Možnosti léčby kastračně rezistentního metastatického karcinomu prostaty Iveta Kolářová Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubice Multiscan s.r.o. Pardubická krajská nemocnice, a.s. Pardubice 19.9.2012
Úvod 1 • hormonální antiandrogenní léčba (orchiektomie, LHRH agonisté nebo totální androg. blokáda) obvykle iniciální terapie u nemocných s pokročilým ca prostaty
• progrese onemocnění navzdory androgendeprivační terapii - CRPC (kastračně rezistentní karcinom prostaty), střední doba trvání odpovědi na léčbu:18–24 měsíců • minulost - omezené spektrum účinných léčebných metod
Úvod 2 • současnost - celá řada slibných postupů (sekvenční hormonoterapie, nová cytostatika, biologická léčba) • některé s prokázaným efektem byly již schváleny pro klinickou praxi FDA
1. LINIE LÉČBY CRPC
4
Symptomatický CRPC – I. linie
Docetaxel á 3 týdny + PDN
- vliv na přežití (3leté přežití 18,6% vs. 13,5 % mitoxantron+PDN) - otázka počtu sérií – hodnocení benefitu ( PSA, klinicky, radiograficky) a toxicity Berthold DR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26:242
CRPC – II. linie cabazitaxel (Jevtana) • Semi - syntetický taxán, extrahován z červeného tisu • i.v. cytostatikum s vysokým výskytem nežádoucích účinků • Mechanizmus účinku
– váže se na tubulin a podporuje seskupení tubulinu do mikrotubulů, přičemž současně inhibuje jejich rozpad – dochází ke stabilizaci mikrotubulů a následné k inhibici mitotických a
interfázických buněčných funkcí smrt buňky6
Cabazitaxel – II. linie – TROPIC Randomizovaná klinická studie f. III •
Cabazitaxel + PDN vs. Mitoxantron + PDN: prodloužení celkového přežití, progression-free survival
•
median OS 15,1 měs. vs. 12,7 měs. (p˂ 0,001)
•
selekce pacientů bez periferní neuropatie, adekvátní jaterní a ledvinné funkce, KO
•
vhodné profylaktické podání granulocyty stimulujících růstových faktorů
De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, Gravis G, Bodrogi I, Mackenzie MJ, Shen L, Roessner M, Gupta S, Sartor AO; TROPIC Investigators. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1147-54.
Další možnosti II. linie ( po selhání docetaxelu) • rozhodnutí na základě komorbidit, funkčního stavu • Mitoxantron - bez prodloužení přežití • retreatment docetaxelem (ale žádné randomizované studie, pouze retrospektivní analýzy, není evidence prodloužení přežití) • Vinorelbin ( nízká toxicita)
Abiraterone acetát (Zytiga) •inhibitor androgenní biosyntézy •perorální selektivní inhibitor enzymu Cyp17 (17αhydroxyláza/C17,20-lyáza)
•inhibuje produkci androgenů ve varlatech, nadledvinách i intratumorózně
3β-Acetoxy-17-(3-pyridyl)androsta-5,16-diene
CRPC – II. linie Abiraterone acetát (Zytiga) • prokázal ve srovnání s placebem prodloužené přežití u pacientů předléčených chemoterapií docetaxel + PDN • Abiraterone + PDN vs. placebo +PDN – prodloužení 14.8 měs. vs. 10.9 měs. (P<0.001) • p.o. podání, dobrá tolerance, NÚ: retence tekutin, hypertenze, hypokalémie De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A , Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer.N Engl J Med. 2011 May 26;364(21):1995-2005.
Sipuleucel –T (Provenge) •podání autologních mononukleárních bb. z periferní krve, které byly ex vivo stimulovány proteinem složeným z prostatické kyselé fosfatázy fúzované s GMCSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor)
Sipuleucel –T (Provenge) – IMPACT (f.III) • indikace u asymptomatických či minimálně symptomatických pacientů
• i.v. podání á 2 týdny celkem 3x • IMPACT trial: prodloužení průměrného přežití oproti placebu 25,8 měsíců vs. 21,7 měs. • dobrá tolerance • finanční náročnost: 1 měs. léčby 93 000 USD, prodloužení života o 1 rok 276 000 USD Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al.: Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 363 (5): 411-22, 2010
Závěr • pacienti s kastračně rezistentním karcinomem prostaty , kteří progredují po léčbě docetaxelem, mají díky novým poznatkům o mechanismu rezistence řadu nových léčebných možností • do klinické praxe se dostávají nová cytostatika ( cabazitaxel), inhibitory androgenní biosyntézy ( aberaterone acetat), imunoterapie ( sipuleucel T) a léčba kostního postižení ( kys. zoledronová, denosumab) • limitujícím faktorem nových postupů je obvykle extrémně vysoká cena
Děkuji za pozornost
