Bisfosfonáty v léčbě generalizovaného karcinomu prostaty MUDr. Martin FoldynA
Výskyt kostních mts u různých maligních5letáonemocnění světová Incidence kostních Medián přežití prevalence /tisíce/
(měsíce)
mts (%)
Prostata
1555
65-75
12-53
Moč.měch.
1000
40
6-9
Ledviny
480
20-25
12
Prsa
3860
65-75
19-25
Plíce
1394
30-40
6-7
Melanom
533
14-45
6
Št. žláza
475
60
48
Myelom
144
70-95
6-54
Saad F. et al.: Cancer, 2007, 110(8), 1860-1867
• Kostní metastázy způsobují závažné kostní příhody (SRE): – – – – –
Bolest Patologické zlomeniny Míšní komprese (7%) Hyperkalcemii Anemie při myelosupresi
• Následky kostních příhod – Potřeba ozáření nebo operace (4% mortalita) – Ztráta funkční nezávislosti – Snížení kvality života – Kratší přežití
Maligní hyperkalcemie
nejčastější metabolický paraneoplastick syndrom nevolnost, zvracení, delirium Ca ≥ 4 mmol/l … akutní renální selhání, náhlá srdečnísmrt
Karcinom prostaty – přežití po vzniku kostní příhody Medián doby do vzniku kostní příhody vs. medián přežití
kostní příhoda přežití karcinom prostaty
11
0
42
10
20
30
40
50
60
měsíce
1.Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396. Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. 2.Lipton A et al. Cancer. 2000;88:1082-1090. Miller K et al. N Engl J Med. 2007;357:2666-2676. 3.Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488-493. Kumar SK et al. Blood. 2008;111:2516-2520. 4.Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.
Bez specifické léčby (BMA-bone modifying agents) se objeví SRE u 49% pacientů s karcinomem prostaty a kostními metastázami během 2 let Frekvence SRE - přibližně každých 8 měsíců
Cíle léčby kostních metastáz
Snížení rizika vzniku kostní příhody
( SRE - Skeletal Related Event - patologická fraktura, kompresivní fraktura páteře, hyperkalcemie)
Oddálení vzniku kostní příhody
Prodloužení života a zvýšení kvality života
Analgetický účinek
Coleman. Cancer. 1997;80(suppl. 8):1588-1594. Lipton A. Toward New Horizons: The future of Bisphosphonate Therapy. The Oncologist 2004; 9: 38-48
Bisfosfonáty
Analoga pyrofosfátu, přirozeně se vyskytující látky, více než 100 let byly využívány jako složky zahradních hnojiv a detergentů Fleisch - objevení aktivity bisfosfonátů inhibující osteoklasty,výrazný terapeutický účinek této skupiny léků nejprve při kontrole hyperkalcémie v rámci malignity a následně v léčbě zjevných kostních metastáz Aktivace v kostech – snížení aktivity a přežití osteoklastů, redukce kostní resorpce. 1. generace – ( bez N v molekule) – etidronát, klodronát 2. generace – ( 1x N) - pamidronát, ibandronát 3. generace – ( 2x N) - zoledronát
Bisfosfonáty
Klodronát, pamidronát, ibadronát a kyselina zoledronová prokázaly snížení kostní bolesti, výskytu skeletální morbidity a množství a závažnosti skeletálních komplikací, včetně fraktur. Zvyšují ve spojení se standardní protinádorovou léčbou dobu do prvního skeletální postižení, čímž prodlužují přežívání bez kostních komplikací. K prevenci a léčbě osteoporózy, zvláště iatrogenní osteoporózy související s chemoterapií a steroidní hormonální léčbou.
Bisfosfonáty - vedlejší účinky
Renální toxicita Symptomy reakce akutní fáze Gastrointestinální symptomy Osteonekrosa čelisti..
Reakce akutní fáze Symptomy podobné chřipce - subfebrilie, febrilie, leukocytoza, svalová a kostní bolest Pouze po i.v. podání (20-30%) Odeznívají do 48 hod, reagují na nesteroidní antiflogistika
Nežádoucí účinky na GIT Při perorálním podání BF - břišní diskomfort, flatulence a průjmy, vzácněji ulcerace jícnu, žaludku a tlustého střeva (klodronát cca 7%) Absorpce BF je výrazně snížena při současném příjmu tekutin a potravy. Nutné BF užívat nalačno, zapíjet dostatečným množstvím vody (150–250 ml) a stravu přijímat nejdříve za 30–60 minut
Osteonekrosa čelisti Poprvé popsána v roce 2003
Incidence v rozmezí 1–10% (častější u mnohočetného myelomu, častější u ZOL než u PAM)
Nežádoucí účinek celé skupiny BF s obsahem dusku (PAM, ZOL, IBA) Profylaktická opatření - zubní vyšetření a sanace chrupu, udržování nadstandardní orální hygieny
Renální toxicita
U perorálních BF klinicky významná renální toxicita nebyla popsána. Toxicita intravenosních BF závisí na druhu, dávce, rychlosti a frekvenci podání. Snížení dávky a zpomalení rychlosti aplikace snižuje akutní toxicitu, prodloužení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi snižuje chronickou toxicitu.
Redukce dávky BF při snížené funkci ledvin
Zoledronát:
Clearance kreatininu 30-60 (ml/min) … 3 mg/15 min. < 30 (ml/min) … podání se nedoporučuje
kontrola renálních funkcí před zahájením léčby a před každou aplikací
Klodronát:
Clearance kreatininu mezi 10 až 30 ml/min … denní dávka snížena na polovinu Clearance kreatininu pod 10 ml/min … nepodávat
Zahájení a trvání léčby
Bezprostředně po zjištění metastatického postižení skeletu na RTG nebo CT. Riziko nových SRE je prakticky trvalé, proto se doporučuje v lčbě pokračovat i při dalším výskytu SRE. Optimální délka léčby není stanovena Ukončit léčbu je třeba při výrazném zhoršení celkového stavu. Současně s podávaním BF je doporučováno podávat kalcium (1 g/d) a vitamin D3 (800 IU/ den).
Schválené indikace u jednotlivých bisfosfonátů Karcinom Mnohočet. HCM prsu myelom
klodronát pamidronát zoledronát
ibandronát
Karcinom prostaty Osteolýza
Porovnání jednotlivých bisfosfonátů Většina klinických studií srovnávala účinek jednotlivých bisfosfonátů s placebem. Kromě jedné studie srovnávajícípřímo PAM a ZOL u pacientek s pokročilým karcinomem prsu a myelomem neexistuje další přímésrovnání jednotlivých preparátů.
Na základě publikovaných dat je stupeň evidence účinku jednotlivých preparátů u různých typů nádorů různý. Srovnání je obtížné také proto, že publikované studie vyjadřovaly účinnost podávaní BF různými klinickými parametry, které však nelze navzáem přímo porovnávat
Kyselina zoledronová Přímý protinádorový účinek
Indukuje apoptózu nádorové buňky Synergie s protinádorovou léčbou
Nepřímý protinádorový účinek
In vitro a preklinická data nemusí korelovat s klinickou účinností
Inhibuje cévní novotvorbu Snižuje přilnutí nádoru ke kosti Snižuje migraci nádorových buněk Aktivuje imunitní systém (T buňky)
Mechanismus účinku zoledronátu
Dlouhodobé podávání zoledronátu snižuje výskyt kostních příhod Časné přerušení léčby přípravkem Zometa zvyšuje riziko vzniku kostních měsíční výskyt kostních příhod
příhod
0.45
0.43
0.43
0.43
0.37
0.30
0.24 0.18
0.15
0
0.43
0.11
31-90 dní
91-180 dní Léčba přípravkem ZOMETA
181-365 dní
>365 dní
Žádná léčba
Léčba přípravkem ZOMETA 4 mg jednou za 3-4 týdne vs. žádná léčba
Hatoum HT et al. ASCO 2007. Abstract 6596.
Účinnost a bezpečnost zoledronátu v běžn klinické praxi Výskyt kostních příhod v závislosti na podání léčby
Měsíční výskyt SREs
0.75
Snížení o 63% P<.05
0.60 0.45
0.43
0.30
0.16
0.15 0 Bez léčby
Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg , 1 x 3--4 týdny)
* Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<.05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596
Zometa 4mg u pacientů se solidním nádorem a kostními metastázami v doporučeném dávkovacím schématu 1 x 3-4 týdny statisticky významně snižuje výskyt kostních příhody oproti pacientům bez léčby
Nesprávné podávání přípravku Zometa významně snižuje jeho účinnost Výskyt kostních příhod v závislosti na dávkovacím režimu Měsíční výskyt SREs
0.75 0.60
Snížení o 48% P<.05
0.45
0.31
0.30 0.15
– Zometa u pacientů s kostními metastázami podávaná v méně frekventních dávkovacích režimech:
0.16
0 Zometa v doporučeném dávkovacím režimu (4 mg , 1 x 3--4 týdny)
ZOMETA v méně frekventních dávkovacích režimech
významné snížení účinnosti léčby
*Výsledky z retrospektivní analýzy Post hoc test, P<.05. Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596
SRE: skeletal-related event; kostní příhoda
Zoledronát •Větší benefit při časném podání (před vznikem symptomů) •Větší redukce rizika vzniku SRE při podání pacientům bez bolesti než pacientům, u nichž již bolest vznikla (19% vs 9%)
Saad F, Lipton A. Clinical benefits and considerations of bisphosphonate treatment in metastatic bone disease. Semin Oncol. 2007;34(suppl 4):S17-S23
Klodronát u Ca prostaty
Klodronát u Ca prostaty Onemocnění: Cíl:
pokročilý Ca prostaty s kostními metastázami sníží klodronát celkovou mortalitu v dlouhodobém pohledu? Design studie: prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná Počet pacientů: 311 Délka podávání: až 3 roky Délka sledování: ~ 11,5 let Dávkování: klodronát 2080 mg/den (odpovídá 1600 mg/den Bonefos) + obvyklá terapie Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009 Sep;10(9):872-6.
část pacientů naživu
Klodronát prodloužil přežití pacientů s CaP* celkové přežití HR 0,77 (p=0,032)
*s metastatickým postižením skeletu
roky od randomizace
Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009 Sep;10(9):872-6.
Klodronát - významně více pacientů naživu po 10 letech sledování 25
% pacientů naživu
20
17% % žijících pacientů
15
9%
10
5 0 Bonefos
placebo
pokročilý Ca prostaty s kostními metastázami Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK et al. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009 Sep;10(9):872-6.
Volba preparátu - doporučení ČOS
nejvíce dat o účinnosti pro zoledronát - LÉK PRVNÍ VOLBY důležitými faktory celkový stav pacienta, jeho pohyblivost a předpokládaná délka přežití léčba BF není rutinně indikována u pacientů ve velmi pokročilých stádiích onemocnění s předpokládanou prognózou přežití v řádu týdnů a také u pacientů převážně upoutaných na lůžko nebo zcela imobilních. u pacientů s renální insuficiencí, resp. zhoršováním renálních funkcí při léčbě BF - dbát na doporučení dávkování uvedené v SPC a zvážit přechod na méně nefrotoxický preparát ( KLO p. o )
Volba preparátu - doporučení NCCN
Denosumab (category 1) Zoledronic acid (category 1)
Budoucnost - Denosumab
?
humánní monoklonální protilátka, která se váže na RANK ligand a tím blokuje aktivaci RANK potlačuje funkci osteoklastu a inhibuje tak kostní resorpci dlouhý biologický poločas ve srovnání s kyselinou zoledronovou snižoval denosumab ukazatele kostní resorpce více než bisfosfonát Fikazi K, Bosserman L, Gao G, et al. Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol 2009; 182: 509–519. •Lipton A, Steger GG, Figueroa J, et al. Randomized active-controlled phase II study of denosumab efficacy and safety in patients with breast cancer-related bone metastases. J Clin Oncol. 2007;25:4431-4437. •Lewiecki EM, Miller PD, McClung MR, et al. Two-year treatment with denosumab (AMG 162) in a randomized phase 2 study of postmenopausal women with low BMD. J Bone Miner Res. 2007;22:1832-1841.
Budoucnost
Alpharadin ?
chlorid 223-rádia vysokoenergetické alfazáření s dosahem menším než 100 mikrometrů (89-stroncium a 153-samárium jsou betazářiče, dosah jejich záření po akumulaci v kosti a tudíž i toxicita je vyšší) Studie ALSYMPCA - pacienti s pokročilým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci signifikantní prodloužení celkového přežití (14 měsíců vs. 11 měsíců), léčba byla bezpečná a myelosupresivní potenciál léku nízký (neutropenie G3-4 1,8% v rameni s 223-Ra vs. 0,8% v rameni s placebem)
Parker C, Heinrich D, O’Sullivan LM et al. Overall survival benefit of radium-223 chloride (Alpharadin) in the treatment of patients with symptomatic bone metastases in castration-resistant prostate cancer: A phase III randomized trial (ALSYMPCA). ECCO-ESMO 2011; abstract 1LBA.
