds voor goede vloeieigenschappen. Toevoeging van een kleine hoeveelheid lubrifieermiddel is meestal vereist door het plakken van het poeder aan de matrijs en de stempels, wat de ejectie bemoeilijkt. Calciumfosfaat dihydraat is niet-hygroscopisch en stabiel bij kamertemperatuur. De dihydraatvorm wordt verkozen boven monohydraat en de anhydrische vorm. Dit komt omdat kristalwater zorgt voor betere compactie-eigenschappen, namelijk een betere tabletsterkte en grotere volumereductie (Patel et al., 2006).

9

3.3. MICROKRISTALLIJN CELLULOSE

Figuur 3.2: Structuur microkristallijn cellulose (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006).

Microkristallijn cellulose (MCC) (Avicel® PH-102, FMC Biopolymer, Brussel, België) (Figuur 3.2.) wordt in de farmaceutische industrie voor meerdere doeleinden aangewend. Zo kent het toepassingen als adsorbens, desintegrans en lubrifieermiddel, maar het wordt voornamelijk gebruikt als vulstof, zowel in tabletten als in capsules. Daarnaast wordt MCC gebruikt in de cosmetica- en voedingsindustrie, aangezien het noch toxisch, noch irriterend werkt. MCC wordt niet geabsorbeerd en is dus inactief. Chemisch bestaat MCC uit gezuiverd, gedeeltelijk gedepolymeriseerde cellulose. Het is een wit, fijn kristallijn poreus poeder dat bestaat uit vrij vloeiende niet-fibreuze partikels (Martindale: The Complete Drug Reference, 2009), die een diameter van 20 tot 200 µm kunnen hebben. De vloei-eigenschappen kunnen verbeterd worden met een grotere deeltjesgrootte. MCC is stabiel bij kamertemperatuur maar is hygroscopisch, waardoor bewaring in een goed afgesloten recipiënt genoodzaakt is. Het wordt bereid door gecontroleerde hydrolyse van α-cellulose - verkregen uit pulp van fibreus plantenmateriaal - met een verdund mineraal zuur (Martindale: The Complete Drug Reference, 2009). Het resulterende hydrocellulose wordt gefiltreerd, en de resterende massa ondergaat sproeidroging. Uiteindelijk blijven droge, poreuze partikels over (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006). 3.4. NATRIUMSTEARYLFUMARAAT Natriumstearylfumaraat (Lubrisanaq®; Pharmatrans Sanaq AG, Basel, Zwitserland) (Figuur 3.3.) is een lubrifieermiddel dat zowel in capsules als in tabletten kan verwerkt worden (Martindale: The Complete Drug Reference, 2009) in een concentratie van 0,5-2,0 % w/w. Het vermindert de wrijving tussen de stempels en de tabletten. 10

Dit lubrifieermiddel wordt verkozen boven magnesiumstearaat wanneer er met deze laatste stof chemische incompatibiliteit optreedt. Bovendien heeft natriumstearylfumaraat natriumstearyl een minder negatieve invloed op de treksterkte, tabletdissolutie tabletdissolutie en -desintegratie dan magnesiumstearaat

(Alderborn Alderborn

& Nyström, 1996).. Naast de d toepassingen

in

de

farmaceutische industrie wordt natriumstearylfumaraat

in

de

voedingsindustrie gebruikt als stabilisator.

Figuur 3.3: Structuur natriumstearylfumaraat (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006). 2006

Het poeder, dat stabiel is bij kamertemperatuur, oogt fijn en wit en bevat agglomeraten van platte, circulair gevormde partikels (Martindale: Martindale: The Complete Drug Reference, 2009). 2009 Ook is natriumstearylfumaraat niet irriterend of toxisch. De bereiding gebeurt aan de hand van stearylalcohol en maleïneanhydride. Na een isomerisatiestap, gevolgd door een zoutdeformatie, komt het eindproduct tot stand (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2006). 2006

11

4. METHODEN 4.1. POEDEROPTIMALISATIE Vooraleer van start kan gegaan worden met tabletteren, wordt het poeder eerst geoptimaliseerd. Hierbij wordt de ideale samenstelling van het poeder bepaald, teneinde vlot tabletteren bij hoge snelheden mogelijk te maken. De basiscriteria voor een vlotte tabletteerbaarheid zijn: •

Goede vloeibaarheid: een regelmatige vloei uit de bin door de vulbuis in de vulschoen en vervolgens in de matrijsopening is nodig om een stabiel gewicht te kunnen bekomen. Slechte vloeibaarheid leidt eveneens tot ophoping van poeder in de vulschoen, waardoor de schoepen vastlopen en spanning ter hoogte van de vulpositie ontstaat. Deze spanning zal uiteindelijk leiden tot stilvallen van de machine. Door de gewichtsvariatie van de geproduceerde tabletten te analyseren kan de vloeibaarheid van het poeder geëvalueerd worden.

•

Een zo weinig mogelijk kleven aan de stempels en matrijzen. Dit fenomeen kan nagegaan worden door het oppervlak van de geproduceerde tabletten (glad) en de ejectiekracht (EF) te observeren. Hoe hoger deze laatste parameter is, hoe meer het poeder kleeft aan de onderdelen van de machine.

•

Een goede compressibiliteit: de mogelijkheid om onder een kracht compacten te vormen met voldoende stevigheid.

Praktisch wordt poederoptimalisatie uitgevoerd door de experimenten te starten met de zuivere stof, zonder inmenging van andere stoffen. Aan de hand van de bekomen resultaten (gewichtsvariatie, EF, oppervlak tabletten, voldoende hardheid) wordt bepaald of een hulpstof dient te worden toegevoegd. •

Om de vloeibaarheid te verbeteren wordt een glijmiddel toegevoegd. Dit verhoogt de vloei-eigenschappen van het poedermengsel, waardoor de vulschoen en de matrijs optimaal gevuld worden. Een voorbeeld van een glijmiddel is siliciumdioxide (SiO2).

•

Om

het

kleven

te

verminderen

wordt

een

lubrifieermiddel

toegevoegd.

Lubrifieermiddelen verbeteren de tabletejectie doordat ze de wrijvingskracht verminderen tussen de tablet en de matrijs. Ze vormen een film rond de individuele partikels. Enkele voorbeelden van lubrifieermiddelen zijn magnesiumstearaat en natriumstearylfumaraat. 12

•

Om de hardheid te verbeteren kunnen vulmiddelen met goede compactieeigenschappen gebruikt worden zoals bijvoorbeeld lactose en cellulose. Bovendien moet opgemerkt worden dat alle criteria bij elk nieuw mengsel telkens

opnieuw moeten bekeken worden, daar toevoegen van een hulpstof met als doel één van de drie eigenschappen te verbeteren, net een negatief effect kan hebben op een andere eigenschap. Zo zal natriumstearylfumaraat het kleven aan de stempels verminderen en de tabletejectie verbeteren, maar kan het in bepaalde gevallen aanleiding geven tot een negatief effect

op

de

dissolutie-

en

desintegratietijd

van

tabletten.

Dit

komt

omdat

natriumstearylfumaraat bij langdurig mengen een film kan vormen rond de poederpartikels, op plaatsen waar normaal bindingen tot stand komen. Om de negatieve invloed op de hardheid te beperken moet de concentratie aan natriumstearylfumaraat zo laag mogelijk zijn. Ook zal het mengproces zo moeten aangepast worden dat het lubrifieermiddel pas op het einde wordt toegevoegd en slechts gedurende korte tijd wordt gemengd aan een lage wrijvingskracht (Alderborn & Nyström, 1996). 4.2. POEDERKARAKTERISERING 4.2.1. Inleidende begrippen Wanneer de samenstelling van het poeder op punt staat, worden de fysische eigenschappen van dit mengsel bepaald. Naast de vloei-eigenschappen worden een aantal andere fysische eigenschappen bepaald zoals het watergehalte, de densiteit en de deeltjesgroottedistributie. Deze fysische poedereigenschappen geven informatie over het mengsel welke nuttig kan zijn bij het begrijpen van het tabletteerproces. 4.2.2. Vloei-eigenschappen Vloei-eigenschappen omvatten zowel de vloeibaarheid (Ph. Eur. 7.0., 2.9.16.) als de poedervloei (Ph. Eur. 7.0., 2.9.35.). Beiden worden gemeten met behulp van een poedertester (Pharma Test PTG-S2, Hainburg, Duitsland). Het toestel bestaat uit een trechter met onderaan een mondstuk met een opening die kan afgesloten worden. Zowel de hoek van de trechter als de grootte van de opening kunnen variëren. Bovenaan kan een mechanische roerder in de trechter gebracht worden. Het poeder wordt opgevangen in een verzamelschaal op een analytische balans. 13

Poedervloei wordt gekarakteriseerd door middel van verschillende methoden, zijnde de methode van de storthoek, de samendrukbaarheidsindex en de Hausner ratio. Door het grote aantal mogelijke variaties in deze methoden is standaardisatie zeer belangrijk. Een combinatie van deze gestandaardiseerde methoden is nodig om de poedervloei te karakteriseren. De storthoek α kan gedefinieerd worden als de constante 3D-hoek van een kegel (Figuur 4.1.) die gevormd wordt door een hoeveelheid poeder. Deze hoek is gerelateerd aan de weerstand tegen beweging tussen partikels, of interparticulaire wrijving. Aan deze methode Figuur 4.1: 3D-hoek van een kegel gevormd door een hoeveelheid poeder.

zijn enkele nadelen verbonden, zoals het optreden van segregatie, dit is het scheiden van

deeltjes op basis van grootte, vorm of densiteit. Daarnaast vormen consolidatie en aëratie, het inbrengen van lucht in de poederstroom, een mogelijk probleem. De apparatuur bestaat uit een trechter die zich boven een verzamelschaaltje met een diameter d van 100 mm bevindt. Het poeder vloeit uit de trechter op de verzamelschaal. De storthoek α wordt berekend door de hoogte van de kegel h te meten en in te vullen in de formule van een gelijkbenige driehoek: tan ܽ =

௛

(4.1)

଴.ହ ௫ ௗ

Waarin:

α: storthoek (°) h: hoogte van de kegel (mm) d: diameter van de verzamelschaal (mm)

De kwalitatieve beschrijving van poedervloei met de storthoek gebeurt aan de hand van de classificatie van Carr (Tabel 4.1.). Hoe groter de storthoek, hoe minder geschikt het poeder is voor tabletteerdoeleinden. Ten slotte dient opgemerkt te worden dat de storthoek geen intrinsieke eigenschap is van het poeder, aangezien het beïnvloed wordt door de gebruikte methode.

14

Tabel 4.1: Classificatie van Carr, vloei-eigenschappen ingedeeld volgens de storthoek. (European Pharmacopoeia 7.0., 2010)

Vloei-eigenschap excellent goed matig neutraal zwak slecht zeer slecht

Storthoek (°) 25-30 31-35 36-40 41-45 46-55 56-65 >66

Een tweede methode, de samendrukbaarheidsindex (Carr’s index) en Hausner ratio worden beiden bepaald door meting van het stort- en schudvolume (en/of stort- en schuddensiteit) (Ph. Eur. 7.0., 2.9.34. Method 1) met behulp van een tap-toestel (Engelsmann, Ludwigshafen, Duitsland).

Via een trechter wordt een maatcilinder gevuld met een gekende hoeveelheid afgewogen poeder. Het volume dat wordt afgelezen is het stortvolume V0. Na 10, 500 en 1250 taps wordt het volume opnieuw afgelezen (V10, V500 en V1250). Wanneer het verschil tussen V500 en V1250 kleiner is dan 2 ml, eindigt het experiment en kan het schudvolume Vf afgelezen worden. Indien het verschil groter is moet met een interval van 1250 taps worden verder gewerkt totdat het volumeverschil tussen twee metingen kleiner is dan 2 ml. De samendrukbaarheidsindex (Carr’s index) en Hausner ratio kunnen berekend worden aan de hand van volgende formules: ܵܽ݉݁݊݀‫ݎܾܽܽ݇ݑݎ‬ℎ݁݅݀‫ = ݔ݁݀݊݅ݏ‬100 ‫ݔ‬ ௏௢

‫ = ݋݅ݐܽݎ ݎ݁݊ݏݑܽܪ‬௏௙ Waarin:

௏௢ି௏௙ ௏௢

(4.2) (4.3)

Vo: stortvolume (ml) Vf: schudvolume (ml)

De resultaten van deze berekeningen kunnen vervolgens geïnterpreteerd worden aan de hand van tabellen (Tabel 4.2.). 15

Tabel 4.2: Vloei-eigenschappen ingedeeld volgens de Hausner ratio en de samendrukbaarheidsindex. (European Pharmacopoeia 7.0., 2010)

Samendrukbaarheidsindex 1-10 11-15 16-20 21-25 26-31 32-37 >38

Vloei-eigenschap excellent goed matig neutraal zwak slecht zeer slecht

Hausner ratio 1,00-1,11 1,12-1,18 1,19-1,25 1,26-1,34 1,35-1,45 1,46-1,59 >1,60

De samendrukbaarheidsindex en Hausner ratio zijn geen intrinsieke eigenschappen van het poeder, aangezien ze beïnvloed worden door de gebruikte methode. Tenslotte kan de vloei door een opening bepaald worden, of de vloeibaarheid. De vloeisnelheid wordt uitgedrukt als de massa of het volume dat in een bepaalde tijd door een opening vloeit. De voorkeur gaat uit naar een continue meting van de vloeibaarheid met behulp van een elektronische balans. Het poeder vloeit bij voorkeur uit een cilindervorm, aangezien een trechtervorm de vloeisnelheid beïnvloedt door wrijving met de wand (Ph. Eur. 7.0.). Voor deze bepaling werd de test uitgevoerd volgens de voorschriften van de Europese Farmacopee (Ph. Eur. 7.0., 2.9.16.). Het staal wordt in de trechter gebracht en het klepje wordt geopend. De tijd die het volledige staal nodig heeft om uit de trechter te vloeien wordt gemeten. Vloeibaarheid, welke een maat is voor het vermogen van een poeder om verticaal te vloeien onder bepaalde omstandigheden, wordt uitgedrukt in seconden per 100 g poeder. 4.2.3. Watergehalte De bepaling van het watergehalte van de poedermengsels wordt uitgevoerd met een Mettler Toledo V30 Volumetric KF titrator (Mettler Toledo, Beersel, België), uitgerust met een dubbele platina elektrode. Als titrant wordt Hydranal®-Composite 5 (Sigma-Aldrich Laborchemikalien GmbH, Seelze, Germany) gebruikt met een concentratie van 5mg/ml. Als solvent wordt Hydranal®-Methanol dry (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Germany) aangewend. De bepaling van het watergehalte is gebaseerd op de volgende reactie: I2 + SO2 +2H2O 2 HI + H2SO4. Zwaveldioxide wordt geoxideerd door jodium in aanwezigheid van water. De zuren die ontstaan (HI en H2SO4) worden geneutraliseerd met een base om het reactie-evenwicht naar rechts te verleggen. 16

De detectie van het eindpunt gebeurt bivoltametrisch met een dubbele platina elektrode waartussen een constante stroom wordt aangelegd en het potentiaalverschil wordt gemeten. Het aanwezige water zal reageren met het vrijkomende jodium, waardoor geen jodide ionen aanwezig zijn in de oplossing. Als gevolg hiervan is een hoge potentiaal nodig om de stroom constant te houden aan de elektrode. Wanneer al het water is weggereageerd zal een overmaat jodium ontstaan die wordt omgezet tot jodide-ionen die vrij in de oplossing aanwezig zijn. Deze ionen geleiden de stroom waardoor de potentiaal sterk daalt. Wanneer de potentiaal onder een bepaalde waarde zakt is het eindpunt van de titratie bereikt. (Fundamentals of the Volumetric Karl Fischer Titration) Vroeger werd pyridine gebruikt als base, maar door de toxische en bijtende eigenschappen werd het vervangen door de evenwaardige base imidazool. Imidazool is niet alleen stabieler en veiliger, maar zorgt bovendien voor een hogere titratiesnelheid, een stabieler eindpunt en accuratere resultaten. Het titrant, Hydranal®-Composite 5 bevat jodium, zwaveldioxide en imidazool opgelost in alcohol, en als solvent wordt methanol gebruikt (ééncomponent Karl-Fischer reagens). Het toestel wordt gekalibreerd met behulp van gedestilleerd water. Het poederstaal wordt nauwkeurig afgewogen en in het reactievat gebracht. Het toestel geeft na een volledig automatische titratie het procentuele watergehalte aan. 4.2.4. Densiteit De partikeldensiteit van het poeder wordt bepaald met behulp van een heliumpycnometer (Accupyc 1330 pycnometer, Micromeritics Instruments Inc., Norcross Georgia, USA.). Helium is een inert gas met een hoge diffusiegraad. Op het poeder wordt een kracht uitgeoefend door het heliumgas zodat de lucht tussen de poederdeeltjes wordt verdreven. Vervolgens wordt het volume van het poederstaal gemeten. Dit poedervolume komt overeen met het volume gas dat verplaatst wordt door het poeder (European Pharmacopoeia 7.0.). De ratio van het reeds gekende gewicht op het gemeten volume geeft de partikeldensiteit van het poederstaal weer. De heliumpycnometer bestaat uit een staalkamer en een referentiekamer. De staalkamer heeft een gekend volume, Vs, alsook de referentiekamer, Vr, waarvan eveneens de druk een gekende parameter is, Pr. Het staal wordt in de staalkamer gebracht, en deze zal na afsluiting gevuld worden met heliumgas. De druk in de staalkamer, Ps, wordt gemeten. De 17

staalkamer zal in evenwicht komen met de referentiekamer door opening van een klep. Na meting van de evenwichtsdruk, Psys, kan het volume van het staal berekend worden, Vx, door toepassing van de ideale gaswet. ܸܲ = ܴ݊ܶ

(4.4) T: cte bij een constante temperatuur (K)

Waarin

n: het aantal gasmoleculen, een constante bij een gesloten systeem(mol) R: universele gasconstante (8,31 J·K−1mol−1)

Welke eveneens als volgt kan worden geschreven:

In de beginsituatie:

ܲ‫ )ݔܸ – ݏܸ(ݏ‬+ ܲ‫ܴܶ݊ = ݎܸݎ‬

(4.5)

In de eindsituatie:

ܲ‫ ݏܸ(ݏݕݏ‬+ ܸ‫ܴܶ݊ = )ݔܸ – ݎ‬

(4.6)

ܲ‫ )ݔܸ – ݏܸ(ݏ‬+ ܲ‫ ݏܸ(ݏݕݏܲ = ݎܸݎ‬+ ܸ‫)ݔܸ – ݎ‬ ܸ‫= ݔ‬

௉௦௬௦௏௦ ା ௉௦௬௦௏௥ – ௉௦௏௦ – ௉௦௏௥ ௉௦௬௦ – ௉௦

(4.7) (4.8)

Door het vooraf bepaalde gewicht van het staal te delen door het gemeten volume, bekomt men de densiteit.

ρ

=

Waarin:

ெ ௏

(4.9)

ρ: densiteit (g/cm³) M : massa staal (g) V: volume staal (cm³)

4.2.5. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie De deeltjesgroottedistributie wordt bepaald door een zeefanalyse met behulp van een zeeftoren bevestigd op een mechanische oscillator. De zeeftoren is opgebouwd uit een opeenstapeling van analytische zeven, gerangschikt volgens dalende openingsgrootte. Het staal wordt op de bovenste zeef met de grootste openingen gebracht. Gedurende een bepaalde

18

tijd ondergaat de zeeftoren een verticale vibratie met een bepaalde amplitude. Nadien wordt de hoeveelheid poeder op elke zeef gewogen en het gewichtspercentage per zeef bepaald.

Vooraleer de zeefanalyse kan uitgevoerd worden, moet de methode eerst geoptimaliseerd worden. Vooreerst dient het optimale gewicht van het te analyseren staal bepaald te worden. Er worden drie zeefanalyses uitgevoerd per poeder met oplopende hoeveelheden, namelijk 25, 50 en 100 g. Wanneer de deeltjesgroottedistributie vergelijkbaar is voor deze drie analyses en voor de beide poeders, gaat de voorkeur uit naar de grootste hoeveelheid poeder. Indien bij grotere hoeveelheden een kleiner percentage fijn poeder voorkomt, dan moet een kleinere hoeveelheid poeder geanalyseerd worden. Vervolgens dient de optimale analyseduur bepaald te worden. Elk poeder wordt zes keer geanalyseerd bij een oplopende analyseduur van 4 tot 10 minuten. Wanneer de deeltjesgroottedistributie vergelijkbaar is voor deze zes analyses en voor de beide poeders, dan gaat de voorkeur uit naar de kortste analyseduur. De zeefanalyse laat ook toe om het poeder te classificeren onder een ruw, matig fijn, fijn of zeer fijn poeder. Tabel 4.3: Graad van fijnheid van een poeder bepaald door zeefanalyse (European Pharmacopoeia 7.0., 2010).

> 95 % door 1400 µm < 40 % door 355 µm > 95 % door 355 µm < 40 % door 180 µm > 95 % door 180 µm < 40 % door 125 µm > 95 % door 125 µm < 40 % door 90 µm

ruw matig fijn fijn zeer fijn

4.3. HET TABLETTEERPROCES 4.3.1. Inleidende begrippen In

dit

onderzoek

wordt

gebruik

gemaakt

van

een

moderne

rotatieve

comprimeermachine. Deze is uitgerust met een voor- en einddrukstation. Alle rotatieve comprimeermachines

hebben

een

centrale

draaitafel

en

doorlopen

een

bepaalde

productiecyclus die in tegenwijzerzin verloopt (Figuur 4.3.). 19

Figuur 4.2: Productiecyclus van een rotatieve comprimeermachine, zij-aanzicht (Tableting Specification Manual, 2006).

De cyclus (Figuur 4.2.; Figuur 4.3.) start bij het vulstation. Het poeder wordt via een vulbuis aangevoerd naar de vulschoen (1), waar het wordt verspreid via twee schoepen. De eerste schoep heeft minder armen en draait traag, zodat de matrijsopening homogeen kan gevuld worden. De tweede schoep bevat meer armen en draait sneller, om het overtollige poeder weg te vegen. Ter hoogte van de eerste schoep wordt de onderstempel naar het diepste punt gebracht door een vaste vulnok. Dit creëert een vacuüm en een lege ruimte waardoor poeder initieel in de matrijs wordt getrokken. Daarna valt het poeder in de matrijs onder

invloed

zwaartekracht.

van

de Dit

resulteert in overvulling (2). De onderstempel beweegt dan naar boven zodat de vuldiepte aangepast wordt aan het gewenste gewicht ter hoogte van de tweede schoep (3). De overmaat Figuur 4.3: Productiecyclus, bovenaanzicht (Tableting Specification Manual, 2006).

aan

poeder

wordt 20

weggeveegd door een schraper (4). In een volgende stap bewegen zowel de boven- als onderstempel naar beneden, zodat het poederoppervlak onder het niveau van de draaitafel komt. Dit verhindert verlies van poeder wanneer de bovenstempel in de matrijs komt, en zorgt dus voor minder variatie in het tabletgewicht (5). De matrijs begeeft zich naar het voordrukstation waarbij de stempels tussen twee voordrukrollen (6) passeren en een lage kracht op het poederbed wordt uitgeoefend. Dit zal de lucht tussen de poederdeeltjes verwijderen. Na het voordrukstation volgt het einddrukstation met twee einddrukrollen waar de tablet wordt gecomprimeerd met een grotere kracht (7). Tenslotte bewegen de onder- en bovenstempel naar boven ter hoogte van de ejectienok (8) waardoor de tablet uit de matrijs komt en via een ejectievinger (9) naar de uitloop wordt geleid (Tableting Specification Manual, 2006). De draaitafel is zo ontworpen dat twee verschillende uitrustingen – euro-B en euro-D – kunnen gemonteerd worden. Er kan slechts één uitrusting per keer gebruikt worden. De andere matrijsopeningen worden dan opgevuld met blinde matrijzen (Tableting Specification Manual, 2006). Voor dit onderzoek worden euro-B stempels en matrijzen gebruikt. Bij de Modul™ P is de bovenste drukrol, op zowel voor- als einddruk, uitgerust met een luchtkamer (air compensator). Deze luchtkamers bestaan uit een piston dat verticaal kan bewegen in een met (samengedrukte) lucht gevulde cilinder (Figuur 4.4.). Dit mechanisme zorgt ervoor dat er op twee verschillende manieren kan gecomprimeerd worden, enerzijds tot gelijke dikte, anderzijds met gelijke kracht.

Figuur 4.4: Luchtkamer (http://www.gea-ps.com)

4.3.2. Compressie tot gelijke dikte Wanneer de druk in de luchtkamer groot genoeg is, zodat de kracht van de luchtkamer groter is dan de compressiekracht op de tablet wordt de tablet gecomprimeerd tot gelijke dikte. Deze dikte wordt bepaald door de afstand tussen de bovenste en onderste drukrol. De compressiekracht op de tablet is afhankelijk van de hoeveelheid poeder die zich in de matrijs bevindt (of het tabletgewicht). Alle geproduceerde tabletten zullen dus eenzelfde dikte hebben, maar de hardheid zal variëren (Figuur 4.5.). 21

Bij compressie tot gelijke dikte dienen de luchtkamers alleen ter bescherming van de d stempels tegen een plotse lotse grote compressiekracht op de tablet. Wanneer de kracht op de tablet gelijk is aan de kracht van de luchtkamer, dan zal het piston omhoog bewegen waarbij de lucht in de luchtkamer mer functioneert als een luchtkussen. luchtkussen Doordat de stempel de drukrol druk en het piston omhoog kan duwen, kan de stempel onder de rol passeren, zonder beschadigingen aan te brengen (Vogeleer, 2008). 4.3.3. Compressie met gelijke kracht Wanneer de druk in de luchtkamer en de afstand tussen de bovenboven en onderstempel op een bepaalde manier worden ingesteld, zal de drukrol rol automatisch bij iedere compressie naar boven bewegen (Figuur 4.4.;; Figuur 4.6.). ). In dit geval worden alle tabletten met eenzelfde kracht samengedrukt, afhankelijk van de druk ingesteld in in de luchtkamers. De tabletdikte zal dan variëren naargelang de hoeveelheid poeder in de matrijs. Wanneer er bijvoorbeeld een grote hoeveelheid poeder in de matrijs zit, zit wordt de drukrol rol meer naar boven geduwd. De D afstand waarover de drukrol rol beweegt wordt aangeduid met de term verplaatsing (Vogeleer, 2008). Hoe groter de verplaatsing, hoe langer de stempels onder de rol zitten en bijgevolg, bijg hoe langer de dwell-tijd (Figuur iguur 4.5.). 4.5

Figuur 4.5: Het verloop van de compressiekracht com in functie van de tijd bij compressie ompressie tot gelijke dikte en compressie met gelijke kracht, voor verschillende hoeveelheden poeder in de matrijs: ondergewicht, normaal gewicht en overgewicht.. F = compressiekracht, t1 = dwell-tijd tijd bij compressie tot gelijke dikte, t2 = dwell-tijd bij compressie met gelijke kracht. kracht (http://www.gea-ps.com).

22

Een verlengde dwell-tijd tijd heeft tal van voordelen: ter hoogte van het voordrukstation zorgt een verlengde dwell-tijd tijd voor een betere ontluchting van het poederbed poederb en voor een gelijkmatige verdeling van het poeder in de matrijs. Ter hoogte van het einddrukstation is een verlengde van

dwell-tijd tijd

belang

voor

tijdsafhankelijk

voornamelijk poeders

die

gecomprimeerd

worden, meer bepaald bij plastisch vervormbare poeders. s. Het zal zorgen voor een sterkere binding tussen de partikels en dus een betere hardheid van de tablet.

Figuur 4.6: Verplaatsing (Vogeleer, Vogeleer, 2008) 2008

Het gebruik van de luchtkamers laat toe om met deze poeders poeders kwalitatieve tabletten te produceren zonder de productiesnelheid te moeten verlagen of de stempelkop te verbreden (Vogeleer, 2008). 4.3.4. Instellen parameters 4.3.4.1.

Schoepsnelheid

Om de invloed van de schoepsnelheid op het gewicht en de gewichtsvariatie te onderzoeken, wordt een experimenteel design (design of experiments, DOE) DOE uitgevoerd. Naast een bepaalde combinatie combinati van de schoepsnelheden kan ook de tabletteersnelheid en de vuldiepte een invloed hebben op het gewicht gewicht en de gewichtsvariatie, waardoor w ook met deze parameters in het design rekening moet worden gehouden. Analyse van de DOE resultaten werd uitgevoerd met behulp van MODDE software (versie 9.0, Umetrics, Umea, Zweden). Experimenteel design In de bedrijfswereld, reld, onderzoek en industrie is een groot deel van het experimenteel onderzoek gewijd aan het oplossen van optimalisatieproblemen. Om de optimale productiecondities te vinden wordt onderzocht welke combinatie van factoren het beste resultaat geeft. Door de snel stijgende kostprijs van onderzoek is het van belang dat deze vraag zo efficiënt mogelijk wordt beantwoord. Het doel van experimenteel design is dan ook om met zo weinig mogelijk experimenten zoveel mogelijk relevante informatie te verzamelen. 23

In het experimenteel design worden twee types variabelen gedefinieerd, factoren en responsen. De factoren zijn de onafhankelijke variabelen. Door deze te variëren hebben zij een invloed op het productieproces of de gemeten responsen. Deze worden gedefinieerd als de afhankelijke variabelen. Het experimenteel design kadert in optimalisatie van het productieproces. Een beperkt aantal factoren wordt onderzocht om te weten te komen hoe belangrijk een bepaalde factor is. Met het design kan dan voorspeld worden welke waarde de responsen zullen aannemen bij een bepaalde combinatie van factoren. Bovendien wordt met het design een optimum geïdentificeerd, dit is de combinatie van factoren die het best voldoet aan de onderzoeksvraag. Vooreerst dient de onderzoeksvraag gekend te zijn. In deze studie wordt onderzocht bij welke combinatie van de schoepsnelheden tabletten worden verkregen met een zo hoog mogelijk gewicht (voor een gegeven vuldiepte en snelheid) en zo weinig mogelijk gewichtsvariatie. Als resultaat wordt een optimale combinatie van de factoren, de schoepsnelheden, gevonden die bij een bepaalde tabletteersnelheid tabletten geeft met een zo hoog mogelijk gewicht voor een bepaalde vuldiepte en zo weinig mogelijk gewichtsvariatie. Vervolgens dient het aantal factoren gekend te zijn, en het bereik waarin ze kunnen variëren. Hiermee wordt het experimentele gebied afgebakend. In dit design kunnen de factoren gedefinieerd worden als schoepsnelheid 1, schoepsnelheid 2, de vuldiepte en de tabletteersnelheid. Deze vier factoren zijn controleerbaar, ze kunnen onafhankelijk van elkaar gewijzigd worden (procesfactoren) en ze hebben een continu bereik (kwantitatieve factoren). Het bereik van de schoepsnelheden varieert van 20 tot 140 rpm welke tevens de respectievelijk minimum en maximum in te stellen waarden zijn. De tabletteersnelheid kan variëren van 250 tot 1000 tpm, wat eveneens de onder- en de bovengrens van de machine is. Tenslotte kan de vuldiepte variëren van 8 tot 12 mm. Dit bereik kan verklaard worden door de geïnstalleerde overvulnok van 16 mm, zijnde de afstand tussen de draaitafel en het diepste punt van de onderstempel ter hoogte van de eerste schoep (overvulling, zie §4.3.1.). Op deze overvuldiepte van 16 mm wordt de volledige matrijs gevuld met poeder. Vervolgens beweegt de onderstempel naar boven ter hoogte van de tweede schoep waar de vuldiepte wordt aangepast aan het gewenste gewicht. Om een homogene vulling van de matrijs te bekomen moet het verschil tussen overvulling en vulling minimaal 4 mm bedragen, een kleiner verschil kan immers meer gewichtsvariatie induceren. Dit verklaart de maximale vuldiepte van 12 mm. Bovendien mag de onderstempel niet meer dan 8 mm verplaatst worden om te vermijden 24

dat bij het vulstation een teveel aan poeder uit de matrijs wordt geduwd, wat leidt tot compactie in de vulschoen. Dit verklaart de minimale vuldiepte van 8 mm. Daarnaast wordt ook het aantal niveaus (levels) vastgelegd, het aantal verschillende waarden die de factoren aannemen in de experimenten. In dit onderzoek kan elke factor vijf verschillende waarden aannemen. Ook de responsen worden gedefinieerd, zijnde het tabletgewicht en de gewichtsvariatie, of relatieve standaarddeviatie. Deze twee responsen zijn kwantitatief. Een volgende stap is het selecteren van een gepast regressiemodel, dat een mathematische voorstelling geeft van het proces. Vervolgens kan het design gecreëerd worden met een softwarepakket. Alle experimenten van het design worden overzichtelijk weergegeven op een werkblad (zie Bijlage 1). In dit onderzoek wordt het experimenteel design gebruikt om een bestaand productieproces, het tabletteerproces, te optimaliseren. In een experimenteel design zullen slechts een beperkt aantal zorgvuldig uitgekozen experimenten uitgevoerd worden waarin alle factoren simultaan worden gevarieerd. Verschillende factoren kunnen dus tegelijkertijd onderzocht

worden.

Meestal

wordt

een

standaard

referentie-experiment bepaald waarrond vervolgens andere, nieuwe experimenten worden uitgevoerd. Deze nieuwe experimenten liggen symmetrisch rond het standaard referentie-experiment, ook het center point (centerpunt) genoemd (zie Figuur 4.7.). Dit centerpunt bevindt zich in het midden tussen de hoogste en laagste waarde van de factoren (Eriksson et al., 2008). Wel dient opgemerkt te worden dat voor dit Figuur 4.7: Voorbeeld van een symmetrische

verdeling

van

onderzoek het centerpunt niet exact in het midden van het experimenten rond een centerpunt bereik van de factoren kan geplaatst worden.

experiment.

D-optimal design Wanneer bepaalde combinaties van factoren niet mogelijk zijn, of met andere woorden delen van het experimenteel gebied ontoegankelijk zijn, kan een D-optimal design toegepast worden. Een D-optimal design is een experimenteel design dat afwijkt van de normale standaardvorm. De verzameling van alle theoretisch mogelijke experimenten wordt aan een 25

voorwaarde onderworpen, waardoor slechts een selectie van N experimenten (runs) wordt uitgevoerd die het volledige experimentele gebied, met andere woorden het bereik waarin de factoren kunnen variëren, overspannen. In het onderzoek kunnen de schoepsnelheden geen willekeurige waarden aannemen ten opzichte van elkaar. De voorwaarde die in het design wordt opgenomen is dat de snelheid van schoep 1 kleiner of gelijk is aan de snelheid van schoep 2. Dit kan geïllustreerd worden door de volgende geometrische voorstelling waarin -1, 0 en 1 drie niveaus voorstellen: Wanneer de experimenten op één helft van het vierkant geplaatst zijn, bijvoorbeeld in de grijze driehoek, wordt rekening gehouden met de voorwaarde en zal schoepsnelheid 1 nooit groter zijn dan schoepsnelheid 2. Bij een D-optimal design zullen de experimenten geplaatst zijn op de grenzen van het experimenteel bereik. Door de afwijkende vorm van het model moet het centerpunt

experiment

drie

keer

opnieuw

uitgevoerd worden, dit noemt men replicates Figuur 4.8: Voorstelling van een D-optimal design van twee factoren, bijvoorbeeld schoepsnelheid 1 op de x-as en schoepsnelheid 2 op de y-as, met drie niveaus: -1, 0 en 1.

4.3.4.2.

(replica’s) (Eriksson et al., 2008).

Vuldiepte

De vuldiepte wordt bepaald door het tabletgewicht, en volgt uit het D-optimal design. Ook naargelang de tabletteersnelheid zal de vuldiepte variëren. Bij sneller draaien immers, moet de vuldiepte groter zijn om eenzelfde gewicht te verkrijgen als bij een lagere tabletteersnelheid. De oorzaak hiervan is tweeledig. Enerzijds zal er door het sneller draaien van de draaitafel minder tijd zijn om de matrijsopening te vullen, waardoor eenzelfde volume minder gevuld zal worden. Anderzijds is de centrifugale kracht bij sneller draaien groter, waardoor meer poeder opnieuw uit de matrijs zal weggeslingerd worden. 4.3.4.3.

Snelheid

In deze studie worden tabletten aangemaakt bij 250, 500 en 1000 tpm, waarbij 250 en 1000 tpm het respectievelijke minimum en maximum zijn. 500 tpm wordt gekozen als intermediaire snelheid. 26

4.3.4.4.

Precompressiekracht

De compressiekracht ter hoogte van het voordrukstation (PCF) kan variëren van 0 tot 8 kN. Bij het aanmaken van tabletten zal bij alle experimenten de PCF een constante waarde van 2 kN hebben, welke een zeer regelmatig gebruikte waarde is als voordruk. 4.3.4.5.

Eindcompressiekracht

De compressiekracht op einddruk (MCF) kan variëren van 0 tot 51 kN. Om de MCF vast te leggen wordt een compressieprofiel opgesteld. Uit dit profiel wordt de compressiekracht op einddruk afgeleid die in het verdere verloop van de studie zal gebruikt worden. Het compressieprofiel geeft een grafische voorstelling van de treksterkte (TS) van tabletten in functie van de compressiekracht. Voor ieder poedermengsel zal in het begin de TS toenemen bij stijgende compressiekracht, tot een maximale TS wordt bereikt. Het compressieprofiel kan na deze initiële stijging vervolgens op twee manieren verlopen. Ofwel zal de TS afnemen ondanks de stijgende compressiekracht, ofwel zal de TS dezelfde waarde blijven behouden, waardoor een plateau wordt bereikt. Dit verloop kan verklaard worden door de energiewerking die optreedt tijdens het tabletteren. Tijdens compressie wordt energie in het poederbed gebracht welke als bindingsenergie zal omgezet worden in het fysisch dichter bij elkaar brengen van poederpartikels en het vormen van bindingen. De overmaat aan energie die in de tablet achterblijft na compressie, de restenergie, wordt enerzijds omgezet in warmte, anderzijds zorgt het voor relaxatie van de tablet. Bij het opdrijven van de compressiekracht wordt op een bepaald ogenblik de maximale bindingsenergie bereikt waarbij het hoogst aantal bindingen gevormd is en de deeltjes niet dichter bij elkaar kunnen komen. Het nog verder opdrijven van de compressiekracht zal de hoeveelheid restenergie doen stijgen. Wanneer de hoeveelheid restenergie na het tabletteren (relaxatie-energie) groter is dan de kracht van de bindingen tussen de poederdeeltjes, zal de TS afnemen. De ideale compressiekracht is deze kracht die net voor het maximum ligt, of vlak voor het begin van het plateau. Voor de beide poedermengsels wordt het compressieprofiel opgesteld met een constante gemiddelde PCF van 2 kN en een constant gemiddeld tabletgewicht. De tabletteersnelheid van 500 tpm en de gemiddelde PCD van 0,5 mm zijn ook constante parameters. Voor microkristallijn cellulose bedraagt het gemiddeld tabletgewicht 450 mg, 27

voor calciumfosfaat dihydraat 800 mg. De MCF wordt opgedreven in stappen van 3 kN. Een samenvatting van de instellingen wordt weergegeven in Tabel 4.4. Tabel 4.4: Parameterinstellingen voor het compressieprofiel.

Gewicht (mg) Snelheid (tpm) PCF (kN) PCD (mm) MCF (kN) MCD (mm)

calciumfosfaatdihydraat 800 ± 32 500 2 0,5

microkristallijn cellulose 450 ± 16 500 2 0,5

2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32

5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 35, 38, 41

0

0

Verder worden ook de porositeit, friabiliteit en desintegratie van de geproduceerde tabletten bepaald en vergeleken om de invloed van de compressiekracht op deze parameters na te gaan. 4.3.4.6.

Verplaatsing

In deze laatste studie worden, nadat alle andere parameters bepaald zijn, tabletten aangemaakt met en zonder verplaatsing op zowel voor- als einddruk. Om de invloed van deze beide parameters (verplaatsing op voordruk (PCD) en verplaatsing op einddruk (MCD)) zo goed mogelijk te onderzoeken worden deze parameters gevarieerd tussen hun minimale en maximale waarden. Door beide parameters gelijktijdig te laten variëren zijn slechts 4 experimenten nodig om de invloed van beiden te onderzoeken (Tabel 4.5.) Tabel 4.5: overzicht van de experimenten om de invloed van MCD en PCD te onderzoeken.

Experiment 1 Experiment 2 Experiment 3 Experiment 4

PCD (mm) 0 0 1 1

MCD (mm) 0 1 0 1

Vervolgens worden de karakteristieken (gewicht, diameter, dikte, treksterkte, porositeit, friabiliteit en desintegratie) van de geproduceerde tabletten vergeleken om de invloed van de verplaatsing op deze parameters na te gaan. Hiermee worden de verwachte theoretische voordelen van het tabletteren met verlengde dwell-tijd aan de praktijk getoetst. Zo zou bij de experimenten met verplaatsing op einddruk (experiment 2 en 4) een grotere variatie in dikte en een kleinere variatie in TS moeten waargenomen worden, ten opzichte van 28

de experimenten zonder verplaatsing op einddruk (experiment 1 en 3). Er wordt nagegaan of de betere ontluchting en vulling van de matrijs door verplaatsing op voordruk (experiment 3 en 4) een waarneembaar effect heeft op de tableteigenschappen ten opzichte van de tabletten geproduceerd zonder verplaatsing op voordruk (experiment 1 en 2). Tot slot wordt onderzocht of de verplaatsing op einddruk kan bijdragen tot een hogere TS bij tabletten geproduceerd met een plastisch vervormbaar poeder (microkristallijn cellulose). Dit effect zou afwezig moeten zijn bij een fragmenterend poeder (calciumdifosfaat dihydraat). 4.4. KARAKTERISERING VAN DE TABLETTEN 4.4.1. Inleidende begrippen Na

het

tabletteren

van

de

poedermengsels

worden

de

tabletten

fysisch

gekarakteriseerd. Dit laat een vergelijking toe tussen de tabletten onderling, alsook kan nagegaan worden of voldaan is aan de eisen gesteld door de Europese Farmacopee (7.0.). In deze sectie wordt naast het gewicht ook de diameter, dikte, hardheid, treksterkte, porositeit, friabiliteit en desintegratie bestudeerd (European Pharmacopoeia 7.0., 2010). Afhankelijk van de onderzochte parameter worden één of meerdere van deze methoden gebruikt voor de karakterisering van de tabletten. 4.4.2. Gewicht Om de gelijkmatigheid van massa na te gaan worden telkens 20 tabletten gewogen, en daarvan wordt het gemiddelde gewicht berekend. Volgens de eisen van de Europese Farmacopee (7.0.) (Ph. Eur. 7.0., 2.9.5.) mogen niet meer dan twee tabletten meer dan 5 % afwijken van het gemiddelde gewicht indien de tabletten meer dan 250 mg wegen. Geen enkele tablet mag meer dan 10 % afwijken van het gemiddelde gewicht. 4.4.3. Diameter, dikte, hardheid en treksterkte Zowel de diameter, de dikte en de hardheid van tabletten wordt onderzocht met één toestel (Sotax HT 10, Zwitserland). Hardheid wordt gedefinieerd als de kracht die nodig is om de tablet diametraal te breken. De tablet wordt tussen twee kaken geplaatst waarbij de één naar de andere toe beweegt. Beide kaken hebben een vlakke wand die loodrecht staat op de bewegingsrichting. Per reeks worden 20 tabletten geanalyseerd. De Europese Farmacopee stelt geen eisen omtrent de hardheid, dikte en diameter van tabletten. Deze test wordt

29

uitgevoerd om het verschil in diameter, dikte en hardheid tussen tabletten die met andere ander parameterinstellingen getabletteerd getablet zijn te kunnen detecteren. Daar tabletten verschillen in diameter en dikte is de hardheid geen goede parameter ter vergelijking, daar zij de intrinsieke sterkte van een tablet weergeeft. Om tabletten met verschillende dimensies met elkaar te kunnen vergelijken, wordt de treksterkte (TS) berekend, waarbij verschillen in diameter en dikte dik in rekening worden gebracht. ܶ‫= )ܽܲܯ( ݁ݐ݇ݎ݁ݐݏ݇݁ݎ‬ Waarin

ଶி

గ஽௧

(4.10)

F: kracht nodig om de tablet diametraal te breken (N (N) D:: tabletdiameter (mm) t:: tabletdikte (mm)

4.4.4. Porositeit De porositeit van tabletten wordt bepaald met behulp van twee toestellen. Enerzijds dient de ware densiteit (ρtrue) van het poeder bepaald te worden met een heliumpycnometer (Accupyc 1330, Micromeritics, Norcross, GA, USA) (zie 4.2.4.). 4.2.4 ߩ=

ெ

(4.11)

௏

Waarin

ρ: densiteit (g/cm³) M : massa (g) V: volume (cm³)

Anderzijds dient de schijnbare densiteit (ρ ( app) bepaald te worden met behulp van een projectiemicroscoop (Reickert, 96/0226, Wenen, Oostenrijk). Een tablet wordt onder de microscoop gelegd, en bij een bepaalde vergroting wordt een foto genomen. De foto wordt afgebeeld op een computerscherm, en via een programma kunnen de exacte afmetingen afmet bepaald worden (Figuur ( 4.7.). ). Uit deze afmetingen kan vervolgens het volume van de tablet berekend worden. Het volume wordt berekend als de som van het volume van een cilinder en tweemaal het volume van een bolkap, omdat de tablet ook kan voorgesteld worden als een Figuur 4.8: Dimensies van een tablet.

combinatie van deze geometrische figuren (Figuur iguur 4.7.; 4.7 Figuur 4.8.).

30

Figuur 4.7: Een tablet voorgesteld als de samenstelling van geometrische figuren.

ܸ = ‫ ݎ݈݁݀݊݅݅ܿ ݁݉ݑ݈݋ݒ‬+ 2 ‫݌݈ܽ݇݋ܾ ݁݉ݑ݈݋ݒ ݔ‬ ஽

ଵ

ܸ = ቔቀߨ ‫ ݔ‬ቀ ଶ ቁ ² ‫ ݔ‬ℎቁ + 2 ‫ ݔ‬ቂଷ ‫ ݔ ߨ ݔ‬ቀ

ுି௛ ଶ

ቁ ² ‫ ݔ‬ቀ3 ‫ݔ ܴ ݔ‬

ுି௛ ଶ

ቁቃቕ

(4.12)

Vtot: volume van de tablet (cm³)

Waarin

Vbolkap: volume van een bolkap (cm³) Vcilinder: volume van een cilinder (cm³) D: diameter van de tablet (cm) R: straal van de bolkap (cm) H: totale hoogte van de tablet (cm) h: hoogte van de cilinder (cm)

Tenslotte kan de porositeit berekend worden als de ratio van ߝ = ቀ1 − Waarin

ఘ௔௣௣ ఘ

ቁ ‫ ݔ‬100

(4.13)

ߝ: porositeit (%) ρapp: schijnbare dichtheid (g/cm³) ρ: dichtheid van het poeder (g/cm³)

4.4.5. Friabiliteit Tabletten zijn na productie onderhevig aan diverse vormen van stress. Zo zijn de tabletten tijdens het verpakken onderhevig aan rollen, vallen en manipulatie, waardoor kleine

31

stukjes van de tablet kunnen afbrokkelen. Om dit te vermijden moet de tablet ook langs de buitenzijde een goede hardheid bezitten. Friabiliteit is een maat voor de hardheid langs de buitenzijde van de tablet, en wordt gemeten met een friabilator (Pharma Test PTF E, Hainburg, Duitsland) volgens de methode beschreven in de Europese Farmacopee 7.0. (Ph. Eur. 7.0., 2.9.7.). Het toestel bestaat uit een trommel die vast hangt aan een motor. De tabletten worden tijdens het draaien tegengehouden door een obstakel, waardoor ze bij iedere omwenteling naar beneden vallen en op, over en langs elkaar rollen en glijden. Vooreerst worden de tabletten afgeborsteld en het volledige staal wordt gewogen. Wanneer het individuele gewicht van de tabletten lager is dan of gelijk aan 650 mg, wordt een staal van bij benadering 6,5 g genomen. Wanneer het individuele gewicht groter is dan 650 mg, worden 10 tabletten geanalyseerd. In dit onderzoek worden voor de tabletten geproduceerd met microkristallijn cellulose, telkens 14 tabletten gebruikt (450mg/tablet), en voor de tabletten bereid uit het calciumfosfaat dihydraat mengsel, 10 tabletten (800mg/tablet). Vervolgens worden de tabletten in de friabilator gebracht. Na 100 omwentelingen aan een snelheid van 25 rpm worden de tabletten opnieuw afgeborsteld en gewogen. Volgens de eisen van de Europese Farmacopee (7.0.) mag het totale gewicht van de tabletten voor en na de test niet meer dan 1 % verschillen. 4.4.6. Desintegratie Met desintegratie wordt bedoeld dat de tablet uiteen valt in zijn oorspronkelijke delen. De desintegratietijd wordt gemeten met behulp van een desintegratietoestel (Pharma Test, Hainburg, Duitsland) dat voldoet aan de eisen gesteld in de Europese Farmacopee 7.0. (Ph. Eur. 7.0., 2.9.1.). Het toestel bestaat uit een beker waarin zich een bepaald medium bevindt bij een temperatuur van 37±2°C. De temperatuur wordt geregeld door een omgevend bad met een temperatuursensor. Een mandje met 6 cilindrische buizen wordt door het toestel met een constante frequentie op en neer bewogen in het medium. In elke buis wordt één tablet gebracht. De tijd die een tablet nodig heeft om te desintegreren wordt gemeten. In dit onderzoek wordt als medium water gebruikt. Per reeks wordt de desintegratietijd van 6 tabletten bepaald.

32

5. RESULTATEN

EN

BESPREKING:

CALCIUMFOSFAAT

DIHYDRAAT-

POEDERMENGSEL 5.1. POEDEROPTIMALISATIE 5.1.1. Calciumfosfaat dihydraat Het poeder wordt als zodanig in de tabletteermachine gebracht. Bij een matige snelheid van 400 tpm wordt nagegaan of er vlot tabletten kunnen aangemaakt worden. Een eerste voorwaarde hiervoor is dat het poeder goede vloei-eigenschappen bezit. Aangezien weinig variatie in het gewicht wordt waargenomen, is aan deze voorwaarde voldaan en wordt de matrijs homogeen gevuld met poeder. De verplaatsing op voordruk (PCD) bedraagt 0,5 mm, en er wordt zonder verplaatsing op einddruk (MCD) gewerkt. De kracht op het voordrukstation (PCF) bedraagt 2 kN, de kracht op het einddrukstation (MCF) bedraagt 7,5 kN. Met deze compressiekracht beschikken de tabletten over een voldoende hardheid. De vuldiepte wordt ingesteld op 10 mm. De gemeten ejectiekracht (EF) bedraagt 3,5-6 kN. Aangezien de ejectiekracht maximaal 1 kN mag bedragen kan besloten worden dat calciumfosfaat dihydraat niet als zodanig kan verwerkt worden. Deze hoge ejectiekracht is te wijten aan het plakken van het poeder aan de matrijs, waardoor een kleine hoeveelheid lubrifieermiddel moet toegevoegd worden. 5.1.2. Calciumfosfaat dihydraat + 0.5 % natriumstearylfumaraat Het mengsel wordt in de machine gebracht en getabletteerd aan 400 tpm. De instellingen zijn analoog aan het zuivere calciumfosfaat dihydraat (zie §5.1.1.) om vergelijking toe te laten. Het poeder heeft goede vloei-eigenschappen aangezien het gewicht stabiel is. Ook beschikt het poeder over een goede compressibiliteit omdat stevige compacten gevormd worden. De ejectiekracht bedraagt 0,15 kN tot maximaal 0,30 kN, wat erop wijst dat de kleine hoeveelheid lubrifieermiddel een positieve invloed heeft op de ejectiekracht. Dit poedermengsel kan gebruikt worden om vlot te tabletteren bij hoge snelheden, en zal gebruikt worden in het verdere verloop van de studie.

33

5.2. POEDERKARAKTERISERING 5.2.1. Vloei-eigenschappen 5.2.1.1.

Resultaten

De resultaten voor de vloeibaarheid, storthoek, stort- en stampvolume en de omrekening naar de bulk- en schuddensiteit, samendrukbaarheidsindex en Hausner ratio zijn weergegeven in Tabel 5.1. Zowel voor de vloeibaarheid als voor de storthoek werd een mondstuk van 10 mm gebruikt. De staalgrootte voor de bepaling van de vloeibaarheid bedroeg ±150 g, voor de storthoek 100 ml. Tijdens deze testen werd geen roerder gebruikt als hulpmiddel. Voor de bepaling van het stort- en stampvolume werd een maatcilinder van 100 ml gebruikt. Tabel 5.1: Vloei-eigenschappen van het poedermengsel: vloeibaarheid, storthoek, stort- en stampvolume, samendrukbaarheidsindex en Hausner ratio van het calciumfosfaat dihydraat-poedermengsel.

Vloeibaarheid (s/100g) Storthoek (°) Stort-en stampvolume Gewicht (g) V0 (ml) V10 (ml) V500 (ml) V1250 (ml) Bulkdensiteit (g/ml) Schuddensiteit (g/ml) Samendrukbaarheidsindex Hausner ratio a

Meting 1 7,7 26,2

Meting 2 7,6 25,9

Meting 3 7,7 26,2

59,99 70,5 67,0 64,5 63,5 0,85 0,94 9,93 1,11

60,09 71,0 67,5 64,0 63,5 0,85 0,95 10,56 1,12

60,02 71,5 68,5 65,0 64,5 0,84 0,93 9,79 1,11

Gemiddelde (± SD)a 7,6 ± 0,06 26,1 ± 0,17 60,03 71,0 67,7 64,5 63,8 0,85 0,94 10,09 1,11

± ± ± ± ± ± ± ± ±

0,05 0,50 0,76 0,50 0,58 0,01 0,01 0,41 0,01

:(± SD) ± standaarddeviatie

5.2.1.2.

Bespreking

De vloeibaarheid, de tijd uitgedrukt in seconden die nodig is om 100 g poeder door een opening te laten vloeien, bedraagt gemiddeld 7,7 ± 0.06 s/100g. De storthoek bedraagt gemiddeld 26,1 ± 0,17°. Volgens Tabel 4.1 kan dit poedermengsel bestempeld worden als ‘excellent vloeiend poeder’. De samendrukbaarheidsindex en de Hausner ratio worden berekend uit het stort -en stampvolume en bedragen respectievelijk 10,09 ± 0,41, en 1,11 ± 0,01.

34

Deze beide gegevens worden volgens Tabel 4.2 geclassificeerd onder ‘excellent vloeiend poeder’. Algemeen kan het poeder omschreven worden als excellent vloeiend. 5.2.2. Watergehalte 5.2.2.1.

Resultaten

De resultaten van het watergehalte met behulp van een Karl-Fischer titrator zijn terug te vinden in Tabel 5.2. Tabel 5.2: Watergehalte van het calciumfosfaat dihydraat-poedermengsel

Watergehalte calciumfosfaat dihydraat (%) Watergehalte natriumstearylfumaraat (%) Watergehalte calciumfosfaat dihydraat + 0,5 % natriumstearylfumaraat (%) a

Gemiddelde (± SD)a

Meting 1

Meting 2

Meting 3

1,08

1,10

1,03

1,07 ± 0,04

3,28

3,32

3,26

3,29 ± 0,03

1,11

1,11

1,08

1,10 ± 0,02


5.2.2.2.

Bespreking

Het gemiddelde watergehalte van calciumfosfaat dihydraat bedraagt 1,07 ± 0,04%. Omdat calciumfosfaat dihydraat gemengd werd met natriumstearylfumaraat, wordt ook dit watergehalte bepaald. Het gemiddelde watergehalte bedraagt 3,29 ± 0,03%. Het gemiddelde watergehalte van het mengsel bedraagt 1,10 ± 0,02%, waaruit kan besloten worden dat het poedermengsel zeer weinig water bevat. Omdat het calciumfosfaat dihydraat niet oplost in methanol, worden de twee moleculen kristalwater niet mee bepaald. 5.2.3. Densiteit 5.2.3.1.

Resultaten

De resultaten van de densiteit zijn terug te vinden in Tabel 5.3. Tabel 5.3: Densiteit van het calciumfosfaat dihydraat-poedermengsel

Densiteit (g/cm³) a

Meting 1 2,50

Meting 2 2,50

Meting 3 2,50

Gemiddelde (± SD) a 2,50 ± 0,004


35

5.2.3.2.

Bespreking

De gemiddelde densiteit bedraagt 2,50 ± 0,004 g/cm³. 5.2.4. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie 5.2.4.1.

Resultaten

De resultaten van de deeltjesgroottedistributie, bepaald met behulp van zeefanalyse, zijn weergegeven in Tabel 5.4. Een grafische voorstelling van de gemiddelde deeltjesgroottedistributie is weergegeven in Figuur 5.1. Tabel 5.4: Deeltjesgroottedistributie van het calciumfosfaat dihydraat-poedermengsel.

Partikeldiameter (µm)

710 500 300 250 180 125 90 50 0

[1250-710[ [710-500[ [500-300[ [300-250[ [250-180[ [180-125[ [125-90[ [90-50[

meting 1 0,40% 0,51% 0,61% 1,01% 15,99% 29,05% 20,65% 21,26%

Gewichtspercentage (%) meting 2 meting 3 gemiddelde (± SD)a 0,20% 0,96% 0,52% ± 0,004 0,40% 0,43% 0,44% ± 0,001 0,50% 0,64% 0,58% ± 0,001 1,01% 1,17% 1,06% ± 0,001 14,59% 18,42% 16,33% ± 0,02 27,26% 25,56% 27,29% ± 0,02 21,63% 20,13% 20,80% ± 0,01 20,42% 19,17% 20,28% ± 0,01

[50-0[

10,53%

13,98%

13,53%

12,68% ± 0,02

:(± SD) ± standaarddeviatie 30,00% 25,00% 20,00% Fractie (%)

a

Maaswijdte (µm)

15,00% 10,00% 5,00% 0,00%

Deeltjesgrootte (µm) Figuur 5.1: Deeltjesgroottedistributie van het calciumfosfaat dihydraat-poedermengsel.

36

5.2.4.2.

Bespreking

De grafiek toont het percentage van de totale massa die een diameter heeft binnen een bepaald interval. Bv. 20,28 ± 0,01% van de poedermassa heeft een partikeldiameter die groter is dan 50 µm en kleiner of gelijk is aan 90 µm. Aangezien de deeltjesgroottedistributie van calciumfosfaat dihydraat zeer breed is, kan het poeder niet geclassificeerd worden in één categorie zoals in Tabel 4.3. Het poeder bevat volgens Tabel 4.3 zowel partikels die voldoen aan de classificatie van ‘fijn poeder’, als partikels die voldoen aan de classificatie van ‘matig fijn poeder’ en ‘zeer fijn poeder’ aangezien meer dan 95% kleiner is dan 300 µm, en minder dan 40 % kleiner is dan 90 µm. Algemeen kan gesteld worden dat het aandeel aan kleine partikels veel groter is dan dit aan grote. 5.3. HET TABLETTEERPROCES 5.3.1. Instellen parameters 5.3.1.1.

Schoepsnelheid

Resultaten Na elke run van het DOE wordt het gewicht en de gewichtsvariatie van 50 tabletten bepaald. Deze resultaten worden als responsen in het design ingevoerd. Vervolgens wordt door de MODDE software (versie 9.0., Umetrics, Umea, Zweden) berekend op welke manier de factoren moeten ingesteld worden om de gewenste resultaten te bekomen. Een overzicht van deze resultaten uit het D-optimal design van het calciumfosfaat dihydraat poedermengsel, is weergegeven in Tabel 5.5. Tabel 5.5: Optimale combinatie van de schoepsnelheden voor calciumfosfaat dihydraat bij snelheden 250, 500 en 1000 tpm.

Tabletten per minuut 250 500 1000

Vuldiepte (mm) 8 8 8,83

Schoepsnelheid 1(rpm) Schoepsnelheid 2 (rpm) 20 140 20 140 20 140

Deze resultaten geven aan welke combinatie van schoepsnelheden moet ingesteld worden om tabletten van 800 mg aan te maken bij een snelheid van 250, 500 en 1000 tpm, met een variatiecoëfficiënt van 1 tot maximaal 1,5. Om tabletten te produceren bij deze snelheden is een combinatie van schoepsnelheden vereist van respectievelijk 20-140, 20-140 en 20-140. 37

Bespreking Ongeacht de snelheid waarbij tabletten worden aangemaakt, wordt steeds eenzelfde combinatie van schoepsnelheden verkregen. De eerste schoepsnelheid moet 20 zijn, welke tevens de ondergrens van deze parameter is. De tweede schoepsnelheid moet 140 bedragen, welke de bovengrens van deze parameter is. Deze schoepsnelheden kunnen verklaard worden met de resultaten van de vloei-eigenschappen van het calciumfosfaat dihydraat poedermengsel (zie §5.2.1.), die aangeven dat het mengsel excellente vloei-eigenschappen bezit. De eerste schoep (onder de vulbuis) zorgt voor een gelijkmatige verdeling van het poeder over de draaitafel, en dus voor de aanvoer van het poeder in de matrijs. Hoe sneller de schoep beweegt, hoe meer poeder er in de opening wordt geduwd. Omdat de vloeieigenschappen van calciumfosfaat dihydraat dermate goed zijn, kan het poeder de matrijs uitstekend vullen met weinig hulp van de eerste schoep. Een te hoge schoepsnelheid kan zelfs nadelige gevolgen hebben. Wanneer de schoep teveel poeder aanvoert in de matrijs kan het poeder compacteren, waardoor gewichtsvariatie optreedt. Bijgevolg moet de aanvoer van het poeder zo laag mogelijk gehouden worden, wat wordt bekomen met een lage schoepsnelheid. De tweede schoep zal de overmaat aan poeder die op de matrijs ligt afvoeren. Aangezien het calciumfosfaat dihydraat poeder zeer goed vloeit, zal een zo hoog mogelijke afvoer gewenst zijn. Dit wordt bekomen met een hoge snelheid van de tweede schoep. 5.3.1.2.

Vuldiepte

Uit het D-optimal design (Tabel 5.5.) kan de vuldiepte bepaald worden die nodig is om tabletten aan te maken bij 250, 500 en 1000 tpm. Om tabletten aan te maken van 800 mg bij deze snelheden is een vuldiepte vereist van respectievelijk 8,00, 8,00 en 8,83 mm. 5.3.1.3.

Snelheid

Tabletten worden aangemaakt bij 250, 500 en 1000 tabletten per minuut. 5.3.1.4.

Precompressiekracht

De compressiekracht op voordruk wordt vastgelegd op 2 kN.

38

5.3.1.5.


Resultaten De resultaten van het compressieprofiel van het calciumfosfaat dihydraat poedermengsel zijn weergegeven in Figuur 5.2. Het profiel toont de TS (in MPa) van telkens 20 tabletten per punt in functie van de MCF, variërend van 5 kN tot 41 kN. De MCF start bij 5 kN, en wordt vervolgens in stappen van 3 kN opgedreven tot 41 kN. 0,5 0,45 0,4 TS (MPa)

0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0 5

8

11

14

17

20

23

26

29

32

35

38

41

44

MCF (kN) Figuur 5.2: Compressieprofiel calciumfosfaat dihydraat.

Wegens tijdsgebrek zijn de friabiliteit, porositeit en desintegratie niet meer bepaald. Bespreking

Uit het compressieprofiel volgt dat de optimale MCF rond 26 kN ligt. Uit Figuur 5.2 blijkt dat naarmate de TS wordt opgedreven, de variabiliteit van de TS toeneemt, en dat de gemiddelde TS afneemt voorbij het punt van de maximale compactibiliteit. Dit kan verklaard worden doordat bij een hogere MCF dan het punt van de maximale compactibiliteit, de tabletten onderhevig zijn aan laminating. De restenergie is bij deze hoge compactiekrachten duidelijk groter dan de sterkte van de bindingen, waardoor spontaan stukken van de tablet springen na ejectie. 5.3.1.6.

Verplaatsing

Niet behandeld wegens beperkte tijdsduur. 39

6. RESULTATEN

EN

BESPREKING:

MICROKRISTALLIJN

CELLULOSE

POEDERMENGSEL 6.1. POEDEROPTIMALISATIE 6.1.1. Microkristallijn cellulose De poederoptimalisatie van microkristallijn cellulose start door de stof als zodanig in de tabletteermachine te brengen. De verplaatsing op voordruk (PCD) bedraagt 0,5 mm. De kracht op het voordrukstation (PCF) bedraagt 2 kN, en de kracht op het einddrukstation (MCF) bedraagt 6 kN. Er worden tabletten geproduceerd bij een vuldiepte van 10,00 mm en een tabletteersnelheid van 400 tpm. De ejectiekracht (EF) bedraagt ongeveer 0,8 kN. Aangezien deze waarde te hoog is, wordt er besloten om een kleine hoeveelheid lubrifieermiddel toe te voegen (zie §6.1.2.). Van 20 tabletten wordt de relatieve standaarddeviatie op het gewicht berekend (zie Tabel 6.1.). Deze waarde kan beschouwd worden als een maat voor een constante vulling van de matrijs. Aangezien deze waarde zeer laag is, wordt besloten dat de matrijzen homogeen gevuld worden en dat het poeder goed vloeit. Tabel 6.1: Relatieve standaarddeviatie van het gewicht van tabletten aangemaakt uit MCC bij vuldiepte 10.

Gemiddelde gewicht (g) Standaarddeviatie Relatieve standaarddeviatie

0,44 0,004 0,01

6.1.2. Microkristallijn cellulose + 0,5 % natriumstearylfumaraat Eenzelfde hoeveelheid natriumstearylfumaraat als aan het calciumfosfaat dihydraat wordt bij microkristallijn cellulose gevoegd. De instellingen zijn analoog aan het vorige experiment (zie §6.1.1.). Ditmaal bedraagt de gemiddelde ejectiekracht slechts 0,10 kN. De gedaalde ejectiekracht is toe te schrijven aan het natriumstearylfumaraat. De relatieve standaarddeviatie van het gewicht is zeer laag, wat wil zeggen dat de matrijzen homogeen gevuld worden en dat het poeder goed vloeit. Tabel 6.2: Relatieve standaarddeviatie van het gewicht van tabletten aangemaakt uit MCC + 0,5 % natriumstearylfumaraat bij vuldiepte 10.

Gemiddelde gewicht (g) Standaarddeviatie Relatieve standaarddeviatie

0,44 0,003 0,006

40

6.2. POEDERKARAKTERISERING 6.2.1. Vloei-eigenschappen 6.2.1.1.

Resultaten

De resultaten voor de vloeibaarheid, storthoek, stort- en stampvolume en de omrekening naar de bulk- en schuddensiteit, samendrukbaarheidsindex en Hausner ratio zijn weergegeven in Tabel 6.3. Voor de bepaling van de vloeibaarheid (en de storthoek) werd een mondstuk van 10 mm gebruikt en een mechanische roerder met een snelheid van 25 rpm. De staalgrootte voor de bepaling van de vloeibaarheid bedroeg ±150 g, voor de storthoek 100 ml. Voor de bepaling van het stort- en stampvolume werd een maatcilinder van 100 ml gebruikt. Tabel 6.3: Vloei-eigenschappen van het poedermengsel: vloeibaarheid, storthoek, stort- en stampvolume, samendrukbaarheidsindex en Hausner ratio van het microkristallijn cellulose poedermengsel.

Vloeibaarheid (s/100g) Storthoek (°) Stort-en stampvolume Gewicht (g) V0 (ml) V10 (ml) V500 (ml) V1250 (ml) Bulkdensiteit (g/ml) Schuddensiteit (g/ml) Samendrukbaarheidsindex Hausner ratio a

Meting 1 47,6 29,5

Meting 2 45,4 28,8

Meting 3 45,5 27,7

25,01 73,0 67,5 61,5 60,0 0,34 0,42 17,81 1,22

25,02 74,0 68,0 62,0 60,5 0,34 0,41 18,24 1,22

25,02 74,0 67,5 61,5 60,5 0,34 0,41 18,24 1,22

Gemiddelde (± SD)a 46,2 ± 1,24 28,7 ± 0,91 25,02 73,7 67,7 61,7 60,3 0,34 0,42 18,10 1,22

± ± ± ± ± ± ± ± ±

0,005 0,58 0,29 0,29 0,29 0,003 0,002 0,25 0,004


6.2.1.2.

Bespreking

De vloeibaarheid, de tijd uitgedrukt in seconden die nodig is om 100 g poeder door een opening te laten vloeien, bedraagt gemiddeld 46,2 ± 1,24 s/100g. De storthoek bedraagt gemiddeld 28,7 ± 0,91°. Volgens Tabel 4.1 wordt het poedermengsel gecategoriseerd als ‘excellent vloeiend poeder’. De samendrukbaarheidsindex en de Hausner ratio worden bekomen uit het stort- en stampvolume en bedragen respectievelijk 18,10 ± 0,25, en 1,22 ± 0,004. Volgens Tabel 4.2 worden deze beide gegevens geclassificeerd als ‘matig vloeiend poeder’. 41

De verschillende methoden geven een ander resultaat, maar omdat een mechanische roerder nodig is om het poeder in beweging te brengen, en de vloeibaarheid veel groter is dan deze van calciumfosfaat dihydraat, kan algemeen besloten worden dat het microkristallijn cellulose poedermengsel over ‘matige’ tot ‘slechte’ vloei-eigenschappen beschikt. 6.2.2. Watergehalte 6.2.2.1.

Resultaten

De resultaten van het watergehalte met behulp van een Karl-Fischer titrator zijn terug te vinden in Tabel 6.4. Tabel 6.4: Watergehalte van het microkristallijn cellulose-poedermengsel.

Watergehalte MCC (%) Watergehalte natriumstearylfumaraat (%) Watergehalte MCC + 0,5 % natriumstearylfumaraat (%) a

Gemiddelde (± SD)a 4,89 ± 0,06

Meting 1 4,94

Meting 2 4,83

Meting 3 4,91

3,28

3,32

3,26

3,29 ± 0,03

5,13

5,25

5,03

5,14 ± 0,11


6.2.2.2.

Bespreking

Het gemiddelde watergehalte van MCC bedraagt 4,89 ± 0,06%. Omdat MCC in een mengsel zit met natriumstearylfumaraat wordt ook dit watergehalte bepaald. Het gemiddelde watergehalte bedraagt 3,29 ± 0,03 %. Het gemiddelde watergehalte van het mengsel bedraagt 5,14 ± 0,11 %. 6.2.3. Densiteit 6.2.3.1.

Resultaten

De resultaten van de densiteit, bepaald met een heliumpycnometer, zijn terug te vinden in Tabel 6.5. Tabel 6.5: Densiteit van het microkristallijn cellulose poedermengsel.

Densiteit (g/cm³) a

Meting 1 1,55

Meting 2 1,55

Meting 3 1,56

Gemiddelde (± SD) a 1,55 ± 0,001


42

6.2.3.2.

Bespreking

De gemiddelde densiteit bedraagt 1,55 ± 0,001 g/cm³. 6.2.4. Deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie 6.2.4.1.

Resultaten

De resultaten van de deeltjesgroottedistributie, bepaald met behulp van zeefanalyse, zijn weergegeven in Tabel 6.7. Een grafische voorstelling van de gemiddelde deeltjesgroottedistributie is weergegeven in Figuur 6.1. Tabel 6.7: Deeltjesgroottedistributie van het microkristallijn cellulose poedermengsel.

Maaswijdte(µm) Partikeldiameter (µm) 710 500 300 250 180 125 90 50 0

meting 1 meting 2 meting 3 0,00% 0,10% 0,10% 0,10% 0,10% 0,20% 0,70% 0,81% 0,81% 4,02% 5,35% 4,94% 36,35% 36,13% 36,73% 40,36% 38,95% 37,94% 13,25% 13,22% 13,22% 4,82% 4,84% 5,45% 0,40% 0,50% 0,61%

gemiddelde (± SD)a 0,07% ± 0,001 0,13% ± 0,001 0,77% ± 0,001 4,77% ± 0,007 36,40% ± 0,003 39,08% ± 0,01 13,23% ± 0,0002 5,04% ± 0,004 0,50% ± 0,001

:(± SD) ± standaarddeviatie 40,00% 35,00% 30,00% Fractie (%)

a

[1250;710[ [710;500[ [500;300[ [300;250[ [250;180[ [180;125[ [125;90[ [90;50[ [50;0[

Gewichtspercentage (%)

25,00% 20,00% 15,00% 10,00% 5,00% 0,00%

Deeltjesgrootte (µm) Figuur 6.1: Deeltjesgroottedistributie van het microkristallijn cellulose poedermengsel.

43

6.2.4.2.

Bespreking

De grafiek toont het percentage van de totale massa in functie van het deeltjesgrootteinterval. Aangezien de deeltjesgroottedistributie van microkristallijn cellulose breed is, kan het poeder niet geclassificeerd worden in één categorie zoals in Tabel 4.3. Het poeder bevat volgens Tabel 4.3 zowel partikels die voldoen aan de classificatie van ‘fijn poeder’, als partikels die voldoen aan de classificatie van ‘matig fijn poeder’, aangezien meer dan 95% kleiner is dan 300 µm, en minder dan 40 % kleiner is dan 90 µm. Algemeen kan gesteld worden dat de distributie een normaalverdeling volgt. 6.3. HET TABLETTEERPROCES 6.3.1. Instellen parameters 6.3.1.1.

Schoepsnelheid

Resultaten Na elke run van het DOE wordt het gewicht en de gewichtsvariatie van 50 tabletten bepaald. Deze resultaten worden als responsen in het design ingevoerd. Vervolgens wordt door de MODDE software (versie 9.0, Umetrics, Umea, Zweden) berekend op welke manier de factoren moeten ingesteld worden om de gewenste resultaten te bekomen. Een overzicht van deze resultaten uit het D-optimal design is weergegeven in Tabel 6.8. Tabel 6.8: Optimale combinatie van de schoepsnelheden voor microkristallijn cellulose bij snelheden 250, 500 en 1000 tpm.

Tabletten per minuut 250 500 1000

Vuldiepte (mm) 10,29 10 10,98

Schoepsnelheid 1 20 63 66

Schoepsnelheid 2 140 128 140

Uit Tabel 6.8 volgt welke combinatie van schoepsnelheden moet ingesteld worden om tabletten van 450 mg aan te maken bij een snelheid van 250, 500 en 1000 tpm, met een variatiecoëfficiënt van 1 tot maximaal 1,5. Om tabletten te produceren bij deze snelheden is een combinatie van de schoepsnelheden vereist van respectievelijk 20-140, 63-128 en 66-140. Bespreking Bij elke snelheid is een andere combinatie van de schoepsnelheden nodig, wat wil zeggen dat de combinatie van de schoepsnelheden wel degelijk een invloed heeft op het 44

gewicht en de gewichtsvariatie bij een bepaalde vuldiepte. De resultaten uit Tabel 6.8 kunnen verklaard worden met de vloei-eigenschappen van het poeder (zie §6.2.1.). De eerste schoep zorgt voor de aanvoer van het poeder. Bij een lage tabletteersnelheid van 250 tpm zal de matrijs homogeen gevuld worden, ondanks de slechte vloei-eigenschappen van het microkristallijn cellulose. Maar bij hogere tabletteersnelheden van 500 en 1000 tpm wordt de matrijs onvoldoende gevuld waardoor de gewichtsvariatie groter wordt. Om een optimale vulling van de matrijs te bekomen dient een grotere eerste schoepsnelheid ingesteld te worden die voor een zo groot mogelijke aanvoer zorgt. De tweede schoep zorgt voor de afvoer van de overmaat poeder op de matrijs. Aangezien een zo groot mogelijke afvoer gewenst is, is de tweede schoepsnelheid groot. 6.3.1.2.

Vuldiepte

Uit de resultaten van het D-optimal design (Tabel 6.8.) volgt de vuldiepte die nodig is om tabletten aan te maken van 450 mg bij 250, 500 en 1000 tpm. Om tabletten aan te maken bij deze snelheden is een vuldiepte vereist van respectievelijk 10,29, 10,00 en 10, 98 mm. 6.3.1.3.

Snelheid

Tabletten worden aangemaakt bij drie verschillende snelheden, namelijk bij 250, 500 en 1000 tabletten per minuut. 6.3.1.4.

Precompressiekracht

De compressiekracht op voordruk wordt vastgelegd op 2 kN. 6.3.1.5.


Resultaten De resultaten van het compressieprofiel van het microkristallijn cellulosepoedermengsel zijn weergegeven in Figuur 6.2. Het profiel toont de TS (in MPa) van telkens 20 tabletten per punt in functie van de MCF, variërend van 2 kN tot 23 kN. De MCF wordt opgedreven in stappen van 3 kN.

45

7,00 6,00

TS (Mpa)

5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 2

5

8

11

14 17 MCF (kN)

20

23

26

Figuur 6.2: Compressieprofiel microkristallijn cellulose-poedermengsel.

Wegens tijdsgebrek zijn de friabiliteit, porositeit en desintegratie niet meer bepaald. Bespreking

Uit het compressieprofiel volgt dat de optimale MCF rond 14 kN ligt. Bij deze compressiekracht zullen de tabletten een aanvaardbare TS hebben die niet te hoog is. Bovendien zal een kleine wijziging in de MCF slechts een kleine verandering in de TS induceren.

6.3.1.6.

Verplaatsing

Niet behandeld wegens beperkte tijdsduur.

46

7. BESLUIT Deze masterproef had als doel een bijdrage te leveren tot de optimalisatie van verschillende compactie parameters welke een belangrijke rol spelen tijdens het tabletteerproces. Variatie van deze parameters beïnvloedt immers de eigenschappen van de geproduceerde tabletten, en daarmee ook de kwaliteit van het eindproduct. In deze studie werd getracht de invloed van de tabletteersnelheid, de schoepsnelheid, de vuldiepte, de kracht op voor- en einddruk en de verplaatsing op voor- en einddruk op het gewicht, de treksterkte, friabiliteit, porositeit en desintegratie van tabletten geproduceerd met plastisch vervormbare en fragmenterende poeders in kaart te brengen. Vooreerst werd een poederoptimalisatie uitgevoerd. Zowel calciumfosfaat dihydraat als microkristallijn cellulose, respectievelijk de modelstof voor fragmenterende en plastisch vervormbare poeders, hebben een kleine hoeveelheid aan lubrifieermiddel nodig. Natriumstearylfumaraat werd toegevoegd om de ejectiekracht te beperken en vlot tabletteren mogelijk te maken. Van de geoptimaliseerde poedermengsels werden vervolgens de vloei-eigenschappen, watergehalte, densiteit en deeltjesgrootte en deeltjesgroottedistributie bepaald. In een volgende reeks experimenten werd getracht het tabletteerproces te optimaliseren, waarbij de parameterinstellingen van de machine gevarieerd werden en de invloed op de tableteigenschappen werd nagegaan. Uit het D-optimal design werd een optimale combinatie voor de schoepsnelheden gevonden bij een bepaalde vuldiepte en tabletteersnelheid. Evaluatie van het tabletgewicht gaf aan bij welke instellingen voor de schoepsnelheden tabletten gegenereerd werden met een optimaal gewicht en een zo klein mogelijke variatiecoëfficiënt. Voor een goed vloeiend poeder zoals calciumfosfaatdihydraat hebben de schoepsnelheden een minder uitgesproken rol, en volstaat één combinatie van schoepsnelheden bij verschillende tabletteersnelheden. Bij microkristallijn cellulose, een minder goed vloeiend poeder, werd een meer uitgesproken invloed ontdekt van de schoepsnelheden op het tabletgewicht en –variatie. Met behulp van het design kon ook een optimale vuldiepte voorspeld worden om tabletten te produceren met een bepaald gewicht en bij een bepaalde tabletteersnelheid. Uit het compressieprofiel kon door de analyse van de TS een globaal idee van de optimale compressiekracht gevormd worden waarbij tabletten worden vervaardigd met een 47

aanvaardbare TS en weinig variatie. Voor calciumfosfaat dihydraat is een hoge compressiekracht

vereist

om

tabletten

met

voldoende

stevigheid

te

produceren.

Microkristallijn cellulose daarentegen zal reeds bij lage compressiekrachten tabletten met een hoge TS geven. Echter, om een duidelijke conclusie te kunnen trekken over de meest optimale compressiekracht moeten deze resultaten in verder onderzoek vergeleken worden met de resultaten uit de friabiliteits-, porositeits- en desintegratietesten. Tot slot is verder onderzoek vereist om door analyse van het gewicht, de dikte, de diameter, de hardheid, de porositeit, de friabiliteit en de desintegratietijd van tabletten, gecompacteerd met en zonder verplaatsing op zowel voor- als einddruk, de invloed van de laatste parameter, de dwell-tijd, na te gaan.

48

8. REFERENTIES http://www.bio-world.com/site/accounts/masterfiles/IMAGES/PI-40300036.jpg http://www.gea-ps.com: http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsdoc.nsf/webdoc/ndkw79dgqr (5/03/2011) http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsdoc.nsf/WebDoc/webb7h5fnc (5/03/2011) http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsdoc.nsf/webdoc/ndkw73fart (5/03/2011) http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsdoc.nsf/WebDoc/webb7h5hsl (28/04/2011) http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsdoc.nsf/webdoc/webb7gcstv (28/04/2011) http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsdoc.nsf/webdoc/ndkw73njlq (28/04/2011) http://www.gea-ps.com/npsportal/cmsdoc.nsf/webdoc/ndkw73pcq4 (28/04/2011) Alderborn, G.; Nyström, C. (1996). Pharmaceutical Powder Compaction Technology. Marcel Dekker, Inc., New York. Armstrong, N. A.; Palfrey, L. P. (1989). The effect of machine speed on the consolidation of four directly compressible tablet diluents. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 41, 149151. Celik, M.; Marshall, K. (1989). Use of a Compaction Simulator System in Tabletting Research .1. Introduction to and Initial Experiments with the System. Drug Development and Industrial Pharmacy, 15, 759-800. David, S. T.; Augsburger, L. L. (1977). Plastic-Flow during Compression of Directly Compressible Fillers and Its Effect on Tablet Strength. Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 155-159. Eriksson, L.; Johansson, E.; Kettaneh-Wold, N.; Wikström, C.; Wold, S. (2008). Design of Experiments: Principles and Applications. Umetrics AB, Umea, Sweden. European Pharmacopoeia 7.0. (2010). Stationery Office. Fundamentals of the Volumetric Karl Fischer Titration. Gohel, M. C.; Jogani, P. D. (2002). Functionality testing of a multifunctional directly compressible adjuvant containing lactose, polyvinylpyrrolidone, and croscarmellose sodium. Pharm. Technol., 25, 64-82.

49

Gohel, M. C.; Jogani, P. D. (2005). A review of co-processed directly compressible excipients. Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 8, 76-93. Handbook of Pharmaceutical Excipients (2006). Pharmaceutical Press, London, UK. Hiestand, E. N.; Wells, J. E.; Peot, C. B.; Ochs, J. F. (1977). Physical Processes of Tableting. Journal of Pharmaceutical Sciences, 66, 510-519. Joiris, E.; Di Martino, P.; Berneron, C.; Guyot-Hermann, A. M.; Guyot, J. C. (1998). Compression behavior of orthorhombic paracetamol. Pharmaceutical Research, 15, 11221130. JRS Pharma Technical Newsletter (2006). Martindale: The Complete Drug Reference (2009). Pharmaceutical Press, London, UK. Patel, S.; Kaushal, A. M.; Bansal, A. K. (2006). Compression Physics in the Formulation Development of Tablets. Critical ReviewsTM in Therapeutic Drug Carrier Systems, 23, 1-65. Rees, J. E.; Rue, P. J. (1978). Time-Dependent Deformation of Some Direct Compression Excipients. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 30, 601-607. Tableting Specification Manual (2006). The American Pharmacists Association, Washington. Tye, C. K.; Sun, C. C.; Amidon, G. E. (2005). Evaluation of the effects of tableting speed on the relationships between compaction pressure, tablet tensile strength, and tablet solid fraction. Journal of Pharmaceutical Sciences, 94, 465-472. Vogeleer, J. (2008). The Courtoy MODUL P Rotary Tablet Press. European Pharmaceutical Manufacturer 8.

50

Bijlage 1

Exp Exp No Name 1 N1 2 N2 3 N3 4 N4 5 N5 6 N6 7 N7 8 N8 9 N9 10 N10 11 N11 12 N12 13 N13 14 N14 15 N15 16 N16 17 N17 18 N18 19 N19 20 N20 21 N21 22 N22 23 N23 24 N24 25 N25 26 N26

Run Incl/Excl Order 22 Incl 19 Incl 5 Incl 21 Incl 17 Incl 1 Incl 2 Incl 10 Incl 3 Incl 18 Incl 20 Incl 12 Incl 25 Incl 26 Incl 15 Incl 24 Incl 4 Incl 6 Incl 9 Incl 23 Incl 16 Incl 14 Incl 8 Incl 7 Incl 13 Incl 11 Incl

fill depth 8 12 12 8 12 8 12 12 8 8 8 8 8 8 8 8 12 12 9,33333 10,6667 9,33333 10 10 10 10 10

tabletting paddle paddle weight speed 1 2 1000 20 20 1000 20 20 250 20 140 1000 20 140 1000 20 140 250 140 140 250 140 140 1000 140 140 250 20 60 250 60 140 250 100 100 1000 100 140 1000 60 60 500 20 140 500 20 20 750 140 140 250 20 100 250 60 60 250 20 140 250 20 20 1000 140 140 625 20 80 625 80 140 625 60 100 625 60 100 625 60 100

DE INVLOED VAN COMPACTIE PARAMETERS OP DE EIGENSCHAPPEN VAN TABLETTEN GEPRODUCEERD MET PLASTISCH VERVORMBARE EN FRAGMENTERENDE POEDERS

Recommend Documents