Dávkování léků u nemocných s akutním selháním ledvin léčených CRRT – praktický přístup Pavel Dostál Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Hradci Králové Fakultní nemocnice Hradec Králové
Faktory ovlivňující dávkování léků u nemocných s AKI a CRRT
Farmakokinetické vlastnosti léků Kritický stav Akutní selhání ledvin Vlastní metoda CRRT a její provedení
Farmakodynamická charakteristika farmaka
Farmakokinetické vlastnosti léku Primární charakteristiky Molekulová hmotnost Vazba na bílkoviny Rozpustnost v tucích Odvozené vlastnosti Distribuční objem Renální eliminace
Distribuční objem Vd
hypotetický objem ECT, ve kterém je uvažované antibiotikum distribuováno u látek, které nejsou distribuovány intracelulárně, se distribuční objem pohybuje na úrovni objemu ECT Odlišnosti
jsou dány rozdílnou vazbou na bílkoviny
u látek, které jsou vázány intracelulárně, může hodnota distribučního objemu dosáhnout stovky až tisíce litrů
Clearence
Objem extracelulární tekutiny (ECT), ze kterého je za příslušnou časovou jednotku odstraněna uvažovaná látka
Renální Non-renální Extrakorporální
Při poklesu renální clearence non-renální clearence obvykle stoupá
Vztah clearence a distribučního objemu
Vd C
Vztah clearence a distribuční objem
Vd C
Vztah clearence a distribuční objem
U látek s velkým Vd je vliv CRRT na dávkování zanedbatelný
U látek s nízkým Vd na úrovni ECT je nutné zvažovat vliv extrakorporální clearence na dávkování i vliv změn způsobu provádění CRRT
Rozdělení ATB dle velikosti Vd Vd na úrovni ECT Betalaktamy Aminoglykosidy Roxithromycin
Vd vyšší než ECT Chinolony Ostatní makrolidy
van Dalen R, Vree TB: Pharmacokinetics of antibiotics in critically ill patients. Intensive Care Med, 1990, 16, s. 235-238
Důsledky kritického stavu
Změny distribučního objemu léku Retence
tekutin Hypoalbuminémie
Změny eliminace léků Změny
renální, non-renální + extrakorporální clearence Možnost interakcí Zvýšení renální clearence (vyšší podíl volné frakce při hypoalbuminémii)
Důsledky akutního selhání ledvin
Snížení renální clearence Úprava
dávkování léků eliminovaných převážně
renálně
Zvýšení non-renální clearence Adaptace
v čase (CHRI) Interindividuální variabilita
Změna distrubučního objemu
Vliv CRRT
Princip zvolené metody CRRT Dialýza
vs hemofiltrace
Vlastní nastavení použité metody Materiál filtru, velikost filtru Doba provádění metody/24h Vlastnosti ATB (velikost molekuly, vazba na bílkoviny, Vd, vazba na membránu) Další faktory
Faktory ovlivňující eliminaci antibiotik v průběhu CRRT Odhadnutelné Vlastnosti látky
Distribuční objem Tzv. sieving koeficient
Vlastnosti filtru
Materiál (cut-off, vazebná kapacita) Velikost povrchu
Vliv metody
Průtok filtrátu/dialyzátu (Prediluce vs postdiluce) (Průtok krve)
Variabilní Vazba na bílkoviny (interakce s bilirubinem, dalšími látkami, vliv změn pH Srážení krve ve filtru Precipitace bílkovin na membráně Žilní přístup (srážení krve, recirkulace krve) Trvání přerušení metody
Krueger WA, Schroeder TH, Hansen M: Pharmacokinetics of antibiotics during continuous renal replacement therapy. In: Vincent JL (ed) Yearbook of intensive care and emergency medicine 2005. Springer Verlag, Berlin, 2005, s. 349-359.
Princip zvolené metody CRRT - CVVH
Význam cut-off příslušné membrány
Mimo ATB s významnou vazbou na membránu existuje korelace mezi množstvím filtrátu a extrakorporální clearence ATB
Vliv podílu prediluce a postdiluce
Sieving koeficient Sc
Poměr koncentrací sledované látky mezi filtrátem a krví je při hemofiltraci
Hodnota 0 znamená úplnou absenci přechodu látky do filtrátu, hodnota 1,0 vyjadřuje shodnou koncentraci látky ve filtrátu a plazmě. Hodnota sieving koeficientu závisí především na vazbě sledované látky na bílkoviny séra, vliv molekulové hmotnosti je méně významný
Princip zvolené metody CRRT - CVVH Látka
Sieving koeficient Sc
Imipenem
1,0
Vancomycin
0,9
Ciprofloxacin
0,8
Ceftazidim
0,6
Ampicilin
0,3
Oxacilin
0,02
Extrakorporální clearence
Objem extracelulární tekutiny (ECT), ze kterého je za příslušnou časovou jednotku odstraněna uvažovaná látka
Catb = Scatb x Qmin (ml/min)
Clearence při hemofiltraci je ovlivněna zapojení systému (použitím predilučního nebo postdilučního módu). Při hemodialýze je kalkulována analogicky, ale hodnota saturačního koeficientu závisí ještě více na nastavení systému
Princip zvolené metody CRRT - CVVHD
Saturační koeficient - vyjadřuje poměr mezi koncentrací uvažované látky v dialyzátu a plazmě
Závislý také na vztahu mezi rychlostí průtoku krve filtrem a rychlostí průtoku dialyzátu a je proto ovlivněna nastavením metody –
Schroeder TH, Krueger WA, Hansen M, et al.: Elimination of meropenem by continuous hemo(dia)filtration: an in vitro one-compartment model. Int J Artif Organs, 1999, 22, s. 307-312.
Při malých průtocích krve a velkém průtoku dialyzátu je množství eliminované látky za časovou jednotku maximální, ale hodnota saturačního koeficientu klesá a odhad clearance se stává obtížný
Princip zvolené metody CRRT - CVVHDF
Kombinace principu dialýzy a konvekce
Obtížná predikce vlivu změn nastavení na extrakorporální eliminaci farmak
Charakteristika kolísá dle převažující metody
Obecné schéma (ATB) terapie
Iniciální dávka
Udržovací dávky
Iniciální dávka
Cílem úvodní dávky je rychlé dosažení účinných hladin (antibiotika) v cílových tkáních Úvodní dávka je proto standardní nebo korigována na změnu distribučního objemu
Platí pro látky s Vd na úrovni ECT Adjusted body weight = (TBW-IBW) 0.4 + IBW u obézních Korekce dávky na změnu ECT při retenci tekutin, tj. dávka násobená poměrem retinovaná tekutina/Vd
Principy platné pro konstrukci udržovací dávky
Farmaka výhradně eliminována mimorenálně (tj. vyžadují minimální nebo žádnou úpravu dávkování u nemocných s anurií) obvykle nejsou eliminována v průběhu CRRT a nevyžadují tedy úpravu dávkování –
Cotterill S: Antimicrobial prescribing in patients on haemofiltration. J Antimicrob Chemother, 1995, 36, s. 773-780.
U většiny u antibiotik s více než 25% podílem renální eliminace (např. beta-laktamových antibiotik) nutná úprava dávkování –
Olbricht CI: Pharmakotherapie bei kontinuierlicher Hämofiltration CAVH/CVVH. Intensivmed, 1992, 29, s. 4-8.
Možnosti přístupu
Dávkování dle výsledků studií na srovnatelné metodě CRRT Dávkování dle tzv. celkové creatininové clearence Rizikem
je předávkování u léků s tubul. reabsorbcí a poddávkování léků s tubul. sekrecí
Redukce normální dávky dle stupně redukce celkové clearence Multiplikace dávky pro anúrii na základě korekčního faktoru Dle měřených hladin – Bouman C, 2008
Strategy 1 – dávkování odvozené z klinické studie Strategy 2 – dávkování odvozené od kalkulované celkové creat. clearence
Strategy 3 – dávkování dle redukce celkové clearence Strategy 4 – dávkování dle multiplikace dávky pro anúrii
Reálný postup 1. 2. 3.
Existuje vhodné dávkovací schéma v SPC Dávkovací schéma - Medline Dostupné internetové/literární zdroje 1.
2.
4.
Cave: studie do roku cca 2005 obvykle používají obrat tekutin do 2000 ml/h Možný vliv techniky, průtoku apod
Individuální posouzení a kalkulace dávky dle kalkulované kreatininové clearence 1.
většinou rozmezí 10-50ml/min
Aronoff, G. R. et al. Drug prescribing in renal failure: dosing guidelines for adults and children 5th edn (American College of Physicians, Philadelphia, 2007). Trotman, R. L., Williamson, J. C., Shoemaker, D. M. & Salzer, W. L. Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy. Clin. Infect. Dis. 41, 1159–1166 (2005). Heintz, B. H., Matzke, G. R. & Dager, W. E. Antimicrobial dosing concepts and recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 29, 562–577 (2009). Gilbert, D. N. (Ed.) The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 40th edn (Sanford, Sperryville, 2010).
Postup při volbě dávkování I
z farmakokinetických údajů zhodnoť stupeň eliminace ledvinami eliminace ledvinami zanedbatelná, je pravděpodobně možné použít dávku doporučenou pro anúrii je-li podíl renální clearence vyšší než cca 15-20% celotělové clearence, je nutné zvažovat korekci dávky doporučené pro anúrii je-li
Postup při volbě dávkování II
Posouzení vazby na bílkoviny a distribučního objemu při
vysoké vazbě na bílkoviny je clearance při CRRT nízká při velkém distribučním objemu je podíl CRRT na eliminaci antibiotika málo významný Tj. není nezbytná korekce
Postup při volbě dávkování III
Zvaž toxicitu antibiotika a farmakodynamickou charakteristiku u
antibiotik s nízkou toxicitou je závažnější riziko selhání terapie způsobené neadekvátně nízkým dávkováním u toxických antibiotik je nezbytné měření hladin, které je nutné k individualizaci dávkování
Postup při volbě dávkování IV
U látek s nízkou toxicitou vylučovaných renálně, u kterých je uvedena nízká vazba na bílkoviny (tj. lze předpokládat vysokých sieving koeficient) a distribuční objemem blízký objemu ECT (tj. mimotělní eliminace je významná), je možné
při použití hemofiltrace pro hrubou orientaci předpokládat, že množství filtrátu za minutu odpovídá příslušné glomerulární filtraci při vyšším obratu úměrně zvýšit dávkování (viz dále) při znalosti hodnoty sieving koeficintu je možné odhad korigovat vynásobením hodnotou sieving koeficientu. při použití hemodialýzy nebo hemodiafiltrace je predikce rozsahu eliminace obtížná
Úprava dávkování na velikosti hemoflitrace
Dávkanová = dávkapůvx Cnonren/Ctot + dávkapův x Ccrrt/Ctot x Sc x HFnová/HFpův
Cnonren/Ctot - podíl nonrenální clearence (při anurii) Ccrrt/Ctot - podíl CRRT clearence
Příklad: Meropenem vliv zvýšení obratu ze 2 na 3l/min, výchozí dávkování 1g á 12h Dávka nová = 1g x 0,52 + 1g x 0,48 x 1 x 3/2 = cca 1,24 g Limit: změny nonrenální clearence
Praktická doporučení
Unifikace metody CRRT na pracovišti Jedna
metoda Jednotná dávka
Sestavení tabulky dávkování farmak Dávkování
léků - tab 13.2.doc
CVVHDF 1l dialyzát + 2l postdiluce, 110 kg, 61 kg IBW
1 mil J ...80 mg
Děkuji za pozornost.
