DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
Dutch Assisted Reproductive Techniques Studies (DARTS) De PRN-IVF studie Effecten van In Vitro Fertilisatie op zwangerschapsuitkomsten . Welke ouderlijke en techniek gerelateerde factoren spelen de grootste rol? Een grootschalig cohort onderzoek met data-linkage. 1. Probleemstelling In Vitro Fertilisatie (IVF) werd ruim dertig jaar geleden geïntroduceerd, en heeft zich sindsdien een belangrijke rol verworven binnen de voortplantingsgeneeskunde. Inmiddels zijn er naar schatting wereldwijd 5 miljoen individuen via IVF en Intracytoplasmische Sperma Injectie (ICSI) verwekt 1. De afgelopen decennia werden nieuwe ontwikkelingen binnen de geassisteerde voortplanting in hoog tempo in de kliniek geïntroduceerd. Vernieuwingen in stimulatie schema’s, medicatie, kweekmedia en de duur van embryonale kweek volgden elkaar snel op. Vaak werd de effectiviteit van de nieuwe techniek geëvalueerd op basis van effecten op de doorgaande zwangerschapskansen, zelden werden ook effecten op de zwangerschapsuitkomsten in de evaluatie meegenomen. Mede hierdoor zijn er grote verschillen tussen de gehanteerde stimulatie- en laboratorium protocollen in de Nederlandse IVF centra. In de afgelopen jaren zijn er steeds meer aanwijzingen gekomen dat de omgeving tijdens de eerste fase van de ontwikkeling (ook rondom de conceptie) blijvende gevolgen heeft voor de groei, ontwikkeling en gezondheid van het individu 2. Dierexperimenten hebben aangetoond dat zowel de hormonale stimulatie alsook de kweekduur en samenstelling van kweekmedium een invloed hebben op de ontwikkeling, met mogelijke gevolgen voor de gezondheid van het individu op de lange termijn 3. Verschillende studies hebben aangetoond dat kinderen die via IVF zijn verwekt vaker aangeboren afwijkingen hebben 4, dat ze vaker te vroeg geboren worden en kleiner zijn bij de geboorte 5,6. Hierbij is het onduidelijk in hoeverre de verschillen tussen IVF en spontaan verwekte kinderen toe te schrijven zijn aan eigenschappen van de ouders, de hormonale stimulatie of de lab procedure. De Nederlandse situatie is uitermate geschikt voor onderzoek naar de effecten van verschillende IVF technieken (stimulatie en lab protocollen) op de zwangerschapsuitkomst omdat er geen commerciële IVF centra zijn, er variatie is tussen de verschillende IVF centra in de gebruikte protocollen, en er een goede registratie is waarin alle geboortes in Nederland worden geregistreerd (Perinatale Registratie Nederland) waardoor de gegevens van de IVF centra gekoppeld kunnen worden aan informatie over zwangerschapsverloop en uitkomst. In 2011 hebben de hoofden van alle 13 IVF centra toegezegd mee te willen werken aan de landelijke Protocol versie 1.5
1 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
koppeling om met al bestaande gegevens meer kennis te vergaren over de effecten van gebruikte stimulatie en lab protocollen op zwangerschapsverloop en uitkomst. In dit protocol leggen we vast hoe de koppeling van de gegevens van de IVF centra en de PRN tot stand komt, hoe de patiënten privacy wordt gewaarborgd, welke vragen er in eerste instantie beantwoord worden en hoe de procedure is om in de op te bouwen dataset toekomstige vragen te beantwoorden. 2. Doelstelling Het doel van dit project is om de gegevens over alle IVF behandelingen in Nederland te koppelen aan de Perinatale Registratie Nederland om daarmee een database te maken waarin variaties in stimulatie en lab technieken kunnen worden gecorreleerd aan zwangerschapsverloop en uitkomst. Hiermee maken we continue veiligheidsmonitoring ook in de toekomst mogelijk 3. Vraagstelling Zijn er verschillen in (a) zwangerschapverloop (complicaties, duur) (b) uitkomst (aangeboren afwijkingen, morbiditeit/mortaliteit, geboortegewicht, APGAR score) na IVF behandeling afhankelijk van:
Indicatie voor de IVF/ICSI behandeling
Stimulatie protocol (kort/lang, GNRH analoog/antagonist)
Gebruikte FSH medicatie (dosering, urinair/recombinant, FSH/ FSH-LH preparaat)
Duur van stimulatie
IVF of ICSI
Kweekmedium
Zuurstofspanning embryo stoof
Kweekduur
Dag van embryo plaatsing (na IVF-punctie: dag 2, 3, 4, 5 of 6)
Ingevroren of verse embryoplaatsing
Aantal geplaatste embryos
Kwaliteit embryo (classificering)
Rekening houdend met de karakteristieken van de patiënten (leeftijd, etniciteit, SES, pariteit, en ziekte in de zwangerschap)
Protocol versie 1.5
2 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
4. Studie Opbouw In 2011 hebben alle hoofden van de 13 IVF centra in Nederland hun medewerking gegeven voor het aanleveren van gegevens over elke IVF cyclus sinds 2000 ten behoeve van boven beschreven onderzoek. 4.1 Inclusiecriteria en aan te leveren gegevens Data zal verzameld worden van IVF Cycli die tussen 2000 en 2010 in Nederland geleid hebben tot een zwangerschap (biochemische zwangerschap: bewezen positieve HCG test na de IVF cyclus). De klinische en laboratorium gegevens die per cyclus in de database zullen worden opgenomen zijn:
Demografische kenmerken patiënte (geboortedatum, postcode)
Oorzaak van de subfertiliteit
Stimulatie protocol (kort/lang, GNRH analoog/antagonist)
Gebruikte FSH medicatie (dosering, urinair/recombinant, FSH/ FSH-LH preparaat)
Duur van stimulatie
IVF of ICSI
Ingevroren of verse embryoplaatsing
Kweekduur
Zuurstofspanning embryo stoof
Kweekmedium
Dag van embryo plaatsing (na IVF-punctie: dag 3, 4 of 5)
Kwaliteit embryo (classificering)
Geboortedatum kind
De volledige lijst van gewenste informatie en de definities is terug te lezen in “Appendix A”. De data zal aangeleverd worden in Xcel of SPSS work-sheet format in overleg met elke kliniek. 4.2 Data-linkage PRN en IVF gegevens Op basis van geboortedatum van de vrouw, geboortedatum van het IVF-kind en postcode ten tijde van de IVF behandeling, zal gekoppeld worden aan de PRN middels probabilistic record linkage7. De koppeling zal verricht worden door de Klinische Informatiekunde (KIK) afdeling van het AMC. Deze afdeling is een externe bewerker van de stichting Perinatale Registratie en mag derhalve analyses uitvoeren (koppeling) met gegevens die tot geregistreerde patiënten herleidbaar zijn. De indirect tot de persoon herleidbare gegevens zoals postcode, geboorte datum van moeder en van het kind zullen verwijderd worden binnen drie weken na de koppeling (zie paragraaf 5.2 waarborging patiënten privacy). Indien de geboortedatum van het Protocol versie 1.5
3 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
kind niet bekend is zal de datum van embryo transfer worden gebruikt op basis waarvan een ‘window of likely birth’ zal worden gedefinieerd om mogelijke matches te vinden. Toestemming van de Stichting PRN is reeds verkregen voor het verrichten van deze koppeling (gegevensaanvraag nummer 12.43). 4.4
Statistische analyse
De effecten op zwangerschapsverloop en peripartum en neonatale uitkomsten van de verschillende klinische en laboratorium kenmerken van de IVF cycli zullen geanalyseerd worden middels lineaire en logistische regressie. Uitkomsten die geanalyseerd zullen worden omvatten:
Ziekte van moeder gedurende zwangerschap (hypertensie, diabetes gravidarum, hyperemesis gravidarum)
Amenorroeduur bij partus
Geboortegewicht en percentiel groei (small for gestational age)
Apgarscore
Foetale nood
Modus partus (spontaan, vacuum, forceps, sectio, stuitextractie)
Fluxus postpartum (>1000 ml bloedverlies postpartum)
Postpartum of peripartum (tot 28 dagen postpartum) overlijden van moeder of kind.
Opname kind op Neonatale Intensive Care Unit tot 28 dagen postpartum.
Aangeboren afwijkingen
Correctie zal geschieden voor de volgende confounders:
Leeftijd moeder bij behandeling
Pariteit
Primaire of secundaire subfertiliteit
Duur subfertiliteit
Etniciteit
Sociaal economische status (SES)
Ziekte gedurende de zwangerschap (hypertensie, diabetes)
Geslacht van het kind
Amenorroeduur bij bevalling (voor de neonatale complicaties0
De analyses zullen apart verricht worden voor eenling en meerlingzwangerschappen, De analyses zullen ook apart herhaald worden voor jongens en meisjes. Statistische berekeningen zullen met SAS en SPSS versie 20.0 verricht worden.
Protocol versie 1.5
4 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
5. Ethische aspecten 5.1 Niet WMO-plichtig onderzoek De METC van het AMC heeft het protocol beoordeeld en vastgesteld dat, gezien het onderzoek uitsluitend analyses betreft van reeds verzamelde gegevens, het onderzoek niet WMO plichtig is. Zie “Appendix B”. 5.2 Waarborging patiënten privacy In elk kliniek zullen de gegevens van alle IVF cycli die van 2000 tot en met 2010 tot een zwangerschap geleid hebben verzameld worden. Het transport van de gegevens tussen de klinieken en het AMC zal geschieden middels externe opslag voorzien van Encryptie hardware en wachtwoord. De kliniek zal de gegevens leveren aan het AMC met een casenummer (inhoudsloos administratienummer) en zonder het patiëntnummer. Elke kliniek behoudt de eigen sleutel waarmee patiëntnummer aan casenummer gelinkt zijn. In het geval van meerdere zwangerschappen bij dezelfde patiënte (casenummer) zal elk zwangerschap chronologisch genummerd worden. Voor patiënten van het AMC zal ook de patiëntnummer vervangen worden door een casenummer. De sleutel van patiëntnummer en casenummer van AMC patiënten zal bewaard worden op het Centrum voor Voortplantingsgeneeskunde (CVV), waar de gegevensverzameling plaats zal vinden. De klinieken zullen de patiënt gegevens leveren voorzien van geboortedatum van de moeder, de postcode van de moeder en de geboortedatum van het kind indien deze bekend is. Deze gegevens zullen gebruikt worden om een koppeling te maken met de PRN database (zie paragraaf 4.3). Daarnaast zal de geboortedatum van moeder gebruikt worden om de leeftijd bij de IVF ingreep en de leeftijd bij de bevalling te berekenen. De geboortedatum van het kind zal gebruikt worden om de amenorroeduur bij bevalling te berekenen. De postcode zal omgezet worden in een SES. De geboortedatum van moeder, de postcode en de geboortedatum van het kind zullen binnen drie weken na de koppeling aan de PRN verwijderd worden om zo de patiënten privacy te waarborgen. 5.3 Patiënt toestemming Vanwege het feit dat er tussen 2000 en 2011 ongeveer 23.000 kinderen verwekt zijn in Nederland middels IVF/ICSI, zal patiënten toestemming voor het gebruik van de beschreven gegevens niet verkregen worden gezien het een onevenredige inspanning zou betreffen. Dit is conform artikel 5.1 van het Gedragscode Gezondheidsonderzoek. Indirect herleidbare gegevens (postcode, geboortedatum moeder en kind) zullen na de koppeling met de PRN database verwijderd worden.
Protocol versie 1.5
5 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
6. Beheer van de data en toegankelijkheid Het gekoppelde PRN-IVF bestand zal, nadat het is ontdaan van herleidbare gegevens, worden beheerd door het AMC conform de contractuele overeenkomst tussen de Stichting PRN en het AMC. De PRN-IVF database zal minstens 10 jaar beveiligd bewaard worden in het AMC. De data geleverd vanuit het eigen centrum zal te allen tijde toegankelijk zijn voor de embryoloog van het centrum. De database zal toegankelijk zijn voor alle deelnemende klinieken die data hebben geleverd middels een verzoekprocedure. Verzoeken voor het gebruik van de data moeten met onderzoeksvraag en beargumentering worden voorgelegd aan een commissie (met daarin een vertegenwoordiger van elk IVF centrum en voorgezeten door Prof. Dr. T.J. Roseboom). Gehonoreerde vragen zullen aan elke kliniek worden voorgelegd ter akkoord voordat de data van die kliniek ook beschikbaar zijn voor analyse. Op deze manier zullen de verzamelde gegevens van elke individuele kliniek uitsluitend gebruikt worden voor analyses waarvoor die kliniek ook toestemming heeft gegeven. Als algemene regel zal elke kliniek een co auteurschap krijgen als de data van die kliniek gebruikt zijn voor het beantwoorden van de specifieke vraag (zie hoofdstuk “Auteurschappen”). 7. Auteurschappen Iedere deelnemende kliniek zal mede-auteur zijn van de artikelen die bovengenoemde vragen beantwoorden. Als algemene regel zal gelden dat alleen klinieken die data beschikbaar stellen voor het beantwoorden van een onderzoeksvraag recht hebben op co auteurschap. Coauteurs zijn verplicht binnen zes weken te reageren op rondgestuurde draft-artikelen en binnen die termijn aan te geven akkoord te zijn met auteurschap en eventuele opmerkingen over de inhoud van het artikel aan te leveren. 8. Referenties 1. ESHRE. The World’s Number of IVF and ICSI Babies Has Now Reached a Calculated Total of 5 million [press release]. Istanbul, Turkey: European Society of Human Reproduction and Embryology (1 Jul 2012). Available: http://www.eshre.eu/ESHRE/English/PressRoom/Press-Releases/Press-releases-2012/5-million-babies/page.aspx/1606 2. Fleming TP1, Kwong WY, Porter R, Ursell E, Fesenko I, Wilkins A, Miller DJ, Watkins AJ, Eckert JJ. The embryo and its future. Biol Reprod. 2004 Oct;71(4):1046-54.
Protocol versie 1.5
6 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
3. Watkins AJ, Platt D, Papenbrock T, Wilkins A, Eckert JJ, Kwong WY, Osmond C, Hanson M, Fleming TP. Mouse embryo culture induces changes in postnatal phenotype including raised systolic blood pressure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Mar 27;104(13): 5449-54. 4. Davies MJ, Moore VM, Willson KJ, Van Essen P, Priest K, Scott H, Haan EA, Chan A. Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1803-13. 5. Helmerhorst FM, Perquin DA, Donker D, Keirse MJ. Perinatal outcome of singletons and twins aafter assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ 2004; 328: 261-265. 6. Mc Donald SD, Han Z, Mulla S, Murphy KE, Beyene J, Ohlsson A. Knowledge synthesis group preterm birth and low birth weight among in vitro fertilization singletons: a systematic review and meta-analysis. Eur J Obstet gynecol reprod Biol. 2009; 146: 138148. 7. Méray N1, Reitsma JB, Ravelli AC, Bonsel GJ. Probabilistic record linkage is a valid and transparent tool to combine databases without a patient identification number. J Clin Epidemiol. 2007 Sep;60(9):883-91.
Protocol versie 1.5
7 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
Appendix A. Variabele
Definitie
Ziekenhuis ovariële stimulatie
Naam (transport) kliniek
Ziekenhuis OPU
Naam kliniek waar punctie verricht is Ziekenhuis
Laboratorium fase
Naam kliniek waar bewerking gameten plaatsvindt
Patiënt casenummer
Inhoudsloos administratienummer gelinkt aan patiëntnummer in kliniek van afkomst, uniek per patiënt.
Postcode
1234 AB
Geboortedatum moeder
dd/mm/jjjj
Leeftijd moeder
Leeftijd moeder bij aanvang IVF cyclus. In Jaren met een decimaal
Roken moeder
Ja/nee
Body mass index (BMI) moeder
kg/m2
Geboortedatum vader
dd/mm/jjjj
Leeftijd vader
Leeftijd vader bij aanvang IVF cyclus. In Jaren met een decimaal
Roken vader
Ja/nee
Body mass index (BMI) vader
kg/m2
Duur van subfertiliteit
In Jaren met een decimaal
Primaire of secudaire
Primaire/ secundaire (gedefinieerd als een of meer doorgemaakte zwangerschappen bij moeder)
Eerdere miskramen
Aantal doorgemaakte miskramen voor aanvang IVF cyclus (met uitzondering van APLA)
Eerdere zwangerschappen
Aantal doorgemaakte zwangerschappen voor aanvang van de IVF cyclus
Pariteit
Aantal geboren kinderen voor aanvang van de IVF cyclus
Sectio cesarea
Ja/ nee. Sectio cesarea voor aanvang van de IVF cyclus
Hunault of Eimerscore
Getal en vermeldding Hunault of Eimer (gebruik http://www.freya.nl/probability.phpom hunault score te berekenen)
Indicatie
Hoofd indicatie (IOF / tubaire factor / mannelijke factor / endometriose / onverklaard/ seksuologisch/ hormonaal-PCO)
Protocol versie 1.5
8 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
20 Februari 2015
IVF/ICSI
IVF / ICSI
Indicatie voor ICSI
total fertilisation failure, binding factor sperm/oöcyt, lage fertilisatie percentage eerdere cyclus, lage aantal progresseve zaadcellen (VCM) na bewerking semen
PGD/ PGS
pgd/pgs/nee
AFC
Antrale follicle count (op 3de tot 6de) dag van menstruele cyclus ( ovariële reserves)
AMH
Anti Mullerian hormone ng/ml (ovariële reserves)
FSH
Follicle Simulating Hormone nivo (U/l) bepaald op derde cyclusdag (ovariële reserves)
17β-Estradiol
17β-Estradiol nivo (nmol/l) bepaald op derde cyclusdag (ovariële reserves)
Protocol stimulatie
Lang (LHRH-agonist), kort (LHRH-agonist of antagonist)
Duur stimulatie
Aantal dagen FSH toediening voor punctie, in dagen
Medicate stimulatie
FSH or FSH+LH, clomifeen citraat
Urinair/recombinant
Medicatie gebruikt voor stimulatie
Start dosering FSH, clomifeen citraat
Dosering (mg of IU) aan begin stimulatie
Laatste dosering FSH, clomifeen citraat
Laatste dosering (mg of IU) voor punctie
Tot. gebruikte FSH, clomifeen citraat
Totale mg of IU gebruikt gedurende stimulatie
Downregulatie
LHRH-agonist of LHRH antagonist
Datum laatste FSH toediening
dd/mm/jjjj dag van laatste FSH injectie voorafgaand aan OPU
Datum ivf punctie (OPU)
dd/mm/jjjj
Oestrogeen
Nivo van 17β-Estradiol gemeten in bloed op dag van HCG injectie (vooraf aan OPU)
Endometrium dikte
Endometrium dikte in mm gemeten op dag van HCG injectie (vooraf aan OPU)
Luteale fase medicatie
HCG/Progesteron. Medicatie gebruikt gedurende luteale fase
Aantal verkregen oocyten
Aantal oocyten verkregen bij OPU
Afkomst spermatozoa
Ejaculaat / Epididymis / Testis
Ves of cryo gepreserveerde semen
Vers/ cryo
Donor of partner semen
Donor / Partner
Protocol versie 1.5
9 van 10
DARTS: de PRN-IVF studie
VCM na bewerking
20 Februari 2015
Volume x concentratie x motiliteit uigedrukt in miljoen sperma cellen na bewerking
Aantal embryos
Aantal embryos verkregen uit oocyten na OPU
Aantal gebruikte embryos
Aantal embryos bruikbaar voor transfer of cryopreservatie
Cryo Cyclus stimulatie
Natuurlijke/ gestimuleerde cyclusvoor plaatsing ontdooide cryo embryo
Datum ontdooing
dd/mm/jjjj
Aantal ontdooide embryos
Aantal
Aantal overleefde embryos na ontdooing
Aantal
Gebruikte Medium
Merk naam (eg: Vitrolife)
Zuurstofspanning stoof
percentage (bv: 5%, 20%)
Datum Embryo transfer (ET)
dd/mm/jjjj
Dag van ontwikkeling van embryo bij (ET)
Dag 3, 4, 5,... van embryo ontwikkeling
Aantal embryos geplaatst
Number
Stadium embryo op dag ET
Volgens WHO classificatie (cel/score, blastocyst, morula, etc)
Waarde β-HCG
Waarde β-HCG 15 dagen na OPU
Eenling/tweeling/drieling zwangerschap
Aantal Intra uteriene zwangerschappen met positieve hartactie bij ≥ 10 weken amenorroeduur
Reductie (naar…foetusen)
Aantal foetusen over na selectieve foeticide
Levend geboren
Ja/nee
Geboortedatum kind
DD/MM/JJJJ
Protocol versie 1.5
10 van 10
