Cílená léčba u nádorových onemocnění krve

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Cílená léčba u nádorových onemocnění krve

Cílená léčba u nádorových onemocnění krve Lenka Doležalová Ústavní lékárna Masarykova onkologického ústavu, Brno

Hematologické malignity představují široké spektrum nádorových onemocnění, která postihují kostní dřeň (leukemie) a lymfatické uzliny (lymfomy). V léčbě se uplatňuje celá řada postupů, které se mohou i vzájemně kombinovat. U pacientů s nízkým stupněm rizika postačuje v začátcích léčby pouze observace či podpůrná léčba, u pokročilejších a akutních stadií podstupují pacienti autologní, alogenní transplantaci krvetvorných buněk, chemoterapii, radioterapii či cílenou léčbu. Další léčebné postupy zahrnují aplikaci růstových faktorů, imunomodulační léčbu, transfuzi, protiinfekční či chelatační léčbu. Léčebný postup a výběr léčiva se vždy odvíjí od typu onemocnění, jeho stadia a klinického stavu pacienta (potíže nemocného, přidružené choroby, věk). Tento článek se věnuje cíleným léčivům, která se v léčbě hematologických malignit používají. Klíčová slova: cílená léčba, hematoonkologie, leukemie, lymfomy. Targeted therapy in treatment of blood cancer Hematologic malignancies represent a broad spectrum of tumor diseases affecting the bone marrow (leukemia) and lymph nodes (lymphomas). In the treatment a number of procedures are applied, which can also be combined. In low-risk patients at the beginning of treatment, only observation or supportive therapy are sufficient; in advanced and acute stages patients have to undergo allogeneic stem cell transplantation, chemotherapy, radiotherapy, or targeted therapy. Other treatment includes the application of growth factors, immunomodulatory therapy, transfusions, anti-infective or chelation therapy. Medical procedure and selection of drugs is always based on the type of disease, its stage and patient clinical status (with respect to patient’s comorbidities, age). This article is focused on targeted drugs that are used in the treatment of hematological malignancies. Key words: targeted therapy, hematooncology, leukemia, lymphoma.

Zkratky

že v jedné buňce vznikne změna v genetické

Další dělení hematologických malignit, které

ALL: akutní lymfoblastická leukemie

výbavě, která představuje pro tuto buňku

předznamenává i průběh onemocnění, je na

Ph+/-: pozitivní/negativní filadelfský chromozom

růstovou výhodu. V dceřiných buňkách se

akutní a chronické. Neléčené akutní leukemie

TKI: tyrozinkinázový inhibitor

takto vzniklá odchylka opakuje, a tak vzniká

vedou ke smrti nemocného obvykle v týdnech

CML: chronická myeloidní leukemie

populace nádorových elementů, která po-

až měsících, zatímco chronická onemocnění

MF: myelofibróza

stupně díky svým vlastnostem utlačuje nor-

představují přežití v měsících až letech. U akut-

CLL: chronická lymfocytární leukemie

mální krvetvorbu (1).

ních leukemií se vyskytují morfologicky nezralé

BCR: B-buněčný receptor

Hematologická nádorová onemocnění

elementy (blasty), u chronických stavů buňky

PI3K: fosfatidylinositol-3-kináza

lze dělit na nemoci myeloidní a lymfoidní.

HL: Hodgkinský lymfom

Myeloidní onemocnění vycházejí z pluripotent-

NHL: non-hodgkinský lymfom

ní kmenové buňky, která je již nasměrována

lignit patří bezpochyby cílená léčiva, jež přináší

na vývoj k myeloidním buňkám (vznikají z ní

prodloužení a zlepšení kvality života pacientů

vyzrálé (1). Do komplexní léčby hematologických ma-

Hematologické malignity jsou klonální

erytrocyty, trombocyty, monocyty, neutrofily,

u jinak rezistentních či relabujících typů ma-

choroby vznikající z hemopoetických buněk

eozinofily a bazofily). Lymfoidní nádory vycházejí

lignit. Cílená léčiva představují novější skupinu

buď zcela nezralých, nebo v buňkách na již ur-

z progenitorové buňky pro lymfatickou řadu,

látek, které cíleně blokují nitrobuněčné pocho-

čitém stupni vývoje. Klonální vývoj znamená,

nebo z vyzrálejších lymfatických buněk (1).

dy u nádorových buněk a působí specificky na

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA: PharmDr. Lenka Doležalová, [email protected] Ústavní lékárna Masarykova onkologického ústavu Žlutý kopec 7, 656 53 Brno

www.onkologiecs.cz

Převzato z: Prakt. lékáren. 2016; 12(4): 133–137 Článek přijat redakcí: 28. 4. 2016 Článek přijat k publikaci: 8. 6. 2016

ONKOLOGIE 231

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Cílená léčba u nádorových onemocnění krve konkrétní signální proteiny a dráhy. Název je

džusu. Z nežádoucích účinků lze očekávat hema­

účinků se mohou objevit poruchy krvetvorby

odvozen z anglického názvu targeted therapy.

tologickou toxicitu, gastrointestinální potíže,

(neutropenie, trombocytopenie), gastrointes-

Chemicky jsou to přesně definované látky, lze

poruchy vnitřního prostředí či pohybového

tinální diskomfort, únava, vyrážka, bolesti zad,

je označit jako „intracelulární chemoterapii“ (2).

aparátu (4).

svalové křeče. Lenalidomid je strukturálně po-

U léčiv ze skupiny inhibitorů proteintyrozin-

Dasatinib (SprycelR) je inhibitor tyrozin-

dobný thalidomidu, který způsobuje těžké a ži-

kináz (např. imatinib, dasatinib, nilotinib, ibruti-

kináz 2. generace. Je účinný u většiny mutova-

vot ohrožující vrozené vady. Držitel rozhodnutí

nib) je třeba zdůraznit jejich výrazný interakční

ných forem BCR-ABL tyrozinkináz rezistentních

o registraci je povinen poskytnout zdravotníkům

potenciál přes cytochrom CYP3A4. Při jejich uží-

k imatinibu. Inhibuje také některé další onko-

a pacientům osvětové materiály s varováním

vání je třeba se vyhnout současnému podávání

genní kinázy včetně c-KIT, kináz receptoru pro

před jeho možnými teratogenními účinky a rady

se silnými inhibitory tohoto enzymu (např. itra-

efrin a receptoru pro destičkový růstový faktor

ohledně antikoncepce před začátkem terapie (4).

konazol, klarithromycin, erythromycin, inhibitory

(PDGF-beta). Používá se v léčbě leukemií. U ALL

HIV proteázy, grapefruitová šťáva) či induktory

je doporučené dávkování 140 mg jednou denně,

(např. fenytoin, fenobarbital, dexamethason,

u chronické fáze chronické myeloidní leukemie

karbamazepin, rifampicin, či třezalka tečkovaná).

pak 100 mg jednou denně. Tablety se užíva-

Chronická myeloidní leukemie (CML) je mye-

Následující přehled je věnován cíleným

jí s jídlem nebo bez jídla, nesmějí se drtit ani

loproliferativní onemocnění charakterizované

léčivům, která se aktuálně v hematoonkologii

krájet. Z nežádoucích účinků se může objevit

přítomností Ph+ a patologicky aktivované tyro-

používají. Z konkrétních diagnóz se jedná o akut-

retence tekutin, krvácení, hypertenze, myelo-

zinkinázy BCR-ABL. Věkový medián nemocných

ní lymfoblastickou leukemii, myelodysplastic-

suprese, gastrointestinální diskomfort, bolesti

se pohybuje kolem 50–55 let, celková incidence

ký syndrom, chronickou myeloidní leukemii,

hlavy a svalů (4).

v ČR činí 1–1,5 případů na 100 000 obyvatel.

Cílená léčba u chronické myeloidní leukemie

mnohočetný myelom, myelofibrózu, chronic-

Blinatumomab (Blincyto ) je monoklonál-

V léčbě se úspěšně používá imatinib, u kte-

kou lymfocytární leukemii a maligní lymfomy.

ní protilátka s novou konstrukcí molekuly. Jedná

rého se odhaduje medián přežití na více než

U každé nemoci je vždy uvedena její stručná

se o bispecifický protilátkový fragment, který se

25 let. Při selhání či intoleranci této léčby jsou

charakteristika.

váže na CD19, jež se nachází na povrchu všech

k dispozici další TKI – nilotinib, dasatinib, po-

B-buněk včetně ALL buněk a CD3 na povrchu

natinib a bosutinib. Charakteristika imatinibu

T-buněk (buňky imunitního systému odpověd-

a dasatinibu byla již uvedena u ALL, ponatinib

Cílená léčba u akutní lymfoblastické leukemie

R

né za hubení patogenů a nádorových buněk).

nemá prozatím v ČR stanovenou úhradu ze zdra-

Akutní lymfoblastická leukemie dospělých

Takto stimulované cytotoxické T-lymfocyty lé-

votního pojištění.

(ALL) je vysoce agresivní maligní lymfoprolife-

pe rozpoznají nádorově změněné B-lymfocyty.

Nilotinib (TasignaR) je inhibitor tyrozin-

rativní onemocnění kostní dřeně typické pro

V prvním cyklu léčby se ve dnech 1–7 aplikuje

kináz 2. generace se schopností silné inhibice

dětský věk, s relativně nízkým výskytem v do-

zahajovací dávka 9 µg/den, ve dnech 8–28 (a při

tyrozinkinázy BCR-ABL (30× silnější než u imati-

spělé populaci. Incidence u dospělých v České

všech dalších podáních) se aplikuje 28 µg/den.

nibu). Nilotinib inhibuje i většinu BCR-ABL mu-

republice činí 1,2 případů na 100 000 obyvatel.

Kromě reakce na podání se z nežádoucích účin-

tovaných kináz rezistentních na imatinib. V ČR

ALL tvoří asi 20 % všech akutních leukemií. U pa-

ků může objevit periferní edém, febrilní neutro-

je u Ph+ CML používán od roku 2007, u nově

cientů s pozitivitou filadelfského chromozomu

penie, infekce, hypokalemie, nauzea a zácpa (4).

diagnostikovaných pacientů se užívá 300 mg 2× denně, v druhé linii pak 400 mg 2× denně.

(Ph+) a/nebo fúzního genu BCR-ABL je indikováno podání tyrozinkinázového inhibitoru (TKI) imatinibu či dasatinibu společně s chemoterapií a alogenní transplantací krvetvorných

Cílená léčba u myelodysplastického syndromu

Užívá se nalačno. Z nežádoucích účinků je třeba počítat s neutropenií, trombocytopenií, vyrážkou, svěděním, bolestmi hlavy či nauzeou (4).

buněk. U pacientů s negativitou filadelfského

Myelodysplastický syndrom je maligní

Bosutinib (BosulifR) je další inhibitor tyro-

chromozomu (Ph-) a refrakterním/relabujícím

onemocnění kmenových buněk kostní dřeně.

zinkináz 2. generace, kromě BCR-ABL tyrozin-

onemocněním lze použít monoklonální proti-

Je charakterizované neúčelnou krvetvorbou

kinázy inhibuje kinázy rodiny Src. U Ph+ CML

látku blinatumomab (3).

vedoucí k cytopenii v periferní krvi a u mno-

se používá ve 2. linii léčby, při selhání či intole-

Imatinib (GlivecR) je selektivní inhibitor

ha pacientů progreduje do akutní myeloidní

ranci imatinibu, nilotinibu, dasatinibu. Dávkuje

mnoha tyrozinkináz (KIT, PDGFRA, ABL a BCR-

leukemie. Incidence onemocnění v ČR je 4–5

se 500 mg 1× denně, tablety se užívají s jídlem.

ABL). Používá se u širokého spektra hemato-

případů na 100 000 obyvatel. Z cílených léčiv je

Profil nežádoucích účinků je podobný s před-

logických diagnóz (Ph+ chronická myeloidní

k dispozici lenalidomid (3).

chozí látkou (4).

leukemie, chronická eozinofilní leukemie, myelo­

Lenalidomid (RevlimidR) je látka ze skupi-

dysplastický syndrom), ale i v léčbě gastroin-

ny analogů thalidomidu s imunomodulačními,

testinálního stromatálního tumoru či derma-

antiproliferativními a antiangiogenními účinky.

tofibrosarkomu. V léčbě ALL se dávkuje 600 mg

Dávkuje se 10 nebo 25 mg jednou denně 1.

Mnohočetný myelom se vyznačuje prolife-

denně. Tablety se užívají s jídlem, případně je

až 21. den v rámci 28denních cyklů. Tablety se

rací myelomových buněk (abnormální neoplas-

lze rozpustit ve sklenici vody nebo jablečného

užívají s jídlem nebo bez jídla. Z nežádoucích

tické elementy B-lymfocytární linie), produkcí

232 ONKOLOGIE

Cílená léčba u mnohočetného myelomu

www.onkologiecs.cz

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Cílená léčba u nádorových onemocnění krve monoklonálního imunoglobulinu a projevy or-

(po lenalidomidu a bortezomibu). Dávkuje se

vysokých dávek glukokortikoidů. Z cílených léčiv

gánového poškození (anemie, osteolytické změ-

4 mg jednou denně 1. až 21. den v rámci 28den-

jsou k dispozici již zmiňované antiangiogenní

ny skeletu, renální insuficience). Mnohočetný

ních cyklů. Tablety se užívají s jídlem nebo bez

látky thalidomid, lenalidomid, pomalidomid

myelom tvoří asi 10 % všech hematologických

jídla. Nežádoucí účinky se vyskytují častěji v prv-

a od roku 2012 také ruxolitinib (3).

malignit, jeho incidence v ČR je 3–4 případy na

ních 2 cyklech léčby a postihují krev a lymfatický

Ruxolitinib (JakaviR) zasahuje do nadměr-

100 000 obyvatel. Medián věku při stanovení dia-

systém (anémie, neutropenie, trombocytope-

ně aktivované JAK/STAT dráhy a selektivně inhi-

gnózy je kolem 66 let (3). Úvodní léčba se skládá

nie). Ze závažných nežádoucích účinků je třeba

buje Janus kinázy JAK1 a JAK2, které hrají důleži-

z kombinace alkylačních látek a vysokých dávek

počítat s pneumonií a febrilní neutropenií (4).

tou roli v hematopoeze a v imunitním systému

glukokortikoidů, od roku 2014 je pro relaps one-

Bortezomib (VelcadeR) je inhibitor pro-

(6). Velikost dávky se řídí počtem trombocytů

mocnění používán lenalidomid. Kombinace

teazomu (multikatalytický enzymový komplex,

a může být od 5 mg do 20 mg 2× denně. Tablety

lenalidomidu (charakteristika uvedena u mye-

který hraje klíčovou úlohu v  řízení proteinů

se užívají s jídlem nebo bez něj. Z nežádou-

lodysplastického syndromu) a dexamethasonu

kontrolujících vývoj buněčného cyklu a proces

cích účinků bývá častá hematologická toxicita,

je spojena se zvýšeným rizikem žilní tromboem-

apoptózy). Kromě mnohočetného myelomu

tvorba hematomů, závratě, bolest hlavy, zácpa,

bolie (především hluboké žilní trombózy a plicní

(monoterapie či v kombinaci) se používá také

poruchy jaterních funkcí, infekce močových cest

embolie) a arteriální tromboembolie (především

k léčbě lymfomu z plášťových buněk. Dávkuje

a krvácení (4).

infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhody).

se 1,3 mg/m , podává se jednou nebo 2× týd-

Pacienti by měli být edukováni o minimaliza-

ně (á 3 týdny nebo á 6 týdnů). Z nežádoucích

ci všech modifikovatelných rizikových faktorů

účinků se často objevuje gastrointestinální dis-

(např. kouření, hypertenze, hyperlipidemie).

komfort, únava, poruchy krvetvorby a periferní

Chronická lymfocytární leukemie (CLL) je

Z dalších cílených léčiv jsou k dispozici thalido-

neuropatie. Ze závažných nežádoucích účinků je

častá maligní proliferace ze zralých B-lymfocytů.

mid, pomalidomid, bortezomib, karfilzomib.

třeba počítat se srdečním selháním, syndromem

Je charakterizována progresivní akumulací

z rozpadu nádoru či plicní hypertenzí.

periferních malfunkčních CD5+ B-lymfocytů

Thalidomid (Myrin ) je látka s  imunoR

2

Cílená léčba u chronické lymfocytární leukemie

modulačními, protizánětlivými a potenciálně

Karfilzomib (KyprolisR) je další inhibitor

v lymfoidních tkáních, kostní dřeni a periferní

protinádorovými účinky. V historii proslul tha-

proteazomu, který je indikován v kombinaci do

krvi. Jedná se o onemocnění s velmi variabilním

lidomid negativně pod názvem ConterganR,

druhé linie léčby. Podává se jako 10minutová

klinickým průběhem, někteří nemocní přežívají

kdy byl podáván těhotným ženám (5). V sou-

infuze dva po sobě jdoucí dny, každý týden

až desítky let bez nutnosti léčby, jindy má CLL

časné době představuje u pacientů s mnoho-

po dobu tří týdnů v rámci 28denního cyklu.

rychlý průběh s nutností agresivní terapie (7).

četným myelomem (v kombinaci s melfalanem

Dávka se při dobré toleranci postupně zvyšuje

CLL představuje nejčastější leukemii bělochů

a prednisonem) léčbu první volby. Je indikován

z 20 mg/m2 na 27 mg/m2. Profil nežádoucích

v dospělé populaci – incidence v ČR se pohybuje

u pacientů ve věku 65 let a starších nebo u pa-

účinků je podobný předchozí látce, závažná mů-

okolo 6 případů na 100 000 obyvatel za rok. CLL

cientů neschopných podstoupit vysokodávko-

že být kardiální a plicní toxicita, dušnost, hyper­

je onemocnění starších pacientů, incidence ros-

vou chemoterapii. Předepisování a vydávání

tenzní krize či akutní selhání ledvin (4).

te s věkem, medián věku při stanovení diagnózy

přípravku upravuje „Program prevence početí“. Doporučená dávka je 200 mg denně po dobu

se pohybuje mezi 65. a 72. rokem (3). Základem

Cílená léčba u myelofibrózy

léčby je chemoterapie s anti-CD20 protilátkou

maximálně 12 cyklů po 6 týdnech. Doporučuje

Myelofibróza (MF) je myeloproliferativní

rituximabem, v rámci specifického léčebného

se užívat v jedné dávce před spaním s jídlem

onemocnění s Ph-, které se může vyskytovat

programu lze použít alemtuzumab. Velký obrat

nebo bez jídla. Z nežádoucích účinků je častá

v podobě primární myelofibrózy, nebo se vy-

v léčbě nastal v roce 2014, kdy byly schváleny 4

neutropenie, leukopenie, zácpa, ospalost, pa-

vine na základě progrese polycythaemia vera

nové molekuly: dvě anti-CD20 monoklonální

restezie, periferní neuropatie, ke klinicky závaž-

či esenciální trombocytopenie. Medián přežití

protilátky obinutuzumab a ofatumumab a 2

ným nežádoucím účinkům patří: hluboká žilní

pacientů je 5,9 roku, 10leté celkové přežití či-

inhibitory B buněčného receptoru (BCR) ibru-

trombóza a plicní embolie, periferní neuropatie,

ní cca 30 %. Onemocnění postihuje převážně

tinib a idelalisib.

závažné kožní reakce (4).

starší populaci, medián věku pacientů je 65 let.

Rituximab (MabTheraR) je monoklo-

Pomalidomid (Imnovid ) je další imuno-

Mezi hlavní klinické rysy MF patří splenome-

nální protilátka, která byla v  roce 1997 jako

modulační léčivo ze skupiny analogů thalido-

galie, cytopenie a omezující příznaky spojené

první použitá v onkologii. Je namířena proti

midu. Ve srovnání s ním má výhodnější účinky.

s hyperkatabolickým stavem a systémovým

transmembránovému antigenu CD20. Tento

Inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu hema-

zánětem. Potenciálně kurativní terapií je zde

antigen je exprimován u více než 95 % všech

topoetických nádorových buněk, působí i na

alogenní transplantace kmenových buněk, která

nehodgkinských lymfomů B-typu, kde se ritu-

buněčné linie, které jsou rezistentní vůči lena-

má značná omezení, jimiž jsou již zmiňovaný

ximab hojně používá. V léčbě CLL představuje

lidomidu. Zvyšuje imunitu zprostředkovanou

věk pacientů, komorbidity, špatný výkonnostní

v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem

T- a NK buňkami, inhibuje tvorbu prozánětli-

stav či vhodný dárce (6). Úvodní léčba se sklá-

vysoce účinný standard terapie (8). Vykazuje

vých cytokinů a také angiogenezi. V kombinaci

dá obvykle z kombinace alkylačních cytostatik

komplexní mechanizmus účinku, který zahrnuje

s dexamethasonem je indikován do 3. linie léčby

(cyklofosfamid nebo melfalan) a nárazových

přímý cyto­toxický účinek, aktivaci komplementu

R

www.onkologiecs.cz

ONKOLOGIE 233

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY Cílená léčba u nádorových onemocnění krve i buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátce

kátní epitop antigenu CD20. V porovnání s ritu-

jen 1% všech malignit. Od ostatních lymfomů se

(9). Léčba zahrnuje celkem 6 cyklů, kdy v prvním

ximabem vykazuje vyšší cytotoxicitu závislou na

liší především histologickým obrazem postižené

cyklu je dávkování 375 mg/m2 a poté 500 mg/m2.

komplementu a silnější vazbu s molekulou CD20

uzliny. Nádorových buněk, tzv. Hodgkinových

Asi u 40 % pacientů dochází zejména během

(výhodné zejména při nízké expresi CD20, jež

a Reedové-Sternbergových buněk, je v posti-

první infuze k reakci, která je podmíněna prav-

je pro CLL typická). Ofatumumab se kombinuje

žené uzlině jen 0,5–1 %. Ostatní tkáň tvoří buň-

děpodobně lýzou cirkulujících B-lymfoidních

s chlorambucilem či bendamustinem, léčebné

ky zánětlivého pozadí (lymfocyty, leukocyty,

buněk s následným uvolněním celé řady cyto-

schéma zahrnuje 3–12 28denních cyklů. V prv-

fibro­blasty). Incidence HL je v ČR 2,9 případy na

kinů (TNF-α, IL-6, IL-8), což způsobuje příznaky,

ním cyklu se podává 300 mg v den 1 a 1 000 mg

100 000 obyvatel, 70–80 % pacientů jsou mladí

jako je horečka, třes, hypotenze nebo dušnost

v den 8, od druhého cyklu pak 1 000 mg v den 1.

lidé ve věku 17–35 let. Léčba HL patří mezi nej-

(10). Proto je při první aplikaci nutné postupně

Pacienta je třeba premedikovat z důvodu reakce

větší úspěchy v moderní onkologii. V závislosti

zvyšovat rychlost infuze a pacienta premedi-

na infuzi a syndromu z uvolnění cytokinů, další

na stadiu a rizikových faktorech je vyléčeno

kovat kombinací antihistaminika, antipyretika

nežádoucí účinky jsou obdobné jako u před-

75–95% všech pacientů. V 1. linii léčby se po­

a kortikosteroidu. K omezení rizika syndromu

chozí látky (7).

užívá chemoterapie či radioterapie, problémem

z rozpadu nádoru (hyperurikemie, hyperkalemie,

Ibrutinib (Imbruvica ) je první TKI schvá-

zůstávají pozdní následky léčby zvyšující mor-

hypokalcemie, hypofosfatemie, renální selhání)

lený pro léčbu CLL, dále se používá u lymfomu

biditu a mortalitu vyléčených pacientů, jako je

je doporučována profylaxe s dostatečnou hyd-

z plášťových buněk a Waldenströmovy mak-

kardiotoxicita a sekundární malignity. Velikým

ratací a podáním antiuratik (4).

roglobulinemie. Ibrutinib inhibuje Brutonovu

přínosem v léčbě rezistentního a relabujícího

R

Alemtuzumab (Campath ) je mono-

kinázu, což je důležitá signální molekula drah

HL je cílené léčivo brentuximab vedotin (11).

klonální protilátka proti povrchovému glyko-

B-buněčného receptoru (BCR) a cytokinové-

Brentuximab vedotin (AdcetrisR) je konju-

proteinu CD52, který je přítomen na všech B-

ho receptoru. BCR je transmembránový pro-

gát monoklonální protilátky anti-CD30 a cytotoxic-

a T-lymfocytech, granulocytech, monocytech,

tein významný pro vývoj, proliferaci a přežití

ky působícího mitotického jedu methylauristatinu

thymocytech a makrofázích. V léčbě CLL se

B-lymfocytů. U CLL se ibrutinib užívá 420 mg 1×

E. Uplatňuje se především v léčbě rezis­tentního

alemtuzumab díky novým molekulám (ibru-

denně, nezávisle na jídle. Léčba s sebou přináší

a relabujícího HL, další indikací je pak anaplastický

tinib, idelalisib) dostává do pozadí a je indi-

vyšší riziko krvácení (opatrnost při souběžné

velkobuněčný lymfom. Brentuximab vedotin se

kován pro refrakterní či rezistentní formy (10).

antikoagulační či antiagregační terapii), riziko

podává v 3týdenních cyklech v dávce 1,8 mg/kg.

V transplantologii se používá na léčbu rejekce

fibrilace síní, poruchy krvetvorby, gastrointes-

Z nežádoucích účinků je nejvýznamnější neuro-

a v roce 2012 byl schválen pro léčbu roztrouše-

tinální diskomfort (7).

toxicita, kterou způsobuje methylauristatin E v dis-

R

né sklerózy (4). Dávka se u CLL postupně titruje

Další důležitou tyrozinkinázou v dráze BCR

tálních neuronech. Periferní senzorickou neuropatii

až na 30 mg. Léčba je spojena s dlouhodobou

je fosfatidylinositol-3-kináza (PI3K), jejíž delta

má více než 50 % pacientů (< 10 % stupeň 3), peri-

a výraznou deplecí zdravých B- a T-lymfocytů,

podjednotka (PI3Kδ) je exprimována pouze

ferní motorickou neuropatii 10 % pacientů (< 5 %

a tedy i zvýšeným rizikem oportunních infekcí

v buňkách hematopoetického původu a bývá

stupeň 3). V průběhu léčby lze neuropatii zmírnit

a rizikem reaktivace cytomegaloviru. Proto musí

zvýšeně aktivní u B-lymfocytárních malignit,

prodloužením intervalu nebo snížením dávky (11).

pacienti užívat antimikrobiální profylaxi (10).

včetně CLL.

Non-hodgkinské lymfomy (NHL) předsta-

Z dalších nežádoucích účinků je třeba počítat

Idelalisib (Zydelig ) je první selektivní

vují různorodou skupinu maligních lymfomů

s reakcí na zvyšování dávky či hematologickou

inhibitor PI3Kδ, který nevykazuje význam-

(vznikající z B-, T-lymfocytů nebo NK-buněk),

toxicitou (4).

R

nou cytotoxicitu k  normálním NK-buňkám

která zahrnuje všechny klinické jednotky kro-

Obinutuzumab (GazyvaroR) je nová hu-

a T-lymfocytům (7). Kombinuje se s rituxima-

mě HL. Incidence se pohybuje kolem 12–15

manizovaná anti-CD20 protilátka II. generace.

bem, užívá se 150 mg 2× denně s jídlem či bez

případů na 100 000 obyvatel za rok. Incidence

Zásadní je u ní úprava Fc fragmentu, který vý-

něj. Nežádoucí účinky zahrnují neutropenii, in-

narůstá s věkem, až 2/3 pacientů jsou v době

znamně zvyšuje cytotoxicitu závislou na proti-

fekce, evelaci jaterních testů, průjem, kolitidu,

diagnózy starší 60 let. Dle klinického průběhu

látce. Podává se v kombinaci s chlorambucilem

pneumonitidu (4).

se maligní lymfomy dělí na nízce agresivní

v šesti 28denních cyklech. V prvním cyklu se první dávka 1 000 mg rozdělí (100 mg v den 1 a 900 mg v den 2), v den 8 a 15 se aplikuje plných

(indolentní), agresivní a  vysoce agresivní.

Cílená léčba u maligních lymfomů

Neléčené indolentní onemocnění probíhá řádově několik let, u agresivních typů měsíce

1 000 mg. Od druhého cyklu se podává 1 000 mg

Maligní lymfomy jsou nádorová onemoc-

a u vysoce agresivních lymfomů je medián

vždy v den 1. Při léčbě je třeba pacienta vhodně

nění vznikající z  lymfatické tkáně, tedy z  B-,

přežití bez léčby pouze několik týdnů (3).

premedikovat z důvodu častého výskytu reakce

T-lymfocytů nebo NK-buněk. Historicky se dělí

V léčbě NHL se v současné době uplatňuje

na infuzi a syndromu z nádorového rozpadu.

na samostatně vyčleňovaný Hodgkinův lymfom

radioterapie, autologní transplantace, chemo-

Z nežádoucích účinků se dále může objevit

a skupinu non-hodgkinských lymfomů (NHL),

terapie kombinovaná s rituximabem, z TKI

útlum krvetvorby, průjem a pyrexie (7).

která zahrnuje všechny ostatní klinické jednotky.

je používán ibrutinib. Charakteristika obou

Ofatumumab (ArzerraR) je plně humanizo-

Hodgkinův lymfom (HL) je maligní onemoc-

léčiv již byla uvedena u předchozích diagnóz,

vaná anti-CD20 protilátka, která se váže na uni-

nění krvetvorby, vycházející z B-lymfocytů. Tvoří

rituximab je od roku 2014 pro diagnózu non-

234 ONKOLOGIE

www.onkologiecs.cz

PŘEHLEDOVÉ ČLÁNKY cílená léčba u nádorovýcH onemocnění krve -hodgkinských lymfomů k  dispozici také

Cílená léčiva přináší (nejen) hema-

inhibitorů, inhibitorů speciálních receptorů,

v subkutánní formě (5minutová aplikace do

toonkologickým pacientům šanci na prodloužení

imunomodulačních léčiv i  monoklonálních

břišní stěny). Léčebná dávka je 1 400 mg bez

a  zlepšení kvality života. Klinické studie nad

protilátek stále probíhají a pro pacienty představují

ohledu na velikost tělesného povrchu (4).

novými látkami z  řad tyrozinkinázových

další „zbraně“ v boji se zhoubnými nemocemi.

6. Seltenreichová K. Účinnost, celkové přežití a bezpečnost terapie ruxolitinibem během tříletého sledování pacientů s myelofibrózou ve studii COMFORT-I. Farmakoterapie 2/2015: 165–166. 7. Špaček M. Nové léky v terapii chronické lymfocytární leukemie. Farmakoterapie 5/2015: 556–562. 8. Tam CS, O‘Brien S,  et al. Long-term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood.

2008; 112(4): 975–980. 9. Cheson BD. Monoclonal antibody therapy of chronic lymphocytic leukemia. Cancer Immunol Immunother. 2006; 55(2): 188–196. 10. Obrtlíková P, Urbanová R. Monoklonální protilátky v léčbě chronické lymfocytární leukemie v roce 2015. Klinická onkologie 2015; 28(Suppl 3): 3522–3529. 11. Marková J. Postavení a účinnost brentuximab vedotinu v léčbě Hodgkinova lymfomu. Farmakoterapie 2/2015: 151–154.

LITERATURA 1. Penka M, Tesařová E, a  kol. Hematologie a  transfuzní lékařství I. Grada 2011: 289–373. 2. Klener P. Základy klinické onkologie. Galen 2011: 58–66. 3. Tomášek J, a kol. Onkologie – minimum pro praxi. Axonite CZ, s. r. o. 2015. 4. Micro-verze AISLP – 2015. 3. stav k 1. 1. 2016. 5. http://technet.idnes.cz/sedativum-contergan-s-latkouthalidomid-poskozovalo - deti-pn0 -/veda. aspx?c=A160104_152640_tec_reportaze_vse.

236 ONKOLOGIE

www.onkologiecs.cz