2002/l. Acta Pharmaceutic a Hu..'lgarica 72 15--24 2002
Cink-h yaluro nát, a Richte r Rt. eredet i organo terápi ás hatóan yaga ILLÉS JÁNOS, JÁVOR ANDRÁS*, ÉS SZÍJÁRT Ó ELVIRA Richter Gedeon Rt, Budapest,
Summary
Illés, J, Jávor, A , and Szíjártó , E Zinchyalut'onate: an original organothe rapeutic conipound of Gedeon Richter I td Manujacturing of organotherapeutic products is the 1nost long-standing activity of Gedeon Richter Ltd dating back to the establishinent of the cornpany in 1901 By the 1940s the company had manufactured and 1narketed about one hundred preparations containing tissue extracts fro1n animals. As a result of the development of synthetic 1nolecules, organic therapy fell into the background after World War II Although the companyfollowed this tendency, it continued 1nanufacturing so111e organotherapeutic products as well in accordance with the require1nents aj the ti1ne Since the 1950s the researchers aj the co1npany have worked 011 the research oj glycosa1ninoglycans introducing the 1nanufacture of heparin, and followed by the research of hyaluronic acid (hyaluronan) ín the rniddle of the 1980s In the human body hyaluronan is one of the 1nain c01nponents of the extracellular 1natrix, where both in passive and active n1anner it affects the cellular functíons through its viscoelastic 1nolecular property and hyaluronan receptors of cells ln certain therapeutíc fields such as dennatology, ophthalmology, surgerlj and rheu1natolog1j, these bíological Jeatures oj hyaluronan are used Although inast of the hyaluronan products contain sodiunzhyaluronate (Na-Hy), Richter's researchers found that another 1netal salt of hyaluronic acid such as zinc-hyaluronate (Zn-Hy) might be 1nore Javourable in some therapeutíc areas than Na-Hy. Based on this theory, Gedeon Richter Ltd developed its original zínc associate of hyaluronic acíd. It is 1narketed under the trade name aj Curiosin® intended far dennatological application including promoting of wound healing According to the results ofpreclinical studies on wound healing the phannacological profile of Zn-Hy was rnore favourable than that oj Na-Hy, proving the free radícal scavengíng, antio.xidant, proinflam1natory effects of Zn-Hy as well as the acceleration of chronic wound healing ln clinical studies Curiosin® showed its efficacy in the healing aj chronic and acute wounds
Bevezet és Az organote rápiás készítm ények gyártása a Richter Rt legrégib b tevékeny sége, mely mintegy 100 éves múltra tekint vissza A múlt század ele-
Gyömrői
út 19-21 - 1103
Összefoglalás Az organoterápiás készit111ények gljártása a Richter -Rt legrégibb tevékenysége, mely a 100 évvel ezelőtti (1901) gyáralapításig nyúlik vissza Az 1950-es években kezdődött el a cégnél a glukóza1ninoglikánok kutatása, kezdetben a heparin, majd a nyolcvanas évek közepétől a hyaluronsav (hyaluronan) fejlesztési progra1n keretében. Az élő szervezetekben a hyaluronan az extracel_luláris 1nátrix egyik Jó alkotórésze, 1nely mind passz{v, 1nind aktív 1nódo11 befolyásolja a sejtek 1núködését viszkoelasztikus tulajdonságán és a sejtek felszínén található hyaluronan receptorokon keresztül Több terápiás területen, így a bőrgyógyászatban, a sze1nészetben, a sebészetben és az ízületi betegségekben ezeket a biológiai sajátságait hasznosítják is A hyaluronan készít1nények többsége a hyaluronsav nátriu111 sóját tartalinazzák A Richter Rt kutatói ezért a hyaluronsav olyan új fé1nsójának a fejlesztését tűzték ki célul, 111ely egyes területeken 1nég kedvezőbb hatású lehet, 1nint a nátriu111 hyaluronát (Na-Hy). A választás a cink sóra esett A cinkhyaluronátot (Zn-Hy) a világon els6ként a Richter Rt -ben állították elő, és a fejlesztési munkák elvégzése után Curiosin® néven a krónikus sebek gyógyulásának elősegítésére forgalomba is hozták. A preklinikai vizsgálatokban a Zn-Hy kedvezőbb hatástani profilt mutatott, 1nint a Na-Hy, gyökfogó, antioxidáns, proinfla1n1natios és a sebgyógyulást elósegftő hatás tekintetében A Curiosin a klinikai vizsgálatokban is hatékonynak bizonvult, 1nind krónikus mind pedig akut sebek keztlé~:,: során
jén, közvetle nül a cég alapításá t követően, a Richter Gedeon Rt állati szervekből származ ó készítmények kifejlesztésével és bevezeté sével kezdte tevéken ységét Az első időszakra, ami kb a múlt század köze-
péig tartott, a készítmények nagy száma volt jelAz 1940-ben kiadott Orvosi Napló tanúsága szerint közel száz különböző állati eredetű hatóanyagot tartalmazó gyógyszer szerepelt cégünk palettáján. Bár ezek a készítmények magas szinten feleltek meg a kor követelményeinek, természetesen az akkori technikai, technológiai színvonal még nem tette lehetővé a hatóanyagok nagy tisztaságban történő előállítását Így, ahogy minden más cég is, amely ezen a területen tevékenykedett, a Richter Rt is, a hangsúlyt fokozatosan a technológiai fejlesztésre helyezte át Ez az időszak a készítmények számának csökkenésével, ugyanakkor növekvő gyártási volumenekkel, és a hatóanyagok tisztasági fokának rendkívüli mértékű javulásával volt jellemezhető Ebben az időszakban korszerű eljárások kerültek kidolgozásra: májkivonatok, epesavak, enzimek (pepszin, tripszin, pankreatin), bilirubin, peptidek (inzulin, aprotinin), glükózaminoglikán ok (heparin, kondroitinszulfát, hyaluronsav) izolálására. lemző
2002/ l.
Az 1970-es, 1980-as évekre kialakuló műszaki színvonal már lehetővé tette az organoterápiás hatóanyagok nagy tisztaságban történő izolálását, ami rendkívüli lendületet adott a kémiai, biokémiai, farmakológiai és orvosi megismerést folytató tudományok számára A kutatások intenzitása mára már hihetetlen méreteket öltött, s a felszínre kerülő ismeretek alapján egy rendkívül színes és összetett kép kibontakozásának lehetünk tanúi Ez azt mondja el számunkra, hogy ezek az állati szervekből származó molekulák, melyek azonosak, vagy közel azonosak az emberi szervezetben jelenlévő makromolekulákka l, gyakran igen sokféle specifikus szerepet töltenek be az élő szervezet működésében, ami kivételes lehetőséget teremt a gyógyászat számára Nem véletlen tehát, hogy a jelenlegi időszak fő jellemzője az a törekvés, mely az újabb és újabb felismert hatások terápiás kiaknázására irányul Ma már nem ritka, hogy egy-egy organoterápiás molekula 10-15 gyógyászati területen szerepel készítmények fő hatóanyagaként Az elmúlt évtizedek egyik legsikeresebb organoterápiás hatóanyaga a hyaluronsav, ill. annak vegyületei, közös nevükön a hyaluronan Hyaluronan
A hyaluronan a glükózaminoglikán ok csoportjába tartozó poliszaccharid típusú makromolekulák keveréke. Kémiai felépítésüket tekintve a molekulák (D-glükuronsav és D-N-acetil-glükóza mih) diszaccharid egységekből felépülő nyílt láncú polimerek )Wj( ~ hidrofób (1 ábra) "§W,;f foltok Az élő szervezetben előfor duló hyaluronan molekulák -------__ Kar boxilát t .; mérete igen s2éles tartomány-------.g csoportok ban, néhány ezer Daltontól néhány millió Daltonig változhat Az uronsav komponens polianionos jelleget kölcsönöz a molekuláknak, az oxigén atomok és hidroxil csoportok jelenléte pedig összetett hidrogén-hidas szerkezet kialakulását teszi lecsoportok itn@ íD ! hetővé Ez utóbbival magya'~--i;!' ~}} rázható a hyaluronátok rendkívüli vízmegkötőképessége, ill e vizes oldataik egyedülálló viszkoelasztikus A tulajdonsága B Kezdeti elképzelések szerint a 2. ábra A hyaluronsav szerkezete fiziológiás oldatokban természetes állapotban, vizes
A kialakult új terápiás terület az ún viszkoter ápia még számos lehetőséget rejt magában, de már eddig is, a bevezetett hyaluronan tartalmú készítmények éves forgalma elérte a Md $-os nagyságrende t A viszkoterápia továbbfejlesztés e mellett ma már egyre intenzívebb kutató-fejlesztő tevékenység irányul a specifikus, szisztémás hatások gyógyászati kiaknázására a leukémia [8], tumor terápia [9], és a krónikus gyulladások kezelése [10] teniletén
5 ábra.· Lilnfocita blasztos transzfonnáció különböző koncentrációjú Zn-Hy és Na-Hy oldatok jelenlétében
c=J Médium
25
(n=4)
OOWOO 50 µgimi (n=4) ~75 µg/ml (n=4)
- 1 0 0 µgimi (n=4)
20
~
"- 15
w ti
gi
10
~
_:,
5
o~~"--~~~~~
Kontroll
Zn-Hy **p
Na-Hy
a kontrollhoz hasonlítva (Dunnett-féle próba)
6 ábra Prúner bőr fibroblaszt sejtek IL-6 szekréciója, különböző koncentrációjú Zn-Hy és Na-Hy oldatok jelenlétében
A Richter Rt. az ötvenes évek óta foglalkozik glükózaminog likánok (elsősorban heparin) kutatásával és fejlesztésével A hyaluronannal kapcsolatos tevékenység erre a tapasztalatra épülve a 80-s évek közepén kezdő dött Első lépésként a cég szakemberei eljárást dolgoztak ki nagy tisztaságú nátrium-hyalu ronát (Na-Hy) izolálására kakastaréjból A kifejlesztett gyártási technológia mind a termék minőségét, mind pedig a gyártás körülményeit illetően kielégíti a legszigorúbb nemzetközi követelménye ket A forgalomba kerülő készítmények szinte kivétel nélkül a hyaluronsav nátrium sóját tartalmazták, ezért a cég kutatói úgy gondolták, hogy új hyaluronát vegyületek kifejlesztése
Különböző
1nikroorganizmusok szaporodásának vizsgálata 0,2°!o-05 Nn-Hy és Zn-Hy oldatokban Na-Hy Zn-Hy Na-Hy Zn-Hy Na-Hy Zn-Hy Na-Hy Inkubációs idő (óra)
Mikroorganizm us Staphylococcus Au1eus 5,00*105 Streptococcus sp
-------------- Kontroll (n=7) -T"-Ü,2 °/o Zn-Hy (n::o7) ----+--- Curiosin (n=7) ----v- O Oi % bFGF (n=8)
01 00 0
2
4
6
'
8
'
10
Gyógyulási napok *p
1
1 1
1
l
1 !
8 ábra Akut seb gyógyulása 0,2% Zn-Hy, Curiosin és 0,0170 bFGF hatására előnyt jelenthetne a már kialakult gyógyászati területeken, ill. esetleg új terápiás alkalmazásokra nyílna lehetőség A szakirodalom áttanulmányozása alapján a választás a terápiás szempontból sok előnyt rejtő cink vegyület kifejlesztésére esett, annak ellenére, hogy neves szerzők publikációjukban [11] a hyaluronsav cink vegyületének előállítását nem tartották lehetségesnek A József Attila I\.rdományegyetem, dr Burger Kálmán vezette munkacsoportjával együttműködve, a Richter Rt szakembereinek sikerült megtalálni azokat a kémiai feltételeket, melyek között a cink vegyület mégis létrehozható és izolálható Tekintettel arra, hogy ezzel más kutatók nem
19 foglalkoztak, a cink-hyaluronát (Zn-Hy) a Richter Rt széles körben szabadalmaztatott eredeti hatóanyaga lett [12] A vizsgálatok smán igazolható volt, hogy megfelelő körülmények mellett a Na-Hy nátrium kationja vizes oldatban m situ is teljes egészében lecserélhető cink ionok jelenlétében, mivel a cink kationok és a hyaluronát között nein csak elektrosztatikus, hanem komdinatív kötések is létrejönnek, így a kötés erőssége nagyságrenddel nagyobb, mint egy egyszerű só kötés esetén Speciális szerkezetvizsgáló módszerekkel sikerült felderíteni a struktúra finomabb részleteit, valamint meghatározni a cink és hyaluronát közötti kötéstávolságokat [13] Számos összehasonlító tanulmány készült a Zn-Hy és egyéb hyaluronátok fizikai-kémiai tulajdonságainak, íll a fém kationok és a hyaluronát kölcsönhatásának vizsgálatára kornplexometriás, potenciometriás, polarográfiás, elektroforetikus, viszkozimetriás, kromatográfiás, neutron szórásos, ill pozitron élettartam spektroszkópiás technikák alkalmazásával [14, 15, 16] Az originális hatóanyagra alapozva cégünk első készítményét a sebgyógyítás területén fejlesztette ki és C.uriosiJ1''; 1i_éven vezette be
Sebgyógyulás A sebgyógyulás folyamata egy igen összetett, a véralvadással beinduló, majd az immunsejtek (limfocita, makrofág és leukocita sejtek) és a bőr ben lévő sejtek (keratinocita fibroblaszt sejtek) által irányított, részleteiben máig sem ismert kaszkád folyamat, mely négy egymást átfedő szakaszra osztható: a véralvadási, a gyulladási, a sejtosztódási és az újrarendeződési (remodelling) fázisokra [17] A sebgyógyulás fiziológiás folyamatában a cink mint nyomelem nélkülözhetetlen, egyrészt
20
Acta Pharmaceutica Hungarica
17 nap
14. nap
21 r.ap'
Hl. nap
Mlltét
a
9 a ábra. Halvány,
vonalszerű
heg képződése az összes niútött betegnél
100%
100'J.
"~" ~
80%
2
60%
*I• .,•
,---------, i >.!PVP jód
20%
"
0%
:
I11Ci11k„hial~=~~1
40%
"3
~
28. nap
utáni kontroll riapja
a két 1erápiás csoport közótli szigni~káns különbségei jelöli (khi négyzet próba)
14 nap
17 nap
19 nap
21 nap'
28 nap
MUtét utáni kontroll napja: a ·gal a két terápiás csoport közötti szignifikáns különbséget jeloltúk (khi-négyzet próba)
9 b ábra Halvány,
vonalszerű
heg képződése a sérvvel
1nűtött
2002/l.
citokin szekréciót, mely különösen jelentős az immunsejtek, limfo-, mono- és leukociták esetében [18]. Ezek a tulajdonságai magyarázzák a terápiás hatását a sebgyógyulásban, mely mind szisztémás, mind lokális adagolás esetén megfigyelhető L okálisan főleg ZnO-ot, orálisan, mely adagolási formához elsősorban cink hiány esetén fordulnak, jól disszociáló cink-sót használnak Helyi kezelésnél a sebgyógyulás elősegíté sében szerepet játszó hatásai a következők: fokozza a sebösszehúzódást, a hámosodást, a nekrotikus szövet enzimatikus lebontását, valamint antioxidáns, baktericid és gyulladásgátló hatású [19] A hyaluronan az extracelluláris mátrix egyik alkotórészeként vesz részt a fiziológás sebgyógyulásban, ahol kedvező környezetet teremt a sejteknek (elősegíti a sejtek vándorlását az extracelluláris mátrixban), aktiválja a makrofág sejteket (proinflammatios hatású) és a kis-molekulatömegű fragmensei (400-10000 Dalton) érújdonképző hatásúak [20]. Molekulatömegtől függően befolyásolja egyes sejtek proliferációját is, a nagy-molekulatömegű ek (" 1 millió Dalton) általában gátló, a kisebbek semleges vagy stimuláló hatásúak [20]. A hyaluronan a sejtekre gyakorolt hatását részben a sejtek felszínén található hyaluronan receptorokon keresztül fejti ki [20]
betegeknél
fontos enzimeknek és fehérjéknek az alkotórésze (mátrixmetalloprot eázok, DNS-, RNS-polimeráz, stb.), másrészt szabályozza a sejtek osztódását és a
Preklmzkai vizsgálatok AZn-Hy és a Na-Hy sebgyógyulásban szerepet játszó hatásait in vitro módszerekkel összehasonII. táblázat
Curiosin oldattal végzett klinikai vizsgálatok.
Bete szám Indikáció
Fázis
Curiosin
Referencia termékek
IV (GCP)
26
25 (dextranomer)
Krónikus seb
vénás eredetű ulcus cruris krónikus bőrfekélyek - lábszárfekély - malum perforans pedis - e éb (artificial ulcer) vénás eredetű ulcus crmis Akut seb normál műtéti seb Összesen
IV (GCP)
19 6 4
IV (GCP) IV (GCP)
135
130 (parafinnal átitatott gézlap9
30
32 (PVP-iodine oldat)
220
187
Acta Pharmaceutica Hungarica
2002/1.
21 III. táblázat
Összes műtött beteg Terápiás csoport:
betegszám: 32 átlag:
A pörk leeséséig eltelt napok szá1na Sérvvel műtött betegek PVP-jód
lítva a Zn-Hy több vizsgálatban is kedvezóob tulajdonságúnak bizonyult, mint a Na-Hy A Zn-Hy csökkentette a hidrogén'peroxiddal kiváltott 5,5-Dimetil-1-pynolin-N-oxid szabadgyökök számát és gátolta antioxidáns aktivitásánál fogva a vas és aszkorbinsav indukálta lipidperoxidációt mitokondrium membránon (3, 4. ábra) A Na-Hy mindkét vizsgálatban hatástalan volt A Zn-Hy gyökfogó, ill antioxidáns tulajdonsága kedvező lehet a gyulladt, bakteriálisan fertő zött vagy isémiás sebek esetében, ahol nagy menynyiségű sejtkárosító szabadgyök keletkezik [21] Szintén a cink-komponens révén a Zn-Hy több baktérium esetében baktericid, bakteriosztatikus, a Candida albicans és az Aspergillus niger gombákon vizsgálva pedig fungicid hatást mutatott A Na-Hy ilyen aktivitásokkal nem rendelkezett (I táblázat) A Zn-Hy-nak ez a hatása lehetővé teszi fertőzött sebek gyógyulásának az elősegítését is Phytohaemaglutininnel stimulált I limfociták blasztos transzformációját vizsgálva Zn-Hy és NaHy jelenlé-tében a Zn-Hy fokozottabban indukálta a limfociták átalakulását, mint a Na-Hy, azaz a sebgyógyulás szempontjából fontos proinflamma-
Curiosin oldat
18.2±3.4
15
12
25
25
0.08
NS
0.06
NS
tios aktivitása nagyobb volt (5 ábra) Az immunsejtek aktiválódásuk révén több citokint és növekedési faktort termelnek, mely elősegíti a szövetregenerációt A Zn-Hy nem csak közvetlenül stimulálja a I limfocitákat, hanem közvetve fibrnblaszt sejtek interleukin-6 (Il-6) szekréciójának a növelésén keresztül is. Az IL-6 citokin proinflammatios (lirnfocita aktiváló) és sejtploriferációt indukáló (fibroblaszt és hámsejtek esetében) aktivitással is rendelkezik A Na-Hy nem befolyásolta a fibroblaszt sejtek 11-6 szekrécióját (6 ábra) Az ín vitro vizsgálatokban a Na-Hy-hoz képest a Zn-Hy által mutatott kedvezóob hatások az in vivo sebgyógyulási vizsgálatokban is megmutatkoztak A Zn-Hy-nak és az abból előállított készítménynek a Curiosinnak, az in vivo tesztelése krónikus és akut sebgyógyulási egér modellen történt, lokális kezelés mellett A krónikus seb modellezésére az egyik megoldás a genetikailag diabéteszes (homozigóta) egerek Gackson Laboratórium, C57BLKs/J-m+/db) hátán ejtett mintegy 2,5 cm2 nagyságú kör alakú seb, mely kb. 2;5-3-szor lassabban gyógyul, mint az azonos törzsű egészséges (heterozigóta) egerek hasonló méretű sebe 17. ábra) [22]. Ezen a sebgyógyulási modellen mind a ZnHy (0,2%), mind a Curiosin hatékony100% nak bizonyult, míg a Na-Hy (0,2%) ha'°' 80. tástalan volt (7 ábra) A Curiosin hatása '°' meghaladta a Zn-Hy-ét és megközelí'°' so• tette a referens anyagként alkalmazott D Dexillncro a '°' basic Fibroblast Growth Factor (bFGF) i '°' '------aktivitását (7 ábra) A Curiosinnak a '" Zn-Hy-nál erősebb hatását a készít'°'°' 0123.';56 0123456 0123456 mény nagyobb cinktartalma magyarázA kezelés iiiSrarnrn a !hét) za, ami a cinkhiányos állapotú diabéte2 a:boport 2 (3.0~99mm ) G00-999 mm') (1000-7200mrn ) szes sebek esetében előnyös a fu'i!::b=n pont::>s varincia1alizE) Az akut seb gyógyulásának a vizsgálatánál, mely egészséges egereken tör10 ábra Átlagos fekélyméret, a kezelés előtti méret százalékában tént mind a Zn-Hy (0,2%), mind a "4~-P-P-"4"
Curiosin oldat fokozta a sebgyógyulást , a C uriosin itt is erősebben, mint a Zn-Hy (8 ábra) Az in vivo eredmények egyértelműen mutatják, hogy a Zn-Hy, ill annak készítménye a Curiosin mind krónikus, mind akut seb esetében hatékonyan segíti a sebgyógyulást
mely a Curiosin oldattal kezelt csoportban 1-2 nappal korábban következett be, mint a PVP-jóddal kezelteknél (III táblázat) Az eltérés nem volt statisztikailag szignifikáns a két csoport között A minimális gyógyulási idő a Curiosin oldattal kezelt csoportban 2 nappal volt rövidebb, mint a kontroll csoportban A műtétek Klinikai uzzsgálatok utáni napon a sebduzzanat 50%-os gyakoriságot mutatott mindkét csoportnál A Curiosinnal kezelt A Curiosin oldat klinikai tesztelését akut és sérvvel műtött betegek esetében az 5 naptól már krónikus sebek kezelésében vizsgálták A klinikai egyetlen esetben sem lehetett duzzadt sebfelszínt vizsgálatokat a Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP) találni, szemben a kontroll csoporttal, ahol szignielveinek betartásával több mint 400 beteg bevoná- fikánsan több sebduzzanat volt megfigyelhető A sával végezték, a II sz. táblázatban részletezett be- bőrpír hamarabb múlt el a Curiosinnal kezelt csovonási diagnózis megoszlása szerint - portban, ahol a 3. és 4 napon szignifikánsan keveAz akut seb esetében a Curiosinnak a műtét sebb volt ez a tünet mind az összes, mind a sérvutáni normál sebgyógyulásr a kifejtett hatását vizs- vel műtött betegek esetében, mint a PVP-jóddal gálták prospektív, randomizált nyílt vizsgálati el- kezelt műtötteknél A sebkörüli hőmérséklet rendezésben Referens készítmény a polivinil-pir- egyetlen esetben sem érte el a 37 °(-ot, egyik kezerolidin-jodid (PVP-jód) tartalmú Braunol oldat lési csoportban sem A fájdalommente s betegek volt A vizsgálatba 20 és 70 év közötti betegek ke- aránya gyorsabban nőtt a Curiosinnal kezelt beteniltek, akiknél steril körülmények között végre- geknél, melyet mind az összes, mind a sérvvel hajtott műtéti beavatkozás történt, és a műtéti seb műtött betegek csoportjában ki lehetett mutatni A 5 cm-nél hosszabb volt A vizsgálat időtartama 28 hilönbség, a sérvvel műtött betegeknél a 6-7. nanap volt A vizsgálatba 62 beteg kenilt bevonásra, pon statisztikailag szignifikáns volt Kiszélesedő a Curiosin oldattal kezelt csoportba 30 (14 férfi, 16 heg csak a PVP-jóddal kezelt nem sérvvel műtött nő) a PVP-jód komplex csoportba 32 beteg (20 férbetegek között fordult elő (n=2) Az utolsó kontfi, 12 nő) tartozott A bevonásra került betegek fe- roll vizsgálaton mind az összes, mind a sérvvel lének (n = 31) sérvműtéte volt, így ezt a csoportot műtött Curiosinnal kezelt betegek műtéti hege vokülön is elemeztük A betegek átlagos életkora nalszerű és halvány volt (100%), mig a PVP-jód temindkét csoportban 54,5±13,5 és 55,6±15,9 év volt rápiás csoportban az összes műtött betegnél 76%, A két csoport között a vizsgálat megkezdéseko r ill a sérvvel műtött betegeknél 85% volt ez az érsem a demográfiai adatok (nem, életkor, testtö- ték A különbség a két csoport között statisztikaimeg, testmagasság) , sem a fizikális statllsok alap- lag szignifikánsna k bizonyult (9a, 9b ábra) ján nem volt szignifikáns különbség Az elsődle A Curiosin oldat krónikus seb gyógyulására kiges paraméterek közül a sebgyógyulás időtarta fejtett hatása 3 klinikai vizsgálatban lett felmérve mát a pörk teljes leeséséig eltelt idővel jellemezték, (II táblázat), melyek közül két vizsgálatban a hatékonyság referens kés/itményekk el történő összehasonlítá ssal is kiértékelésre ~-hy~lumr.at ' '" port;bo" került vénás eredetű ulcus cruris diagi csókkent í OC i:ik-hyallronat nózisban. " Az egyik vizsgálatot egy centrumban DC iik-hyalnonat n 1 végezték el, ahol a betegek kiválasztása a következő szempontok alapján tör1 ""-"~-· csoportban e : csókkent tént: 30-80 év közötti életkor, mindkét nDcxtn."'"'''' nem, vénás keringési elégtelenség tala·····®~ váJtnzo.tlan ' exffimco:o er ján kialakult ulcus cruris, Doppleresoportba.-i n5tt: 1~11 11 s•--index>0,9 Referens készítménykén t a w: 1.hét J.hét 2.hét 5.hét 6.hót dextranomer tartalmú Debrisan pasztát '" '" "' "' A kez<>lis "'H3t3.rtama " p
:::::,,':,'.'.:
csoportban nOtt:
0
~!
1
4 hét
t
, i;;i D
~:p:uané~""'°"".ci;._-·oaliüo)
-
1
1 _
Acta Pharmaceutica Hungarica
2002/l. 16 -
14
:+J61onet [ :~curiosi~j
12 c7"" 10
E
~
1ií 8 ~ g 6 ~ 4 ~ 2
j 1
0 _!-
- --.-- -------,----------,-
-2
2
0
4 idő
6
8
[hét]
ismételt mérésU szóráselemzés NS
12 ábra. Az ulcus területének változása (1nedian
OOó
±
kvartilesek)
1
09~--
-i
'1
oss
1---------
______ rizi_kó~~_!"IY_9dos: 0 618 p=0,117
'
DB+--
1-+- Cu-riosiíl-
' '1
0 75
j__
07
'1
:...,.__J_el_onet_j
----, 0
2
4 idő
13. ábra. Gyógyulási
idő
6
8
[hét]
vizsgálata túlélési analíZissel
e uriosin kezelést kapott, 25 beteg (13 férfi,
1
l
12 nő) dextranomer kezelésben részestilt A betegek átlagéletkora 60,2 év volt A vizsgálat megkezdésekor a két csoport között sem a demográfiai, sem a kísérő betegségek súlyosságát jelző mutatók között nem volt eltérés Az elsődleges vizsgálati paraméterek közti! a fekély méretének a változása folyamatosan kedvezőbb volt a Cmiosinnal kezelt csoportban A kezdeti fekély nagysága jelentős ktilönbségeket muta-
23
toti, ezért 3 csoportban vizsgálták a fekélytertilet csökkenését A 300-1000 mm2 méret-csoportban az alacsony elemszám ellenére is a 4 héten statisztikailag szignifikáns volt a különbség a Curiosinnal kezeltek javára (10 ábta) A Cmiosin terápiás hatása egyenletes volt, és az idő függvényében nőtt A másik elsődleges paraméter a fekély állapotát leíró össz-pontszám (sebalap, sebszélek, mélység, tertilet), a kezelés 3 hetétől a C uriosin csoportban szignifikánsan több javulást mutatott, mint a referencia szerrel kezelt csoportban (11 ábra) [23] A Curiosinnak a vénás eredetű ulcus cruris gyógyulására gyakorolt hatását és biztonságos al- kalmazását multicenhikus (10 centrumos) vizsgálatban is tanulmányozták, melyben magyarországi egyetemi klinikák és kórházak bőrgyógyászati osztályai vettek részt A vizsgálat prospektív, nyílt, randomizált, paralel csoportkonhollos elrendezésű volt A kontroll betegek parafinnal átitatott gézlap (Jelonet) kezelésben részestiltek A kezelés 8 hétig tartott Az elsődleges vizsgálati paraméterek közül a gyógyulási arány, a Curiosint kapók csoportjában (n = 135) 20,74% volt, azaz 28 beteg fekélye gyógyult meg, míg a referencia csoportban (n = 130) 13,08%, itt 17 beteg fekélye gyógyult meg A másik elsődleges paraméter az ulcus tertiletének változása volt, mely a statisztikai próba alapján mindkét kezelési csoportban az idő előrehalad tával szignifikánsan csökkent A Curiosim1al kezelteknél nagyobb tertiletcsökkenést lehetett tapasztalni, az eltérés statísztikailag nem volt szignifikáns (12 ábra) A gyógyuláshoz szükséges időt túlélési analízissel vizsgálva a Curiosin csoport a 6 és 8 héten jobbnak bizonyult (13 ábra) Mind a beteg, mind az orvos átfogó értékelése a kezelésről a Curiosin csoportban szignifikánsan kedvezőbb volt, mint a referencia csoportban (14 ábta) A vizsgálat egyben igazolta mindkét kezelés biztonságosságát és tolerálhatóságát A teljesség igénye nélkül részletezett klinikai vizsgálatok alapján megállapítható, hogy a Curiosin oldat a krónikus sebek kezelésében hatékony és biztonságos kezelést jelent a betegek számára
IRODALOM
1 Laurent, T C Arkiv. Kerni 11, 487-496 (1957) 2 Scott, J E http:/ /www.glycoforum grjp /science/hyaluronan/HA02/HA02E html 3 fraser, J E and Laurent, T C (ed) Ihe biology of
24
Acta Pharmaceutica Hungarica
45 00 40oo+-----ló:ol---------~ 35 00 +----,Oo~30 DO
