CURRICULUM VITAE Nama NIP
: Prof. Dr. Wiwien Heru Wiyono, Ph.D, Sp.P(K), FCCP : 195812211984101001
Pekerjaan : Staf pengajar Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ SMF Paru RS Persahabatan Jakarta Pangkat / Gol : Guru Besar / Pembina Tingkat I Gol IV/c Jabatan : KPS Pulmonologi FKUI 2007 – 2012
Wakil Ketua Kolegium Pulmonologi Indonesia 2011-2014 Tempat/ tanggal lahir : Jakarta / 21 -12-1958 Alamat Rumah : Jl.Mustika II / 30 Rawamangun, Jakarta Timur Alamat Kantor E-mail
13220 : Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI/ SMF Paru RS Persahabatan Jl. Persahabatan, Rawamangun, Jakarta Timur 13320 Telepon : 4893536 Fax : 4890744 :
[email protected]
Riwayat Pendidikan SD
: SD Bintang Kejora Jakarta 1971 SMP : SMP Bunda Hati Kudus Jakarta 1974 SMA : SMAN 4 Jakarta 1977 Dokter : FKUI 1984 Doktor/Ph.D : Second Internal Department School of Medicine, Hiroshima University, Japan 1996 Spesialis Paru : FKUI 1998 Spesialis Paru Konsultan : Kolegium Pulmonologi Indonesia 2004 Guru Besar Pulmonologi : Universitas Indonesia 2009
Organisasi Sekretaris Umum Pengurus Pusat PDPI 2005 – 2008
Anggota IDI 1984 s/d sekarang Anggota American College of Chest Physician Anggota Asia Pasific Society of Respirology
Anggota European Respiratory Society Ketua Bidang Organisasi Pengurus Pusat Yayasan Asma
Indonesia Anggota Perhimpunan Ultrasonografi Kedokteran Indonesia Anggota Persatuan Onkologi Indonesia Anggota Perhimpunan Bronkoskopis Indonesia
Riwayat Pekerjaan Dokter jaga RS Pelni , Jakarta
1984 Kepala Puskemas Kayu Kunyit, Bengkulu Selatan 19851988 Peserta PPDS Pulmonologi FKUI/ RS.Persahabatan 1989 – 1998 Staf Pengajar Dep. Pulmonologi FKUI 1998 s/d sekarang Anggota Persatuan Onkologi Indonesia Anggota Perhimpunan Bronkoskopis Indonesia
Award Young Investigator Award. 3rd World Association of
Sarcoidosis and Other Granulomatous Diseases (WASOG) Meeting, Los Angeles, USA 8-11 September 1993 Young Investigator Award in Health and Medical Science from University of Indonesia 2000 Juned Pusponegoro Award , runner up of author contest from Indonesian Medical Journal (category of original article) 2006 Juned Pusponegoro Award , runner up of author contest from Indonesian Medical Journal (category of research article) 2007
Wiwien Heru Wiyono Departemen Pulmonologi & Ilmu Kedokteran Respirasi FKUI / RS Persahabatan , Jakarta
Pendahuluan Sistem pernapasan memiliki mekanisme pertahanan terhadap pajanan dari lingkungan sekitar oleh patogen, partikel & bahan kimia beracun Mekanisme pertahanan ini ditentukan oleh lendir
saluran napas (gel ekstraselular terdiri dari air & mucins (protein berat glicosylated) Mukus akan menangkap partikel toksin diangkut dengan pergerakan silia & batuk
Pendahuluan Perubahan sistem mukosiliar Paru-paru rentan terhadap cedera Produksi mukus berlebih & penurunan bersihan mukosiliar akan memperberat kondisi Penyakit
Paru Obstruktif Kronik (PPOK)
Sel- sel Epitel Permukaan Jalan Napas & Kelenjar Submukosa
McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Pulmonary disease and disorder. 4th ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company. 2008.
Struktur & Fungsi Mukus di Jalan Napas Mucus terdiri dari
97% air 3% padat (musin, musin nonprotein , elektrolit, lemak & debris-debris seluler) Musin adalah glikoprotein besar (3x106) 50% - 90% karbohidrat 18 genes mengkode musin pada genom manusia
Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev.2006.
Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev.2006.
PRODUKSI MUKUS MUC5AC & MUC5B didapatkan ekspresinya kuat pd sistem pernapasan MUC5AC Goblet cells Pd individu sehat MUC5B SMG Alergi Asma & perokok
PPOK & CF
: MUC5AC (40-200 x) : MUC5B : MUC5B (40x)
Produksi Mukus
Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev.2006.
Mucociliary clearance dust particles
mucus
Gel layer
Sol layer
cilia Bronchial wall epithelium Goblet cell Mucous gland
Ditentukan oleh: -produksi lapisan mukus oleh sel-sel goblet & kelenjar mukus) -pergerakan kinetik dari silia
Fungsi bersihan mukosiliar Fungsi proteksi Membersihkan partikel yang terperangkap oleh mukus dan mengangkut sel-sel yang mati/ menua. Antimikrobial (enzim pada lapisan sol/gel) Melembabkan Penyekat/isolasi ( mencegah kehilangan panas dan kelembaban)
NOTE: No cilia or mucus in lower airways (respiratory bronchioles on down)
Mukus juga melindungi struktur epitelial dari material
toksik. Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;223347.
Cairan permukaan/ Airway Surface Liquid(ASL) ASL mengandung berbagai molekul yg penting dalam innate airway defence yg diperlukan untuk menjaga jalan napas tetap steril karena memiliki kemampuan antimikroba.
Volume & komposisi dari ASL ditentukan oleh transpor aktif ion Na+ & Cl- serta pergerakan pasif air melewati lapisan semipermiabel epitel pernapasan. Integitas, komposisi ASL yg optimal dan kemampuan mempertahankan keseimbangan cairan akan menjaga efektifitas transpor mukosiliar McCray PB, Welsh MJ. Transport function of airway epithelia and submucosal glands. In: Fishmans, editors. Pulmonary disease and disorder. 4th ed. Philadelphia: The Mc Graw Hill Company. 2008. p. 137-45.
Fungsi Utama ASL Barier fisikal terhadap patogen, polutan &
iritan yang terinhalasi. Mengenali & menangkap patogen yang terinhalasi dieliminasi dgn mukosiliar Lapisan ‘waterproof’ yang melindungi jalan napas dari dehidrasi.
Fungsi utama ASL Melembabkan udara yg diinhalasi Aktifitas mukosiliar & efektifitas refleks
batuk Antibakteri, antioksidan & antiprotease di jalan napas Kapasitas membafer pH Regulasi respons inflamasi di jalan napas
Penyakit Paru Obstruktif Kronik (PPOK) PPOK merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas di negara maju
Lebih dari 15 juta pasien menderita PPOK di Amerika dan dalam dekade terahir terus mengalami peningkatan Prevalensi, morbiditas dan mortalitasnya berbedabeda antar negara, tergantung prevalensi merokok, polusi udara akibat pembakaran hutan, daerah industri, maupun akibat kendaraan bermotor yang terbukti sebagai faktor risiko PPOK Dikutip dari : GOLD 2010
PPOK Keluhan batuk kronik dengan sputum yg banyak sering
dikeluhkan, tetapi sering terabaikan dalam tatalaksana pasien PPOK Kondisi kronik dan progresif pada PPOK sering diperberat oleh periode eksaserbasi yang ditandai peningkatan gejala batuk, sesak, disertai produksi sputum yang bertambah purulen. Eksaserbasi akut merupakan penyebab utama kunjungan ke IGD dengan risiko perawatan dan kematian yang tinggi Dikutip dari : GOLD 2010
Anatomi jalan napas
Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;2233-47.
PPOK Inflamasi kronik pada bronkitis kronik / PPOK
Peningkatan produksi mukus yang berlebihan, disertai penurunan fungsi bersihan mukosiliar Hipersekresi mukus kronik berhubungan dengan penurunan VEP1 dan peningkatan mortalitas pada PPOK •Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-3.
Response of Airway Secretory Cells to Acute/Chronic Challenge
•Rose MC, Voynow JA. Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease. Physiol Rev. 2006.
•Perez-Vilar J. Mucin granule intraluminal organization. Am J Respir Cell Mol Biol.
West JB. Obstructive disease. In: Pulmonary Pathophysiolgy the Essential. 7nd ed. Philadelphia: Lippincottt Williams & Wilkins. 2006.
Faktor-Faktor yg Mempengaruhi Bersihan mukosilier Hidrasi yg optimal di jalan napas Meningkatkan asupan cairan (oral / IV)
Menghilangkan faktor penyebab Asap rokok, polusi, alergen
Optimalisasi “ tracheobronchial clearance”
Penggunaan terapi mukolitik Menekan reaksi inflamasi Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;2233-47
Manejemen Hipersekresi Mukus Meningkatkan ketebalan lapisan sol air
Saline (NaCl/RL) Ekspektoran
Merubah konsistensi lapisan gel Mukolitik
Meningkatkan aktivitas silia Simpatometik bronkodilator Kortikosteroid
Terapi Mukus Hipersekresi Menurunkan produksi musin Glukokortikoid,Erb-reseptor inhibitor
Menurunkan sekresi musin MARCKS-inhibitor(myristoylate),Botulinum neurotoxins
Meningkatkan bersihan mukus Physical measures,bronchodilators, inhalan donase alfa, inh hipertonic salin,N-acetylcystein, manitol,P2y2,CTFR modulation, epithelial sodium channel modulation,Actin filamendepolymer agent
Manajemen infeksi di jalan napas Antibiotic (inh, oral, IV), inhaled aztreonam Fahy JV, Dickey BF. Airway mucus function and dysfunction. N Engl J Med. 2010;363;2233-47
Terapi Hipersekresi mukus pada PPOK
Merubah komposisi lapisan sol - inhalasion air/ saline/ keseimbangan elektrolit Merubah konsistensi dan struktur lapisan gel - mucolitik :
Bromhexine (Bisolvon), carbocysteine,
acetylcysteine Menurunkan viskositas struktur lapisan gel - Ambroxol Meningkatkan aktifitas mukosiliar - Beta-2 agonist Memicu kelenjar bronkial untuk meningkatkan sekresi mukus - Guaifenesin
Neil CT, Other therapi. In Barnes PJ, Drosen JM, editors. Text book of Basic mechanism and clinical management asthma and COPD. California: Elsevier. 2005. P. 633-41
Mukolitik pada PPOK
•Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-3.
Mukolitik Pada PPOK
Rudolf M, Bellamy D, Burril P. Mucolytic therapy in patients with diagnosed COPD. Guideline.2005;25:120-
Fungsi Mukolitik Melemahkan ikatan intramolekular pada rantai
glikoprotein Memutus ikatan disulfida Merubah pH melemahkan gugus gula pada rantai glikoproten Merusak struktur protein (Proteolysis) enzim proteolisis Merusak struktur DNA pada mukus
Fungsi Mukolitik Memutus ikatan disulfida bromhexine memutus rantai dgn mensubtitusi dengan
radikal sulfidril –HS
Fungsi Mukolitik Merubah pH Larutan 2% NaHCO3 digunakan untuk
meningkatkan pH ,sehingga rantai karbohidrat pada mukus menjadi lemah Dapat diberikan melalui injeksi langsung intratrakeal /aerosolized (2-5 mL) Proteolysis Dornase alfa (Pulmozyme) Merusak komponen protein dari mukus
Studi jangka panjang Efikasi klinis: - Penurunan insidens eksaserbasi akut khususnya pada pasien dengan kondisi klinis yang berat - Memperpendek lama waktu kehilangan hari kerja dan mengurangi frekuensi perawatan di rumah sakit. - Tidak didapatkan perbaikan bermakna pada faal paru
Studi lain (Erdosteine) Faisal Y ,dkk .2007 menguji efektifitas pemberian
Erdosteine selama eksaserbasi akut pasien PPOK di RS Persahabatan. ......Perbaikan klinis yang lebih besar (61,9%), dibanding kelompok yg mendapat plasebo (47%), Pemberian Erdosteine bermanfaat: - Perubahan purulensi dan kekentalan sputum - Menurunkan kebutuhan bronkodilator
Faisal Y, Hadiarto M, Indah R. The role of erdostein in reducing the need for bronchodilator during acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary desease. Maj Kedokt Indon. 2007:57;337-45
Studi lain(N-Acetylcystein/NAC) Widiyawati dkk, 2007 . Menguji efektifitas pemberian
NAC dosis tinggi selama eksaserbasi akut PPOK di RS Moewardi. .....Terlihat perbaikan klinis yg bermakana pada pasein yg mendapat dosis tinggi NAC(1200 mg/hari) dibandingkan kelompok yg mendapat sedang (600 mg/hari), serta : Perbaikan klinis lebih cepat Penurunan kadar CRP yg signifikan Widiyawati IN, Suradi, Suryanto E, Faisal Y. Peran N-Acetylcystein dosis tinggi jangka pendek pada perubahan klinis dan kadar protein C-reaktive penderita penyakit paru obstruktif kronik eksaserbasi akut di RSUD Dr. Moewardi Surakarta. J Respir Indo.2007:27;186-96
Ref.: Cammuri S. et al Clinical
Presentation title in footer
Evaluation of the efficacy and tolerability of the new pharmaceutical formulation bromhexine Page 38
08 July 2013
Ref.: Cammuri S. et al Clinical
Evaluation of the efficacy and tolerability of the new pharmaceutical formulation bromhexine
A reported study of the author’s experience of the
bronchial mucolytic Bisolvon injection Patients with difficulty of expectoration, coughing and
dyspnoea, having long clinical histories were included Mean age 64 years old. Bromhexine injection were administered iv mixed with
20 cc of 5% glucose solution in dose 8-16 mg a day Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4): 1241 - 1252
Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4): 1241 - 1252
14 12
Total Patients
10 8 6
Improvement
4
Moderate Improvement
2
No Improvement
0
Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4): 1241 - 1252
After administration beneficial effects were seen in regard
to difficulty of expectoration, dyspnoea, coughing, asthma, bronchus and other clinical symptoms as well as in regard to the flow volume curve and blood gas analysis
The results show that the drug is effective in treating elderly
patients with persistent difficulty in expectorating sputum Tsuda M. Basic Pharmacology and Therapeutics. 1980; 8(4): 1241 - 1252
Experience with Bisolvon injection on chronic bronchitis,
bronchiectasis, pulmonary emphysema, acute pneumonia, etc Effect of the drug was evaluated based on the observation of
the viscosity of the sputum, and the viscosity after
administration Improvement of subjective symptoms were also judged Takasawa A. Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine. 1973; 50(2): 557 - 561
Viscosity of the sputum is reduced after administration
of the drug Side effects reported was pain at the injection site (it
was injected im)
Takasawa A. Japanese Journal of Clinical and Experimental Medicine. 1973; 50(2): 557 - 561
The cases treated patients with much sputum were selected of
Chronic Bronchitis, Pulmonary Emphysema, Bronchiectasis, Bronchial Asthma, TB, Lung Abscess, Pneumonia. 60% cases, the symptoms had been aggravated by air pollution Dosage and Administered : 1 amp. bromhexine x 2 times daily (8 mg/day) in 60% cases
1 amp. bromhexine (4mg daily) The medication was continued fro 60 days and 105 days,
respectively
Sputum volume decreased and viscosity lowered Improvement of lung function, was prominent in
bronchial asthma cases Bromhexine has a slight influence on blood count, erythrocyte sedimentation rate, urine and blood ciochemistry Bromhexine seems to be an excellent expectorant because it improves the symptoms and lung function.
50%
47%
46%
45% 40% 35%
34%
30% 25%
p=0.022
22%
Amoxicillin alone Amoxicillin + Bromhexine
20% 15%
p=0.008
10% 5% 0%
Acute Bronchitis
Pneumonia
Adanya peningkatan angka kesembuhan yang bermakna pada kelompok Bromhexine Roa CC, et al. Arzneim-Forsch./Drug Res. 45(1), Nr.3(1995)
Studi klinis terbaru tahun 2010 pada pengobatan bronkiolitis pada 330 pasien yang berusia 1,5 sampai dengan 14 bulan dengan penggunaan kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi.
Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases. 2010 ;5:377-384 08 July 2013
Page 49
% infants that showed improvement from previous day
Change in PaO2 over time
30
Epinephrine + Saline
25
* *
20
*
Epinephrine + Bromhexine Saline only
15 10
*
* *
5 0 1
2
3
4
Time of PaO2 measurement# (day)
5
6
7
Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only
# Each measurement was taken in the morning, before initiation of treatment *control group vs others; Day 1 (P=0.002), Day 2 (P=0.034) **study group vs others; Day 3 (P=0.08) , Day 4 (P=0.003)
Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases. 2010 ;5:377-384 08 July 2013
Page 50
BCD Score in different treatment group Bronchiolitis caregiver diary (BCD) score
12
*
10 8
* *
6 4 2
Epinephrine + Saline
* *
Epinephrine + Bromhexine
* *
Saline only
* *
0 Baseline
Day 1
Day 3
Day 5
Day 7
Control group: Epinephrine + Saline Study group: Epinephrine + Bromhexine Placebo group: Saline only
*control group vs others (P<0.0001) **study group vs others (P<0.0001)
Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases. 2010 ;5:377-384 08 July 2013
Page 51
Kesimpulan: Pemberian kombinasi Epinephrine inhalasi dan Bromhexine inhalasi menunjukkan perbaikan klinis lebih cepat dibandingkan pemberian Epinephrine saja.
Adapted from: Sarrell,E. M., et al. Epinephrine and bromhexine in the ambulatory treatment of bronchiolitis. Journal of Pediatric Infectious Diseases. 2010 ;5:377-384 08 July 2013
Page 52
Kesimpulan 1. Salah satu mekanisme pertahanan yang penting di saluran napas adalah sistem mukosiliar 2. Penurunan fungsi bersihan mukosiliar serta peningkatan produksi mukus sering terjadi pada PPOK 3. Mukolitik dibutuhkan untuk mengurangi hipersekresi mukus yang terjadi pada eksaserbasi PPOK 4. Bromheksin sebagai salah satu mukolitik berperan pada penatalaksanaan PPOK
