Clinical Focus. Subcutaneous Immunoglobulin Replacement. on primary immunodeficiencies. Carla Duff, CPNP, MSN, CCRP

ISSUE 16 I červen | JUNE2015 2015 Číslo 16 IDF MEDICAL ADVISORY COMMITTEE COMMITTEE Rebecca Buckley, Buckley, MD MD --Chair Chair Duke University School of Medicine, Durham, NC Durham, NC Kathleen Sullivan, Sullivan,MD, MD,PhD PhD- -Vice ViceChair Chair Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA Children’s Hospital Zuhair Ballas, Ballas, MD MD University of Iowa, Iowa City, IA Mark Ballow, Ballow, MD MD University of South Florida, Tampa, FL R. Michael Michael Blaese, Blaese,MD MD Consulting Medical Director IDF, Towson, MD Towson, MD Francisco Bonilla, Bonilla, MD, MD, PhD PhD Boston Children’s Children’s Hospital, Hospital, Boston, Boston, MA MA Fabio Candotti, Candotti, MD MD National Institutes of of Health, Health, Bethesda, Bethesda, MD MD Mary Ellen Conley, Conley, MD MD University of Tennessee, Memphis, TN TN Tennessee, Memphis, Charlotte Cunningham-Rundles, MD, PhD Mt. Sinai Sinai Medical Medical Center, Center, New New York, York, NY NY Alexandra Filipovich, Filipovich,MD MD Cincinnati Children’s Hospital, Cincinnati, OH Thomas Fleisher, MD MD National Institutes Institutes of of Health, Health, Bethesda, Bethesda, MD MD Lisa Forbes, MD Forbes, MD Texas Children’s Children’s Hospital, Hospital, Houston, Houston, TX TX Ramsay Fuleihan, MD MD Ann & Robert H. Lurie Children’s Hospital of Chicago, Chicago, Chicago, IL IL Erwin Gelfand, MD National Jewish Medical and Research Research Center, Center, Denver, CO CO Vivian Vivian Hernandez-Trujillo, Hernandez-Trujillo,MD MD Children’s Hospital, Miami, FL Miami Children’s Steven Holland, Holland, MD MD National Institutes Institutes of of Health, Health, Bethesda, Bethesda, MD MD Howard MD, PhD PhD Howard Lederman, Lederman, MD, Johns Hopkins Hopkins Hospital, Hospital, Baltimore, Baltimore, MD MD Harry Malech, MD Harry Malech, MD National Institutes Institutes of of Health, Health, Bethesda, Bethesda, MD MD Stephen Stephen Miles, Miles, MD MD All Immunology, All Seasons Seasons Allergy, Asthma & Immunology, The Woodlands, TX Woodlands, TX Luigi Luigi Notarangelo, Notarangelo, MD MD Boston Children’s Children’s Hospital, Hospital, Boston, Boston, MA MA Hans Hans Ochs, Ochs, MD MD Seattle Children’s Hospital, and University of Washington, Seattle, WA Jordan Orange, MD, MD, PhD PhD Jordan Orange, Texas Children’s Children’s Hospital, Hospital, Houston, Houston, TX TX Jennifer Puck, MD University of California, San Francisco, San Francisco, CA Sergio Sergio D. D. Rosenzweig, Rosenzweig,MD, MD,PhD PhD of Health, Health, Bethesda, Bethesda, MD MD National Institutes of John John Routes, MD Children’s Hospital of Wisconsin, Children’s Wisconsin, Milwaukee, Milwaukee, WI WI William William Shearer, Shearer, MD, MD, PhD PhD Texas Children’s Children’s Hospital, Hospital, Houston, Houston, TX TX E. Richard Stiehm, MD MD UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA Troy Torgerson, MD, MD, PhD PhD Seattle Children’s Hospital, Seattle, WA James Verbsky, Verbsky, MD, MD, PhD PhD Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI Jerry Winkelstein, MD Jerry Winkelstein, MD Professor Emeritus Professor Emeritus Johns JohnsHopkins HopkinsUniversity University School of Medicine

Clinical Focus on primary immunodeficiencies

Subcutaneous Immunoglobulin Replacement

Authors

Francisco A. Bonilla, MD, PhD Carla Duff, CPNP, MSN, CCRP Editor

Mark Ballow, MD

Klinické zaměření na primární imunodeficience: Subkutánní substituční léčba imunoglobuliny IDF graciously gave permission to Mgr. Ondřej Halász to translate the Clinical Focus on Primary Immunodeficiencies: Subcutaneous Immunoglobulin Replacement into Czech: Mgr. Ondřej Halász, CSL Behring s.r.o., Vyskočilova 2a/1461, Praha 4.

www.primaryimmune.org The National Patient Organization Dedicated to Advocacy, Education and Research for Primary Immunodeficiency Diseases 110 WEST ROAD • SUITE 300 • TOWSON, MD 21204, 800.296.4433 • www.primaryimmune.org Copyright © 2015 by Immune Deficiency Foundation, USA. Vydání této publikace bylo možné na základě vzdělávacího grantu od společnosti CSL Behring, www.cslbehring.com.

V této knize jsou uváděny medicínské informace obecného charakteru, které nelze bezpečně aplikovat na jakýkoliv individuální případ. Poznatky v medicíně a praxe mohou podléhat rychlým změnám. Tato kniha tudíž neslouží jako náhrada odborného lékařského doporučení. Čtenáři mohou tento článek předávat jiným osobám pro nekomerční použití, za předpokladu, že text, html kódy a toto oznámení zůstanou nedotčené a zcela beze změn. Je zakázáno článek Klinické zaměření na primární imunodeficience: Subkutánní substituční léčba imunoglobuliny dále prodávat, přetisknout či redistribuovat za odměnu jakéhokoliv druhu bez předchozího písemného svolení Immune Deficiency Foundation. Pokud budete mít k takovému svolení nějaké dotazy, obraťte se na adresu: Immune Deficiency Foundation, 110 West Road, Suite 300, Towson, MD 21204, USA, případně telefonujte na číslo 1-800-296-4433. Tento překlad byl vytvořen jiným subjektem než IDF. Přestože bylo vynaloženo veškeré úsilí k zajištění přesnosti překladů IDF, nezaručuje IDF přesnost, spolehlivost nebo včasnost jakýchkoli přeložených informací a nenese odpovědnost za jakékoli ztráty způsobené spoléháním se na přesnost, spolehlivost nebo včasnost takové informace. Každá fyzická nebo právnická osoba, která spoléhá na tento překlad činí tak na své vlastní riziko.

Subkutánní substituční léčba imunoglobuliny Autoři

Francisco A. Bonilla, MD, PhD Carla Duff, CPNP, MSN, CCRP2 1

Director, Clinical Immunology Program, Boston Children’s Hospital, Boston, MA Associate Professor of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, MA

1

Advanced Registered Nurse Practitioner, University of South Florida, St. Petersburg, FL.

2

Address: Boston Children’s Hospital 300 Longwood Avenue Boston, MA 02115 Phone: (617) 355-8594 Fax: (617) 730-0310 Email: [email protected] University of South Florida 601 5th Street South, 3rd Floor St. Petersburg, FL 33701 Phone: (727) 727-4150 Fax: (727) 767-8532 Email: [email protected]

Úvod Informace o prvním publikovaném terapeutickém použití lidských Ig se v medicínské literatuře objevila v roce 19521. Plukovník Ogden Bruton podával subkutánní infúze Ig chlapci s agamaglobulinemií a prokázal detekovatelnost píku gamaglobulinů v séru při elektroforéze a snížení četnosti a závažnosti bakteriálních infekcí. Purifikované polyklonální lidské Ig jsou dostupné pro obecné terapeutické použití od 60. let 20. století.

Se zlepšením metod purifikace Ig začaly být Ig přípravky vhodné pro intravenózní podání (IVIG) dostupné v 80. letech. Tyto přípravky většina pacientů toleruje dobře. U některých pacientů se nicméně během infúze nebo po ní vyskytují systémové vedlejší účinky (o nichž budeme podrobněji hovořit dále). Dále se u některých pacientů objevuje cyklický nárůst a pokles hladiny IgG mezi intravenózními infúzemi, projevující se cyklickými obdobími relativních potíží, když je hladina IgG nízká. Subkutánní podávání Ig (SCIG) je spojeno s méně významnými vedlejšími účinky a menším počtem systémových účinků v porovnání s IVIG. Podává se bez nutnosti IV přístupu a obvykle v menších a méně častých dávkách, aby hladina IgG v organismu zůstávala relativně stálá, bez fluktuací vyskytujících se u IVIG při podávání jednou za 3 nebo 4 týdny. Míra využití SCIG v USA postupně stoupala poté, kdy úřad Food and Drug Administration (FDA; Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) schválil první přípravek určený pro subkutánní podávání2. V současnosti je úřadem FDA schváleno několik přípravků (jejichž popis je uveden níže) pro subkutánní podávání, přičemž SCIG zaujímá v oblasti substituční léčby Ig čím dál vyšší podíl. Subkutánně lze podávat i Ig přípravky, které byly původně navrženy pro intravenózní použití, některé z nich jsou schváleny úřadem FDA v USA pro obě cesty podávání. Některé přípravky byly navrženy specificky pro subkutánní použití a nelze je podávat cestou IV. Jeden z těchto přípravků se na trhu objevil velmi nedávno a představuje novou techniku subkutánního podávání s facilitací předchozí infúzí rekombinantní lidské hyaluronidázy. V těchto pokynech je jakýkoliv Ig podávaný subkutánně označován jako SCIG, s výjimkou přípravku s facilitací hyaluronidázou, který je označován jako Hy-SCIG.

Intramuskulární injekce Ig je bolestivá a intramuskulární podání Ig v dávkách dostatečných k ochraně před infekcí je obtížné.

Immune Deficiency Foundation: Clinical Focus / 1

Farmakokinetika Ig podávaných intravenózně a subkutánně Ihned po IVIG infúzi v dávce přibližně 300 – 500 mg/kg stoupá hladina IgG v séru na dvojnásobek nebo více od dokončení podání celé dávky do intravaskulárního prostoru (obrázek 1)3. Během následujících 48 – 72 hodin dochází k difúzi Ig z oběhu do extravaskulárních prostorů a nakonec k dosažení rovnováhy při distribučním objemu přibližně rovném celkové extracelulární tekutině. Po této fázi vyrovnávání jsou Ig katabolizovány s kinetikou prvního řádu a biologickým poločasem 21 dnů. Jedná se o průměrný poločas fyziologických Ig v krevním oběhu. Měřené průměrné poločasy Ig v klinických hodnoceních jsou obvykle delší, při významném kolísání mezi přípravky v rozmezí 28 – 45 dnů, obzvláště u imunodeficientních pacientů. Podstatné je rovněž uvést, že i mezi jednotlivci dochází k obrovskému kolísání. V klinických hodnoceních IVIG mohou být rozdíly v poločase Ig v séru mezi jednotlivými pacienty až šestinásobné (rozsah 15 – 88 dnů) i při použití jediného přípravku3. IVIG se obvykle podávají v intervalu 3 až 4 týdnů. Během této doby se rozsah koncentrací Ig od času píku do minimální hladiny obvykle liší o 250 až 300 % od minimálních hodnot (obrázek 1). Narozdíl od vysokých píků dosahovaných po periodických IV infúzích je v rámci většiny režimů SCIG měsíční dávka rozdělena na menší, dílčí dávky, které se podávají jednou za 1 – 14 dnů3. V tomto ohledu se odlišuje přípravek Hy-SCIG, který je určen pro použití při uplatnění režimů podobnějších IVIG s podáváním jednou za 3 – 4 týdny 4–6. Po subkutánní infúzi Ig se vyrovnávání Ig k dosažení výsledného distribučního objemu dosahuje difúzí do lymfatických uzlin z lokálního místa, do vaskulárního prostoru, a poté opět do extravaskulárních prostorů v celém organismu. Ig se z místa podání subkutánní infúze vstřebávají během týdne, vstřebávání probíhá v největší míře během prvních 48 hodin. Vysoké píky pozorované při přerušovaných, větších IV infúzích jsou tudíž výrazně zkrácené. Při SCIG infúzích podávaných jednou týdně nebo častěji může rozmezí koncentrací Ig v séru, tedy rozdíl mezi píkem a minimální hladinou,

2 / Immune Deficiency Foundation: Clinical Focus

kolísat o méně než ± 10 % kolem střední hodnoty (obrázek 1). Bylo prokázáno, že tato skutečnost vede v zásadě ke konstantním koncentracím Ig v séru v čase. Farmakokinetika Hy-SCIG představuje mezistupeň mezi IVIG a SCIG, kdy časný, tupý a široký pík koncentrace a minimální hladina jsou podobné jako u IVIG (obrázek 1). Plocha pod křivkou sérové koncentrace Ig (osa y) v čase (osa x) (obrázek 1) je měřítkem biologické dostupnosti Ig přípravku podaného v infúzi3. Biologická dostupnost SCIG odpovídá přibližně 2/3 stejného množství Ig podaného IV 7. To je možné zohlednit při předepisování substituční léčby Ig a na toto téma bude podrobněji rozebráno níže. Biologická dostupnost Hy-SCIG dosahuje přibližně 93 % IVIG a z biologického hlediska jsou tyto přípravky považovány za ekvivalentní 4 –6.

Obrázek 1. Kinetika sérové hladiny Ig Obrázek ilustrující farmakokinetiku, převzatý z publikace Wasserman RL, Melamed I, Stein MR, Gupta S, Puck J, Engl W, et al. Recombinant human hyaluronidasefacilitated subcutaneous infusion of human immunoglobulins for primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):951-7 e11.

Účinnost, bezpečnost a snášenlivost Ig podávaných intravenózně a subkutánně Účinnost V případě substituční terapie imunodeficience se většina klinických hodnocení Ig zaměřuje na pacienty s XLA a s běžnou variabilní imunodeficiencí (CVID). Všechny Ig přípravky schválené úřadem FDA splňují požadavky určitého standardu účinnosti. V USA se účinnost posuzuje podle výskytu akutních, závažných bakteriálních infekcí (SBI) na pacienta a rok 8. Úřad FDA definoval přísná kritéria pro diagnostiku infekcí spadajících pod tuto klasifikaci. Patří mezi ně bakteriemie/sepse, pneumonie, viscerální absces, osteomyelitida/septická artritida a bakteriální meningitida. Minimálním přijatelným kritériem pro udělení licence k novému Ig přípravku v USA je to, že horní hranice 99% intervalu spolehlivosti kolem střední hodnoty ročního výskytu daných infekcí u pacientů s XLA a/nebo CVID musí být < 1 (ve většině klinických hodnocení je mnohem nižší). Jedna metaanalýza klinických hodnocení zabývajících se substitucí Ig ukázala řadu významných zjištění 9. Především, minimální (trough) hladina IgG roste víceméně lineárně s kumulativní dávkou až do zhruba 1 g/kg/měsíc. U vyšších dávek se až do tohoto limitu nevyskytuje žádné plateau ani slábnoucí gradient. Ještě důležitější je skutečnost, že při stoupající minimální hladině IgG dochází k lineárnímu poklesu výskytu pneumonie až do toho samého limitu dávkování. Z hlediska přínosu spojeného se zvyšující se dávkou neexistuje žádný „bod opětovného slábnutí“, pokud jde o přínos při zvyšující se dávce. Tato skutečnost pravděpodobně odráží to, že někteří jednotlivci vyžadují pro dosažení klinického přínosu relativně vyšší dávky Ig v porovnání s ostatními10. U jiných komorbidit, jako je bronchiektázie a enteropatie provázená ztrátou proteinů, může být nutné vyšší dávkování. V několika studiích byla vyslovena domněnka, že Ig podávané subkutánně vykazují přinejmenším stejnou účinnost jako Ig podávané intravenózně11, i když neproběhla žádná přímá srovnání stejného Ig preparátu podávaného různými cestami. Jedna metaanalýza

klinických hodnocení SCIG, která byla velmi podobná výše zmiňované studii zabývající se IVIG9, vedla k velmi podobným závěrům12. Tj.: 1) Nepřítomnost plateau účinku ustálené hladiny IgG v souvislosti s kumulativní dávkou 2) Nepřítomnost plateau, pokud jde o míru poklesu všech hlášených infekcí, v souvislosti s ustálenou hladinou IgG. Je nutno zmínit, že Ig se obecně dávkují podle celkové tělesné hmoty. Na základě retrospektivních studií lze usuzovat, že uvedený postup je vhodný13. Jednotlivci s vysokým BMI nevykazují vyšší nebo nižší nárůst hladiny IgG při IVIG či SCIG v porovnání s osobami s nízkým BMI, je-li dávkování určováno celkovou tělesnou hmotností. Není tudíž vhodné používat jako jmenovatele pro dávkování Ig ideální tělesnou hmotnost nebo aktivní tělesnou hmotu. Z citovaných13 retrospektivních studií vyplývá, že takový přístup by pravděpodobně vedl k poddávkování.

Bezpečnost IV a SC přípravky/cesty jsou rovněž obecně ekvivalentní z hlediska bezpečnosti (hlavně nepřítomnosti přenosu chorob). Několik Ig přípravků je úřadem FDA schváleno pro IV i SC podávání (tabulka 1). Přípravky Hizentra® a HyQvia® jsou navrženy pouze pro SC použití a jejich IV podávání není možné. Všechny Ig přípravky, které jsou v USA dostupné, se vyrábějí výhradně z plazmy odebrané od pečlivě screenovaných a testovaných amerických dárců a součástí všech výrobních postupů jsou kroky, u nichž bylo prokázáno, že inaktivují a/nebo dělí více různých typů virů14. Neexistují žádné důkazy, které by naznačovaly, že riziko nákazy viry nebo priony vyskytujícími se v krvi je u SC a IV podávání odlišné. Nebyly hlášeny žádné případy přenosu chorob při SCIG, v případě IVIG neexistují žádné takové případy od roku 199415. Žádný z Ig preparátů, které jsou v současnosti v USA dostupné, neobsahuje thimerosal ani jiné konzervační látky ve formě sloučenin rtuti. Kontraindikace, opatření a upozornění se ovšem mohou u různých přípravků lišit. V souvislosti s IgG anti-IgA protilátkami byly u pacientů s deficiencí IgA hlášeny vzácné případy anafylaxe během podávání IVIG16, 17. (Existuje jediná publikovaná zpráva


o anafylaxi v souvislosti s IgE anti-IgA protilátkou 18.) SCIG obsahuje malé množství IgA, které je srovnatelné s několika přípravky IVIG. Nebyly publikovány žádné zprávy o anafylaxi při SCIG u pacientů s deficiencí IgA. Pacienti, u nichž při IVIG (bez ohledu na mechanismus) došlo k anafylaktickým reakcím, SCIG tolerovali 16,17. Pro všechny Ig přípravky (IVIG i SCIG) sice platí stejné upozornění ohledně použití u pacientů s deficiencí IgA, je ovšem nutno zdůraznit, že anafylaxe s libovolným mechanismem představuje u jakékoliv formy Ig léčby velmi vzácnou příhodu, včetně pacientů s deficiencí IgA. Jedná se o potenciální obavu pouze u pacientů s nepřítomností IgA (tj. s hladinou pod mezí detekce nebo < 5 – 7 mg/dl) a u pacientů s vysokou hladinou IgG anti-IgA protilátky 18.

dojít k hemolýze21,22. Odhaduje se, že klinicky významná hemolýza nastává přibližně u 1:10 000 infúzí, přičemž k rozpoznání může dojít se zpožděním > 24 h. Anemie může být natolik závažná, že si bude vyžadovat transfúzi. Hemolýza je s mnohem vyšší četností pozorována u IVIG než u SCIG. K hemolýze dochází v důsledku přítomnosti izoaglutininů v léčebných Ig, zejména anti-A21. Mezi rizikové faktory patří již přítomné hemolytické onemocnění, zánětlivé stavy a rychlé infúze vysokých dávek. Ve vzácných případech bylo hlášeno akutní renální selhání a úmrtí. Podle stávajících standardů USA a EU jsou požadovány titry izoaglutininů <1:64 21.

Vzácnou komplikací léčby Ig jsou trombotické příhody, které nastávají celkem zhruba u 0,1 % léčených jednotlivců19,20. Tyto příhody se projevují častěji při rychlém podání vysoké dávky infúzí IVIG, byly ale hlášeny i u SCIG. Má se za to, že tato komplikace vyplývá primárně z aktivovaného faktoru srážlivosti XIa, který je v různé míře přítomen v Ig preparátech jako kontaminant. Mezi pacienty s nejvyšším rizikem patří osoby s předchozí trombózou nebo vaskulitidou v anamnéze nebo s jinými faktory, které znamenají predispozici k riziku trombózy. V souvislosti s léčbou Ig cestou IV nebo SC může rovněž

Nežádoucí příhody se mezi IVIG a SCIG poněkud liší 23,24. Většina pacientů IVIG toleruje bez vedlejších účinků a nevyžadují žádnou premedikaci. U 10 – 25 % pacientů se nicméně vyskytují mírné vedlejší účinky, které nastávají během infúze nebo brzo po ní. Mezi tyto příznaky lze řadit bolest hlavy, zad nebo břicha, malátnost, nespecifické nebo urtikariární vyrážky a kašel. Přibližně u 5 % pacientů se vyskytují závažnější příznaky, které mají charakter reakcí z přecitlivělosti nebo onemocnění podobného chřipce s horečkou, myalgií/artralgií, rinoreou a sípáním. Odhadem u 1 % pacientů nebo méně se dostavují těžké

Snášenlivost

Tabulka 1 Ig přípravky a cesty podávání schválené úřadem FDA Přípravek

Intravenózně

Subkutánně

Bivigam

Ano

Ne

Carimune®

Ano

Ne

Flebogamma®

Ano

Ne

Gammagard Liquid®

Ano

Ano

Gammagard SD

Ano

Ne

Gammaked

Ano

Ne

Gammaplex

Ano

Ne

Gamunex-C

Ano

Ano

Hizentra

Ne

Ano

Ne

Ano

Octagam

Ano

Ne

Privigen

Ano

Ne

®

®

® ®

®

®

HyQvia

® ®

®


potíže nebo projevy podobné aseptické meningitidě, které nastupují po 24 – 72 hodinách od infúze. Velkou většinu těchto příznaků lze relativně snadno kontrolovat prehydratací, pomalou infúzí, podáním nesteroidních protizánětlivých léků, antihistaminik a příležitostně kortikosteroidů. Při IVIG se anafylaxe vyskytuje velmi vzácně (< 1:10 000 infúzí), při SCIG nebyla dosud hlášena. Systémové příznaky se vyskytují méně často u pacientů s léčbou SCIG23,24. Relativní oproštěnost léčby od systémových účinků subkutánně podávaných Ig pravděpodobně, přinejmenším částečně, vyplývá z pomalejšího vstřebávání a vyrovnávání Ig v oběhu. Oproti nepřítomnosti systémových nežádoucích účinků může být výskyt lokálních reakcí v místě podání infúze vcelku vysoký, zejména při prvním zahájení používání subkutánní cesty. Při počátečních subkutánních infúzích byl zaznamenán výskyt lokálních reakcí až 80 – 90 %, do 1 – 2 měsíců pokračující subkutánní léčby jednou týdně nicméně klesá pod 30 %.

Reakce v místech podání subkutánních infúzí Obrázek 2

Mírný erytém a otok během infúze Obrázek dítěte, kterému byla podána subkutánní léčba Ig do levého stehna. Lze si povšimnout typické míry otoku a erytému. Dítě to ale neobtěžuje a dále si hraje.

Mezi lokální reakce (obrázek 2) často patří otok, který se v některých případech může jevit větší než objem podaných Ig v infúzi, v závislosti na distribuci subkutánní tkáně, a erytém. Někdy se může dostavit pálení nebo svědění23,24. Tyto lokální reakce jsou vzácně považovány za bolestivé nebo závažné. U některých pacientů se může dostavit otok bez erytému, případně naopak (obrázek 3). Reakce v místě podání infúze lze často upravit použitím doplňkových prostředků (obrázek 4). Otok a erytém téměř zcela vymizí do 24 hodin od dokončení infúze. Ve většině případů je po uplynutí 72 hodin obtížné identifikovat místo, kam byly subkutánní Ig podány. Závažnost těchto typů reakcí a incidence, s jakou se vyskytují, podle zpráv při dalším pokračování v léčbě SCIG dramaticky klesají23,24. Důvody nejsou zřejmé. Bezesporu hraje roli určitá subjektivita při hlášení příznaků pacientem, který může hlásit nižší závažnost, jelikož si na tyto lokální reakce „zvyká“. Objektivní známky reakcí v místě podání léčby nicméně často vykazují v průběhu času zlepšení. Při vyšetření pacientů, kteří jsou léčeni subkutánní cestou řadu let, nedochází k odhalení žádné chronické lokální změny tkání, jako je fibróza nebo lipodystrofie. U některých pacientů může docházet k rozvoji izolovaných tvrdých nodulů nebo „krůpějí“ pod místem jednotlivých infúzí, které ale nebývají citlivé a obvykle během pár týdnů nebo měsíců spontánně regredují. Je třeba se vyvarovat podávání infúzí do míst s výskytem nodulů, aby se úprava stavu urychlila. Místní nežádoucí účinky Hy-SCIG jsou srovnatelné s SCIG 4–6. Systémové příznaky po Hy-SCIG jsou větší než po SCIG, zároveň ale menší než po IVIG.

Účinky na kvalitu života pacientů s onemocněním primární imunodeficiencí (PI)

(Fotografii laskavě poskytl D. Sedlak, Duke University)

Vzhledem k tomu, že objem Ig, jenž lze komfortně a pohodlně podat cestou SC infúze naráz, je omezen, v rámci většiny režimů SCIG se celková měsíční dávka Ig dělí na více infúzí, které se podávají jednou týdně nebo častěji. Podávaný objem se může dramaticky lišit z hlediska četnosti, koncentrace a dávkování, při SCIG to může být 1 – 50 ml a při Hy-SCIG 50 – 600 ml na jedno místo. Někteří pacienti rovněž mohou dostávat i upřednostňují nízké dávky v každodenních infúzích 25,26.


Reakce v místech subkutánních infúzí Obrázek 3

Subkutánní infúze (SCIG) 0 minut po infúzi

8 hodin po infúzi

24 hodin po infúzi

(Přetisknuto se svolením CSL Behring, LLC)

Obrázek 4

Počáteční režim SCIG

Počáteční režim SCIG Technické nebo klinické obtíže?

NE

ANO Úprava pomocí doplňkových prostředků: • Příprava kůže • Páska • Průhledné krytí

ANO Posouzení parametrů podávání: • Objem • Rychlost průtoku • Místo podání infúze • Počet míst podání infúze

ANO

Trvají potíže?

Úprava pomocí doplňkových prostředků: • Nastavená délka a průměr sekundární jehly • Infúzní pumpa/hnací mechanismus stříkačky • Výměna jehly SCIG (délka/velikost G, typ/značka)

Další hodnocení: snášenlivost obecně časem stoupá


Vzhledem k tomu, že subkutánní podávání je spojeno s velmi nízkým rizikem závažných systémových reakcí, používá se při SCIG rutinně samostatné podávání, podávání partnerem nebo rodičem. Většina pacientů oceňuje nezávislost na vyškoleném zdravotnickém personálu a/nebo speciálním zařízení, kam je nutno k rutinní léčbě Ig docházet. Bylo provedeno několik studií kvality života27. Nejméně na základě 7 těchto studií byla kvalita života při SCIG významně lepší než při IVIG. Mezi dimenze, u nichž při SCIG docházelo ke zlepšení, patřilo globální/celkové zdraví, tělesná bolest, role sociální/ emoční a fyzická, dopad na rodiče/emoční a časový, rodinné aktivity, vitalita, duševní zdraví a sociální fungování. Studie jsou omezené, nicméně některé z nich naznačují, že SCIG může také nabízet vyšší nákladovou efektivitu než IVIG28.

Výběr pacientů Existují dvě skupiny faktorů, o něž se, mimo jiné, opírá rozhodnutí o tom, která cesta podávání léčby by mohla být pro toho kterého pacienta s PI za daných okolností nejlepší (tabulka 2). Do první skupiny patří klinické faktory, které mohou vést k upřednostnění SCIG, jako

jsou problémy s vytvořením IV přístupu, nesnášenlivost relativně velkých, přerušovaných IV dávek a suboptimální klinické stavy způsobené nízkou minimální hladinou Ig v séru (vytrácení účinku). Do druhé skupiny se řadí faktory, které souvisejí spíše s tím, jak pacient vnímá vlastní kvalitu života, než s jeho klinickým stavem. K rozhodování o možnostech léčby je třeba přistupovat individuálně podle zdravotního stavu (stavů) každého pacienta i podle vstupních informací pacienta. Při plném zaangažování pacientů na rozhodování o léčbě se nabízí možnost zlepšení compliance a adherence a tudíž dosažení zlepšené kvality života a výsledků u pacientů. Na základě nedávné studie autorů Samaan et al. bylo prokázáno, že při zapojení pacienta a možnosti činit volby bez předem zformovaných názorů se dařilo dosahovat vysoké míry compliance 29. Přitom ale platí, že mají-li pacienti více kontroly nad léčbou a cítí se více oprávněni do ní zasahovat, mohou rovněž činit špatná rozhodnutí ohledně změn rozpisů infúzí nebo celkově méně dodržovat svůj režim. Pro zajištění adherence jsou nutné pravidelné návazné návštěvy s dotazováním na případná vynechání nebo změny režimu léčby a s častějším sledováním hladiny IgG.

Tabulka 2 Faktory ovlivňující volbu cestu léčby Ig Klinické faktory ve prospěch SCIG • Obtížný IV přístup • Systémové nežádoucí účinky během IV infúzí nebo po nich • Nežádoucí účinky/suboptimální zdravotní stav při minimální hladině, kdy se blíží termín IV infúze • Riziko tromboembolických příhod nebo hemolýzy Faktory životního stylu/psychologické faktory při volbě cesty léčby • Preference ze strany pacienta/rodiny • Vzdálenost/dostupnost centra, kde se infúze podávají • Časový harmonogram pacienta/rodiny • Dostupnost domácích ošetřovatelských služeb • Schopnost se naučit a podávat infúze • Dostupnost partnera/rodiče/osoby, která bude infúze podávat • Domácí prostředí • Spolehlivost pacienta nebo rodičů • Otázky týkající se pojištění/úhrad


Vypracování individuálně upravených léčebných režimů Snížení výskytu systémových nežádoucích reakcí a odpadnutí požadavku na přítomnost vyškolených zdravotnických pracovníků nabízí větší flexibilitu při volbě režimu SCIG pro daného pacienta. Někteří pacienti dávají například přednost pomalým infúzím do jednoho místa, během spánku. Jiní používají raději více míst a krátkou dobu podávání infúze jednou týdně nebo méně často. Další zase mohou dávat přednost častějšímu podání malého množství do jednoho místa, případně i každý den, apod. Faktory ke zvážení při rozhodování o režimu SCIG jsou shrnuty v (tabulce 3). Na místě je znovu poznamenat, že režim dávkování Hy-SCIG má být obdobný jako u IVIG.

Tabulka 3

Dávka Ig při substituční léčbě „Průměrný“ pacient s hypogamaglobulinemií požaduje jednou měsíčně dávku 300 až 800 mg/kg tělesné váhy ve formě IV (nebo Hy-SCIG) infúze. Stav většiny pacientů je dobrý v rozmezí 0,4 – 0,6 g/kg, někteří snesou i nižší hladinu, naopak jiní mohou vyžadovat hladinu vyšší. Klíčovou roli má individuální úprava dávky a její titrace podle klinických výsledků. Je vhodné připomenout, že poločas Ig se u jednotlivých pacientů značně liší. Kritický význam má pečlivé sledování hladiny IgG u pacientů a klinického průběhu jejich stavu v době, kdy se léčba zahajuje, nebo kdy se mění její režim. Jak je uvedeno výše, biologická dostupnost SCIG je nižší (zhruba 2/3) než v případě stejného množství podaného IV. Při převádění pacienta ze zavedené IV léčby na SC léčbu může být tudíž nutno měsíčně podávané množství zvýšit přibližně o 1,3násobek. Názory se ovšem v tomto ohledu značně liší – řada zdravotníků volí stejnou dávku jako při IV léčbě. Při zahajování SCIG léčby u pacienta, kterému Ig nebyly dosud nikdy podávány, lze zvážit měsíční dávku 600 – 700 mg/kg. V několika studiích byla formulována úvaha o tom, že při vyšších SCIG dávkách lze dosáhnout lepších výsledků12,30,31.

Vzájemně provázané proměnné, které je třeba zvážit při volbě režimu subkutánních infúzí Ig Kumulativní měsíční dávka • Počáteční léčba: 0,6 – 0,7 g/kg tělesné váhy • Převedení z IV: 1,3 x IV dávka Dávka a interval infúzí • Interval se může pohybovat v rozmezí od podávání jednou denně do podávání jednou za 2 týdny • Dávka při infúzi závisí na intervalu, v němž se dosahuje celkové měsíční dávky • VŽDY JE NUTNO POUŽÍVAT JEDNOTKOVÉ DÁVKY! Počet míst pro infúzi • Závisí na BMI • Nízký BMI: 5 – 10 cm3/místo • Střední BMI: 10 – 20 cm3/místo • Vysoký BMI: 20 – 50 cm3/místo • Velké objemy lze podat při delším (>1 h) trvání infúze Délka infúze • 5 – 20 min v případě malých infúzí (5 – 20 cm3) • 30 – 60 min v případě větších infúzí / infúzí podávaných do více míst • > 60 min při podání větších objemů do menšího počtu míst Metoda infúze • Stlačení rukou v případě malých (5 – 20 cm3) infúzí do jednoho místa • Puma v případě větších infúzí do více míst


Když se u pacienta léčba SCIG zahajuje a žádoucí je dosáhnout ustálené hladiny IgG co nejrychleji, lze zvážit podání vstupní dávky (dávek) cestou IV nebo SC. Typická IV vstupní dávka by měla být 1 000 mg/kg (zhruba celkové množství IgG u zdravého dospělého). Substituční SCIG dávka může být podána ve stejný den, případně do jednoho týdne pod podání vstupní dávky. Pro dosažení kumulativní celkové vstupní dávky 1 g/kg je možné podat menší vstupní SCIG dávky během 3 – 5 dnů po sobě, ihned následované substitučním režimem. Interval dávkování SCIG může být kdekoliv v rozmezí 1 – 14 dnů. Je třeba zmínit, že terapeutické Ig představují cennou komoditu, s níž by se nemělo plýtvat. Nikdy není vhodné použít pouze část jednotkové dávky a zbývající množství zlikvidovat. Pokud to bude nutné, lze interval dávkování vždy upravit. Při šíři dostupných forem dávkování nabízí téměř každý přípravek značnou flexibilitu využití. Pro infúzi se běžně používají ty části těla, kde se nachází v nějakém množství subkutánní tkáň, tedy například břicho, vnitřní strana stehen, slabiny, hýždě a zadní strana horní části paže. Doporučuje se místa použitá pro infúze postupně střídat. Počet míst, která lze pro infúzi použít, a množství, které lze do každého místa při infúzi podat, jsou funkcí indexu tělesné hmotnosti, objemu infúze a rychlosti infúze. U štíhlé osoby nelze podat velký objem subkutánní infúze. Do jednoho místa je možné s komfortem podat pouze 5 – 20 cm 3. U osoby s nadváhou lze do jednoho místa podat až 30 – 50 cm 3. Na rychlé podání menších objemů může stačit 15 – 30 minut, u větších objemů je podávání pomalejší (1 – 2 hodiny nebo více). SCIG je vhodná pro pacienty libovolného věku. SCIG lze rovněž podávat novorozencům a kojencům (SCIG přípravky u pacientů mladších 2 let nebyly dosud zkoumány v rámci klinických hodnocení zaměřených na získání licence; Hy-SCIG a Gamunex-C jsou licencovány pouze pro použití u dospělých)32,33. SCIG může být u kojenců, malých dětí a geriatrických pacientů ve skutečnosti preferovanou volbou, jelikož není nutný IV přístup. Podávání Hy-SCIG může být komplikovanější z důvodu režimu obnášejícího dva léky a nutnosti linek různého typu. Stejně jako je nutno dávkování Ig individuálně upravovat, aby se dosáhlo terapeutických klinických výsledků, i režim SCIG by měl být individuální za účelem optimalizace četnosti, rychlosti infúze a volby místa a tudíž za účelem dosažení nejlepších výsledků. Níže jsou uvedeny některé příklady individuální úpravy SCIG léčby 34,35.

Příklady 1) Léčba SCIG začíná u dítěte, které váží 10 kg, dávkou zhruba 7 g Ig (700 mg/kg) za měsíc. Tuto dávku lze podávat jako 1 g jednou za 4 dny, 2 g jednou za 8 dnů nebo 3 g jednou za 12 dnů. Připomínáme, že je vhodné používat pouze jednotkové dávky! U Ig přípravku s koncentrací 20 % je objem dávky 1 g roven 5 cm3 a lze jej podat do jednoho místa během 30 minut nebo méně. I dávku 2 g (10 cm3) by bylo nejspíše možné podat do jediného místa formou pomalejší infúze. Dávku 3 g (15 cm3) již může být nutno rozdělit do dvou míst, je-li dítě štíhlé. V případě použití přípravku s koncentrací 10 % budou objemy stejné dávky dvojnásobné. V tomto příkladě by nejvyšší dávka/objem činila 3 g neboli 30 cm3, mohla by být tudíž nutná tři místa, v závislosti na délce infúze. 2) 40kg dítěti se daří dobře při léčbě IVIG a přeje si přejít na SCIG. Stávající režim obnáší dávku 20 g (500 mg/kg) měsíčně. Vaším záměrem je podat přibližně 1,3 x 0,5 g/kg = 650 mg/kg neboli 26 g za měsíc. 20% roztok by bylo možné podávat v dávce 5 g jednou za 6 dnů nebo 10 g jednou za 12 dnů. Rovněž by bylo možné zvolit do začátku nižší kumulativní dávku, například 5 g týdně nebo 10 g jednou za 2 týdny. Toto množství by dokonce bylo možné podávat v dávce 1 g denně po dobu libovolných 5 dnů v týdnu. Pokud se pacientovi nebude dobře dařit, je možné dávku zvýšit na 6 g týdně nebo 12 g jednou za 2 týdny apod. Určení počtu míst a objemu na jedno místo opět závisí na koncentraci (objemy jsou u 10% roztoku dvojnásobné), BMI a rychlosti podávání infúze, jak již bylo zmiňováno výše. 3) U 70kg dospělého je zavedena dávka 35 g jednou za 3 týdny ve formě IVIG neboli přibližně 44 g měsíčně. Na SCIG lze pacienta převést v dávce zhruba 1,3 x 44 = 57 g měsíčně. 20% roztok by bylo možné podávat v dávce 2 g (10 cm3) denně, 4 g (20 cm3) jednou za dva dny, 7 g (35 cm3) dvakrát za týden, 14 g (70 cm3) jednou týdně, 20 g (100 cm3) jednou za 10 dnů nebo 28 g (140 cm3) jednou za 2 týdny. Tento pacient se rozhodl, že preferuje denní dávkování, protože si infúze může podávat sám do jediného místa během 10 – 15 minut.


SCIG léčba v praxi Management a léčba PI představuje komplexní proces, který může být pro některé pacienty obtížný. Před zahájením SCIG léčby je třeba s pacientem prodiskutovat léčebné možnosti, mezi něž patří cesty podávání, četnost, objem a značky přípravků, dále je nutno prodiskutovat výhody a nevýhody každé z těchto možností. Mělo by se jednat o upřímnou a otevřenou diskusi bez předpojatosti, která by měla skýtat prostor pro spolupráci při rozhodování. Jsou-li pacienti do procesu rozhodování zahrnuti, zvyšuje se pravděpodobnost compliance z jejich strany a dosažení kladného výsledku29,36. Léčba SCIG v porovnání s IVIG nabízí řadu výhod, mezi něž patří flexibilita podávání, ustálená hladina Ig a autonomie pacienta. Vzhledem k tomu, že při SCIG není nutný IV přístup, si může pacient infúzi podávat kdekoliv a kdykoliv. Jelikož u SCIG probíhá postupné vstřebávání, nevyskytují se u SCIG tak často systémové nežádoucí reakce v důsledku velkého zvýšení hladiny Ig, které jsou typicky spojeny s IVIG (včetně bolestí hlavy). Mezi nevýhody SCIG patří častější dávkování a otázka, zda je pacient ochoten nebo schopen si infúzi podávat sám. S nástupem nových přípravků s různými intervaly dávkování je v současnosti možné SCIG podávat jednou týdně, jednou za dva týdny a jednou měsíčně, což dává pacientovi další možnost volby. Před zahájením SCIG je nutno pacienta informovat o přínosech i rizikách spojených se substituční léčbou Ig. Pacienty je nutno dobře informovat o přínosech léčby i o jejích rizikách, která již byla zmiňována výše. Pro přípravky IVIG i SCIG platí podobná upozornění a kontraindikace, jako je možnost renálního selhání, trombotických příhod, aseptické meningitidy, hemolýzy a anafylaktických reakcí. Pro Hy-SCIG platí doplňující upozornění ohledně teoretické možnosti ovlivnění plodnosti muže protilátkou proti hyaluronidáze32. Je třeba upozornit, že žádný takový účinek nebyl dosud prokázán, přesto je ale nutno s pacientem před zahájením léčby probrat všechna relevantní upozornění platná pro ten který přípravek 37,38. Před zahájením léčby by měla proběhnout diskuse ohledně očekávání, což se týká délky infúze, pokynů k samostatnému podávání, nezbytného vybavení a pomůcek, dostupných zdrojů a častých vedlejších účinků


včetně reakcí v místě podání. Pacienti s realistickými očekáváními mívají tendenci k lepší compliance a dostavují se u nich pozitivnější výsledky29,34,36. Pacient by měl očekávat, že jeho zaškolení v SCIG zajistí vzdělaná a zkušená zdravotní sestra provádějící infúze. Kromě rozhovoru o očekáváních zajistí taková zdravotní sestra poučení o dovednostech samostatného podávání a pro každého pacienta léčeného pomocí SCIG poskytne individuálně uzpůsobené učební nástroje. Od pacienta se bude očekávat, že zdravotní sestře provádějící infúze předvede ovládnutí postupu. K tomu, aby si byl pacient dostatečně jist, že si dokáže infúze podávat sám, může být nutno zajistit 3 – 4 dílčí zaškolení 34,35. Během zaškolovacích setkání může být pro rodiče, partnera nebo známého užitečné, aby se také zúčastnil a postup samostatného podávání se naučil, bude tak moci pacientovi při podávání infúzí nabídnout podporu a pomoc. Jelikož je třeba, aby si pacienti osvojili přípravu infúze, její sestavení a podání a likvidaci pomůcek použitých pro infúzi, budou jednotlivé kroky výuky každé části uzpůsobeny individuálnímu léčebnému režimu příslušného pacienta. Pacienti rovněž musejí prokázat, že zvládají způsob mytí rukou, aseptickou techniku, řádný způsob používání vybavení, řádné skladování a zacházení s léčivem a pomůckami, likvidaci léčiva a pomůcek, a konečně zdokumentování infúze ve svém deníku pro záznam léčby nebo elektronickém osobním zdravotním záznamu, například IDF ePHR, který je navržen pro pacienty s PI. Pacienta lze považovat za způsobilého k samostatnému podávání, je-li schopen předvést zpětnou ukázku bez výzev nebo celý postup zpětně „přetlumočit“ zdravotní sestře. Pacient by jako pomůcku měl obdržet podrobný seznam těchto dovedností34,35 (viz příloha 2). Zdravotní sestra provádějící infúze by pacientovi měla být zdrojem průběžné podpory, což zahrnuje i telefonáty jednou týdně, zejména během fáze přechodu, která typicky trvá 3 měsíce. Pokud bude mít pacient s podáváním SCIG nějaké potíže, může být nutná návazná návštěva ke zhlédnutí techniky podávání. Pacientovi by měl být při propuštění předán instruktážní list s podrobnými informacemi o tom, koho může telefonicky kontaktovat, pokud bude mít k infúzi nějaké otázky, a také s rozpisem návazných návštěv u lékaře. Nejdůležitější je to, aby byl pacient informován, že bude nutno režim nebo doplňkové

prostředky upravovat, a že by měl kontaktovat zdravotní sestru provádějící infúze nebo svého lékaře v případě, že bude nutno vyřešit nějaké potíže s infúzí SCIG39 (viz příloha 1). Pacientovi, zdravotní sestře a lékaři je k dispozici celá řada vzdělávacích a referenčních materiálů (tabulka 4), jejichž účelem je zajistit, aby si pacient dokázal infúze SCIG s úspěchem podávat.

Shrnutí SCIG je stejně účinná jako IVIG při léčbě primárních imunodeficiencí. Mezi klinické výhody patří méně systémových nežádoucích reakcí, což je užitečné obzvláště

u pacientů, u nichž došlo při léčbě IVIG ke komplikacím, nebo u nichž existuje riziko komplikací. SCIG je vhodná pro samostatné podávání a nevyžaduje žilní přístup, což znamená, že se pacienti nemusejí na každou infúzi objednávat, nýbrž získávají možnost flexibilního vedení své vlastní léčby. SCIG umožňuje účast pacienta při návrhu optimálního léčebného režimu. Nezávislost na ordinaci/infúzním oddělení ovšem na pacienta nebo rodiče rovněž klade zvýšené nároky, pokud jde o zodpovědný přístup. SCIG režimy jsou z hlediska četnosti infúzí velmi flexibilní a řada pacientů oceňuje zvýšenou flexibilitu a autonomii, kterou jim domácí subkutánní léčba nabízí, a udávají zvýšenou kvalitu života.

Tabulka 4 Referenční a vzdělávací materiály Referenční a vzdělávací materiály Immune Deficiency Foundation

www.primaryimmune.org

International Patient Organization for Primary Immunodeficiencies

www.ipopi.org

Jeffrey Modell Foundation

www.info4pi.org

Baxter International Inc.

www.baxter.com

Bio Products Laboratory

www.bpl.co.uk

Biotest Pharmaceuticals Corporation

www.biotestpharma.com

CSL Behring

www.cslbehring.com

Grifols

www.grifols.com

Kedrion

www.kedrionusa.com

Octapharma

www.octapharma.com

Informační doložky Dr. Bonilla působil jako poradce pro Baxter, Cowen Group, CSL Behring, Gerson-Lehrman Group a Grand Rounds Health. Rovněž dostává autorské honoráře od UpToDate in Medicine a je členem Medical Advisory Committee (medicínského poradního výboru) a Consulting Immunologist Program (program pro konzultující imunology) nadace Immune Deficiency Foundation. Paní Duff působí jako poradenská zdravotní sestra pro CSL Behring a Baxter Healthcare, je členkou International Nursing Group for Imunodeficiencies (INGID; Mezinárodní ošetřovatelská skupina pro imunodeficience), Immune Deficiency Foundation Nurse Advisory Committee (poradenského výboru pro zdravotní sestry nadace pro imunodeficienci), National Association of Pediatric Nurse Practitioners (NAPNAP, Národní asociace zdravotních sester v pediatrii v praxi) a American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (Americké akademie pro alergie, astma a imunologii). Obdržela podporu výzkumu od CSL Behring.


Literatura 1. Khan WN. Colonel Bruton‘s kinase defined the molecular basis of X-linked agammaglobulinemia, the first primary immunodeficiency. Journal of immunology. 2012;188(7):2933-5. 2. New immune globulin product. FDA consumer. 2006;40(2):2. 3. Bonilla FA. Pharmacokinetics of immunoglobulin administered via intravenous or subcutaneous routes. Immunology and allergy clinics of North America. 2008;28(4):803-19, ix. 4. Wasserman RL, Melamed I, Stein MR, Gupta S, Puck J, Engl W, et al. Recombinant human hyaluronidasefacilitated subcutaneous infusion of human immunoglobulins for primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):951-7 e11. 5. Sanford M. Human immunoglobulin 10 % with recombinant human hyaluronidase: replacement therapy in patients with primary immunodeficiency disorders. BioDrugs. 2014;28(4):411-20. 6. Wasserman RL. Overview of recombinant human hyaluronidase-facilitated subcutaneous infusion of IgG in primary immunodeficiencies. Immunotherapy. 2014;6(5):553-67. 7. Berger M, Jolles S, Orange JS, Sleasman JW. Bioavailability of IgG administered by the subcutaneous route. J Clin Immunol. 2013;33(5):984-90. 8. Guidance for Industry: Safety, Efficacy, and Pharmacokinetic Studies to Support Marketing of Immune Globulin Intravenous (Human) as Replacement Therapy for Primary Humoral Immunodeficiency: U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research (CBER); 2008 [cited 2014 July 1]. Available from: http://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/ guidancecomp lianceregulatoryinformation/guidances/ blood/ucm072130.htm. 9. Orange JS, Grossman WJ, Navickis RJ, Wilkes MM. Impact of trough IgG on pneumonia incidence in primary immunodeficiency: A meta-analysis of clinical studies. Clin Immunol. 2010;137(1):21-30. 10. Bonagura VR. Illustrative cases on individualizing immunoglobulin therapy in primary immunodeficiency disease. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111 (6 Suppl):S10-3.


11. Berger M. Subcutaneous immunoglobulin replacement in primary immunodeficiencies. Clin Immunol. 2004;112(1):1-7. 12. Orange JS, Belohradsky BH, Berger M, Borte M, Hagan J, Jolles S, et al. Evaluation of correlation between dose and clinical outcomes in subcutaneous immunoglobulin replacement therapy. Clin Exp Immunol. 2012;169(2):172-81. 13. Shapiro R. Subcutaneous immunoglobulin (16 or 20%) therapy in obese patients with primary immunodeficiency: a retrospective analysis of administration by infusion pump or subcutaneous rapid push. Clin Exp Immunol. 2013;173(2):365-71. 14. Hooper JA. Intravenous immunoglobulins: evolution of commercial IVIG preparations. Immunology and allergy clinics of North America. 2008;28(4):765-78, viii. 15. Siegel J. Safety considerations in IGIV utilization. Int Immunopharmacol. 2006;6(4):523-7. 16. Rachid R, Bonilla FA. The role of anti-IgA antibodies in causing adverse reactions to gamma globulin infusion in immunodeficient patients: a comprehensive review of the literature. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):628-34. 17. Horn J, Thon V, Bartonkova D, Salzer U, Warnatz K, Schlesier M, et al. Anti-IgA antibodies in common variable immunodeficiency (CVID): diagnostic workup and therapeutic strategy. Clin Immunol. 2007;122(2):156-62. 18. Burks AW, Sampson HA, Buckley RH. Anaphylactic reactions after gamma globulin administration in patients with hypogammaglobulinemia. Detection of IgE antibodies to IgA. The New England journal of medicine. 1986;314(9):560-4. 19. Menis M, Sridhar G, Selvam N, Ovanesov MV, Divan HA, Liang Y, et al. Hyperimmune globulins and same-day thrombotic adverse events as recorded in a large healthcare database during 2008-2011. American journal of hematology. 2013;88(12):1035-40. 20. Sridhar G, Ekezue BF, Izurieta HS, Selvam N, Ovanesov MV, Divan HA, et al. Immune globulins and same-day thrombotic events as recorded in a large health care database during 2008 to 2012. Transfusion. 2014. 21. Desborough MJ, Miller J, Thorpe SJ, Murphy MF, Misbah SA. Intravenous immunoglobulin-induced haemolysis: a case report and review of the literature. Transfus Med. 2013.

22. Berard R, Whittemore B, Scuccimarri R. Hemolytic anemia following intravenous immunoglobulin therapy in patients treated for Kawasaki disease: a report of 4 cases. Pediatric rheumatology online journal. 2012;10(1):10. 23. Berger M. Adverse effects of IgG therapy. J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(6):558-66. 24. Stiehm ER. Adverse effects of human immunoglobulin therapy. Transfus Med Rev. 2013;27(3):171-8. 25. Shapiro RS. Subcutaneous immunoglobulin therapy given by subcutaneous rapid push vs infusion pump: a retrospective analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111(1):51-5. 26. Shapiro RS. Subcutaneous immunoglobulin: rapid push vs. infusion pump in pediatrics. Pediatr Allergy Immunol. 2013;24(1):49-53. 27. Lingman-Framme J, Fasth A. Subcutaneous immunoglobulin for primary and secondary immunodeficiencies: an evidence-based review. Drugs. 2013;73(12):1307-19. 28. Martin A, Lavoie L, Goetghebeur M, Schellenberg R. Economic benefits of subcutaneous rapid push versus intravenous immunoglobulin infusion therapy in adult patients with primary immune deficiency. Transfusion medicine. 2013;23(1):55-60. 29. Samaan K, Levasseur MC, Decaluwe H, St-Cyr C, Chapdelaine H, Des Roches A, et al. SCIg vs. IVIg: let‘s give patients the choice! J Clin Immunol. 2014;34(6):611-4. 30. Haddad E, Berger M, Wang EC, Jones CA, Bexon M, Baggish JS. Higher doses of subcutaneous IgG reduce resource utilization in patients with primary immunodeficiency. J Clin Immunol. 2012;32(2):281-9.

33. Gamunex-C. Prescribing information 2015 [cited 2015 May 1]. Available from: http://www.gamunexc. com/en/web/gamunex/patient/home#. 34. Younger ME, Aro L, Blouin W, Duff C, Epland KB, Murphy E, et al. Nursing guidelines for administration of immunoglobulin replacement therapy. Journal of infusion nursing: the official publication of the Infusion Nurses Society. 2013;36(1):58-68. 35. Younger ME, Blouin W, Duff C, Epland KB, Murphy E, Sedlak D. Subcutaneous immunoglobulin replacement therapy: ensuring success. Journal of infusion nursing: the official publication of the Infusion Nurses Society. 2015;38(1):70-9. 36. Burton J, Murphy E, Riley P. Primary immunodeficiency disease: a model for case management of chronic diseases. Professional case management. 2010;15(1): 5-10, 2-4; quiz 5-6. 37. Collins SE. Litigation risks for infusion specialists. Understanding the issues. Journal of infusion nursing: the official publication of the Infusion Nurses Society. 2001;24(6):375-80. 38. Dalinis P. Informed consent and decisional capacity. J Hosp Palliat Nurs. 2005;7(1):52-7. 39. Duff C, Ochoa D, Riley P, Murphy E, Zampelli A. Importance of ancillary supplies for subcutaneous immunoglobulin infusion: management of the local infusion site. Journal of infusion nursing: the official publication of the Infusion Nurses Society. 2013;36(6):384-90. 40. Authority NB. Training Checklist for Home Administered Subcutaneous Immunoglobulin (SCIg) Infusion Treatment 2015 [cited 2015 May 1]. Available from: http://www.blood.gov.au/system/files/documents/ scigtraining-checklist-for-patients.pdf.

31. Abolhassani H, Sadaghiani MS, Aghamohammadi A, Ochs HD, Rezaei N. Home-based subcutaneous immunoglobulin versus hospital-based intravenous immunoglobulin in treatment of primary antibody deficiencies: systematic review and meta analysis. J Clin Immunol. 2012;32(6):1180-92. 32. HyQvia. Prescribing information: Baxter; 2015 [cited 2015 May 1]. Available from: http://www.hyqvia.com.


Příloha 1 Ošetřovatelský průvodce řešením potíží při podávání SCIG Únik z místa podávání • Ověřte katetr: je bezpečně upevněn?

• V případě výskytu generalizované kopřivky infúzi ukončete. Kontaktujte lékaře.

• Ověřte zavedení jehly v místě podávání. V tomto místě by nemělo docházet k pohybům.

Mimořádný dyskomfort související s jehlou • Ověřte délku, je možné, že jehla je příliš dlouhá a dráždí břišní stěnu.

• Ověřte množství subkutánní tkáně v místě podávání injekce a bude-li to vhodné, zvažte použití místa, kde je tkáně více. • Ověřte délku katetru: může být příliš krátký – lze navrhnout změnu značky katetru. • Ověřte objem podávaný v infúzi: může být na jedno místo příliš velký. Upravte podle potřeby. Lokální podráždění (zarudnutí, otok, svědění) • Poučte pacienty a pečovatele o tom, že lokální reakce jsou časté a očekávají se. Většina z nich je mírného charakteru. • Ověřte velikost: jako kousnutí komára, vyvýšené kolo, čtvrťák, švestka, broskev, grep – velikost by měla odpovídat objemu podávanému v infúzi a množství subkutánní tkáně u pacienta. U štíhlejších pacientů může být vyvýšení v místě podávání výraznější. Množství objemu na jedno místo podle potřeby snižte. Podle potřeby upravte lokalizaci místa. • Ověřte délku katetru: může být příliš krátký. Lze doporučit delší katetr nebo změnu značky, aby se zamezilo dyskomfortu. • Ověřte případnou alergii na pásku: náhrada papírovou / hypoalergenní páskou. • Ověřte řádné střídání míst: četnost postupného střídání může být snížená. • Snižte objem na jedno místo a/nebo prodlužte délku infúze. • Při napouštění souprav s jehlou pro subkutánní podávání dávejte pozor, aby IgG nekapal na kryt jehly. ° Napouštění provádějte v suchém stavu a před jehlou nechte malé množství vzduchu. Byly vysloveny úvahy o tom, že zavlečení IgG do intradermálního prostoru může způsobovat reakce v místě podávání, jako je zarudnutí a svědění. • Po infúzi doporučte šetrné masírování, teplé nebo chladné obklady.


• Zvažte použití topického anestetika před zavedením. Pozorován krevní návrat • Infúzi nepodávejte do místa, kde dochází ke krevnímu návratu. Hizentru je nutno podávat pouze do subkutánní tkáně. • Nepodávejte intravenózně. • V případě linky pro jediné místo použitý set odstraňte a řádně zlikvidujte. Použijte nový set. Informujte dodavatele o tom, že jsou potřeba náhradní sety. • V případě linek pro více míst sejměte svorku z linky, kde dochází ke krevnímu návratu, a z daného místa vyjměte katetr. Při volbě jiného řešení, jež by umožňovalo použití menšího počtu míst, se spojte s předepisujícím lékařem. podejte v infúzi do zbývajících, řádně ° Léčivo lokalizovaných míst, to znamená nutnost zvýšení objemu na místo. Může být nutno přepočítat na nižší rychlost infúze, podle vhodnosti. Zvažte dosavadní reakce v místě v anamnéze a další faktory. původního objemu proveďte do míst, která ° Infúzi jsou k dispozici. Po dokončení infúzi zopakujte za použití nového místa tak, aby byl podán zbývající objem připadající na místo, kde byl zjištěn krevní návrat. • Změňte celou připravenou soustavu a začněte znovu. Dlouhá doba infúze • Ověřte průchodnost linky, počet míst, objem na místo. Ověřte lokalizaci míst (injekci nepodávejte do kůže, kde se nachází zjizvená tkáň). • Ověřte nastavení rychlosti infúze, opravte volbu velikosti linky a délky tak, aby souhlasily s rychlostí infúze, ověřte funkci pumpy, funkci baterie apod. • Zajistěte návštěvu, při níž by bylo možné techniku pacienta sledovat (návštěva u specializovaného farmaceuta nebo v ordinaci).

Kontaminace jehly dotekem, v důsledku pádu apod. • Aseptické postupy vyžadují, aby nedošlo ke kontaminaci pomůcek. Sporné jehly vyhoďte do příslušné nádoby na odpad a začněte znovu. Zástava infúzní pumpy během infúze • Zkontrolujte baterii. Ověřte, zda linka není ucpaná. Neignorujte alarm hlásící ucpání ani nezvyšujte použitý tlak. • Ověřte, zda nejsou ucpané dolní části vedení setů. U setů pro více míst může k alarmu ucpání dojít v důsledku vzájemné závislosti linek.

Potíže s manipulací se stříkačkami při plnění • Pro usnadnění manipulace proveďte lubrikaci těla stříkačky tak, že za stříkačku zatáhnete a posunete ji nahoru a dolů. Teprve potom naberte roztok nebo proveďte plnění vzduchem. • Natáhněte do lahvičky množství vzduchu k podání infúze a poté na stříkačku asepticky nasaďte jehlu. • Pomocí pásky si na vnějším povrchu těla stříkačky, na příslušné úrovni, označte úroveň odpovídající počtu ml, kam je potřeba stříkačku vytáhnout.

• Změňte značku katetru nebo použijte jednotlivé, nezávislé linky vydělující se shodným způsobem z „prodlužovacího“ svazku. • Změňte velikost G jehly katetru. • Změňte typ infúzí pumpy – použijte jednoduchý hnací mechanismus stříkačky. • Za účelem získání dalších informací se obraťte na specializovaného farmaceuta nebo dodavatele. • V případě nutnosti ponechte uzavřený systém tak, jak je (neměňte žádná zapojení), odstraňte stříkačku, linku nechte připojenou k místu a zbývající objem podejte tak, že budete pomalu ručně stlačovat píst. Podle objemu může tento postup nějaký čas trvat.


Příloha 2 Seznam k zaškolení pro domácí podávání subkutánní infúze imunoglobulinů (SCIG) Konkrétní kroky, které je třeba vyhodnotit předtím, než bude pacient/pečovatel posouzen jako způsobilý k samostatnému podávání léčiva v domácím prostředí. Počet dílčích zaškolovacích setkání lze individuálně upravit podle daného pacienta. Jméno pacienta:

Klinický lékař:

Osoba zodpovídající za infúze:

Pacient Pečovatel Opatrovník (zakroužkujte jednu možnost) Jméno:

Dovednosti pacienta

Úvod Datum:

Kompetentní/dosud není kompetentní

C/NYC

Prokázání kompetencí

Posílení Datum:

Iniciály

C/NYC

Datum:

Iniciály

(C/NYC) Popis požadavků na přepravu a skladování konkrétního přípravku Definování podávání SCIG a lokalizace místa infúze Uvedení vhodných míst pro infúzi a porozumění způsobu jejich postupného střídání Pochopení a prokázání péče o místo infúze Popis vhodných pomůcek nezbytných pro provedení úkonu Pochopení způsobu použití pumpy a toho, co dělat, jestliže pumpa nefunguje nebo se rozezní alarm Pochopení metody „stlačování“ jako alternativy nebo není-li k dispozici pumpa Pochopení toho, jak se má kontrolovat/připravovat přípravek, a jak se má hlásit vyplýtvaný/nepoužitý přípravek Schopnost přípravy místa pro infúzi a nabrání přípravku z jedné nebo více lahviček a napuštění linky Předvedení zavedení subkutánního katetru/ověření krve/jak postupovat, je-li přítomna krev Předvedení vhodné aseptické techniky Předvedení přesného podání léčby a odstranění a bezpečné likvidace jehly Předvedení schopnosti přesného záznamu údajů o infúzní léčbě do deníku Pochopení potenciálních situací/reakcí, které by mohly na základě infúze nastat Pochopení správného řešení případných reakcí na léčbu

Formulář byl zkompletován na základě přispění společností Baxter, CSL Behring a Octapharma.


Ovládnutí kompetencí

C/NYC

Datum:

Iniciály

C/NYC

Iniciály

Služby IDF pro odborné zdravotníky IDF nabízí odborným zdravotníkům služby a zdroje. Podrobnější informace naleznete na stránkách www.primaryimmune.org/healthcareprofessionals. IDF Consulting Immunologist Program: Služba poskytovaná zdarma lékařům. Nabízí možnost konzultace specifických otázek týkajících se pacientů s odbornými klinickými imunology a získání cenných informací k diagnostice, léčbě a managementu onemocnění PI. Navštivte stránky www.primaryimmune.org/consult. IDF & USIDNET LeBien Visiting Professor Program: Podporuje zlepšování poznatků zajišťováním pedagogických pracovníků pro fakultní nemocnice na pozici hostujícího profesora, kteří jsou odborníky v oblasti PI, dále nabízí velké vizity a klinické prezentace ve zdravotnických zařízeních kdekoliv v USA. IDF Online Continuing Education Course for Nurses (anglicky): Primární imunodeficience a léčba imunoglobuliny: pětihodinový kurz s akreditací v USA, poskytovaný zdarma, určený pro zdravotní sestry. Je zdrojem aktualizovaných informací o PI, terapiích imunoglobuliny a o úloze zdravotní sestry při těchto terapiích. K dispozici jsou rovněž překlady videomateriálů pro zdravotní sestry do francouzštiny, němčiny a španělštiny. www.primaryimmune.org/healthcare-professionals/continuing-education-course-for-nurses. United States Immunodeficiency Network (USIDNET): USIDNET je výzkumné konsorcium, které bylo založeno za účelem pokroku v oblasti výzkumu PI prostřednictvím udržování registru primárních imunodeficiencí a zajišťování vzdělávání a mentoringu pro mladé zkoušející. USIDNET, program nadace Immune Deficiency Foundation (IDF), je částečně financován organizacemi National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) a National Institutes of Health (NIH), agenturou Department of Health & Human Services (ministerstva zdravotnictví a lidských služeb). IDF Medical Advisory Committee: Sdružuje přední imunologovy, účelem je podpora poslání IDF. IDF Nurse Advisory Committee: Sdružuje výjimečné zdravotní sestry, účelem je podpora poslání IDF. Dostupný jako zdroj pro zdravotní sestry, které podávají terapii imunoglobuliny nebo pečují o pacienty s PI.

Publikace IDF pro odborné zdravotníky Veškeré publikace jsou k dispozici zdarma a je možné je objednat nebo stáhnout a vytisknout. www.primaryimmune.org/idf-publications. IDF Diagnostic & Clinical Care Guidelines for Primary Immunodeficiency Diseases, 3. vydání IDF Guide for Nurses on Immunoglobulin Therapy for Primary Immunodeficiency Diseases, 3. vydání Clinical Focus on Primary Immunodeficiencies: • „Chronická granulomatózní choroba“ • „Klinické aktualizované informace o terapii imunoglobuliny při léčbě primárních imunodeficiencí“ • „Subkutánní léčba IgG při imunodeficiencích“ • „Primární humorální imunodeficience optimalizovaná substituční léčbou IgG“ • „Klinická prezentace na téma primárních imunodeficiencí“ • „Léčba a prevence virových infekcí u pacientů s primární imunodeficiencí“ • „Deficience podtřídy IgG“ • „Imunizace imunokompromitovaného hostitele“

Zdroje IDF pro pacienty a rodiny IDF disponuje řadou zdrojů o primárních imunodeficiencích pro pacienty a rodiny. Patří mezi ně publikace, programy vzájemné podpory, online sítě a fóra, vzdělávací programy, nástroje pro management onemocnění a mnohem více. Doporučujeme navštívit stránky www.primaryimmune.org, kde naleznete úplné spektrum součástí naší nabídky, a objednat a distribuovat naše publikace, které jsou všechny zdarma. Pokud budete mít nějaké dotazy nebo budete-li potřebovat další informace, kontaktujte nás na tel. č. 800-296-4433 nebo na adrese [email protected].

Nadace Immune Deficiency Foundation (Nadace proisselhání The Immune Deficiency Foundation, founded in 1980, the national imunity), která byladedicated založena to v roce 1980,the je národní pacientská patient organization improving diagnosis, treatment and quality of lifeNadace of persons with primary immunodeficiency diseases organizace. se věnuje zlepšování diagnostiky, léčby a kvality throughosob advocacy, education and research.prostřednictvím podpory, života s primární imunodeficiencí vzdělávání a výzkumu.

110 WestRoad Road I |Suite Suite300 300I Towson, | Towson, Maryland21204 21204 I |800-296-4433 800-296-4433I www.primaryimmune.org | www.primaryimmune.orgI [email protected] | [email protected] 110 West Maryland

Hizentra-CZ-9-2015a

Clinical Focus. Subcutaneous Immunoglobulin Replacement. on primary immunodeficiencies. Carla Duff, CPNP, MSN, CCRP

Recommend Documents