Gyógyszerbiztonság, prediktív toxikológia a központi idegrendszeri támadáspontú gyógyszerek kutatás-fejlesztésében Dr. Sperlágh Beáta MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet
Innovatív gyógyszerek kutatására irányuló Nemzeti Technológiai Platform, Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet, 2008. október 30. Budapest
A 10 legnagyobb gyógyszergyártó sikerrátájának eloszlása terápiás területek szerint (1990-2000)
from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004
Neuronhálózat-szintű gyógyszertervezés a CNS területen
molecular
Drug
cellular
Drug
system
Drug
A kiesés okainak eloszlása (1990/2000)
from Kola and Landis, Nat. Rev. Drug Discovery 3:711-7145, 2004
FDA approvals 2004-2008 14/108 új NCE, 13% 40 35 CNS
30
egyéb
CNS
25 20 15
egyéb
10 5 0 2004
2005
2006
2007
2008
PD
2
HD
3
Depresszió Schizofrénia
3 1
Neuropathia ADHD Alvászavar
1 2 2
Függőség
1
from www.micromedex.com/fdaapprovals
Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások megoszlása a a központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben
14/15, 93%, összesen 52 12
10
8
6
4
2
E PS sz éd ül as és th en c o ia nf úz ió at ax ia ak at h ps yc isia h s z oti k ui ci u s d r iz iko ét vá gy g ny ö rc s st ag ro mu ss s z hy álom po m an S er ia sy nd r
fe jfá s z jás ed á in ció so de mn pr ia es sz ió
0
from www.micromedex.com/fdaapprovals
da ga na an t ka tiv rd i io v a ráli s sz ku lá ri s vé rk ép zé an s ya gc se au re to im m un al an le rg tib ga ia ak sz t e tro riá nt lis es zt in ál i en s do di ag kr in no sz tik an um tie m et iku lé m gz ős ze rv va cc an in a tif un an gá tip lis ro to zo on
jfá já s
from www.micromedex.com/fdaapprovals ál t.
CN
S
ua lis to xic itá s
v iz
at ax ps ia yc ho tik us
EP S in ge rü l ts ég de pr es de sz ió m ye lin ac pa ió re st he sia
pe om rif ni ne a ur op at hy gö rc s sz ed at ív py re xi a
in s
fe
Központi idegrendszeri kiemelt mellékhatások a nem központi idegrendszeri támadáspontú, a 2004-2008 között FDA által jóváhagyott gyógyszerekben 42/114, 37% összesen 70
40
35
30
25
20
15
10
5
0
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
A gyógyszerbiztonságossági vizsgálatok helye a hagyományos target-alapú gyógyszerfejlesztési sémában
Withdrawal !
Cél: a toxicitás minél korábbi fázisban történő és hiteles predikciója
Mi a megoldás ? I.
In vitro toxicitási screen előrehozása a Drug discovery szakaszban szerkezet- toxicitási vizsgálatok Toxicitás in silico előrejelzés szerkezeti ismérvek alapján „omikák”: toxikogenomika, toxikoproteomika, toxikometabonomika stb.
Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat ! from Kramer at al., Nat. Rev. Drug Discovery 6:636-649, 2007
from Pritchard et al, Nat. Rev. Drug Discovery 2:542-553, 2003
Mi a megoldás ? II. In vitro safety profilirozás
from Whitebread et al., DDT 10: 1421-1433, 2005
Limitációk: ismert összefüggésekre épít, deprioritzálhat jó ligandokat !
Mi a megoldás ? III. Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál
Memantine (Namenda)
• 2003-ban törzskönyvezett „disease modifying” anti-Alzheimer gyógyszer • „unkompetitiv” NMDA receptor ioncsatorna blokkoló • Szelektíven a nyitott csatornához kötődik • Relatíve gyors disszociáció a kötőhelyről • Nem mentes CNS mellékhatásoktól, de sokkal jobb kockázat/haszon arány • Megkérdőjelezett hatékonysága miatt kikerült a javasolt gyógyszerek listájáról
from Lipton, Nat. Rev. Drug Discovery 5:160-185, 2006
Mi a megoldás ? IV. Toxicitási szempontok gondosabb mérlegelése a target kiválasztásánál Kifinomultabb innovatív molekuláris hatásmódok és célpontok választása: Aktivitásfüggő hatásmód Alegységspecifikus hatásmód Pl., GABA-Aα2, NR1/NR2 Régióspecifikus hatásmód neuronális vs. gliális/mikrogliális célpontok szinaptikus vs. extraszinaptikus célpontok, pl. GABA-Aδ konvencionális neuronális működés vs. plaszticitás befolyásolása patológiás jelátviteli láncok, mediátorok szelektív befolyásolása, pl. ATP, adenozin, NO, citokinek Multitarget megközelítés/Kombinációk Új betegség hipotézisek megalkotása és validálása Evidence based toxicity: toxicitás hatásmechanizmus vizsgálatok In vivo safety/toxicitási vizsgálatok biztosabb predikciója: új állatmodellek, validált tesztek kifejlesztése
EP S sz éd ül as és th en c o ia nf úz ió at ax ia ak at h ps yc isia h sz ot i k ui ci u s d r iz iko ét vá gy g ny ö rc s st ag ro mu ss s z hy álom po m a Se nia rs yn dr
fe jfá sz jás ed á in ció so de mn pr ia es sz ió
12
10
8
6
4
2
0
Rimonabant (Acomplia, SR 141716) • 2006-ban júniusában törzskönyvezték Európában • döntően centrális támadáspontú anti-obezitás drog • szelektív CB1 receptor antagonista • Preklinikai/ klinikai gyógyszervizsgálatok nem jeleztek előre komolyabb CNS mellékhatást • a fellépő neurológiai és pszichitáriai mellékhatások miatt az USA-ben nem kap forgalombahozatali engedélyt • 2008 október: gyógyszerbiztonsági okok miatti felfüggesztés
from Köfalvi et al., J. Neurosci. 25: 2874-2884., 2005
„Shortly after market introduction, press reports and independent studies suggest that side effects occur stronger and more commonly than shown by the manufacturer in their clinical studies. Reports of severe depression are frequent. This is deemed to result from the drug being active in the central nervous system, an area of human physiology so complex that the effects of a drug are extremely difficult to predict or anticipate...”
Mi a megoldás ? V. éberebb és hatékonyabb PMS tanuljunk a felfüggesztésekből
CNS: 30%
Withdrawal !
