Co mě může potkat při návratu onemocnění. Nové přístupy – biologická léčba karcinomu prostaty MUDr. Hana Študentová, Ph.D.
Obsah • Obecný úvod • Androgenní signalizace • Možnosti systémové léčby • Závěr
Koho se to týká – i MĚ?
Statistika – karcinom prostaty • 16%-ní celoživotní riziko onemocnění • 3%-ní riziko úmrtí 2012 • Incidence: 6942 mužů • Mortalita: 1542 mužů
Důležité parametry • Stádium TNM • Histopatologie, Gleasonovo skóre • Věk (biologický věk, frailty) • Celkový zdravotní stav, komorbidity
Možnosti systémové terapie • Hormonální léčba • Chemoterapie • Imunoterapie • Radionuklidy • Klinické studie
Cíle léčby? • Prodloužení celkového přežití
• Oddálení nástupu symptomů
• Zachování kvality života
Hormonální terapie
Karcinom prostaty a androgeny?
Charles Brenton Huggins
Endokrinní i autokrinní syntéza androgenů • 3 lokalizace androgenní syntézy: – varlata – nadledviny – nádorové buňky prostaty
Kde lze blokovat androgenní signalizaci? • 1. androgeny - inhibice syntézy Testes Nadledviny/nádorové buňky Abirateron (Zytiga®)
Androgenní signalizace
Chen Y et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):981-91.
Androgenní signalizace
Chen Y et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):981-91.
Abirateron acetát = inhibice syntézy steroidních hormonů
Kde lze blokovat androgenní signalizaci? • 1. androgeny • 2. androgenní receptor • Enzalutamid (Xtandi®) antiandrogen nové generace
Androgenní receptor
Chen Y et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):981-91.
Kde lze blokovat androgenní signalizaci? • 1. androgeny • 2. androgenní receptor • 3. buněčné jádro - nukleární translokace - AR – DNA interakce - efektory AR
Taxany stabilizují mikrotubuly, vedou k zástavě buněčného cyklu Normální buněčný cyklus
Taxany
Taxany stabilizují mikrotubuly, inhibují rozdělení a také ligand –dependentní i ligand-independentní AR transkričpní aktivitu a. prometafáze, b. metafáze c. anafáze, d. telofáze
Chemoterapie
Chemoterapie • Po selhání androgenní deprivace • Agresivní nádory • Docetaxel (Taxotere®) léčebný standard od roku 2004 • Cabazitaxel (Jevtana®) do 2. linie po selhání chemoterapie s docetaxelem
Chemoterapie
Po 4 cyklech chemoterapie
Imunoterapie
Sipuleucel-T (Provenge®) • Aktivované monocyty získáné z leukaferézy, pulzované fúzním proteinem GM-CSF s prostatickou kyselou fosfatázou • Indikace pro pacienty s minimálně symptomatickým onemocněním (NCCN)
Imunoterapie
Imunoterapie v ČR • V rámci klinických studií • Buněčné imunoterapie dendritickými buňkami DCVAC/PCa – autologní dendritické buňky pulzované usmrcenou nádorovou linií karcinomu prostaty • Aplikace s.c. do oblasti axilárních a tříselných uzlin Bartůňková J, Špíšek R, Podrazil M. Imunoterapie karcinomu prostaty. Urol. Praxi, 2013; 14(1):15-18.
Radioizotopy
Radium-233 (233Ra) • α-zářič • Prodloužení celkového přežití a oddálení výskytu SRE (ALSYMPCA) • Pro pacienty s bolestivými kostními metastázami, bez měkkotkáňových či viscerálních metastáz Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. ALSYMPCA Investigators Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2013; 369: 213-223.
Radium-233 (233Ra)
Klinické studie • www.sukl.cz • Onkologická klinika Oddělení klinických studií Fakultní nemocnice Olomouc tel. 588444717
[email protected] [email protected]
Jak mě tedy budete léčit?
Karcinom prostaty – hormonálně dependentní onemocnění • Pokročilý karcinom prostaty – 80-90% odpověď na androgenní supresi U většiny pacientů rozvoj hormonální rezistence během 18 – 24 měsíců
Androgenní signalizace
Chen Y et al. Anti-androgens and androgen-depleting therapies in prostate cancer: new agents for an established target. Lancet Oncol. 2009 Oct;10(10):981-91.
Mechanismy progrese CRPC AR splice varianty2
AR overexprese2
AR mutace2
PI3K/AKT/ERK/mTOR
Produkce androgenů v nadledvinách a v karcinomu prostaty2 AR
T/DHT
PI3K/AKT/ERK/mTOR
NUCLEUS Upregulace AR
kofaktorů1,2
Bypass AR signalizace
1. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25: 276–308; 2. Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.
Komunikace mezi signálními cestami1,2
Nádorová rezistence
Která léčba je nejúčinější?!
KARCINOM PROSTATY JE HETEROGENNÍ ONEMOCNĚNÍ
IHC barvení na AR odlišnost mezi buňkami prostaty a metastázou v uzlině Prostata – IHC barvení na AR Vysoká pozitivita
Lymfatická uzlina – IHC barvení na AR Nízká pozitivita
Možnosti léčby • Nemetastatický/ metastatický CRPC • Metastatický CRPC - asymptomatický/minimální symptomy - symptomatický - PS 0-1 - PS ≥ 2
Závěr • Androgenní deprivace • Kastračně rezistentní karcinom (CRPC) • Výběr léčebné modality – biologická povaha nádoru, celkový zdravotní stav nemocného, individuální preference • Klinické studie
