pro / con
PRO
Stelling: Bij dialysepatiënten plaats meer voor OAC
D
e concentratie van calcium en fosfaat in het extracellulaire volume is bij dialysepatienten dusdanig hoog dat er spontaan calciumfosfaat-deposities in de vaatwand kunnen ontstaan (1). Het matrix Gla-proteïne (MGP) eiwit blijkt de vaatwand tegen deze calcificaties te beschermen (1). Dit MGP-eiwit behoort echter tot de groep van GLA-bevattende eiwitten. Vitamine K is van essentieel belang is om als co-enzym door middel van een carboxyleringsreactie de inactieve Glu-vorm (ucMGP) om te zetten in de actieve Gla-vorm (cMGP). Vitamine K2 (menaquinone) is met name van belang voor de activering van dit MGP (1). Vitamine K1 (phylloquinone) is met name van belang voor de activering van de stollingsfactoren 2,7,9 en 10, alsook de stollingsremmers prot. C en S.
fuus calcificaties op te treden in het vaatstelsel (3). In een stabiele dialysepopulatie blijkt de incidentie van een functionele vitamine K-deficiëntie verhoogd te zijn (4). In follow-up studies bij HD-patiënten bestaat er een directe relatie tussen de mortaliteit en de hoogte van het ucMGP, het cMGP blijkt juist een beschermende werking te hebben (5).
In een proefdiermodel waarbij muizen werden gevoerd met een hoge dosering van een vitamine antagonist (VKA), te weten warfarine, werden er diffuse calcificaties in het vaatstelsel waargenomen (2). Ook bij gezonde individuen die langdurig een VKA gebruiken blijken er dif-
Het is natuurlijk maar de vraag, of de richtlijn van de ESC direct kan worden vertaald naar de HD-populatie. Er bestaan alleen enkele observationele studies die dit hebben onderzocht. De studie van Chan (8) uit 2009 onder 1671 incidente HD patiënten bekend met AF toonde juist een verhoogd relatief risico van omstreeeks 2 bij patiënten die met een VKA werden behandeld, voor het ontstaan van een bloedig CVA alsook een ischaemisch CVA. Hierna volgde in 2010 de publicatie van de DOPPS data door Wizeman. Dit betrof een groep van 2188 HDpatiënten met AF die werden behandeld met warfarine. Bij patiënten ouder dan 75 jaar werd een verhoogd risico waargenomen in de groep patiënten die werd behandeld met een VKA op het ontwikkelen van een ischemisch of bloedig CVA.
Stijn Konings
De prevalentie van AF is erg hoog bij patiënten met een stadium V chronische nierschade, rond de 11 à 12 procent, het risico op een CVA neemt hierbij toe van 1,9 tot 5,2 procent per jaar, de totale mortaliteit stijgt zelfs nog meer, van 13,4 tot 26,9 procent per jaar (6). Volgens de huidige richtlijn van de European Society of Cardiology (ESC) komen bijna al deze HD-patiënten in aanmerking voor een behandeling met een VKA (7).
Dit heeft ertoe geleid dat er per land een zeer verschillend beleid wordt gevoerd met betrekking tot het gebruik van een VKA bij AF in de HD-populatie (10). Op de ASN van 2013 in Atlanta werden de data van de USRDS database gepresenteerd met betrekking tot het gebruik van een VKA bij AF (11). In de intention to treat analyse werden hierbij geen significante verschillen gevonden tussen de twee gematchte patiënten groepen, van ieder Lees verder op pagina 9
7
NTvN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
met atriumfibrilleren is geen als primaire profylaxe
A
triumfibrilleren is de meest voorkomende hartritmestoornis. In Nederland krijgt één op de vier inwoners boven de 55 jaar eens te maken met atriumfibrilleren (1,2). Atriumfibrilleren is geassocieerd met een vijfmaal verhoogd risico op een CVA of TIA, een driemaal verhoogd risico op hartfalen, en een verdubbeling van het risico op dementie en overlijden (3). Het risico op CVA/ TIA ten gevolge van atriumfibrilleren kan sterk worden gereduceerd, 64 procent relatieve risico reductie, met orale antistolling (4). Het optreden van bloedingen is een bekende en potentieel gevaarlijke bijwerking van antistollingsmedicijnen (3,5). Derhalve adviseert de European Society of Cardiology om een risicoafweging te maken met behulp van een gevalideerde CVA/TIA risicoscore (CHA2DS2-VASc) en een antistollingsgerelateerde bloedingsrisicoscore (HASBLED) (3,5). Twee grote ‘net-clinical-benefit’-analyses hebben overtuigend laten zien dat, wanneer het risico op bloeding hoog is (op basis van de HASBLED score), het risico op CVA/TIA (op basis van de CHA2DS2-VASc score) nog hoger is, en het verschil tussen beide risico’s juist groter wordt, en het voordeel van antistolling dientengevolge ook groter (6,7). Bovenstaande richtlijnen bieden een belangrijk houvast voor de behandeling van grote groepen patiënten met atriumfibrilleren. De behandeling van dialysepatiënten met boezemfibrilleren is een grote uitdaging voor de behandeld arts (8), waarvoor in de richtlijnen geen specifieke aanbevelingen worden gedaan. Dit omdat studies over het gebruik van antistolling bij dialyse patiënten met atriumfibrilleren ter preventie van CVA/TIA uiteenlopende resultaten laten zien (9). Zowel atriumfibrilleren als eindstadium nierfalen komen meer voor met het ouder worden. Er zijn dan ook veel patiënten die zowel atriumfibrilleren als eindstadium nierfalen hebben (10-12). Atriumfibrilleren bij patiënten met ernstig chronisch nierfalen verhoogt sterk het risico (hazard ratio 1.49 tot 1.83 voor dialysepatiënten) op CVA/ TIA, echter is er ook sprake van een verhoogd risico op bloeding (13,14). Olesen et al. (13) tonen in een Deense nationale database met 132.372 patiënten met atriumfi-
CON
brilleren dat het risico op CVA/ TIA anderhalf keer verhoogd is in patiënten met nierfalen zonder dialyse, en 1,8 keer verhoogd is in dialyse-afhankelijke patiënten ten opzichte van patiënten zonder nierfalen. Deze bevindingen staan niet op zichzelf, er zijn inmiddels verschillende grote onderzoeken die laten zien dat patiënten met atriumfibrilleren en nierfalen een sterk verhoogde kans hebben op het krijgen van een CVA of TIA (14-16). Dit heeft er onder andere mee te maken dat nierfalen geassocieerd is met vaatlijden en een verhoogde stollingsstatus, en zo het risico op trombo-embolische complicaties in patiënten met atriumfibrilleren verhoogt. Er zijn inmiddels ook al onderzoeken die laten zien dat de voorspellende waarde van de CHA2DS2-VASc-score kan worden verbeterd door ook de aanwezigheid van nierfalen mee te nemen (figuur 1) (15). De R2CHADS2 is de CHADS2 risicoscore (1 punt voor aanwezigheid van hartfalen, hypertensie, leeftijd>75 jaar en diabetes, en 2 punten voor eerder CVA/TIA) met extra daarbij 2 punten voor aanwezigheid van nierfunctiestoornissen (GFR<60 mL/min). Deze score bleek een hogere C statistic (maat voor het onderscheidend vermogen van de risico score) te hebben (0.587 in vergelijking met 0.575 van de CHADS2 en 0.578 van de CHA2DS2VASc score), en de netto-reclassificatie-index (maat voor de verbetering van de indeling in hoog- en laagrisicopatiënten door de nierfunctie als risicofactor toe te voegen) met 6,2 procent te verbeteren ten opzichte van de CHA2DS2VASc en 8,2 procent ten opzichte van de CHADS2-score. In hetzelfde Deense onderzoek (13) werd het risico op CVA/TIA belangrijk verlaagd door gebruik van warfarine, een vitamine K-antagonist. Deze reductie was het meest uitgesproken bij dialyse-afhankelijke patiënten. Dit pleit natuurlijk voor het gebruik van antistolling bij deze patiëntengroep. Echter het bloedingsrisico was ook duidelijk verhoogd (tweemaal verhoogd, en bijna driemaal verhoogd bij dialyse-afhankelijke patiënten, ten opzichte van patiënten zonder nierfalen). Ook dit is reeds eerder gerapporteerd en blijft een belangrijk nadeel, juist in deze patiëntengroep (17). Lees verder op pagina 10
NTvN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
8
PRO Vervolg van pagina 7 1446 patiënten. De compliance voor het gebruik van een VKA bleek echter zeer laag te zijn in deze studie. Analyseerde men alleen de patiënten die de VKA daadwerkelijk hadden gebruikt (on treatment analyse) dan werd er wel een significant verschil gevonden met betrekking tot de algehele sterfte, in het voordeel van het gebruik van een VKA. Dit verschil was echter niet significant met betrekking tot het optreden van CVA’s. Het positieve effect werd hierbij toegeschreven aan een reductie van het aantal micro-embolische complicaties die zouden kunnen optreden bij de combinatie van AF bij HD, zich echter niet specifiek uitend in een CVA, maar wel leidend tot een hogere mortaliteit. Bij de presentatie van een andere studie (uit Zweden) op deze ASN, de Sweadheart studie, werd bij patiënten die na een myocardinfarct bij stadium V nierschade AF ontwikkelden een beschermend effect voor het gebruik van een VKA op de mortaliteit gevonden (12). Op grond van deze tegenstrijdige feiten dient men in een stabiele dialysepopulatie wel zeer goede argumenten te hebben om deze te gaan behandelen met een VKA. Er dient mijns inziens bij iedere HD-patiënt met AF een strikte afweging gemaakt te worden tussen de mogelijke voordelen en nadelen van de behandeling met een VKA, zeker bij patiënten ouder dan 75 jaar.
De nieuwe directe orale anticoagulantia (NOAC’s of DOAC’s), hebben geen effect op het vitamine K- metabolisme. Ze hebben een direct remmend effect op het niveau van factor 2 of factor Xa. Deze zijn echter bij een stadium IV en V chronische nierschade gecontraindiceerd en dus helaas momenteel geen goed alternatief (13). Dit zeker gezien het feit dat er momenteel geen goede antidota beschikbaar zijn. Er lopen momenteel wel fase 2 klinische trials met betrixaban, een nieuwe directe Xa remmer zonder renale klaring en een voornamelijk hepatische klaring (14). Er wordt momenteel ook een antidotum ontwikkeld voor de factor Xa-remmers, zodat het gebruik van de Xa-remmer mogelijk in de toekomst een alternatief kan bieden. Een andere mogelijke optie is het gelijktijdig gebruik van een VKA in combinatie met vitamine K2- suppletie. Van vitamine K2-suppletie is inmiddels aangetoond dat dit bij HD-patiënten het gehalte ucMGP kan verlagen (15,16). Er zijn nog geen studies verricht, naar de combinatie van vitamine K2- suppletie in combinatie met een VKA, maar deze volgen naar ik begreep in de nabije toekomst. Dr. C.J.A.M. Konings, internist-nefroloog, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven. Lees verder op pagina 11
Op de stelling: "Bij dialyse patiënten met atriumfibrilleren is geen plaats meer voor OAC als primaire profylaxe", zijn 117 reacties binnengekomen.
9
NTvN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
CON Vervolg van pagina 8 Samenvattend, om het sterk verhoogde risico op CVA/ TIA te verlagen bij patiënten met atriumfibrilleren en nierfalen is behandeling met antistollingsmedicijnen nodig. Belangrijk nadeel is juist het verhoogde bloedingsrisico bij deze patiënten. Op dit moment zijn er weinig data beschikbaar over antistolling in deze groep patiënten en geven de richtlijnen geen harde aanbevelingen. Om het netto klinische voordeel (preventie van CVA/ TIA minus bloeding risico) van het gebruik van antistolling bij patiënten met atriumfibrilleren en nierfalen te optimaliseren geldt voor deze patiënten dat individueel gekozen dient te worden, waarbij voordelen en risico’s afgewogen dienen te worden. Wij zijn van mening dat antistolling geïndiceerd is, tenzij er een zeer sterk verhoogde risico op bloedingen aanwezig is. Hiervoor kan de HASBLED- score gebruikt worden. Frequente INRmonitoring is geïndiceerd en voorzichtigheid is geboden met het gebruik van comedicatie (bijvoorbeeld heparine bij hemodialyse). Nieuwe studies zijn nodig om de klinisch relevante vraag te beantwoorden hoe het risico op CVA/TIA het best verlaagd kan worden zonder ernstige toename van de bloedingsrisico’s. Of er een plaats is voor de nieuwe antistollingsmiddelen, te weten orale thrombine remmers en factor Xa remmers, moet ook uit toekomstig onderzoek blijken. Tot nu toe werden patiënten met ernstig nierfalen uitgesloten voor behandeling met deze nieuwe medicijnen (18-20).
Dr. M. Rienstra, drs. E.G. Marcos en prof.dr. I. C. Van Gelder, afdeling Cardiologie, Rijksuniversiteit Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen.
Referenties 1. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, Kors JA, van HG, Stricker BH, Stijnen T, Lip GY, Witteman JC. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fibrillation: The Rotterdam study. Eur Heart J. 2006;27:949-953 2. Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, Lip GY, Franco OH, Hofman A, Witteman JC, Stricker BH, Heeringa J. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the european union, from 2000 to 2060. Eur Heart J. 2013;34:2746-2751 3. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH. Guidelines for the management of atrial fibrillation: The task force for the management of atrial fibrillation of the european society of cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31:2369-2429 4. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007;146:857-867 Lees verder op pagina 12
Figuur 1. Cumulative incidentie van CVA of systemische embolie per R2CHADS2-scores in de ROCKET AF en ATRIA studies (15). De R2CHADS2 is de CHADS2 risico score (1 punt voor aanwezigheid van hartfalen, hypertensie, leeftijd>75 jaar en diabetes, en 2 punten voor eerder CVA/TIA) met extra daarbij 2 punten voor aanwezigheid van nierfunctiestoornissen (GFR<60 mL/min).
NTvN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
10
Vervolg van pagina 9
Referenties 1 The role of Vitamin K in soft-tissue calcification. E. Theuwissen, E. Smit and C. vermeer et al. American Society for Nutrition Adv. Nutr 3 166-173, 2012. 2 C. Vermeer et al., VitaK, Maastricht University, the Netherlands, unpublished results. 3 Patients using vitamin K antagonists show increased levels of coronary calcification: an observational study in low-risk atrial fibrillation patients. Weijs B, Blaauw Y, Rennenberg RJ, Schurgers LJ, Timmermans CC, Pison L, Nieuwlaat R, Hofstra L, Kroon AA, Wildberger J, Crijns HJ. Eur Heart J. 2011 Oct;32(20):2555-62. 4 Role of calcification inhibitors in the pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease (CKD). Moe SM, Reslerova M, Ketteler M, O'neill K, Duan D, Koczman J, Westenfeld R, Jahnen-Dechent W, Chen NX. Kidney Int.2005 Jun;67(6):2295-304. 5 Serum fetuin-A levels are associated with vascular calcifications and predict cardiovascular events in renal transplant recipients. Maréchal C, Schlieper G, Nguyen P, Krüger T, Coche E, Robert A, Floege J, Goffin E, Jadoul M, Devuyst O.Clin J Am Soc Nephrol. 2011 May;6(5):97485. doi: 10.2215/CJN.06150710. Epub 2011 Apr 28. 6 Atrial fibrillation in hemodialysis patients: clinical features and associations with anticoagulant therapy. Wizemann V, Tong L, Satayathum S, Disney A, Akiba T, Fissell RB, Kerr PG, Young EW, Robinson BM. Kidney Int. 2010 Jun;77(12):1098-106. 7 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47. 8 Warfarin use associates with increased risk for stroke in hemodialysis patients with atrial fibrillation. Chan KE, Lazarus JM, Thadhani R, Hakim RM. J Am Soc Nephrol. 2009 Oct;20(10):2223-33. 9 Should patients with advanced chronic kidney disease and atrial fibrillation receive chronic anticoagulation? Clase CM, Holden RM, Sood MM, Rigatto C, Moist LM, Thomson BK, Mann JF, Zimmerman DL.Nephrol Dial Transplant. 2012 Oct;27(10):3719-24. 10 Systematic review and meta-analysis of incidence, prevalence and outcomes of atrial fibrillation in patients on dialysis. Zimmerman D, Sood MM, Rigatto C, Holden RM, Hiremath S, Clase CM. Nephrol Dial Trans-
11
NTvN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
plant. 2012 Oct;27(10):3816-22. 11 Warfarin Initiation after Newly-Diagnosed Atrial Fibrillation Associates with better Outcomes in U.S. Patients on Hemodialysis. Shen J., et al. USRDS data base, ASN 2013, Atlanta, USA. FROR36. 12 Warfarin Treatment Associates with Better Outcomes in Myocardial Infarction Patients with Atrial Fibrillation Regardless of the Severity of Concurrent Renal Disease. Juan Jesus, et al. Div of Renal Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, Karolinska Institutet, Stockholm, ASN 2013, Atlanta. USA, TH-PO224 13 Comparisons between Novel Oral Anticoagulants and Vitamin K Antagonists in Patients with CKD. Ziv Harel, Michelle Sholzberg, Prakesh S. Shah, Katerina Pavenski, Shai Harel, Ron Wald, Chaim M. Bell, and Jeffrey Perl. J Am Soc Nephrol 25: 2014 : 1046-6673. 14 Betrixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: results of a phase 2, randomized, doseranging study (Explore-Xa). Connolly SJ, Eikelboom J, Dorian P, Hohnloser SH, Gretler DD, Sinha U, Ezekowitz MD. Eur Heart J. 2013 May;34(20):1498-505. 15 Circulating nonphosphorylated carboxylated matrix gla protein predicts survival in ESRD. Schlieper G, Westenfeld R, Krüger T, Cranenburg EC, Magdeleyns EJ, Brandenburg VM, Djuric Z, Damjanovic T, Ketteler M, Vermeer C, Dimkovic N, Floege J, Schurgers LJ. J Am Soc Nephrol. 2011 Feb;22(2):387-95. 16 Vitamin K2 supplementation in haemodialysis patients: a randomized dose-finding study. Caluwé R, Vandecasteele S, Van Vlem B, Vermeer C, De Vriese AS. Nephrol Dial Transplant.
Vervolg van pagina 10 5. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, Bax JJ, Baumgartner H, Ceconi C, Dean V, Deaton C, Fagard R, Funck-Brentano C, Hasdai D, Hoes A, Knuuti J, Kolh P, McDonagh T, Moulin C, Popescu BA, Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Torbicki A, Vahanian A, Windecker S, Vardas P, Al-Attar N, Alfieri O, Angelini A, Blomstrom-Lundqvist C, Colonna P, De Sutter J, Ernst S, Goette A, Gorenek B, Hatala R, Heidbuchel H, Heldal M, Kristensen SD, Le Heuzey JY, Mavrakis H, Mont L, Filardi PP, Ponikowski P, Prendergast B, Rutten FH, Schotten U, Van Gelder IC, Verheugt FW. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation * developed with the special contribution of the european heart rhythm association. Europace. 2012;14:1385-1413 6. Olesen JB, Lip GY, Lindhardsen J, Lane DA, Ahlehoff O, Hansen ML, Raunso J, Tolstrup JS, Hansen PR, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Risks of thromboembolism and bleeding with thromboprophylaxis in patients with atrial fibrillation: A net clinical benefit analysis using a 'real world' nationwide cohort study. Thromb Haemost. 2011;106:739749 7. Friberg L, Rosenqvist M, Lip GY. Net clinical benefit of warfarin in patients with atrial fibrillation: A report from the swedish atrial fibrillation cohort study. Circulation. 2012;125:2298-2307 8. Juma S, Thomson BK, Lok CE, Clase CM, Blake PG, Moist L. Warfarin use in hemodialysis patients with atrial fibrillation: Decisions based on uncertainty. BMC Nephrol. 2013;14:174 9. Marinigh R, Lane DA, Lip GY. Severe renal impairment and stroke prevention in atrial fibrillation: Implications for thromboprophylaxis and bleeding risk. J Am Coll Cardiol. 2011;57:1339-1348 10. Wizemann V, Tong L, Satayathum S, Disney A, Akiba T, Fissell RB, Kerr PG, Young EW, Robinson BM. Atrial fibrillation in hemodialysis patients: Clinical features and associations with anticoagulant therapy. Kidney Int. 2010;77:10981106 11. Soliman EZ, Prineas RJ, Go AS, Xie D, Lash JP, Rahman M, Ojo A, Teal VL, Jensvold NG, Robinson NL, Dries DL, Bazzano L, Mohler ER, Wright JT, Feldman HI. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: The chronic renal insufficiency cohort (CRIC). Am Heart J. 2010;159:1102-1107 12. Goldstein BA, Arce CM, Hlatky MA, Turakhia M, Setoguchi S, Winkelmayer WC. Trends in the incidence of atrial fibrillation in older patients initiating dialysis in the United
States. Circulation. 2012;126:2293-2301 13. Olesen JB, Lip GY, Kamper AL, Hommel K, Kober L, Lane DA, Lindhardsen J, Gislason GH, Torp-Pedersen C. Stroke and bleeding in atrial fibrillation with chronic kidney disease. N Engl J Med. 2012;367:625-635 14. Wetmore JB, Ellerbeck EF, Mahnken JD, Phadnis M, Rigler SK, Mukhopadhyay P, Spertus JA, Zhou X, Hou Q, Shireman TI. Atrial fibrillation and risk of stroke in dialysis patients. Ann Epidemiol. 2013;23:112-118 15. Piccini JP, Stevens SR, Chang Y, Singer DE, Lokhnygina Y, Go AS, Patel MR, Mahaffey KW, Halperin JL, Breithardt G, Hankey GJ, Hacke W, Becker RC, Nessel CC, Fox KA, Califf RM. Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: Validation of the R(2)CHADS(2) index in the ROCKET AF (rivaroxaban once-daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation) and ATRIA (anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation) study cohorts. Circulation. 2013;127:224-232 16. Eikelboom JW, Connolly SJ, Gao P, Paolasso E, De Caterina R, Husted S, O'Donnell M, Yusuf S, Hart RG. Stroke risk and efficacy of apixaban in atrial fibrillation patients with moderate chronic kidney disease. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2012;21:429-435 17. Shah M, Avgil Tsadok M, C.A. J, Essebag V, Eisenberg MJ, Rahme E, Humphries KH, Tu JV, Behlouli H, Guo H, Pilote L. Warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing dialysis. Circulation. 2013;e-published. 18. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151 19. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891 20. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992
NTvN jaargang 4 nr 1 | maart 2014
12
