Bezpečné dávkování antibiotik při CRRT Pavel Dostál Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové Fakultní nemocnice Hradec Králové
Bezpečná ATB terapie
Správné antibiotikum Správná dávka Správný režim podávání Účinnost a minimalizace toxicity
Formální bezpečnost Dávkování v souladu s SPC nebo doporučeními jiných regulačních autorit 2
Faktory ovlivňující dávkování antibiotik u nemocných s AKI a CRRT Lékové faktory Farmakokinetická charakterista Farmakodynamická charakteristika Pacientské faktory Kritický stav Akutní selhání ledvin Vliv eliminační metody Vlastní metoda CRRT a její provedení 3
4
Lékové faktory
5
Farmakokinetické vlastnosti léku Primární charakteristiky Molekulová hmotnost Vazba na bílkoviny Rozpustnost v tucích Odvozené vlastnosti Renální eliminace Distribuční objem 6
Clearence
Objem extracelulární tekutiny (ECT), ze kterého je za příslušnou časovou jednotku odstraněna uvažovaná látka
Renální Non-renální Extrakorporální
8
Při poklesu renální clearence non-renální clearence obvykle stoupá
Vztah clearence a distribučního objemu
9
Vztah clearence a distribuční objem
10
Pacientské faktory
Vliv kritického stav Zvýšení distribučního objemu Retence
tekutin Snížená hladina albuminu
Zvýšení clearence - Augmented (Renal) Clearence Zvýšení
srdečního výdeje Zvýšený průtok krev játry a ledvinami Snížená hladina albuminu, zvýšení volné frakce CRRT (non-renální indikace)
Snížení clearence 12
Stupeň
orgánové dysfunkce
Důsledky akutního selhání ledvin
Změna distrubučního objemu Retence
tekutin
Snížení renální clearence Úprava
dávkování léků eliminovaných převážně
renálně
Zvýšení non-renální clearence Adaptace
v čase (CHRI) Interindividuální variabilita 13
14
Změny Vd u nemocných s AKI na CRRT
15
Vliv eliminační metody
16
Vliv způsobu prováděné CRRT
Princip zvolené metody CRRT Dialýza
17
vs hemofiltrace
Vlastní nastavení použité metody Materiál filtru, velikost filtru Doba provádění metody/24h Vlastnosti farmaka (velikost molekuly, vazba na bílkoviny, Vd, vazba na membránu) Další faktory
Faktory ovlivňující eliminaci farmak v průběhu CRRT
18
Krueger WA, Schroeder TH, Hansen M: Pharmacokinetics of antibiotics during continuous renal replacement therapy. In: Vincent JL (ed) Yearbook of intensive care and emergency medicine 2005. Springer Verlag, Berlin, 2005, s. 349-359.
Vliv zvolené metody CRRT - CVVH
„Sieving coeficient“ x množství ultrafiltrátu = extrakorporální clearence ATB Význam cut-off příslušné membrány
Vliv prediluce
19
Princip zvolené metody CRRT - CVVHD
Saturační koeficient - vyjadřuje poměr mezi koncentrací uvažované látky v dialyzátu a plazmě
Závislý také na vztahu mezi rychlostí průtoku krve filtrem a rychlostí průtoku dialyzátu a je proto ovlivněna nastavením metody –
20
Schroeder TH, Krueger WA, Hansen M, et al.: Elimination of meropenem by continuous hemo(dia)filtration: an in vitro one-compartment model. Int J Artif Organs, 1999, 22, s. 307-312.
Při malých průtocích krve a velkém průtoku dialyzátu je množství eliminované látky za časovou jednotku maximální, ale hodnota saturačního koeficientu s průtokem klesá a odhad clearance se stává obtížný
Princip zvolené metody CRRT - CVVHDF
21
Kombinace principu dialýzy a konvekce
Obtížná predikce vlivu změn nastavení na extrakorporální eliminaci farmak
Charakteristika kolísá dle převažující metody
Vliv množství dialyzátu a typu filtru
Matzke G et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 44, 1639-1644
Obecné schéma antibiotické terapie
23
Iniciální dávka
Udržovací dávky
Korekce iniciální dávky
Na změnu distribučního objemu při retenci tekutin
Korekce na obezitu
24
Platí pro látky s Vd na úrovni ECT Korekce dávky na změnu ECT při retenci tekutin, tj. dávka násobená poměrem (Vd +retinovaná tekutina)/Vd U netoxických ATB obvykle dvojnásobek udržovací dávky Adjusted body weight = (TBW-IBW) x0.4 + IBW
Principy platné pro konstrukci udržovací dávky
Farmaka výhradně eliminována mimorenálně (tj. vyžadují minimální nebo žádnou úpravu dávkování u nemocných s anurií) obvykle nejsou eliminována v průběhu CRRT a nevyžadují tedy úpravu dávkování používaného při anúrii –
U většiny u antibiotik s více než 25% podílem renální eliminace (např. u beta-laktamových antibiotik) nutná úprava dávkování proti dávce doporučené při anurii –
25
Cotterill S: Antimicrobial prescribing in patients on haemofiltration. J Antimicrob Chemother, 1995, 36, s. 773-780.
Olbricht CI: Pharmakotherapie bei kontinuierlicher Hämofiltration CAVH/CVVH. Intensivmed, 1992, 29, s. 4-8.
26
Návrh dávkovacího schematu I. Dávkování dle výsledků studií na srovnatelné metodě CRRT II. Dávkování dle tzv. celkové creatininové clearence III. Redukce normální dávky dle stupně redukce celkové clearence IV. Multiplikace dávky pro anúrii na základě korekčního faktoru V. Dle měřených hladin – Bouman C, 2008
27
Dávkování dle tzv. celkové creatininové clearence
28
Kalkulace celkové creatininové clearence (např. dle rovnice MDRD z hladiny kreatininu, věku, pohlaví /albuminu, urey, rasy/) Dávkování dle dávek doporučených pro nemocné s poruchou renálních funkcí Chybné výsledky u látek s tubulární sekrecí nebo reabsorbcí (flukonazol, riziko poddávkování)
Dle měřených hladin
29
Postup nutný o farmak eliminovaných renálně s potenciálně vysokou toxicitou nebo rizikem poddávkování/variabilním metabolismem Vancomycin Aminoglykosidy Vorikonazol (Beta-laktamy, colistin)
Význam farmakodynamických vlastností ATB pro způsob podávání a dávkování
Závislost baktericidního efektu na průběhu a hodnotě koncentrací antibiotika ve tkání Vztah mezi hladinou v plazmě a cílové tkání (průnik do tkáně nebo poměr koncentrací) Vztah mezi baktericidní koncentrací, MIC a MPC (hladina cca 4x vyšší než MIC) –
30
Nicolau DP, Quintiliani E, Nightingale CH: Antibiotic kinetics and dynamics for the clinician. Med Clin North Am, 1995, 79, s. 477-495.
Pk/Pd
31
32
Reálný postup
33
Reálný postup 1. 2.
Existuje vhodné dávkovací schéma v SPC Dostupné internetové/literární zdroje 1.
2.
3. 4.
34
5.
Cave: studie do roku cca 2005 obvykle používají obrat tekutin do 2000 ml/h, následně 35 ml/kg/h, nyní opět cca 25 ml/kg/h Možný vliv techniky, průtoku apod
Dávkovací schéma z klinické studie - Medline Individuální posouzení a kalkulace dávky dle kalkulované kreatininové clearence (10-50 ml/s) Komplexnější přístupy
Praktická doporučení
Unifikace metody CRRT na pracovišti Jedna
eliminační metoda Jednotná dávka v ml/kg/h
Sestavení tabulky dávkování farmak Dávkování
léků - tab 13.2.doc Dávkování aminoglykosidů Dávkování vankomycinu
35
Informační zdroje
36
Webové stránky
Literatura
Renal Drugbook
37
38
39
TDM - indikace Lékové faktory (měli by být přítomny všechny) Velká interindividuální variabilita Nízký terapeutický index Vztah dávka/efekt nebo toxicita Pacientské faktory (přítomen alespoň jeden) Suspekce na lékové interakce Suspekce na toxicitu Nevysvětlené selhání terapie 40
Individualizace
41
Komerční programy pro TDM
Java PK for Desktop
Android/iOS
42
43
44
Závěr
45
Pacienti s AKI na CRRT obvykle vyžadují vyšší než doporučenou úvodní dávku antibiotik Obvykle není nutné redukovat dávku betalaktamů první 48-72h Lipofilní látky obvykle nevyžadují úpravu dávkování Standardizace metody CRRT!
Děkuji za pozornost.
[email protected]
46
