Chemie lé%iv Va&ková Dana

Projekt OP VK CZ.1.07/1.1.07/11.0112

Podpora odborného vzd!lávání na st"edních #kolách MSK

St"ední pr$myslová #kola chemická akademika Heyrovského a Gymnázium, Ostrava, p"ísp!vková organizace St!edo"kolská 1 700 30 Ostrava-Záb!eh www.chemgym.cz tel.: 595 781 541 e-mail: [email protected]

www.spravnysmer.cz

Chemie lé%iv Va&ková Dana

Ur$eno pro obor Aplikovaná chemie v p!edm&tu Chemie lé$iv

„Tento projekt je spolufinancován Evropsk#m sociálním fondem a státním rozpo$tem %eské republiky“

St!ední pr"myslová #kola chemická akad. Heyrovského a Gymnázium Ostrava

Va$ková Dana

CHEMIE LÉ%IV

Ostrava 2009

1

OBSAH 1. 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.5.1 1.5.2 1.5.3 1.5.4 1.5.5 1.6 1.6.1 1.6.2 1.6.3 1.7 2. 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 3. 3.1 3.1.1 3.1.1.1 3.1.1.2 3.1.2 3.1.2.1 3.1.2.2 3.1.2.3 3.1.2.4 3.1.3 3.1.3.1 3.1.3.2 3.1.3.3 3.1.3.4 3.1.4 3.1.5 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.2.1 3.2.2.2 3.2.2.3 3.3 3.3.1 3.3.2 3.4 3.5 3.6 3.7 3.7.1 3.7.2 3.7.3 3.7.4 3.7.4.1 3.7.4.2 3.8

P&EDMLUVA CHEMICKÁ LÉ%IVA Názvy lé'iv Historick( úvod V(voj nového lé'iva V(roba lé'iv Aplikace lé'iva Perorální podání léku Parenterální podání léku Rektální podání léku Inhala'ní podání léku Lokální podání léku Pr"b)h p"sobení lé'iv Resorpce a distribuce lé'iva Farmakokinetická fáze Farmakodynamická fáze Aspekty v(b)ru lé'iva POMOCNÉ LÁTKY Pomocné technické látky Konstitutivní pomocné látky (vehikula) Pomocné látky stabilizující disperzní soustavy Pomocné látky stabilizující chemické slo*ení lé'iv Látky upravující smyslové vjemy LÉ%IVA OVLIV+UJÍCÍ NERVOVOU SOUSTAVU Lé'iva ovliv$ující centrální nervovou soustavu Celková anestetika Inhala'ní celková anestetika Intravenózní celková anestetika Sedativa a hypnotika Karbamáty Ureidy (acylmo'oviny) Barbituráty (cyklické ureidy) Ostatní sedativa a hypnotika Psychofarmaka Neuroleptika Halucinogeny Anxiolytika a trankvilizery Antidepresiva Psychostimulancia Nootropní látky Analgetika Analgetika morfinového typu Analgeticko-antipyretické látky Deriváty kyseliny salicylové Deriváty anilinu a acetanilidu Deriváty 5-pyrazolonu Antiflogistika a antirevmatika Nesteroidní antiflogistika Steroidní antiflogistika Antiepileptika Centrální analeptika Antihistaminika Lé'iva ovliv$ující vegetativní nervovou soustavu Sympatotropní látky – sympatomimetika Sympatolytika Parasympatotropní látky – parasympatomimetika Parasympatolytika Antiparkonsonika Spasmolytika Lokální anestetika 2

5 6 7 7 9 11 13 13 14 14 15 15 15 16 17 19 20 22 22 22 24 24 25 27 28 28 28 29 31 31 32 32 37 39 39 41 41 43 45 48 48 49 53 53 54 54 55 55 59 60 64 65 69 69 70 72 73 73 75 77

4. 4.1 4.2 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.4 5. 5.1 5.2 5.3 5.4 6. 6.1 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.1.4 6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.3 6.4 6.5 7. 7.1 7.2 7.3 8. 8.1 8.1.1 8.1.1.1 8.1.1.2 8.1.1.3 8.1.1.4 8.1.1.5 8.1.2 8.1.2.1 8.1.2.2 8.2 8.2.1 8.2.2 8.2.2.1 8.2.2.2 8.2.2.3 8.2.3 8.2.3.1 8.2.3.2 8.2.3.3 8.2.3.4 8.3 9. 9.1 9.2

LÉ%IVA OB,HOVÉ SOUSTAVY Kardiotonika Vasodilatancia Lé'iva ovliv$ující krevní srá*livost Antikoagulancia Hemostatika Trombolytika Antianemika LÉ%IVA OVLIV+UJÍCÍ TRÁVICÍ A VYLU%OVACÍ SOUSTAVY Digestiva Obstipancia Laxativa Diuretika TERAPEUTIKA INFEK%NÍCH A PARAZITÁRNÍCH ONEMOCN,NÍ Dezinfekcia a antiseptika Látky oxida'ního typu Organické látky Povrchov) aktivní látky Strukturní analoga jin(ch látek Antibiotika Antibiotika odvozená od aminokyselin Antibiotika ! - laktamová Tetracyklinová antibiotika Antibakteriální chemoterapeutika Antimykotika Anthelmintika ANTINEOPLASTIKA Alkyla'ní látky Antimetabolity Ostatní cytostatika BIOKATALYZÁTORY Vitamíny Vitamíny rozpustné v tucích Vitamíny skupina A Vitamíny skupiny D Vitamíny skupiny E Vitamíny skupiny K Vitamín Q Vitamíny rozpustné ve vod) Vitamíny skupiny B Vitamín C Hormony Hormony odvozené od aminokyselin Peptidické hormony Hormony hypof(zy Hormony p!í#títn(ch t)lísek Hormony slinivky b!i#ní Steroidní hormony Estrogeny Gestageny Androgeny Antiandrogeny Enzymy CHEMICKÉ DIAGNOSTICKÉ PROST&EDKY Rentgenové kontrastní látky Funk'ní diagnostika SEZNAM LITERATURY

3

81 81 82 84 84 85 86 86 87 87 88 88 89 91 91 91 92 94 95 96 96 97 98 99 102 103 105 105 107 108 110 110 111 111 111 112 112 112 113 113 114 115 115 116 116 116 116 117 117 117 118 118 118 120 120 123 124

P!EDMLUVA U'ebnice Chemie lé'iv byla vytvo!ena zejména pro *áky 4. ro'níku St!ední pr"myslové #koly chemické, oboru Aplikovaná chemie se zam)!ením Farmaceutické substance. Samoz!ejm) po této publikaci mohou sáhnout i *áci jin(ch p!íbuzn(ch obor" nebo chemici, kte!í pracují ve farmaceutickém pr"myslu 'i se zab(vají distribucí farmaceutick(ch v(robk". U'ební text obsahuje v úvodních kapitolách obecné informace z oboru farmakochemie. %tená! se postupn) seznamuje se základními pojmy z této oblasti. Text se stru'n) zab(vá historií a v(vojem lé'iv. V dal#í kapitole se *ák dozvídá, jak se mohou jednotlivé lékové formy aplikovat. Pro správné pochopení p"sobení lé'iv na organismus a organismu na lé'ivo se 'tená! musí seznámit alespo$ se základy farmakologie. Druhá kapitola se zab(vá pomocn(mi látkami, které jsou nezbytné pro vytvá!ení r"zn(ch lékov(ch forem. Nejv)t#í 'ást u'ebnice tvo!í kapitoly, které pojednávají o jednotliv(ch skupinách lé'iv, které jsou !azeny podle indikací. V úvodu kapitol je v*dy za!azena 'ást, která stru'n) zopakuje v)domosti z oblasti biologie 'lov)ka. Dále jsou p!íslu#ná lé'iva charakterizována a je uvedeno, jak se aplikují, jaké mají vedlej#í, pop!ípad) ne*ádoucí ú'inky. V záv)ru kapitoly jsou uvád)ny reprezentativní p!íklady lé'iv v'etn) jejich syntéz, které vyu*ívají znalostí *ák" z anorganické a organické chemie, pop!ípad) tyto v)domosti dopl$ují. Do u'ebního textu je také za!azena kapitola Biokatalyzátory. P!ibli*uje 'tená!ovi jednotlivé látky, které katalyzují ve#keré chemické procesy probíhající p!i metabolismu v lidském t)le. V záv)ru u'ebnice je za!azena kapitola, která seznamuje 'tená!e s diagnostick(mi látkami a metodami, které se vyu*ívají p!i stanovování diagnózy. Ráda bych na tomto míst) pod)kovala Ing. Josefu Urbancovi, kter( m) p!ivedl k tomuto oboru a na Univerzit) Pardubice, Fakult) chemicko-technologické obor Technologie organick(ch látek mi p!edná#el práv) Chemii lé'iv. M"j dík také pat!í v#em koleg"m, zejména Ing. Ann) Janeczkové, která sv(mi radami a poznámkami p!isp)la k dotvá!ení p"vodních text".

4

1. CHEMICKÁ LÉ"IVA Od pradávna je 'lov)k vybaven obrann(mi prost!edky, kter(ch vyu*ívá pro udr*ení dobré t)lesné i psychické kondice. N)kdy v#ak dochází k vy'erpání t)chto p!irozen(ch obrann(ch sil a dochází k onemocn)ní, zran)ní a bolesti. V tomto p!ípad) pak 'lov)k musí hledat prost!edek, kter(m by vrátil v#e do ideálního stavu. K tomuto ú'elu slou*í galenika a chemická lé#iva. Galenika jsou lé'iva p!ipravovaná v)t#inou z p!írodních materiál" jednoduch(mi, nej'ast)ji fyzikálními postupy (nap!. rozpou#t)ním, mícháním, extrakcí apod.). Podle %eského lékopisu je chemické lé#ivo charakterizováno jako látka nebo sm)s látek, které se podávají 'lov)ku nebo zví!eti k profylaxi, diagnóze, lé'ení nebo zmírn)ní chorob, pop!ípad) k ovlivn)ní fyziologick(ch funkcí. Mezi chemická lé'iva !adíme tyto prost!edky: - lé#ivé látky (lé'ivo) = látky minerálního, rostlinného, *ivo'i#ného nebo syntetického p"vodu, které mohou b(t chemicky jednotné nebo nejednotné (oleje, tuky, silice), - lé#ivé p$ípravky = látky, které vznikají úpravou lé'iv(ch látek do ur'ité lékové (aplika'ní) formy (tablety, tobolky, dra*é, injekce, infúzní roztoky). Humánní lé'ivé p!ípravky jsou ur'eny k podání lidem, veterinární lé'ivé p!ípravky k podání zví!at"m. - léky = lé'ivé látky a p!ípravky adjustované do formy, která se aplikuje nemocnému a po dozn)ní interakce s organismem zaniká. Krom) chemick(ch lé'iv je#t) existují tzv. prolé#iva. Jedná se o neú'inné látky, které se m)ní na látky ú'inné a* metabolick(mi d)ji, které se odehrávají v lidském organismu. D"vodem p!ípravy prolé'iv je mírn)ní ne*ádoucích vlastností n)kter(ch lé'iv, jako je nap!íklad nespecifick( ú'inek, malá stabilita, nep!íjemná chu- 'i zápach nebo velká 'i malá rozpustnost atd. Chemick(mi lé'ivy se zab(vá farmaceutick% pr&mysl. Krom) syntézy chemick(ch lé'iv se tento pr"mysl dále zam)!uje na izolaci lé'iv(ch látek a jejich surovin z p!írodních materiál". Jednou oblastí farmaceutického pr"myslu je i biochemická v(roba antibiotik a o'kovacích sér. Nemén) podstatnou slo*kou tohoto pr"myslu je úprava lé'iv do tzv. lékové formy (tablety, roztoky, masti). Pro tvorbu r"zn(ch lékov(ch forem je krom) lé'ivé látky zapot!ebí celá !ada pomocn%ch látek. Jsou to slo*ky bez vlastního lé'ebného ú'inku. Umo*$ují a usnad$ují v(robu, p!ípravu, uchování a aplikaci lé'iv(ch p!ípravk". Chemická lé'iva d)líme podle r"zn(ch kritérií. Jedním ze základních kriterií je chemické slo'ení, ale toto d)lení by bylo p!íli# #iroké a pro léka!e a farmaceuty nep!ehledné. Dal#ím hlediskem d)lení lé'iv je biologické p&sobení. P"sobení lé'iv lze rozd)lit do n)kolika kategorií. První skupinou jsou látky, které nahrazují chyb)jící chemické látky, je* plní v organismu specifické funkce. Jsou to minerální látky, vitamíny a hormony. Tyto látky se za b)*n(ch okolností do organismu dostávají z potravy. Pokud je organismus vystaven dlouhodobému nedostatku vitamin", vzniká tzv. avitaminóza (nap!. paradentóza – nedostatek vitamínu C, k!ivice – nedostatek vitamínu D). Je-li organismus vystaven dlouhodobému nedostatku minerálních látek nebo hormon", dochází také k r"zn(m onemocn)ním (nap!. anémie – nedostatek *eleza, struma – nedostatek jodu, cukrovka – nedostatek inzulínu). Lé'ba probíhá p!im)!enou dietou, nebo se nemocnému podávají syntetické p!ípravky. Druhou skupinu tvo!í látky, které ovliv$ují funkce bu$ky. Tyto preparáty zesilují nebo zeslabují aktivitu bun)k. Jako p!íklad lze uvést blokování n)kter(ch hormon", které by mohly zp"sobovat r"zné zán)ty. M"*eme zde za!adit nap!íklad i aplikaci antikoncepce. Posledním typem lé'iv jsou látky, které usmrcují p"vodce infek'ních onemocn)ní, tj. viry, bakterie, prvoky a houby. V dne#ní dob) se na tato onemocn)ní aplikují látky, které p!ímo neni'í mikroorganismy, ale pouze blokují mno*ení t)chto mikroorganism". Jiná lé'iva se pou*ívají na ni'ení nádorov(ch bun)k.

1.1 Názvy lé#iv Názvosloví lé'iv je pom)rn) slo*itá zále*itost. V praxi existuje velké mno*ství jednoslo*kov(ch a mnohoslo*kov(ch lé'iv. Ka*dé lé'ivo má sv"j systematick% název podle IUPAC. Jako p!íklad lze uvést 2methyl-2-propyldimethylendikarbamát. Tyto názvy jsou v#ak p!íli# dlouhé a málo p!ehledné, proto se v praxi p!íli# nepou*ívají. Tuto situaci !e#í Sv)tová zdravotnická organizace (WHO), která vytvá!í tzv. doporu#ené názvy, neboli generické názvy. Doporu'ené názvy m"*e vyu*ívat ka*d(, a proto jsou základem lékopisného názvosloví, a jsou uvád)ny na v)t#in) farmaceutick(ch p!ípravcích. Ve farmaceutickém pr"myslu se vyskytuje n)kolik typ" názv". Hlavním je generick% název, kter( slou*í jako mezinárodní ozna'ení látky a umo*$uje jednotnou identifikaci dané látky. Tento název se odvozuje od systematického názvu látky. P!íklady jsou meprobamát (2-methyl-2propyldimethylendikarbamát), paracetamol (para-acetylaminol), amfetamin (alfa-methyl-fenethyl-amin). Dále se pou*ívá lékopisn% název. Jedná se o název, pod kter(m je látka uvedena v lékopisu. V)t#inou se základ tohoto názvu shoduje s generick(m názvem a k tomuto základu je p!ipojena latinská 5

koncovka. Jako p!íklad je uveden amphetaminium sulfuricum. V(robci si stanovují tzv. obchodní (firemní) název. Hlavním kritériem je jeho lehká v(slovnost, zapamatovatelnost, vztah k ú'inku a struktu!e lé'iva. B(vá chrán)n registrovanou známkou. Jako p!íklad je mo*né uvést Paralen, Panadol, Aspirin.

H2NOCOCH2

CH3 C CH2OCONH2 CH3

meprobamát 2 - methyl - 2 - propyldimethylendikarbamát OH

CH2 CH CH3 NH2

NHCOCH3

amfetamin amphetaminium sulfuricum ! - methyl - fenetyl - amin

paracetamol Paralen 4 - acetylaminofenol

1.2 Historick% úvod Odedávna se lidé zajímali o lé'ebné ú'inky rostlin a minerál", co* dokazují r"zné herbá$e. Claudius Galénos se !adí mezi první badatele, kte!í se sna*ili o teoretické zd"vodn)ní farmakoterapie. („V!e bude nalezeno "áste"n# pomocí zku!eností, "áste"n# prost$ednictvím teorie. Samotná teorie ani samotná zku!enost nemohou v!e objasnit.“) V období alchymie lidé hledali látky, které jsou nositely lé'iv(ch ú'ink". Sna*ili se nacházet struktury jednotliv(ch lé'iv(ch látek, kdy se nej'ast)ji jednalo o alkaloidy. V tomto období také p"sobil Theophrastus Bombastus von Hohenheim, zvan( Paracelsus. Po*adoval znalost ú'inné látky v daném léku a stanovil vztah mezi dávkou a toxicitou. („V!echny v#ci jsou jedem a nic není bez jedu, pouze dávka rozhoduje, %e v#c není jedem.“). Pro ov)!ení farmakologického nebo toxického ú'inku látky se za'aly provád)t pokusy na zví!atech. Jedním z prvních v)dc", kte!í tyto pokusy provád)li, byl Jan Jakub Wepfer. Pozd)ji v)dci studovali mechanismy lé'iv(ch ú'ink" v t)le. Roku 1847 Rudolf Buchheim zalo*il první univerzitní farmakologick( ústav, kde byly zkoumány lé'ivé ú'inky látek v t)le na základ) chemické struktury. („Nauka o lé"ivech je vysv#tlující v#dou, její% poznatky by mohly podpo$it správnost na!eho rozhodování o jejich pou%itelnosti“). Badatelé stále hledali nové p!írodní lé'ivé látky. Posledním krokem v jejich sna*ení byla p!íprava syntetick(ch lé'iv, která se svojí strukturou 'asto zna'n) li#ila od látek p!írodních. Postupn) vznikala specializovaná pracovi#t), nap!. roku 1920 první v(zkumné pracovi#t) farmaceutického pr"myslu a roku 1960 odd)lení pro klinickou farmakologii. Tak se postupn) vyvíjela farmakologie - v)da, která studuje vlastnosti lé'iv a jejich vliv na organismus, ale i vliv organismu na lé'ivo. Farmaceutická chemie ale stále není na takové v(#i, aby mohla podat p!esn( vztah mezi chemickou strukturou látky a biologick(mi ú'inky na organismus. %asto látky s podobnou chemickou strukturou mají r"zné, n)kdy dokonce i opa'né biologické ú'inky. Z nastín)né historie lé'iv by se mohlo zdát, *e se jednalo o pom)rn) jednoduchou zále*itost. Tomu tak ale není. V(voj v(roby lé'iv a samotné farmakologie byl podstatn) slo*it)j#í. V(voj chemick(ch lé'iv je mo*no rozd)lit do n)kolika etap. 1/ Etapa p$írodních lé#iv Tato etapa vychází z empirie lidového lé'itelství. Jedná se o nejstar#í a nejprimitivn)j#í, ale pom)rn) úsp)#nou formu v(zkumu lé'iv a jed" p!írodního p"vodu. Metodou pokus-omyl bylo nashromá*d)no velké mno*ství poznatk" o ú'incích r"zn(ch p!írodních látek na lidsk( organismus. Krom) ú'ink" lé'iv(ch byly objeveny ú'inky nap!. omamné (opium), psychostimula'ní (listy koky), ale byly poznány i jedy (#ípové jedy z kurare). Bylo mo*né vybírat ze 'ty! základních typ" lé'iv: zah!ívacích, ochlazujících, zvlh'ujících a 6

vysu#ujících. Lé'ivé látky nejprve pocházely ze su#en(ch nebo 'erstv(ch rostlin, pozd)ji byly extrahovány nap!. ethanolem z rostlin, *ivo'ich" a minerál". Jako lé'ivé látky byly vyu*ívány med, 'esnek, opium, kafr, silice (z kv)t" he!mánku, z list" máty peprné atd.). Také sem pat!í produkty „primitivní“ chemické technologie (soda, saze, sádra, pálené vápno). Bohu*el tato lé'iva krom) látek s lé'iv(mi ú'inky obsahovala i látky toxické. Dal#ím problémem byl obsah ú'inn(ch lé'iv(ch látek, kter( byl prom)nliv( v závislosti na p"vodu, sklizni a zp"sobu skladování. Tím byla ohro*ena také p!esnost dávkování ú'inné látky. Tato etapa trvala asi do 16. století a lé'iva vytvo!ená v této etap) se ozna'ují jako lé#iva první generace. 2/ Etapa chemiatrická Vliv na tuto etapu m)la arabská a z'ásti i indická alchymie. V této dob) do#lo k diferenciaci léka!ské a farmaceutické funkce. Vn)j#í anorganická lé'iva se za'ala pou*ívat i vnit!n), zále*elo pouze na velikosti dávky. Do konce 18. století se pou*ívala hlavn) anorganická lé'iva. Byly to jednoduché slou'eniny antimonu, *eleza, rtuti, zlata, olova, cínu, m)di, zinku, arsenu, st!íbra, draslíku, vápníku, síry a látky amonné. Po'átkem 19. století se rozvíjí v(roba organick(ch lé'iv. Jednalo se p!evá*n) o izolaci látek z p!írodních surovin. K izolaci jednotliv(ch látek byly vyu*ívány r"zné metody, nap!. rozpou#t)ní, srá*ení, destilace a extrakce. Poda!ilo se izolovat kyselinu vinnou, kyselinu benzoovou, kyselinu jable'nou, kyselinu mo'ovou a glycerol. Velk(m p!ínosem byla izolace alkaloidu morfinu z opia. N)které látky mají lé'ebn( v(znam dodnes. Jedná se nap!íklad o alkaloidy (narkotin, morfin, kodein, papaverin). V pr"b)hu 19. století vznikl farmaceutick( pr"mysl. Pr"myslov) se za'al izolovat chinin z k"ry chininovníku. Lé'iva této etapy se ozna'ují jako lé#iva druhé generace. Jedná se o chemická individua nebo jednodu##í sm)si slou'enin. Biologické ú'inky t)chto látek byly získávány empiricky, 'asto vlivem náhody. 3/ Etapa chemická V tomto období bylo dokázáno, *e organická látka nemusí vzniknout p"sobením *iv(ch organism". D"kazem toho byla syntéza mo'oviny z anorganick(ch látek. Byly p!ipraveny i dal#í organické látky chemickou reakcí. Objevují se první organická lé'iva, pro jejich* struktury v p!írod) neexistuje obdoba, nap!. inhala'ní anestetika (chloroform). Velk( v(znam pro dal#í v(voj farmaceutického pr"myslu m)la pr"myslová KolbeSchmittova syntéza kyseliny salicylové (1874), látky s antipyretick(mi ú'inky, která byla poprvé izolována v roce 1838 z glykosidu salicinu obsa*eného ve vrbové k"!e. Mezníkem ve v(voji lé'iv byla Knorrova syntéza antipyretika fenazonu. Jednalo se o nov( p!ístup v hledání lé'iv. My#lenka, *e stejné nebo podobné ú'inky mohou mít i dal#í obdoby struktury mate'né slou'eniny, znamenala po'átek skute'ného farmaceutického pr"myslu. Slou'eniny, které byly vytvo!eny cílenou obm)nou struktury látek p!írodního nebo syntetického p"vodu se znám(mi ú'inky, se ozna'ují jako lé#iva t$etí generace. Konec této etapy se datuje objevem vitamín" a hormon". Nap!íklad se poda!ilo izolovat n)které hormony (inzulín ze *láz zví!at). V 19. století za'al také vycházet první 'asopis pod názvem Pharmazeutisches Zentralblatt, kde byly publikovány 'lánky z v(zkumu farmaceutického pr"myslu. 4/ Etapa chemicko-biologická V této etap) dochází k rozvoji chemick(ch metod. Vytvá!í se nová oblast chemické v(roby, která se naz(vá biosyntéza. Biosyntéza k totální syntéze lé'iva vyu*ívá *ivotních pochod" specifick(ch mikroorganism". Tyto metody nejsou náro'né na teplotu a tlak, nemusí se pracovat s nadbytky 'inidel. Proto jsou tyto metody ú'elné a ekonomicky úsporné. Biosyntézy se vyu*ívaly hlavn) pro v(robu antibiotik, dnes ale i vitamín", hormon" a dal#ích látek farmaceutického a potraviná!ského pr"myslu. 5/ Etapa peptid& a bílkovin Jedná se prozatím o poslední etapu v(voje chemick(ch lé'iv. Poda!ilo se syntetizovat n)které bílkoviny. Jako p!íklad m"*eme jmenovat inzulín a ribonukleásu. Od roku 1970 dochází k rozvoji genového in*en(rství, kdy metodami molekulového klonování jsou do bun)k vná#eny upravené nebo nové geny.

1.3 V%voj nového lé#iva V(voj a v(roba nového lé'iva je velmi zdlouhav( proces, kter( trvá n)kolik let. Tento proces vy*aduje syntézu a otestování mnoha biologicky aktivních látek, ne* se poda!í nalézt takovou vhodnou látku, která vykazuje maximální po*adovan( ú'inek p!i minimálních vedlej#ích ú'incích a toxicit). Existuje celá !ada metod, které umo*$ují vyhledávání biologicky aktivních látek. Jednou z nich je dodnes vyu*ívaná metoda strukturních variací. Strukturní vzorec látky se rozd)lí na jednotlivé fragmenty, které se systematicky obm)$ují. Samoz!ejm) nelze obm)nit tzv. farmakofor, kter( je d"le*it( pro zachování biologické aktivity. 7

P!i vyhledávání lé'iv se také uplat$uje izolace nov(ch látek z t)l rostlin a *ivo'ich", z fermenta'ních systém". Strukturn) se v)t#inou jedná o alkaloidy, isoprenoidy a steroidy. Krom) toho, *e v(voj lé'iva je 'asov) náro'n(, vy*aduje také velké finan'ní zabezpe'ení. Samoz!ejm), *e zále*í na tom, zda vyvíjíme zcela nové lé'ivo, nebo pouze inovujeme dávkování, balení, atd. Postup p!i hledání nového lé'iva je následující. 1. vymezení problematiky Je nutné si uv)domit, jaké lé'ivo a s jak(mi terapeutick(mi ú'inky chceme inovovat nebo jaké lé'ivo s podobn(mi 'i stejn(mi ú'inky hledáme. 2. vytvo$ení farmaceuticko-chemické re(er(e V literatu!e se vyhledají v#echny mo*né informace o daném typu látek s po*adovan(m biologick(m ú'inkem. Vytvo!í se skupina látek, které odpovídají dané problematice a pokou#í se vytvo!it celou !adu látek, které by obm)nou struktury mohly spl$ovat zadané po*adavky. 3.vytvo$ení chemické re(er(e Dále následuje vytvo!ení studie z hlediska samotné syntézy jednotliv(ch látek. Op)t se v literatu!e hledají v#echny mo*né postupy, jak po*adované látky p!ipravit v laborato!i, p!ípadn) následn) v provozu. 4. samotná syntéza lé#iva Následuje samotná práce v laborato!i, kde se syntetizují jednotlivé látky podle nalezen(ch postup", p!ípadn) se jednotlivé postupy sna*íme vylep#ovat. Takto se vyrobí pom)rn) velká skupina látek, které jsou odeslány na preklinické a klinické zkou#ky. 5. farmakologick% screening Tato etapa v(voje slou*í k ur'ení farmakologického profilu dan(ch látek. Zji#-uje se míra a selektivita ú'inku látky. Nejprve se pracuje na molekulární úrovni. V dal#í fázi se budoucí lé'ivo testuje na bun)'né úrovni. Vyu*ívají se tká$ové kultury nebo izolované tkán). Zji#-uje se receptorová aktivita látek, tj. agonismus 'i antagonismus k p!íslu#nému receptoru. Poslední testy probíhají na úrovni systémové. Testy se provád)jí na pokusn(ch zví!atech. Sledují se ú'inky na jednotlivé t)lní soustavy, nap!. nervov( a ob)hov( systém, respiraci, gastrointestinální trakt a vylu'ování. 6. preklinické zkou(ky Cílem této etapy je zji#t)ní míry mo*n(ch rizik, které aplikace lé'iva p!iná#í. V)t#inou se tyto test provád)jí in vivo na pokusn(ch zví!atech. V(sledkem test" jsou údaje o akutní toxicit) (letální dávka p!i jednorázovém podání léku), subakutní toxicit) (ú'inek opakovan(ch dávek lé'iva), ú'inku na reproduk'ní funkce v'etn) teratogenity, kancerogenit), mutagenit) atd. Krom) t)chto test" se také zkoumá resorpce, rozd)lení a eliminace lé'iva. V této fázi se také vytvá!í vhodná léková forma. 7. klinické zkou(ky Klinické testy se provád)jí podle zásad správné klinické praxe. Probíhají ve t!ech fázích. Ka*dá z t)chto fází musí b(t povolena ú!adem, kter( dohlí*í na v(voj a kontrolu lé'iv (v %R je to Státní ústav pro kontrolu lé'iv – SÚKL). Pracuje se s dobrovolníky nebo pacienty, kte!í musí b(t o t)chto testech informováni a musí vyjád!it písemn( souhlas s ú'astí na v(zkumu. Také musí b(t informováni o mo*n(ch rizicích, které mohou vyplynout z aplikace nového lé'iva. První fáze klinick(ch test" se provádí na malém po'tu zdrav(ch dobrovolník". Sleduje se ú'inek lé'iva ve vztahu k podané dávce. Cílem je zjistit, zda existují v(znamné rozdíly v reakci zví!ete a 'lov)ka na podané lé'ivo. Jedná se o studie otev!ené, co* znamená, *e léka! i dobrovolník ví, jaké lé'ivo je podáváno. %asto se odhalí mnohé p!edvídané projevy toxicity lé'iva. Do této fáze b(vá zahrnuto i sledování farmakokinetiky lé'iva. V druhé fázi se ú'inky lé'iva zkoumají na relativn) malém mno*ství nemocn(ch lidí, kte!í trpí danou chorobou, pro kterou byla látka ur'ena. Stav pacient" je velmi podrobn) sledován. %asto se pracuje metodou jednoduché slepé studie, kdy se ú'inky látky srovnávají s placebem nebo s ú'inky ji* známého lé'iva. Zde u* pouze léka! ví, kterou látku pacient dostal. T!etí fáze probíhá s podstatn) v)t#ím po'tem nemocn(ch. Cílem je vylou'it efekt placeba. Pracuje se metodou dvojité slepé studie, kdy ani pacient ani léka! neví, zda podává novou látku, placebo, nebo známé lé'ivo. Lé'ivo, které pro#lo p!edchozími fázemi klinick(ch test" b(vá schváleno k prodeji. Musí b(t schváleny postupy pro laboratorní p!ípravu, postupy pro poloprovoz a pro pr"myslovou v(robu. Poté nastává fáze, kdy se látka zavádí do praxe a je sledována bezpe'nost podávání látky v #irokém klinickém pou*ívání. V p!ípad) jak(chkoliv komplikací 'i toxick(ch p!íznak" p!i lé'ení nov(m preparátem je povinností léka!e tuto skute'nost oznámit p!íslu#nému ú!adu pro kontrolu a schvalování lé'iv.

1.4 V%roba lé#iv Farmaceutická v(roba i v(zkum podléhá státnímu dozoru. Cílem tohoto dozoru je minimalizovat rizika spojená s podáváním lék". Od lé'ivého p!ípravku se o'ekává ú'inná pomoc, ani* by pacientovi vznikly 8

ne*ádoucí vedlej#í ú'inky. Jak(koliv lé'iv( p!ípravek, kter( je uveden na trh, musí b(t nejprve registrován p!íslu#n(mi státními orgány. V(roba registrovaného lé'ivého p!ípravku musí poté probíhat p!esn) podle zásad správné v(robní praxe. P!i registraci lé'ivého p!ípravku se prov)!ují vlastnosti lé'iva a podmínky jeho v(roby. Lék musí mít standardní kvalitu a musí b(t vyráb)n za standardních a stabilních podmínek, definovan(m postupem a jeho kvalita je ov)!ována vhodn(mi zp"soby. Také se zji#-uje, zda lék bude dodáván v dan(ch indikacích, dávkách a zp"sobu pou*ití. Také je testováno, zda lék bude p!iná#et terapeutick(, diagnostick( nebo preventivní prosp)ch a tento prosp)ch bude p!evy#ovat vedlej#í 'i ne*ádoucí ú'inky. Po uvedení léku na trh je nutné zajistit stál( dohled. Dochází ke sb)ru údaj" o vlastnostech léku (zejména jeho ne*ádoucích ú'incích), proto*e n)které ne*ádoucí ú'inky, interakce nebo selhání lé'by se m"*e projevit a* b)hem klinické praxe. Krom) toho státní orgány zaji#-ují pr"b)*né sledování podmínek v(roby a kontroly jakosti léku. Správná v%robní praxe (SVP) p!edstavuje systém ochrany spot!ebitele. Jedná se o soubor opat!ení, kter( minimalizuje riziko, aby se na trh dostal preparát nevyhovující kvality nebo lék, kter( by byl nehodn( pro dan( ú'el. Existuje dev)t oblastí !ízení a kontroly v(roby farmak, ve kter(ch se po*adavky správné v(robní praxe musí dodr*ovat. Jedná se o tyto oblasti: !ízení jakosti, pracovníci, prostory a za!ízení, dokumentace, v(roba, kontrola kvality, smluvní v(roba a kontrola, reklamace a stahování v(robk", vlastní inspekce. !ízení jakosti je základem budování systému správné v(robní praxe. Systém !ízení jakosti musí zabezpe'it: • dodr*ování zásad SVP a správné laboratorní praxe p!i v(rob) lék", • dokumentování v(robní a kontrolní 'innosti, • rozd)lení kompetencí vedoucích pracovník", • správné postupy pro nakupování materiálu, pro jeho pou*ití a zpracování, • provád)ní nezbytn(ch zkou#ek surovin, meziprodukt" a v(robk" validovan(mi metodami, • v(robu a kontrolu podle p!edepsan(ch pracovních postup", • uvol$ování surovin a meziprodukt" do v(roby, • uvol$ování v(robk" k prodeji a distribuci, • skladování surovin, polotovar" a v(robk" s cílem zaji#t)ní jejich kvality, • vnitropodnikov( systém vlastních inspekcí. Správná v(robní praxe se musí dodr*ovat jak ve v(rob), tak i v kontrole jakosti. Základní po*adavky SVP jsou: • jasná definice v(robního postupu, • provád)ní validací kritick(ch v(robních stup$", • vytvá!ení p!edpoklad" k dodr*ování SVP, • názorné pracovní postupy a instrukce, • #kolení pracovník", • dokumenta'ní záznamy b)hem v(roby a kontroly, • záznamy o distribuci v(robk", • systém !e#ení reklamací a stahování v(robk" z trhu. V(robu musí zaji#-ovat dostate'n( po'et kvalifikovan%ch pracovník&. Ka*d( pracovník musí mít p!esn) stanoveny kompetence a odpov)dnost. Mezi vedoucími pracovníky musí b(t zastoupena funkce vedoucího pracovníka zodpov)dného za v(robu a vedoucího pracovníka zodpov)dného za !ízení jakosti. Tito dva pracovníci si nesmí b(t vzájemn) pod!ízeni a musí b(t na sob) nezávislí. P!i v(rob) lé'iv je také zavedena funkce kvalifikované osoby pro propou#t)ní jednotliv(ch #ar*í v(robk". V#ichni pracovníci musí b(t pravideln) a opakovan) #koleni v zásadách SVP aplikovan(ch na konkrétní podmínky pracovi#t). Krom) tohoto #kolení také probíhá #kolení v oblasti v(roby a práce na jednotliv(ch za!ízeních i v oblasti kontroly a práce na analytick(ch p!ístrojích. O v#ech #kolení musí b(t písemné záznamy. V#ichni musí dodr*ovat základní hygienické p!edpisy a !ády. V#echny osoby, které vstupují do v(robní 'i kontrolní zóny musí pou*ívat p!edepsan( ochrann( od)v. V%robní i kontrolní prostory musí b(t pravideln) udr*ovány a asanovány podle písemn(ch pokyn". Osv)tlení, teplota, vlhkost i vzduchotechnika musí b(t zabezpe'eny tak, aby neohrozily kvalitu vyráb)n(ch produkt". St)ny, podlahy a stropy musí b(t hladké, bez otev!en(ch spár a musí b(t snadno 'istitelné. Potrubí, elektrická instalace, vzduchotechnika i dal#í technická za!ízení musí b(t !e#eny tak, aby je bylo mo*né snadno 'istit. Skladovací prostory pro suroviny musí mít dostate'nou kapacitu, aby bylo mo*né p!ehledn) skladovat suroviny v karantén) (je#t) nebyly analyzovány), suroviny propu#t)né (byla analyticky ov)!ena zp"sobilost pro v(robu) a suroviny zamítnuté (analyticky zamítnuté pro v(robu). Obdobn(m zp"sobem jsou vytvo!eny i skladovací prostory pro meziprodukty a finální v(robky. V%roba finálních stup)& musí probíhat v tzv. 'ist(ch prostorách. Je zde !ízená a kontrolovaná atmosféra z hlediska teploty, vlhkosti, v(m)ny vzduchu, po'tu prachov(ch 'ástic a po'tu *ivotaschopn(ch mikroorganism". 9

Ka*dé v(robní za!ízení musí b(t pravideln) 'i#t)no a musí b(t provád)na pravidelná údr*ba podle písemn(ch pokyn". Pro ka*dé za!ízení musí b(t vedena provozní kniha. V#echna analytická za!ízení musí b(t také pravideln) kontrolována a kalibrována. U ka*dého v(robního 'i kontrolního prostoru musí b(t #atny, místnosti pro odpo'inek, um(várny a toalety, které odpovídají svou kapacitou po'tu p!ítomn(ch pracovník". Osud ka*dé vyrobené #ar*e je mo*né sledovat v podrobné dokumentaci. Základními písemn(mi dokumenty jsou parametry a jejich specifikace pro suroviny, meziprodukty a v(robky, v(robní p!edpisy, postupy pro kontrolu a p!edpisy pro balení v(robk". P!ehled o pr"b)hu v(roby ka*dé #ar*e poskytují protokoly – opera'ní listy. Zápisy musí b(t provád)ny 'iteln) a tak, aby ne#ly vymazat. V#echny opravy musí b(t autorizovány podpisem a datem tak, aby p"vodní údaje z"staly 'itelné. Dokumenty musí b(t pravideln) revidovány a neplatné dokumenty stahovány z ob)hu a nahrazovány nov(mi revidovan(mi dokumenty. Ve#keré dokumenty musí b(t archivovány nejmén) 1 rok po skon'ení expira'ní doby v(robku. Správná v(robní praxe v oblasti v%roby musí b(t validována. Jedná se o proces, kter(m se zji#-uje, zda p!edepsan(m postupem, za pou*ití p!edepsan(ch surovin i za!ízení bude mo*né opakovan) získávat v(robek spl$ující kvalitativní i kvantitativní v(sledky. Validace se provádí p!i zavád)ní nov(ch technologií, ale i p!i záva*n(ch zm)nách 'i dopl$cích ve stávající technologii. Validovat je nutné i 'istící operace jednotliv(ch za!ízení a aparatur. B)hem zpracování musí b(t aparatury a technologická za!ízení ozna'eny názvem a 'íslem #ar*e zpracovávaného produktu. V#echny suroviny, meziprodukty a produkty musí b(t jednozna'n) specifikovány. U meziprodukt" a produkt" musí b(t kontrolovány v(t)*ky a vyhodnocovány odchylky. V#echny obaly musí b(t také kontrolovány a p!edepsan(m zp"sobem 'i#t)ny. P!i pln)ní musí b(t v)nována zv(#ená pozornost zna'ení, aby nedo#lo k zám)n) 'i kontaminaci. Útvar kontroly jakosti provádí kontrolu surovin, meziprodukt" a v(robk". Mezi základní úkoly pat!í vzorkování materiálu, provád)ní vlastních zkou#ek, vypracování a validace vhodn(ch analytick(ch metod, sledování stability produkt" a objas$ování p!í'in reklamací. O v#ech 'innostech musí b(t vedeny písemné záznamy. I zde je nutné dodr*ovat zásady SVP. Zv(#ená pozornost je v)nována údr*b) a kalibraci p!ístroj". V laboratorní dokumentaci musí b(t obsa*ené p!edepsané parametry a specifikace, postupy pro zkou#ení a anal(zy, v(kazy analytick(ch v(sledk", postupy pro kalibraci a záznamy o jejich provedení. Vzorkování musí b(t provád)no podle písemn(ch postup", které uvád)jí zp"sob vzorkování, vzorkovací plány, zna'ení vzork" a uchovávání vzork". Vzorky surovin krom) rozpou#t)del, plyn" a vody musí b(t uchovávány po dobu nejmén) 2 let. Referen'ní vzorky produkt" musí b(t uchovávány nejmén) 1 rok po skon'ení expirace produkt". Velikost referen'ních vzork" musí b(t taková, aby bylo mo*né provést nejmén) 2 opakovaná kompletní stanovení. V#echny získané v(sledky anal(z musí b(t zaznamenány, kriticky vyhodnoceny, autorizovány a musí b(t uvedeny jednozna'né záv)ry, zda látka odpovídá 'i neodpovídá specifikaci, zda je propu#t)na 'i zamítnuta. V(roba a kontrola musí b(t jednozna'n) vymezena, dohodnuta a kontrolována. Musí existovat písemná smlouva, která uvádí rozsah v(roby a kontrolních anal(z a zp"sob uplat$ování zodpov)dnosti kvalifikované osoby, která propou#tí jednotlivé #ar*e k prodeji. Musí b(t ur'ena osoba pro vy$izování reklamací a stí'ností. V#echny reklamace a stí*nosti na v(robky musí b(t neprodlen) pro#et!eny podle písemn(ch postup" a musí b(t vypracován systém opat!ení zabezpe'ující rychlé sta*ení v(robku z trhu v p!ípad), *e byl zji#t)n jako vadn(. Stahování v(robku z trhu probíhá také podle písemn(ch instrukcí. Musí b(t sta*eny v#echny v(robky vadné #ar*e, p!ípadn) i ty, které mohou b(t pouze podez!elé z vadnosti. O pr"b)hu stahování musí b(t vypracována zpráva uvád)jící bilanci stahování. Za ú'elem stálé kontroly dodr*ování zásad SVP provádí útvar !ízení a kontroly jakosti vnitropodnikové inspekce (audity). V ur'en(ch 'asov(ch intervalech se kontroluje vlastní v(roba, analytické laborato!e, sklady i smluvní v(roby. O v#ech kontrolách musí b(t veden písemn( záznam. Zji#t)né nedostatky musí b(t !e#eny a musí b(t zabezpe'eno jejich odstran)ní zodpov)dn(mi vedoucími pracovníky. Musí b(t p!ijímána opat!ení k náprav) a jejich pln)ní musí b(t kontrolováno p!i následn(ch inspekcích.

1.5 Aplikace lé#iva Ji* bylo uvedeno, *e samotné lé'ivo nelze pacient"m podávat. V*dy je lé'ivá látka upravena do lékové formy, která se podává nemocnému jako lék. Vhodná léková forma se volí podle po*adovaného ú'inku a mechanismu p"sobení daného léku. Léková forma musí spl$ovat ur'itá kritéria, zejména by m)la b(t zachována stabilita a p!esné dávkování lé'iva. 1.5.1 Perorální podání léku Jedná se o podávání léku ústy, kdy lé'ivo proniká do organismu resorpcí ve st!ev). Pou*ívají se bu. pevné lékové formy – prá#ky, tablety, kapsle (tobolky) a dra*é, nebo kapalné lékové formy – mixtury, emulze 10

a elixíry. Tableta se p!ipravuje stla'ením sm)si vlastního lé'iva, plniva, látky ovliv$ující rozpad tablety a ostatních pomocn(ch látek. Plniva jsou látky, které udávají velikost tablety. N)kdy toti* mno*ství lé'iva podávané nemocnému je tak malé, *e by nebylo mo*né tuto dávku pacientovi podat. Jako plniva se pou*ívají nap!. mlé'n( cukr, CaSO4. Látky zabezpe'ující rozpad tablety zaji#-ují, aby do#lo k jejímu rozpadu na vhodném míst) organismu. Pou*ívá se nap!. #krob (bobtná p"sobení vody) nebo NaHCO3 (rozpadá se ú'inkem *alude'ních kyselin). Dal#í pomocné látky slou*í k zachování stability p!i skladování nebo upravují vzhled dané tablety (nap!. barvu). Proto*e lé'ivo m"*e mít nep!íjemnou chu- nebo je nutné lé'ivo ochránit (nap!. p!ed kysel(mi *alude'ními #-ávami), vyu*ívá se tzv. ochranného obalu lé#iva. Voskov( ochrann( obal vytvá!í dra'é, ochrann( *elatinov( obal se pou*ívá pro tvorbu kapslí. Lékové formy, které mají ochranné obaly, umo*$ují uvoln)ní lé'iva v ur'ité 'ásti trávicího ústrojí. Místo uvoln)ní lé'ivé formy lze ovliv$ovat cílen), nap!íklad volbou vhodného obalu nebo jeho tlou#-kou. Pr"b)h uvol$ování lé'iva je mo*né popsat takto: po po*ití se obal rozpadá v *aludku (dezintegrace), lé'ivá látka se rozpou#tí (disoluce) a do krve se dostává a* prostupem sliznice st!ev (resorpce). Vhodnou úpravou pevné lékové formy je mo*né docílit zpomaleného uvol$ování lé'iva. Tohoto efektu se vyu*ívá, pot!ebujeme-li, aby se hladina lé'ivé látky v krvi zvy#ovala postupn), nebo aby do#lo k prodlou*ení ú'inku lé'ivé látky. Mixtura je kapalná léková forma, kdy lé'ivo je podáváno v podob) roztoku nebo suspenze. Emulze je kapalná léková forma, kdy lé'ivo je dispergované v oleji. Elixír je kapalná léková forma, kdy lé'ivo je rozpu#t)né v oslazené sm)si ethanolu a vody. Elixír m"*e b(t pro vylep#ení v"n) a chuti aromatizován. Kapalné lékové formy se expedují ve speciálních lahvi'kách. Dávkování se provádí bu. kapacím otvorem nebo v p!ípad) v)t#ího objemu 'ajovou l*i'kou. Dávkování léku kapacím otvorem je p!esn)j#í, proto*e velikost kapky je dána velikostí otvoru, viskozitou kapaliny a povrchov(m nap)tím roztoku. Dávkování 'ajovou l*i'kou je ji* nep!esné. V(hodou kapaln(ch lékov(ch forem je, *e k resorpci m"*e docházet ji* v *aludku. Zvlá#tními zp"soby perorálního podání léku je bukální a sublingvální aplikace. Bukální aplikace znamená umíst)ní léku mezi vnit!ní sliznici úst a dásní. Sublingvální aplikace znamená umíst)ní léku pod jazyk. V t)chto p!ípadech se lé'ivo resorbuje do krevního ob)hu podstatn) rychleji, ne* u v(#e zmi$ovan(ch zp"sob". 1.5.2 Parenterální podání léku Jedná se o injek'ní aplikaci. Pou*ívá se zejména intravenózní, intramuskulární a subkutánní zp"sob. Intravenózní aplikace se provádí p!ímo do *íly, tedy p!ímo do krevního !e'i#t). Lé'iva podávaná touto cestou ú'inkují rychleji ne* p!i jiném typu aplikace. Intramuskulární aplikace se provádí do svalu. Lé'ivo se nej'ast)ji aplikuje do sedacího nebo stehenního svalu, pop!ípad) do ramene. Subkutánní aplikace znamená aplikaci pod k"*i. Lé'ivo se vst!ikuje p!ímo pod povrch k"*e. Injek'ní aplikace se uplat$uje tehdy, kdy* pot!ebujeme vyvolání systémového nebo velmi rychlého ú'inku. Jin(m d"vodem vyu*ití parenterální aplikace je vyvolání místního ú'inku (nap!. lokální anestézie, obst!iky). Parenterální aplikace se také vyu*ívá v p!ípad), kdy je lé'ivo nestabilní v trávicím traktu a mohlo by dojít k jeho inaktivaci (aplikace inzulínu). N)která lé'iva neprochází st)nou st!ev do krevního ob)hu, a proto se také vyu*ívá parenterální zp"sob aplikace. 1.5.3 Rektální podání léku Lé'ivo se ve form) #ípk& podává kone'níkem a proniká do krevního ob)hu p!es st!evní sliznici. Lé'ivá látka je umíst)na do tukového obalu, kter( taje a* v kone'níku vlivem t)lesné teploty. Tato metoda umo*$uje aplikaci lé'iv se systémov(m ú'inkem. Krom) systémového ú'inku je mo*né vyvolat i lokální ú'inek (lé'ba hemoroid"). Tento zp"sob aplikace je mo*né vyu*ít, hrozí-li nebezpe'í, *e by lé'ivá látka mohla b(t rozlo*ena ú'inkem *alude'ních kyselin. V(hodné je pou*ít tuto metodu také v p!ípad), *e pacient nem"*e u*ívat léky peroráln) (nauzea, zvracení, poran)ní úst). 1.5.4 Inhala#ní podání léku Tato aplikace spo'ívá ve vdechování lék" v podob) mlhy, d(mu, par nebo aerosolu ústy nebo nosem. Úsp)#nost aplikace daného léku je dána velikostí kapi'ek. Jsou-li kapky p!íli# velké (v)t#í ne* 100 µm), usedají ji* v ústech nebo hrtanu. Jsou-li p!íli# malé (men#í ne* 0,2 µm), op)t se vydechují bez ú'inku. Tento zp"sob aplikace se vyu*ívá jak p!i dosahování systémového ú'inku (celková anestézie), tak i p!i dosahování lokálního ú'inku (lé'ba astmatu, bronchitidy). 1.5.5 Lokální podání léku

11

Lokální aplikace znamená podání léku na k"*i nebo sliznici, dále pak do oka, nosu a ucha. Aby docházelo pouze k lokálnímu ú'inku lé'iva a ne systémovému, musí se p!esn) dodr*ovat pokyny na doprovodném letáku. Pro lokální aplikaci se vyu*ívají jak pevné (pudry, 'ípky), tak i kapalné lékové formy (roztoky, kapky) a disperze (masti, krémy, pasty, gely, p)ny a aerosoly). Disperze se n)kdy mohou pou*ívat pouze k ochran), nikoliv k lé'ení. Existují i speciální zp"soby lokální aplikace lé'iv. Jedním z nich je vaginální zp"sob aplikace lékové formy. Pou*ívají se 'ípky, tablety, spreje nebo v(plachy. Dal#í speciálním zp"sobem lokální aplikace jsou transdermální systémy a implantáty. P!i transdermálním zp&sobu se vyu*ívá náplast impregnovaná lé'ivem. Tato náplast se nalepí na k"*i a z náplasti postupn) lé'ivo p!echází p!es k"*i do organismu. Takto se mohou aplikovat pouze lé'iva, která jsou ú'inná ve velmi nízk(ch dávkách a jsou schopna p!echázet p!es k"*i. Pou*ívání implantát" se vyu*ívá spí#e v(jime'n). Implantáty se aplikují pod k"*i do tukové tkán) v podob) pelety. Lé'ivo se pak uvol$uje do organismu velmi pomalu po dobu n)kolika m)síc". Takto se mohou aplikovat nap!íklad hormony.

1.6 Pr&b*h p&sobení lé#iv Pokud se zajímáme o p"sobení lé'iva na organismus, je nutné zab(vat se celou dráhou lé'iva. Cesta za'íná aplikací daného léku a jeho vst!ebáním (resorpcí). Dále cesta pokra'uje interakcí lé'iva se slo*kami organismu. Probíhající procesy je mo*né rozd)lit do dvou oblastí: farmakokinetická a farmakodynamická (Obrázek 1). Farmakokinetika se zab(vá osudem lé'iva v organismu, nebo-li p"sobením organismu na lé'ivo. Farmakodynamika se zab(vá mechanismem ú'inku lé'iva na organismus, nebo-li p"sobením lé'iva na organismus. P!i farmakokinetické fázi probíhají tyto biochemické procesy: uvoln)ní ú'inné látky z lékové formy, vst!ebání do krevního a lymfatického systému, rozd)lení ú'inné látky v organismu, 'áste'né chemické p!em)ny lé'iva a vylou'ení mo'í, v(kaly nebo vydechováním. P!i farmakodynamické fázi dochází k interakci lé'iva, resp. produktu farmakokinetické p!em)ny se strukturami lidského organismu, tzv. receptory. Tím je vyvoláno biologické p"sobení lé'ivé látky. Kone'n(m v(sledkem farmakodynamické fáze je zm)na funkce organismu.

Farmakokinetická fáze

Farmaceutická fáze

Absorpce

Distribuce

Disperze Rozpu!t"ní

Biotransformace Metabolismus

Dávka

Interakce s receptorem

Vylu#ování

Aktivace

Stimul

Inaktivace Degradace

Ú#inek

Farmakodynamická fáze

Obrázek 1 Osud lé'iva v organismu 1.6.1 Resorpce a distribuce lé#iva P!edpokladem resorpce a úsp)#né distribuce lé'iva je schopnost procházet bun)'nou membránou, nebo-li fosfolipidovou dvojvrstvou (Obrázek 2). Obecná struktura molekuly fosfolipidu obsahuje dva zbytky karboxylov(ch kyselin a jeden zbytek kyseliny fosfore'né (Obrázek 3).

12

hydrofilní !ást

hydrofóbní !ást Obrázek 2 Fosfolipidová dvojvrstva

O R2

CH2

C O CH CH2

O O C R1 O

P

Obrázek 3 Obecná struktura fosfolipidu Membrána je slo*ena ze dvou fosfolipidov(ch vrstev, které obsahují hydrofobní 'ásti (alkylové !et)zce orientované do nitra dvojvrstvy) a hydrofilní 'ásti (hlavy orientované vn) dvojvrstvy). V této dvojvrstv) se vyskytují r"zné proteiny, které zde mají funkci nap!. enzym", pump, receptor" atd. Látka m"*e procházet bun)'nou membránou v)t#inou pasivním transportem - difúzí nebo aktivním transportem (Obrázek 4). P!i difúzi zále*í zejména na lipofilit) látek. Látky lipofilní (krou*ky) membránou mohou procházet a pro látky hydrofilní ('tvere'ky) je membrána nep!ekonatelnou p!eká*kou. Difúze probíhá ve sm)ru koncentra'ního gradientu a d)j nevy*aduje dodávání energie. Aktivní transport probíhá pomocí specializovan(ch membránov(ch struktur, nap!. transportních protein". Transport probíhá i proti koncentra'nímu gradientu, ale je pot!eba dodávat energii. Tato energie se nej'ast)ji získává #t)pením makroergick(ch vazeb adenosintrifosfátu (ATP). Lé'iva mohou procházet p!es membránu nezávisle na lipofilii. P!edpokladem pr"chodu p!es membránu je afinita lé'iva k transportním mechanism"m a schopnost lé'iva s bílkovinou vytvá!et komplex. Látky s vysokou afinitou pak prochází snadno (trojúhelník) a látky s nízkou afinitou (krou*ky) membránou transportovány nejsou.

Obrázek 4 Zp"soby pr"chodu lé'iva bun)'nou st)nou P!i transportu makromolekulárních látek p!es membránu nebo p!i uvol$ování neurotransmiter" se uplat$uje exocytóza nebo endocytóza. P!i exocytóze se v)t#inou vylu'ují odpadní látky z bu$ky. Tyto látky jsou uzav!eny do tzv. vesiklu. Vesikl docestuje k membrán), splyne s ní a po otev!ení se vyprázdní do okolního prostoru. Vesikl se poté stává sou'ástí membrány. Endocytóza je d)j opa'n(. Dochází p!i n)m ke vchlípení membrány. Do vzniklého prostoru se dostává tekutina nap!. s lé'ivem. Poté se vchlípená 'ást uzav!e a ve form) vesiklu odd)lí od bun)'né membrány.

13

Obrázek 5 Zp"soby pr"chodu lé'iva bun)'nou st)nou pomocí exocytózy a endocytózy 1.6.2 Farmakokinetická fáze Lé'iva se jen z!ídka vylu'ují v nezm)n)né podob). V)t#inou podléhají v organismu více 'i mén) biotransformacím nebo metabolismu. Cílem biotransformace je p!em)na lé'iv na metabolity, které vykazují stejn( farmakologick( ú'inek jako p"vodní lé'ivo. Metabolismus m"*e lé'ivo p!em)nit na látky neú'inné (inaktivace, detoxikace), nebo naopak látky ú'inn)j#í (aktivace). Bohu*el metabolismus m"*e také látky p!em)nit na látky toxické (methanol na formaldehyd, pervitin na formaldehyd). Biotransformace jsou chemické reakce, které jsou katalyzované biokatalyzátory. Biokatalyzátory jsou chemické látky se specifickou strukturou, která umo*$uje urychlovat pr"b)h biochemick(ch reakcí, které probíhají v lidském organismu. Jedná se zejména o vitamíny, hormony a enzymy. Biotransformace v)t#inou probíhá ve dvou stupních. V prvním stupni dochází ke vzniku metabolitu, kter( je polárn)j#í a tedy rozpustn)j#í v t)lních tekutinách ne* p"vodní lé'ivo. Nejb)*n)j#í biotransformací je oxidace, kterou m"*e docházet k dealkylaci.

O

oxidace

CH2 CH CH3 NHCH3

CH2 CH CH3 NH2

+

HCH

+

H2O

pervitin Schéma 1 Oxidace pervitinu Dal#í mo*ností oxidace je zavád)ní hydroxylové skupiny do molekuly lé'iva.

RH

+

(NADPH

+

+

H)

+

ROH

O2

lé!ivo

+

NADP

+

hydroxyderivát

Schéma 2 Oxidace lé'iva Mén) 'asté biotransforma'ní reakce jsou redukce. NHCOCH2Cl redukce CH CH CH2OH O2N OH

NHCOCH2Cl H2N

CH CH CH2OH OH

chloramfenikol

Schéma 3 Redukce chloramfenikolu Hydrolytick(mi reakcemi jsou odstra$ovány hlavn) ú'inné látky povahy ester" a amid" za vzniku fenol", alkohol" a karboxylov(ch kyselin.

14

O H2N

C O CH2 CH2 N(CH2CH3)2

+

H2O

prokain O H2N

C OH

kyselina p - aminobenzoová

+

HOCH2 CH2 N(CH2CH3)2 N,N - diethylaminoethanol

Schéma 4 Hydrol(za prokainu V(#e bylo !e'eno, *e n)která lé'iva nepodléhají biotransformaci. O tom, zda lé'ivo podléhá biotransformaci 'i nikoli, rozhoduje typ lé'iva. Hydrofilní lé'ivo se resorbuje pouze 'áste'n), pomalu a beze zm)ny prochází játry a p!itom nepodléhá biotransformaci. Lipofilní lé'ivo se naopak v játrech metabolizuje na hydrofilní produkt.

15

Ve druhé fázi produkty biotransformací, pop!ípad) nezm)n)né látky, vstupují do konjugace s tzv. konjuga'ními 'inidly. Typy konjuga'ních reakcí jsou uvedeny v tabulce 1. Vzniklé produkty jsou ve vod) rozpustné a nej'ast)ji se vylu'ují mo'í, mén) pak stolicí a potem. Typ konjugace Konjuga#ní #inidlo Funk#ní skupiny lé#iv Produkty konjugace tvorba UPD-glukuronát -OH, -COOH, -NH2, =NH, -SH ethery, estery glukosiduronátu tvorba sulfát" PAPS aromat. –OH, -NH2-SO2NH2, O-arylsulfáty, O-alkylsulfáty, =NH N-sulfáty, N-sulfamáty alkyla'ní reakce S-adenosylmethionin aromat. –OH, -NH2, -SH O-methyl, S-methyl, Nmethylderiváty acyla'ní reakce Acetyl-CoA -NH2, -NH-NH2, -SO2NH2 Acylderiváty hydroxy-, aminoslou'enin a hydrazid" kyselin konjugace s glycin, glutamin aromat. –COOH, -CH2COOH hipurová kyselina aminokyselinami tvorba glutathion aromat. Uhlovodíky, halogen- merkapturonáty merkapturonov(ch a nitroderiváty kyselin PAPS – anorganick( síran aktivovan( 3´-fosfoadenosin-5´-fosfosulfátem Tabulka 1 Typy konjuga'ních reakcí 1.6.3 Farmakodynamická fáze Prvním stupn)m farmakodynamické fáze je interakce produktu farmakokinetické p!em)ny lé'iva s bu$kami organismu. Tyto bu$ky ozna'ujeme jako receptory. Tím je vyvoláno biologické p"sobení. Kone'n(m v(sledkem farmakodynamické fáze je zm)na funkce biosystému. Receptory jsou molekuly umíst)né v r"zn(ch biopolymerech, jako jsou nap!íklad bílkoviny, nukleové kyseliny, lipidy. Na povrchu i uvnit! bu$ky se nachází mnoho receptor", a tak je zaji#t)no, *e bu$ka je schopna vázat r"zné látky. Z chemického hlediska je receptor pova*ován za bílkovinu vlo*enou mezi dv) vrstvy lipid". Tato bílkovina má dv) 'ásti. Jedna 'ást vykazuje afinitu k p!ijímané látce a je schopna tuto látku p!itahovat a vázat se s ní. V druhé 'ásti receptoru pak probíhá samotná reakce. Funkce lé'iv je dvojího druhu (Obrázek 5). Lé'iva, která se navá*í na receptor a jejich ú'inek se p!ipo'ítává k ú'inku vlastních látek, se naz(vají agonisté. Jako p!íklad m"*eme uvést aplikaci syntetického inzulínu. Tato látka se vpravuje do t)la, jestli*e pankreas nepracuje správn) a nevylu'uje inzulín. Inzulín je schopen vázat se na tzv. inzulínové receptory a tak vychytávat cukr z krve. Lé'iva, která blokují navázání vlastních látek, se naz(vají antagonisté. Typick(mi antagonisty jsou lé'iva u*ívaná k tlumení bolesti.

Obrázek 6 P"sobení agonist" a antagonist" 16

1.7 Aspekty v%b*ru lé#iva Doba p&sobení N)která lé'iva mohou za'ít p"sobit prakticky ihned a úpln) odstranit p!íznaky onemocn)ní. Jako p!íklad m"*eme uvést nitroglycerin, kter( prakticky okam*it) potla'í anginózní bolesti. U jin(ch lé'iv m"*e docházet k opo*d)nému nástupu ú'ink" lé'iv. Taková lé'iva se musí podávat po del#í dobu, n)kdy i n)kolik t(dn". Na mo*nost opo*d)ného ú'inku by m)l léka! pacienta upozornit. Vedlej(í ú#inky Vedlej#í ú'inky daného lé'iva by m)ly b(t známy ji* p!i prvním uvedení na trh. Jsou to zpravidla o'ekávané ú'inky, které doprovázejí lé'bu. Jako vedlej#í ú'inky se 'asto uvád)jí sucho v ústech, zvracení, dvojité vid)ní. Tyto vedlej#í ú'inky by m)ly postupn) vymizet, proto*e si organismus zvyká na p!ítomnost lé'ivé látky. Pokud by v#ak vedlej#í p!íznaky stále p!etrvávaly, je nutné bu. sní*it dávku lé'iva nebo prodlou*it interval mezi dávkami. Velikost dávky Pro dosa*ení po*adovaného ú'inku je t!eba zvolit optimální mno*ství daného lé'iva. Pokud by byla dávka p!íli# malá, nedo#lo by k *ádnému ú'inku. Byla by dávka p!íli# velká, k vyvolání dal#ího p!íznivého ú'inku by nedo#lo, ale mohlo by naopak dojít k vedlej#ím reakcím. Cílem lé'by je proto dosa*ení optimální koncentrace lé'iva v krvi nebo tkáni. Tato koncentrace se nachází mezi minimální efektivní a maximáln) bezpe'nou dávkou. Tento interval se naz(vá terapeutick% rozsah. Terapeutick( rozsah je velmi relativní prom)nná. U ka*dého lé'iva je tento rozsah toti* jin(. N)která lé'iva mají velmi úzk( terapeutick( rozsah (nap!. sedativa), a jiná mají terapeutick( rozsah velmi #irok( (nap!. antibiotika). Ne'ádoucí ú#inky Ne*ádoucí ú'inky jsou neo'ekávané a nep!edvídatelné reakce konkrétního organismu. Mezi nej'ast)j#í reakce tohoto typu pat!í otoky, vyrá*ky, alergie, bolesti hlavy, pr"jem, nevolnost, zvracení, depresivní nálada. Ne*ádoucí reakce mohou vzniknout a* v závislosti na podávání jin(ch lé'iv. P!i v(skytu ne*ádoucích ú'ink" by se m)la lé'ba okam*it) ukon'it a pod dohledem léka!e zvolit jiné lé'ivo. Pom*r p$ízniv%ch a ne'ádoucích ú#ink& N)kdy je obtí*né zvolit míru ne*ádoucích ú'ink". Vyskytují se p!ípady, kdy se p!i lé'b) toleruje v(skyt ne*ádoucích ú'ink", proto*e p!íznivé lé'ebné ú'inky jsou natolik dobré, *e p!evá*í ne*ádoucí ú'inky nebo na lé'bu daného onemocn)ní doposud neexistují jiná lé'iva. Jako p!íklad je mo*né uvést chemoterapeutika. Jindy ne*ádoucí ú'inky, které by mohly b(t tolerovány, jsou zcela nep!ijatelné. Takov(mi preparáty jsou nap!íklad perorální antikoncep'ní p!ípravky. Projevují-li se ne*ádoucí ú'inky u pacienta daleko více ne* u jin(ch pacient", m)l by léka! zjistit, zda pacient m"*e p!íslu#n( preparát v"bec u*ívat (nap!. zda není t!eba na dan( lék alergick(). Placebo efekt Placebo efekt vykazují látky, které jsou podávány pacientovi jako náhradní lé'iva. Lé'ivé ú'inky se u t)chto preparát" nevyskytují. P!ízniv(ch ú'ink" v lé'b) se dosahuje pouze tím, *e pacient v)!í v lé'ebné ú'inky léku. Dal#í vyu*ití placeba je p!i klinick(ch testech nov) vyráb)ného preparátu.

17

2. POMOCNÉ LÁTKY Pomocné látky jsou slou'eniny, které upravují lé'ivou látku do lékové formy. Jeden z d"vod" p!ítomnosti pomocn(ch látek je n)kdy velmi malé mno*ství lé'iva, které by nebylo mo*né pacientovi podat. Dal#í d"vody jsou estetické, kdy se m)ní vzhled léku, zejména úprava barvy, chuti a v"n) léku. Nemén) podstatná je otázka stability lékové formy p!i skladování. Pomocné látky by v dané lékové form) nem)ly mít farmakologick( ú'inek. M"*e nastat situace, kdy pomocná látka ale také vykazuje lé'ebné ú'inky. Proto velmi zále*í na koncentraci dané látky. Pomocné látky nesmí chemicky m)nit lé'ivou látku. N)které pomocné látky mohou se samotn(m lé'ivem v#ak p!echodn) vytvá!et chemické slou'eniny, a tím upravovat rychlost nástupu p"sobení léku nebo jeho dobu p"sobení. Pomocné látky se mohou d)lit z r"zn(ch hledisek. Jedno hledisko je chemické. Pak tyto látky d)líme na anorganické a organické. Jiné hledisko je funkce dané pomocné látky v léku. Rozli#ujeme pomocné látky technické, konstitutivní, stabilizující disperzní systémy, stabilizující látkové slo*ení a upravující smyslové vjemy.

2.1 Pomocné technické látky Jedná se o látky, které pouze napomáhají vytvá!et lékovou formu. Jsou to r"zná rozpou#t)dla, zvlh'ovadla a su#idla. V dob) podání se prakticky v léku nevyskytují. Také sem m"*e za!adit hnací plyny u sprej".

2.2 Konstitutivní pomocné látky (vehikula) Jsou to látky, resp. sm)si látek, které umo*$ují p!etvá!et samotné lé'ivo v lékovou formu. Dal#ím jejich úkolem je ovliv$ovat rychlost nástupu nebo místo p"sobení lé'iva na organismus pacienta. Jednou oblastí vehikul jsou rozpou(t*dla. Jako rozpou#t)dla se pou*ívají kapaliny nebo snadno tající pevné látky. Rozpou#t)dla d)líme na hydrofobní a hydrofilní. Kapalná rozpou#t)dla se pou*ívají pro v(robu r"zn(ch roztok", sirup", tinktur a injekcí. Pevné snadno tající látky slou*í k v(rob) 'ípk" a mastí. Nej'ast)ji se jako rozpou#t)dlo pou*ívá voda, proto*e je t)lu vlastní. Dal#í skupinu konstitutivních látek tvo!í plynné látky. Vyu*ívají se pro vytvá!ení p)ny nebo se pou*ívají jako hnací plyny do sprej". Pou*ívan( plyn musí b(t snadno stla'iteln(, neho!lav(, nev(bu#n( a nesmí mít korodující ú'inky. Tento plyn nesmí reagovat nebo jinak ovliv$ovat lé'ivo a ostatní p!ítomné pomocné látky. Hlavní podmínkou pou*itelnosti je v#ak toxicita dané slou'eniny. To znamená, *e plyn, kter( odpovídá po technologické a chemické stránce, nemusí b(t je#t) pou*iteln( pro v(robu lékové formy. Plyny, které se pou*ívají pro v(robu lék", d)líme do dvou skupin. První skupinu tvo!í látky, které jsou za b)*n(ch podmínek plynné a vypl$ují prostor nádoby nad lé'ivem. Pat!í sem N2, N2O, CO2, Ar. Nev(hoda této lékové formy je pokles tlaku v nádob), a tak dochází k nerovnom)rnému dávkování. Druhou skupinu tvo!í plyny, které je mo*no zkapalnit. V nádob) se vytvá!í rovnová*n( stav mezi zkapaln)n(m plynem a kapalinou, co* umo*$uje rovnom)rné dávkování po celou dobu 'erpání léku. Proto jsou tyto plynné látky v(hodn)j#í. Pat!í sem freony, kapaln( propan. Pro v(robu mastí se pou*ívají mas+ové základy. Tyto látky umo*$ují snadn)j#í v(robu a aplikaci léku. Samoz!ejm) i tyto látky musí spl$ovat celou !adu po*adovan(ch vlastností. Jednou z nejd"le*it)j#ích vlastností jsou vlastnosti rheologické. To znamená, *e látka se musí snadno roztírat, ale p!itom léková forma p!i skladování nesmí vlivem zm)ny teploty m)nit sv"j vzhled. Tyto pomocné látky musí spl$ovat dal#í fyzikální vlastnosti, jako nap!íklad mísitelnost s vodou a emulga'ní schopnosti. Masti by m)ly b(t sm(vatelné vodou. Pou*ívané látky by m)ly b(t neutrální, pop!ípad) a* slab) kyselé, proto*e pH k"*e je 4,5 – 5,5. Samoz!ejm) jako ka*dá pomocná látka i tyto látky nesmí reagovat s lé'ivem nebo nesmí ho m)nit b)hem skladování. Mas-ové základy musí spl$ovat i celou !adu fyziologick(ch vlastností. Musí b(t indiferentní, nesmí drá*dit poko*ku nebo sliznici nebo vyvolávat na nich ne*ádoucí zm)ny (nap!. kop!ivka). Také by nem)ly bránit pr"niku lé'iva k"*í. Podle volby mas-ového základu se ú'inky mastí d)lí na povrchov(, penetra'ní a resorp'ní. Pro v(robu mastí se pou*ívá celá !ada chemick(ch látek. Jsou to nasycené uhlovodíky (tekut( nebo pevn( parafín, *lutá a bílá vazelína), alifatické alkoholy (laurylalkohol, cetylalkohol), vosky (bíl( a *lut( vosk, vosk z ov'í vlny), lipidy (ztu*ené oleje – slune'nicov(, olivov(, mandlov(), kyseliny (stearin), organok!emi'ité slou'eniny (silikony) a sacharidy (#krob, estery a étery celulózy – methylcelulóza, karboxymethylcelulóza). Dal#í skupinu tvo!í zásypové základy. Spolu s lé'ivem vytvá!í zásypy. Rozhodující vlastnosti jsou velikost a morfologie 'ástic, p!ilnavost ke k"*i, hladkost, chladící a krycí schopnosti, schopnost absorbovat tekutiny a t)lní exkrety, mechanická a fyziologická nedrá*divost. Pou*ívají se látky organické i anorganické – #krob, soli mastn(ch kyselin, mastek, bílá hlinka, koloidní kyselina k!emi'itá, uhli'itan ho!e'nat(, uhli'itan vápenat(, atd. V n)kter(ch p!ípadech m"*e docházet k resorpci zásypového základu s lé'ivem, nap!. laktóza, mo'ovina, deriváty #krobu. Pro zv(#ení sypkosti a p!ilnavosti zásypu se m"*e p!idávat velmi jemn) 18

namlet( oxid k!emi'it( (Aerosil). Pro v(robu 'ípk" se pou*ívají #ípkové základy. Po*adované vlastnosti jsou velmi podobné vlastnostem mas-ov(ch základ". Navíc bod tání t)chto látek by se m)l pohybovat kolem 37 °C. Tyto pomocné látky by m)lo b(t mo*né lisovat nebo lít, p!i'em* by nem)lo docházet k sedimentaci lé'iva. Pou*ívají se látky p!írodní (rostlinné tuky a oleje, ale i *ivo'i#né tuky), látky polosyntetické (estery mastn(ch kyselin) a látky syntetické, které se ale pou*ívají zcela v(jime'n). Mezi vehikula se také !adí plniva. Jedná se o pomocné látky, které se p!idávají k lé'ivu z d"vod" technologick(ch a aplika'ních. Jak bylo !e'eno, n)kdy je mno*ství lé'iva velmi malé, a proto p!i úprav) tablet, prá#k" nebo dra*é se p!idávají plniva. N)kdy plnivo m"*e zaji#-ovat i funkci pojiva, zejména je-li lé'ivá látka ve form) roztoku. Jako plniva se pou*ívají zejména #krob, laktóza, dále pak glukóza, sacharóza, uhli'itan ho!e'nat(, citran, síran nebo fosfore'nan vápenat(, hydroxid hlinit( a chlorid sodn(. Pro spojování prachov(ch lé'iv(ch látek se vyu*ívají pojiva. P!i v(b)ru pojiva rozhodují adhezní a kohezní vlastnosti látky. Proto se velmi 'asto vyu*ívá roztoku pojiva, kterému !íkáme vlh#ivo. N)kdy se prá#ková sm)s m"*e pojit suchou granulací nebo lisováním. Nejb)*n)j#ími pojivy jsou 4 – 10 % hydrogel *elatiny, 10 % hydrogel #krobu, roztok sacharózy nebo glukózov( roztok s p!ídavkem *elatiny nebo arabské klovatiny. Je mo*né pou*ít i celulózu nebo laktózu. Jako rozpou#t)dla pojiv se mohou pou*ívat voda, líh, éter. Tato rozpou#t)dla se odstra$ují odpa!ováním a su#ením. Pro v(robu a aplikaci lé'iva jsou nezbytné látky ovliv)ující rozpad lékové formy ú'inkem vody nebo t)lních tekutin. K rozpadu lékové formy m"*e docházet dvojím zp"sobem. Jedním zp"sobem je bobtnání pojiva a pronikáním vody do pór" mezi molekulami pojiva. V tomto p!ípad) se pou*ívá hlavn) #krob nebo deriváty celulózy. Pokud aplikujeme hydrofóbní lé'ivo, je nutné je#t) p!idávat smá#edlo. Druh( zp"sob rozpadu lékové formy spo'ívá v reakci této pomocné látky s kyselou *alude'ní #-ávou. Touto reakcí se uvol$uje plyn, kter( zaru'í rozpad této lékové formy. Pou*ívají se hlavn) hydrogenuhli'itan sodn(, kdy vzniká oxid uhli'it(, nebo oxid ho!e'nat(, kdy vzniká kyslík. P!i lisování tablet se do sm)si p!idávají tzv. kluzné látky. Tyto látky mají sni*ovat t!ení v násypce, zabezpe'ovat dokonalé pln)ní matric a zamezit p!ilnavosti sm)si na st)n) matrice. Proto*e kluzné látky sni*ují rozpadavost lékové formy, je nutné p!idávat pouze jejich minimáln) nezbytné mno*ství. Jako kluzné látky se v praxi pou*ívají: mastek, m(dla (stearan vápenat(, ho!e'nat(, hlinit() nebo jemn) namlet( oxid k!emi'it( (Aerosil). P!i v(rob) dra*é se pou*ívají filmotvorné látky, co* jsou tekutiny, které po odpa!ení rozpou#t)dla vytvá!ejí souvislou, pevnou, 'áste'n) pru*nou ochrannou vrstvu léku. Takto p!ipraven( obal se naz(vá enterosolubilní obal a jeho v(hodou je, *e se rozpou#tí vodou a* ve st!evech. K tvorb) t)chto tenk(ch film" se pou*ívají p!írodní látky (benzoová prysky!ice) nebo hlavn) polosyntetické látky, nap!íklad dusi'nany celulózy, smí#ené estery kyseliny ftalové, octové a celulózy, deriváty kyseliny akrylové, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon a dal#í polymery.

2.3

Pomocné látky stabilizující disperzní soustavy

Aby bylo zabezpe'eno rovnom)rné dávkování lé'iva v p!ípad) disperzí nebo emulzí, je pot!eba do sm)sí p!idávat pomocné látky, které tyto lékové formy stabilizují a znesnad$ují sedimentaci lé'iva. V p!ípad) emulzí se pou*ívají primární emulgátory (sni*ují povrchové nap)tí dispergované fáze) nebo quasiemulgátory (zvy#ují viskozitu disperzního prost!edí). Emulgátory musí spl$ovat n)kolik podmínek. Jedná se o fyziologickou nezávadnost a chemickou stálost. Tyto látky by m)ly mít vhodnou chua v"ni. Emulga'ní ú'inek by m)l b(t vyvolán ji* p!i nízké koncentraci (1 – 5 %). Emulgátory jsou chemicky velmi rozdílné slou'eniny. Pou*ívají se anorganické látky (bentonit), alifatické alkoholy (cetylalkohol), cyklické alkoholy (cholesterol, alkoholy vosku z ov'í vlny), organické sírany a sulfonany, propylenglykoly, estery vy##ích mastn(ch kyselin se sacharózou, organické soli vy##ích mastn(ch kyselin (stearan triethanolaminu), kvartérní amoniové soli, lecithin a velmi jemn) namlet( oxid k!emi'it( (Aerosil). Stabilita suspenzí je zaji#t)na stabilizátory suspenzí. Stabilizátory by m)ly spl$ovat n)kolik následujících po*adavk": zabrán)ní sedimentace, zajistit rozt!epatelnost vznikajících shluk", nevytvá!ení neprody#n(ch film" a mít fyziologickou nezávadnost. Pou*ívají se jak anorganické látky (bentonit), tak i organické látky (deriváty celulózy, deriváty kyseliny akrylové, tenzidy). Op)t je mo*né vyu*ívat velmi jemn) namletého oxidu k!emi'itého (Aerosil), kter( je schopen vytvá!et tzv. tixotrofní gely. Tyto gely p!i namáhání m)ní viskozitu, co* umo*$uje lep#í roztíratelnost t)chto p!ípravk". Pokud je t!eba p!evád)t málo rozpustné nebo nerozpustné látky do roztok", vyu*ívá se p!ídavku solubilizátor&. V(hodou t)chto preparát" je, *e se zamezí vzniku hydratovan(ch molekul lé'iva, 'ím* by mohlo docházet ke zm)n) farmakologick(ch ú'ink" tohoto lé'iva. Solubilizátory se také vyu*ívají pro zv(#ení mísitelnosti kapalin. Existují dv) velké skupiny solubilizátor". První jsou hydrofilní organická rozpou#t)dla. Tyto látky jsou schopné hydratovat se a na molekuly lé'iva se vázat pomocí vodíkov(ch vazeb. Tím je umo*n)na rozpustnost t)chto preparát" ve vod). Typick(mi zástupci jsou ethanol, isopropanol, vícesytné alkoholy (glycerol), estery a étery vícesytn(ch alkohol". Druhou velkou skupinou jsou tenzidy, zejména neionogenní. Tenzidy s nerozpustnou látkou vytvá!ejí micely, a tím op)t zaru'ují rozpustnost lé'iva ve vod). 19

2.4

Pomocné látky stabilizující chemické slo'ení lé#iv

Proto*e p!i skladování na lé'ivo p"sobí celá !ada vn)j#ích i vnit!ních vliv", které by mohly m)nit chemické slo*ení tohoto lé'iva, je nutné do lékové formy p!idávat stabilizátory. Tyto látky chrání lé'ivo p!ed oxidací, hydrol(zou a racemizací. Jako chemické stabilizátory se pou*ívají antioxidanty, tlumivé roztoky a konzerva'ní p!ísady. Antioxidanty jsou látky, které vytvá!í takové podmínky, *e nedochází k oxidaci lé'iva b)hem skladování. Oxidace by zp"sobovaly hlavn) rozklad lé'iva a tím by mohlo docházet k chemick(m zm)nám lé'iva, ale i ke zm)n) fyzikálních a farmakologick(ch vlastností daného lé'iva. Vzniklé produkty mohou ovliv$ovat i konzistenci, chu- i v"ni lékové formy. Oxidaci napomáhají r"zné faktory. Jedná se nap!íklad o p!ítomnost oxida'ních enzym", p!ítomnost dvojn(ch vazeb a kovov(ch iont". Dal#ími v(znamn(mi faktory jsou vzdu#n( kyslík, vlhkost, teplo a sv)tlo. Oxidace se projevuje zejména u preparát", které obsahují lipidy. U tuk" by vlivem oxidace b)hem skladování mohlo docházet k tzv. *luknutí. R1 CH CH2 R2 OH lipid

R1 CH CH2 R2 O OH

R1 C CH R2 O OH

hydroperoxid

alkohol, keton, ketol

R1 C

O +

H

aldehyd

R2 C

O OH

kyselina

Schéma 5 Oxidace lipid" Jako antioxidanty se pou*ívají hydrochinon, aminy, oxokyseliny, akceptory vodíku, enzymy (katalasy, peroxidasy). Ve vodném prost!edí jsou ú'inné si!i'itan a disi!i'itan sodn( a draseln(, thiomo'ovina a formaldehydsulfoxylan sodn(. Pro tuky se jako antioxidanty pou*ívají estery kyseliny ftalové, butylhydroxytoluen, kyselina askorbová (vitamín C) a kyselina guajaková. Tlumivé roztoky se pou*ívají nejenom pro stabilizaci preparát", ale nap!íklad i k úprav) pH (injekce: pH = 7,15 – 7,30, masti: pH = 4,5 – 5,5). I tyto pomocné látky mají schopnost potla'ovat oxidaci a hydrol(zu. Nejpou*ívan)j#ími látkami jsou fosfore'nany, citrany a sm)s tetraboritanu s kyselinou boritou. Doposud nejmenovan(m faktorem, kter( m"*e zp"sobovat znehodnocování lékové formy jsou mikroorganismy. K potla'ení jejich vlivu se pou*ívají konzerva#ní p$ísady. Tyto látky musí mít bakteriostatické a fungicidní ú'inky. Povinn) se musí konzervovat injek'ní roztoky, nosní kapky, v(luhy z drog, masti, 'ípky a *elatinové tobolky. Ke konzervaci se pou*ívají následující látky: alkoholy, fenoly, krezoly, organické kyseliny (kyselina sorbová-2,4-hexadienová), estery kyseliny p-hydroxybenzoové (Parabeny), kvartérní amoniové slou'eniny a halogenované alkoholy (chlorbutanol).

2.5

Látky upravující smyslové vjemy

P!i uvád)ní léku na trh rozhoduje také jak daná léková forma p"sobí na smyslové vjemy pacienta. Rozhodujícími vlastnostmi je celkov( vzhled (barva, zápach), chu-, nucení ke zvracení, atd. Tyto vlastnosti preparátu jsou rozhodující zejména tehdy, je-li lék podáván d)tem. P!idávané látky bu. ne*ádoucí vlastnosti pouze zmírní nebo zcela skryjí. P!i injek'ním podávání lék" se p!idávají izotonujicí látky, které zmír$ují bolest v míst) podání nebo chrání 'ervené krvinky p!ed po#kozením. Nejb)*n)j#ími izotonujicími látkami jsou glukóza nebo chlorid sodn(. P!i aplikaci léku je nutné sledovat, jak p"sobí na chu+ové a #ichové vjemy. Základní chu-ové vjemy jsou sladk(, kysel(, ho!k( a slan(. Ho!kou chu- je mo*no korigovat sladk(mi p!ísadami (cukr, ovocné #-ávy, med). Slaná chu- se upravuje p!ídavkem kakaového nebo léko!icového sirupu, resp. silice z máty peprné. Kyselá chu- se mírní citrónov(m nebo malinov(m sirupem. Olejovou chu- je mo*né zastínit pomeran'ov(m nebo citrónov(m sirupem, resp. vanilkovou p!íchutí. Mdlou chu- je mo*né vylep#it p!ídavkem silic. Sladkou chu- v)t#inou není t!eba upravovat, maximáln) je mo*né p!idávat nepatrné mno*ství ho!ké látky. Z 'ichov(ch vjem" lze jmenovat spáleninov( a hnilobn( pach, ovocnou, balzamickou a ko!en)nou v"ni, resp. v"ni kv)t". I tyto pachy je nutné upravovat tak, aby celkov( pach neodpuzoval pacienty u*ívat dan( lék. K celkovému vzhledu léku pat!í i barva lékové formy. P!idávání barviv má n)kolik d"vod". Jedním z hlavních d"vod" je estetick( vzhled lékové formy. Barva m"*e mít i velk( psychologick( vliv. Vhodné je vyu*ívat modrá a zelená barviva. Druh( d"vod barvení je vylou'ení zám)ny lék", nap!. u star#ích lidí. Z tohoto d"vodu se barví hlavn) dra*é, tobolky a tablety s prodlou*en(m ú'inkem. Prakticky v"bec se nebarví injek'ní roztoky. Nemén) podstatn(m d"vodem je sledování dehomogenizace p!ípravku, tzn. *e v p!ípad) migrace by se na povrchu lékové formy objevily skvrny. Pou*ívaná barviva a pigmenty musí spl$ovat p!ísná hygienická pravidla, nebo-li musí b(t zdravotn) nezávadná. K barvení se pou*ívají p!írodní barviva (z papriky, jahod, 'erného rybízu), syntetická barviva (karotenoidy) a barevné pigmenty. Mezi pou*ívané pigmenty pat!í k!emi'itany *eleznaté a *elezité (okrové odstíny), oxidy *eleza ('ervené odstíny), oxid titani'it( (bíl( odstín), adsorp'ní uhlí ('ern( odstín), uhli'itan vápenat( (bíl( odstín) a komplexní soli aniontov(ch kyselin organick(ch barviv. V(hodou pigment" je mo*nost pou*ívat men#í mno*ství ne* barviv, proto*e mají vysokou stabilitu a vydatnos 20

3. LÉ"IVA OVLIV,UJÍCÍ NERVOVOU SOUSTAVU Nervová soustava je tvo!ena centrální nervovou soustavou a periferním systémem. Centrální nervov% systém (CNS) zahrnuje mozek a míchu, které jsou centrem smyslového vnímání, pam)ti a my#lení, ale i centrem vytvá!ení emocí a nálady. Periferní nervov% systém je tvo!en nervy, které vychází z míchy do k"*e a sval", dále nervy spojující mozek s o'ima, u#ima a chu-ov(mi pohárky a tzv. autonomními (vegetativními) nervy, které se neovládají v"lí (funkce hladk(ch sval", 'innost srdce, d(chání, trávení, vylu'ování, *lázová sekrece, bd)lost, spánek). Vegetativní nervov( systém má dv) 'ásti, sympatikus a parasympatikus. I kdy* tyto dv) 'ásti prakticky pracují protich"dn), v(sledn( efekt by m)l b(t v rovnováze. Sympatikus p"sobí excita'n) a p!ipravuje organismus k rychl(m reakcím na vn)j#í podn)ty. Sou'ástí je i poplachová reakce, kdy stres vyvolá vyplavení noradrenalinu a adrenalinu a tím se zv(#í fyzické i psychické schopnosti 'lov)ka. Sympatikus zp"sobuje zrychlení 'innosti srdce, zú*ení cév, roz#í!ení d(chacích cest, zv(#ení krevního tlaku a zpomaluje 'innost za*ívacího systému. Parasympatikus se uplat$uje zejména v klidu a umo*$uje nahromad)ní energie pro p!ípadnou zát)*. P!i p"sobení parasympatika se uvol$uje acetylcholin a dochází ke zpomalení 'innosti srdce, sní*ení krevního tlaku, zv(#ení produkce trávicích #-áv, zú*ení pr"du#ek, ale i zp"sobuje erekci. Nervová soustava je vystav)na nervov%mi bu)kami (neurony). Vzruch v)t#inou p!ichází od dendrit" ke konci axonu a je z jedné nervové bu$ky na druhou p!ená#en v míst), kterému se !íká synapse (Obrázek 7). Nervové bu$ky analyzují tyto elektrochemické impulsy a vysílají signály ke *lázám a sval"m.

Obrázek 7 Schematické znázorn)ní neuron" a jejich propojení Vzruch mezi bu$kami se p!ená#í pomocí neurotransmiter&, co* jsou látky, které se uvol$ují ze zakon'ení neuron" a vá*í se na receptory dal#í bu$ky. Existují exita'ní a inhibi'ní transmitery. Excita'ní neurotransmitery mají stimulující ú'inek a inhibi'ní neurotransmitery mají tlumící ú'inek. Lé'iva nervového systému se d)lí podle toho, kterou jeho oblast ovliv$ují. Lé'iva p"sobící na CNS se d)lí na lé'iva s ú'inkem p!evá*n) tlumiv(m a na lé'iva s ú'inkem povzbuzujícím. Lé'iva s tlumiv(m ú'inkem na CNS se po aplikaci dostávají krví k CNS. Mohou zesilovat útlum a potla'ovat podrá*d)ní. Lze jimi dosáhnout celkového uklidn)ní organismu, spánku, narkózy, potla'ení pocitu bolesti, sní*ení teploty, utlumení ka#le nebo zvracení. &adíme sem celková anestetika, hypnotika a sedativa, psychofarmaka, analgetika a antipyretika. Lé'iva s povzbuzujícím ú'inkem na CNS jsou látky, které stimulují CNS a tak udr*ují organismus v bd)lém stavu, zvy#ují psychickou a fyzickou odolnost, a tak nep!ímo zlep#ují náladu. Pat!í sem zejména psychostimulancia a nootropní látky. Mezi lé'iva vegetativní nervové soustavy !adíme sympatotropní látky (sympatomimetika), které vyvolávají stejnou odezvu jako adrenalin, noradrenalin 'i dopamin. Dále sem pat!í sympatolytika, která p"sobí proti ú'ink"m adrenalinu, noradrenalinu 'i dopaminu. Dal#í skupinou lé'iv vegetativní nervové soustavy jsou parasympatotropní látky (parasympatomimetika), které vyvolávají v organismu stejn( ú'inek jako acetylcholin. Opakem jsou parasympatolytika a muskulotropní spasmolytika, která p"sobí proti ú'ink"m acetylcholinu. Mezi lé'iva vegetativní nervové soustavy také !adíme lokální anestetika.

3.1 Lé#iva ovliv)ující centrální nervovou soustavu 3.1.1 Celková anestetika Celková anestetika jsou lé'iva pou*ívaná k vyvolání celkové anestézie, co* je stav, kdy reverzibiln) vymizí pocit bolesti a svalové a #lachové reflexy. P!i celkové anestézii je ztráta v)domí úplná, ale je zachována funkce d(chání, krevního ob)hu a látkové v(m)ny. 21

Celková anestetika se d)lí podle zp"sobu podání na inhala'ní a intravenózní. Také tato lé'iva m"*eme d)lit podle délky ú'inku na krátkodobá, st!edn)dobá a dlouhodobá. Optimálního ú'inku je mo*né dosahovat i tzv. premedikací, co* znamená kombinaci s jin(mi lé'ivy, zejména myorelaxancii. 3.1.1.1 Inhala'ní celková anestetika Inhala'ní anestetika se aplikují vdechováním. Nejprve byla pou*ívána anestetika jako rajsk( plyn (N2O), uhlovodíky (cyklopropan), ethery (diethylether), halogenderiváty (chloroform). Dodnes se 'áste'n) je#t) pou*ívají diethylether, chloroform a rajsk( plyn, kter( se vyu*ívá pro krátkodobé operace, a to zejména ve stomatologii. Sou'asná medicína pou*ívá fluorované a chlorované uhlovodíky jako nap!. Halotan, Metoxyfluran, Enfluran. K jejich v(hodám pat!í vysoká ú'innost, nízká toxicita a neho!lavost. Celková anestetika musí spl$ovat celou !adu dal#ích vlastností, nap!. chemickou i metabolickou stálost, neovliv$ovat reprodukci a neb(t teratogenní. V)t#ina pacient" inhala'ní anestetika dob!e sná#í, bohu*el n)kdy se objeví #kodliv( ú'inek na játra. Halotan

CHClBr CF3 Syntéza Halotanu vychází z 1,1,2-trichlor-1,2,2-trifluorethanu, kter( se p"sobením zinku m)ní na chlortrifluorethylen. Tento meziprodukt se radikálov) aduje bromovodíkem a vznikl( adukt se následn) izomeruje ú'inkem chloridu hlinitého.

CFCl2 CF2Cl

Zn

CFCl

- ZnCl2

CF2

HBr, UV

CHClF CF2Br

AlCl3

CHClBr CF3

Schema 6 Syntéza Halotanu Dal#í mo*nou metodou p!ípravy Halotanu je adice fluorovodíku na trichlorethylen a následná bromace p"sobení bromu za zv(#ené teploty.

CHCl

CCl2

HF

CH2Cl

CF3

Schema 7 Jin( zp"sob v(roby Halotanu

22

Br2, 450 °C

CHClBr CF3

Metoxyfluran

CH3O CF2 CHCl2 Metoxyfluran se získává z 1,1-dichlor-2,2-difluorethylenu p"sobením methanolu v zásaditém prost!edí.

CF2 CCl2

CH3OH/NaOH

CH3O CF2 CHCl2

Schema 8 Syntéza Metoxyfluranu Enfluran

CHF2 O CF2 CHFCl V(chozí surovinou pro Enfluran je chlortrifluorethylen, kter( se nukleofiln) aduje methanolem v zásaditém prost!edí. Meziprodukt se radikálov) chloruje do druhého stupn). Ve vzniklé dichlormethylové skupin) se chlor substituuje fluorem. -

CF2 CFCl

CH3OH/OH

CH3O CF2 CHFCl

Cl2, UV

CHCl2 O CF2 CHFCl

HF/SbF5

CHF2 O CF2 CHFCl

Schema 9 Syntéza Enfluranu 3.1.1.2 Intravenózní celková anestetika

R1 R3 R2

C

CO N

C X

CO N H

Intravenózní anestetika jsou látky v)t#inou s velmi rychl(m nástupem ú'inku, kter( ale pom)rn) rychle vymizí, nebo-li se jedná o ú'inek krátkodob(. Tato anestetika se d)lí podle chemické struktury na barbiturová a ostatní. Barbiturová anestetika jsou deriváty kyseliny barbiturové resp. thiobarbiturové. Nejb)*n)j#ími preparáty jsou Methohexital a Thiopental (Tabulka 2). X O

R1 CH3-

R2 CH2=CHCH2-

S

H

CH3CH2-

R3

Název Methohexital

CH3 C2H5C C CH

CH3 CH3CH2CH2 CH

Tabulka 2 Nejb)*n)j#í preparáty ze skupiny intravenózních celkov(ch anestetik

23

Thiopental

Barbituráty resp. thiobarbituráty se p!ipravují kondenzací substituované mo'oviny, resp. thiomo'oviny s 2,2-dialkylovan(mi diethylestery kyseliny propandiové v p!ítomnosti báze, nap!. ethanolátu sodného.

R3

C

R2

R1 NH C X

COOC2H5 +

COOC2H5

R3 R2

NH2

R1 CO N

C

C X

CO N H

Schema 10 Obecná syntéza barbiturát" P!íprava substituovaného diethylmalonanu, kter( se vyu*ívá k p!íprav) methohexitalu, je znázorn)na v následujících rovnicích.

CH3 C2H5C CH

+

C2H5MgBr

+

CH3CHO

C2H5C C CH OH

- C 2H6

PBr3

CH3 C2H5C C CH Br

Schema 11 P!íprava alkyla'ního 'inidla pro v(robu substituovaného diethylmalonanu

CH3 CH2(COOC2H5)2

+

C2H5C C CH Br

CH2 CHCH2Br/NaOC2H5

NaOC2H5

CH3 C2H5C C CH CH(COOC2H5)2

CH3 C2H5C C CH C(COOC2H5)2 CH2CH CH2

Schema 12 P!íprava substituovaného diethylmalonanu Mezi ostatní intravenózní anestetika !adíme nap!. Ketamin a Propanidid. Propanidid v#ak p"sobí pouze velmi krátkou dobu. Ketamin

Propanidid

OCH2CON(C2H5)2 OCH3

Cl NHCH3 O

CH2 COOCH2CH2CH3

Syntéza Propanididu je nazna'ena v následujících rovnicích v'etn) p!ípravy v(chozí suroviny.

ONa

OCH2CON(C2H5)2 OCH3 ClCH2CON(C2H5)2

CH2COOCH2CH2CH3

OCH3

CH2COOCH2CH2CH3

Schema 13 Syntéza Propanididu

24

OCOCH3 OCH3

OH OCH3

KMnO4/KOH CH2 CH CH2

CH2COOH

Schema 14 P!íprava v(chozí karboxylové kyseliny pro v(robu Propanididu 3.1.2 Sedativa a hypnotika Sedativa jsou látky ovliv$ující CNS tak, *e zp"sobují celkové uklidn)ní organismu. Hypnotika doká*í navodit stav podobn( p!irozenému spánku. Rozdíl mezi sedativy a hypnotiky není p!esn) definovan( a mnohdy závisí pouze na koncentraci p!íslu#ného lé'iva. Sedativa a hypnotika se v)t#inou d)lí podle struktury. Mezi nejstar#í sedativa-hypnotika !adíme opium a ethanol. Nejdéle vyu*ívanou syntetickou skupinou sedativ a hypnotik jsou anorganické bromidy (NaBr, KBr, NH4Br). Tyto látky vyt)s$ují Cl , které jsou nutné pro normální funkci CNS. V(znamn)j#í skupinou byly alkoholy, aldehydy. Jejich ú'inek se zvy#oval zavedením halogenu. Jako p!íklady lze uvést Chlorbutanol nebo Chloralhydrát. Chlorbutanol

Chloralhydrát

CCl3 CH3 C OH

CCl3 CH

CH3

OH OH

3.1.2.1 Karbamáty Bylo zji#t)no, *e sedativní ú'inky zabezpe'uje p!ítomnost amidové skupiny a rozv)tvení na " uhlíku k této skupin). Lze tedy !íci, *e ke zv(#ení sedativního ú'inku dochází karbamoylací alkohol". Obecnou strukturu karbamát" lze zapsat následujícím vzorcem.

R R C OCONH2 R Jedním ze zástupc" karbamát" je mo*né jmenovat Ethinamát, kter( má slab#í ú'inky a pou*ívá se pouze p!i leh'ích poruchách spánku.

OCONH2 C CH Syntéza Ethinamátu vychází z cyklohexanonu, kter( se alkyluje p"sobením ethynu v prost!edí natriumamidu. Na vzniklou hydroxyskupina se p"sobí fosgenem a následn) amoniakem, 'ím* dochází ke karbamoylaci.

O

CH CH / NaNH2

OH

COCl2

OCOCl C CH

C CH

NH3

OCONH2 C CH

Schema 15 Syntéza Ethinamátu 3.1.2.2 Ureidy (acylmo'oviny) K nejstar#ím preparát"m této skupiny pat!í Bromisoval (2-bromisovaleroylmo'ovina) a Karbromal (diethylbromacetylmo'ovina). Bromisoval se také p!idává do analgetick(ch a spasmolytick(ch p!ípravk" Veralgin a Spasmoveralgin. Obecná syntéza t)chto látek vychází z mo'oviny, která se kondenzuje s bromidem p!íslu#né "bromkyseliny. 25

NH2CONH2

+

R1

R1

C COBr R2 Br

C CONHCONH2 R2 Br

R1 = (CH3)2CH- , R2 = H / Bromisoval R1 = R2 = -C2H5 ////.. Karbromal Schema 16 Obecná syntéza ureid" 3.1.2.3 Barbituráty (cyklické ureidy) Tato skupina pat!í mezi nejpo'etn)j#í a nejpou*ívan)j#í, i kdy* její zástupci vykazují toxicitu, návykovost a nebezpe'í p!edávkování. %asto tyto preparáty b(vají zneu*ívány k sebevra*edn(m pokus"m, zvlá#t) v kombinaci s alkoholem. Barbituráty se 'asto kombinují s analgetiky, a tím se dochází ke zv(#ení analgetického ú'inku. Barbituráty nejsou ve vod) p!íli# rozpustné, a proto se aplikují ve form) sodn(ch solí. Jak ji* bylo !e'eno, mohou se také aplikovat jako intravenózní celková anestetika. Samotná kyselina barbiturová resp. kyselina thiobarbiturová je neú'inná. Sedativní a hypnotické ú'inky vykazují látky s uvád)nou obecnou strukturou.

R1 R2

C

CO NH C O CO NH

V následující tabulce jsou uvád)ny zástupci této skupiny v'etn) druhu ú'inku, kter( vykazují (Tabulka 3). R1 R2 C 2H 5C 2H 5C 2H 5C 6H 5C 2H 5(CH3)2CHCH2CH2C 2H 51-cyklohexenyl C 2H 52-pentyl Tabulka 3 Zástupci barbiturát"

Název Barbital Fenobarbital Amobarbital Cyklobarbital Pentobarbital

Druh ú#inku dlouhodob( dlouhodob( st!edn)dob( st!edn)dob( krátkodob(

Délka ú'inku souvisí se schopností látky pronikat do mozku. Barbituráty s v)t#ími R1, R2 !et)zci snadn)ji pronikají mozkomí#ní bariérou, a proto mají rychlej#í nástup ú'inku, ale ú'inek je zárove$ krátkodob)j#í. Barbituráty s krat#ími R1, R2 !et)zci vykazují del#í dobu p"sobení. V)t#í zrychlení nástupu ú'inku umo*$ují preparáty, které jsou také substituovány na jednom dusíku. P!íkladem takového sedativa-hypnotika je

CH3

Hexobarbital.

26

C

CO NH

C O CO N CH3

Substitucí druhého dusíku v molekule barbiturátu se ú'inek v(razn) urychlí, ale zárove$ dochází ke zm)n) sedativního-hypnotického ú'inku na ú'inek protik!e'ov(, nebo-li antikonvozivní. Ultrakrátkého ú'inku lze u barbiturát" dosáhnout náhradou kyslíku na uhlíku C2. Pokud se tento kyslík nahradí sírou, získávají se Thiobarbituráty, nap!. Thiopental. Jak ji* bylo uvedeno, barbituráty resp. thiobarbituráty se p!ipravují kondenzací substituované mo'oviny, resp. thiomo'oviny s 2,2-dialkylovan(mi diethylestery kyseliny propandiové v p!ítomnosti báze, nap!. ethanolátu sodného.

R1 R2

C(COOC2H5)2

NH2

+

NH2

R1

NaOC2H5

C O

R2

CO NH

C

C O CO NH

Schema 17 Obecná syntéza barbiturát" Barbituráty je mo*né také syntetizovat kondenzací dialkylovan(ch ester" kyanooctové kyseliny s Nkyanoiminomo'ovinou.

R1 R2

C

COOC2H5 CN

NH2 +

NH CN

R1

C NH

R2

C

CO NH C NH

z!. H2SO4

C N NH CN

R1 R2

C

CO NH

C O

CO NH

Schema 18 Jin( zp"sob syntézy barbiturát" P!íprava symetricky 2,2-disubstiovan(ch diethylpropandioát" (R1 = R2) vychází z kyseliny chloroctové. Nejprve se vytvá!í sodná s"l kyseliny chloroctové. Poté dochází k substituci atomu chloru kyanoskupinou p"sobením kyanidu sodného. Následn) dochází ke kyselé hydrol(ze a následn) k esterifikaci vznikl(ch karboxylov(ch skupin. Posledním krokem je substituce vodíkov(ch atom" alkyly p"sobením dvou molekul alkylbromid" v zásaditém prost!edí.

ClCH2COOH

EtOH / H2SO4

Na2CO3

ClCH2COONa

COOC2H5 CH2 COOC2H5

2

NaCN

N C CH2COONa

R

R Br / NaOC2H5

R

C

COOC2H5 COOC2H5

Schema 19 P!íprava symetricky 2,2-disubstituovan(ch diethylpropandioát" Pokud bychom cht)li zachovat jednu nitrilovou skupinu, musíme na vznikl( nitril p"sobit pouze ethanolem.

ClCH2COOH

Na2CO3

ClCH2COONa

N C CH2COOC2H5

2

NaCN

R Br / NaOC2H5

N C CH2COONa R R

Schema 20 P!íprava 2,2-disubstituovan(ch ethylkyanopropanoát"

27

C

COOC2H5 CN

EtOH

P!i p!íprav) nesymetricky 2,2-disubstiovan(ch diethylpropandioát" (R1 je r"zné od R2) se postupuje tak, *e se nejprve p!ipraví ester s krat#ím alkylem a potom se zavádí alkyl v)t#í. P!íkladem m"*e b(t syntéza Pentobarbitalu, kter( se ale dnes vyu*ívá pouze ve veterinární medicín).

CH2(COOC2H5)2

C2H5Br / C2H5ONa

C2H5

C

CH3CH2CH CHCH2

CO NH CO NH

CH(COOC2H5)2 C2H5

Br CH3CHCH2CH2CH3 / NaOC2H5

NH2CONH2

C O

Schema 21 Syntéza Pentobarbitalu Dal#ím p!íkladem nesymetricky substituovan(ch barbiturát" je syntéza Amobarbitalu, kter( má sice krátk(, ale intenzivní ú'inek.

CH2(COOC2H5)2

C2H5Br / C2H5ONa

C2H5 (CH3)2CHCH2CH2

C

CO NH CO NH

CH(COOC2H5)2 C2H5

(CH3)2CHCH2CH2Br / NaOC2H5

NH2CONH2

C O

Schema 22 Syntéza Amobarbitalu Komplikovan)j#í je syntéza barbiturát", které obsahují v poloze 5 arylov( zbytek. P!íkladem je syntéza Fenobarbitalu. V(chozí látkou je ethylfenylacetát, kter( se získá postupn) radikálovou chlorací toluenu, následn) substitucí atomu chloru kyanoskupinou a poté kyselou hydrol(zou a esterifikací ethanolem. Vznikl( ethylfenylacetát se podrobí Claisenov) kondenzaci s diethyloxalátem a následnou tepelnou dekarbonylací poskytne diethyl-2-fenylpropandioát, kter( se alkyluje ethylbromidem v zásaditém prost!edí. Vznikl( diethyl2-ethyl-2-fenylpropandioát se kondenzuje s mo'ovinou v prost!edí ethanolátu sodného za vzniku Fenobarbitalu. CH3

CH COOC2H5 COCOOC2H5

(COOC2H5)2 / NaOC2H5

EtBr / NaOC2H5

EtOH / H2SO4

NaCN

Cl2 / UV

COOC2H5 C COOC2H5 C2H5

CH2COOC2H5

CH2CN

CH2Cl

°C CO

160 - 170 -

CH COOC2H5 COOC2H5

NH2CONH2 / NaOC2H5 C2H5

C

CO NH CO NH

C O

Schema 23 Syntéza Fenobarbitalu Zajímavou syntézou je p!íprava Hexobarbitalu. Syntéza za'íná kondenzací cyklohexanonu s methylkyanoacetátem. Vzniká p!ímo ester, kter( v cyklickém !et)zci obsahuje dvojnou vazbu. Vznikl( ester se methyluje za vzniku kyanopropanoátu, kter( slou*í ke vzniku Hexobarbitalu.

28

NCCH2COOCH3 / NH(C 2H5)2

O

(CH3O)2SO2

CH COOCH3 CN

NH NH2CNH CN

CH3 C COOCH3 CN

H2SO4 CH3

C

C

CH3

CO NH CO NH

C O

CO NH C N NH CN

(CH3O)2SO2 CH3

C

C NH

CO NH CO

N

C O

CH3

Schema 24 Syntéza Hexobarbitalu Obdobnou syntézou je p!íprava Cyklobarbitalu.

C 2H5Br / C 2H5ONa

CH COOC 2H5 CN

C 2H5

C

CO NH C

C NH

C COOC 2H5 CN

H2SO4

N

C 2H5

NH CN

NH

C 2H5

C

CO NH CO NH

NH2CNH CN

C O

Schema 25 Syntéza Cyklobarbitalu Ji* zmi$ované ne*ádoucí ú'inky barbiturát" vedly k r"zn(m obm)nám jejich struktury. Takto vznikla nová skupina sedativ-hypnotik na základ) 2,4 – dioxopiperidinu. Ve struktu!e t)chto derivát" musí b(t zachováno uskupení farmakoforu (–COC(C2H5)2–CO–NH–). Nejenom *e tyto deriváty nevykazují ne*ádoucí ú'inky barbiturát", ale také je pacienti lépe sná#í. P!íkladem jsou Pyrithyldion, Dihyprylon a Methyprylon. Pyrithyldion

O

N

Dihyprylon (R = H), Methyprylon(R = CH3)

O

C2H5

R

C2H5 O

C 2H5 C 2H5

N

H

O

H

Methylací Dihyprylonu se zvy#uje ú'inek preparátu. Dal#í v(hodou Methyprylonu je, *e nepo#kozuje krevní obraz.

29

P!i syntéze Pyrithyldionu se vychází z ethylesteru kyseliny 2,2-diethyl-3-oxobutanové, která reaguje s methylesterem kyseliny methanové v p!ítomnosti sodíku. Vznikl( meziprodukt reaguje s amoniakem a následn) cyklizuje v prost!edí ethanolátu sodného.

O

O C2H5 CH3CO C COOC2H5 C2H5

C

CH CH

HCOOCH3 / Na

OH

C2H5

C

CH CH

NH3

C2H5

NH2

COOC2H5

C

C

C2H5 C 2H5

COOC2H5

O C2H5

NaOC2H5 N

C 2H5 O

H Schema 26 Syntéza Pyrithyldionu Syntéza Dihyprylonu vychází z Pyrithyldionu, kter( se redukuje vodíkem na paladiu a aktivním uhlí.

O

O C 2H5 C 2H5 N

H2 / Pd / C

C 2H5 C 2H5

N H

O

H Schema 27 Syntéza Dihyprylonu

O

Syntéza Methyprylonu zase vychází z Dihyprylonu, kter( reaguje s methylesterem kyseliny methanové v p!ítomnosti sodíku a následn) dochází k redukci vodíkem na Ra-Ni.

O

N H

C2H5 C2H5 O

HO CH

O

HCOOCH3 / Na N H

O

C2H5 C2H5 O

H2 / Ra - Ni

CH3

C2H5 C2H5

N H

O

Schema 28 Syntéza Methyprylonu Dal#í obm)nou barbiturát" byl zisk derivát" 2,6-dioxopiperidinu. P!íkladem je Glutethimid, kter( byl pou*íván jako mírné hypnotikum s psychosedativním ú'inkem. Bohu*el bylo také zji#t)no, *e je návykov(, a proto se od jeho aplikace upustilo.

C2H5 O

N H

30

C6H5 O

Glutethimid se p!ipravuje z fenylacetonitrilu, kter( se alkyluje ethylbromidem v p!ítomnosti ethanolátu sodného za vzniku nitrilu. Následn) dochází k jeho adici na akrylonitril a vzniká dinitril, kter( ú'inkem kyseliny sírové a kyseliny octové cyklizuje za vzniku Glutethimidu.

C 2H5Br / NaOC 2H5

C 6H5CH2CN

CH2

C 6H5CH CN

CHCN / triton B

C 2H5 C 2H5

CH2CH2CN C 6H5

H2SO4 / CH3COOH

C CN C 2H5

C 6H5 O

N

O

H

Schema 29 Syntéza Glutethimidu Do této skupiny také pat!í nechvaln) znám( preparát Thalidomid, u kterého byla zji#t)na druhová teratogenita.

N O

N

CO CO

O

H 3.1.2.4 Ostatní sedativa a hypnotika Dal#í obm)nou struktury barbiturát" se do#lo k derivát"m chinazolinu. P!íkladem je preparát Metachalon, kter( se aplikuje p!i leh'ích a* st!edn) t)*k(ch poruchách spánku. Tato látka také vykazuje antitusick( ú'inek.

O CH3 N N

CH3

Metachalon se p!ipravuje kondenzací 2-methylanilinu s 2-acetylaminobenzoovou kyselinou. O CH3

CH3 COOH

NH2 +

NHCOCH3

POCl3

N N

Schema 30 Syntéza Metachalonu

31

CH3

V sou'asné dob) k nejpou*ívan)j#ím sedativ"m-hypnotik"m pat!í deriváty 1,4-benzodiazepinu, nap!. Diazepam a Oxazepam. Krom) t)chto preparát" se dodnes pou*ívá Nitrazepam, kter( se aplikuje p!i nespavosti, podrá*d)nosti, strachu a du#evním nap)tí. Rychlej#í nástup ú'inku ne* Nitrazepam má Flunitrazepam. Nitrazepam H N

Flunitrazepam O

CH3 N

CH2 NO2

O CH2

N

NO2

N F

Nitrazepam se p!ipravuje kondenzací 2-aminobenzofenonu s hydrochloridem ethyl-glycinátu. Vznikl( meziprodukt se nitruje nitra'ní sm)sí do polohy 7. H NH2 +

C O

C 2H5OCO CH2 NH2 . HCl

H

pyridin

CH2 N

O

N

HNO3 / H2SO4

O

N

CH2 NO2

N

Schema 31 Syntéza Nitrazepamu V(chozí o-aminobenzofenon se vyrábí z 2-aminobenzoové kyseliny. NH2

NH Tos

tosylchlorid / NaOH

COOH

COOH

/ AlCl3

NH Tos

PCl5

NH Tos

z!. H2SO4

C O

COCl

NH2 C O

Schema 32 P!íprava o-aminobenzofenonu

32

3.1.3 Psychofarmaka Psychofarmaka jsou látky, které ovliv$ují lidskou psychiku a aplikují se p!i lé'ení r"zn(ch du#evních poruch. N)která psychofarmaka odstra$ují neurózy, tj. odstra$ují úzkosti a strach, nebo mohou zlep#ovat náladu. Jiná psychofarmaka potla'ují projevy t)*k(ch psychóz, jako schizofrenie, paranoia, halucinace a agresivita. V sou'asnosti se psychofaramaka d)lí podle ú'inku na psychiku pacienta. Jednotlivé skupiny psychofarmak jsou neuroleptika, halucinogeny, antidepresiva, anxiolytika a trankvilizery. 3.1.3.1 Neuroleptika Neuroleptika se vyu*ívají p!i lé'ení vá*n(ch nervov(ch chorob (schizofrenií, r"zn(ch maniack(ch stav", atd.). Vykazují uklid$ující ú'inek. Na rozdíl od hypnotik nep"sobí na v)domí, ale pouze tlumí motorické a psychické funkce pacienta. P!edávkování neuroleptiky nevyvolává spánek, ale projeví se jako tzv. lékov( parkinsonismus. První látkou s neuroleptick(m ú'inkem byl derivát fenothiazinu – Chlorpromazin. Dodnes je jedním z nejpou*ívan)j#ích preparát". Neuroleptick( ú'inek zaru'uje p!ítomnost 3-dialkylaminopropylového !et)zce vázaného v poloze 10. Substituce v poloze 2 má vliv na velikost ú'inku. Naopak 'ím v)t#í alkylové !et)zce se v propylovém zbytku vyskytují, tím se zmen#uje neuroleptick( ú'inek.

S N

R1....... H, Cl, OCH3, CF3 (zvy!uje se ú"inek) R2....... sekundární amin ("ím del!í, tím men!í ú"inek)

R1

CH2CH2CH2R2 Dal#ími preparáty tohoto typu jsou nap!. Triflupromazin nebo Methopromazin (Tabulka 4). R1

R2

Název

Cl

N(CH3)2

Chlorpromazin

CF3

N(CH3)2

Triflupromazin

OCH3

N(CH3)2

Methopromazin

Tabulka 4 Typy fenothiazinov(ch neuroleptik Chlorpromazin se p!ipravuje 2-chlordifenylaminu, kter( se cyklizuje sírou na 2-chlorfenothiazin. Poté se alkyluje N-(3-chlor-propyl)dimethylaminem v p!ítomnosti hydroxidu sodného. Br Cu (prá!ek)

S/

+

H2N

NH

Cl

S NH

Cl(CH2)3N(CH3)2 / NaOH Cl

170

°C

Cl

S N

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

Schema 33 Syntéza Chlorpromazinu

33

P!íprava N-(3-chlorpropyl)dimethylaminu vychází z 3-chlorpropenu.

HBr

CH2 CHCH2Cl

BrCH2CH2CH2Cl

NH(CH3)2

(CH3)2N(CH2)3Cl

Schema 34 P!íprava N-(3-chlorpropyl)dimethylaminu Jin( typ neuroleptik jsou deriváty thioxanthenu, kter( vzniká zám)nou uhlíku ve fenothiazinu za dusík. P!íkladem derivátu thioxanthenu je Chlorprothixen.

S Cl CHCH2CH2N(CH3)2 Syntéza Chlorprothixenu je zahájena reakcí kyseliny 2-jodbenzoové s 1-chlor-4-thiobenzenem v zásaditém prost!edí. Vznikl( meziprodukt je dehydratací zacyklen. Adicí p!íslu#ného Grignardova 'inidla a následnou dehydratací se získává Chlorprothixen. I

HS

S

NaOH

+

COOH

Cl -

COOH

Cl

ClMg(CH2)3N(CH3)2 2 . - H2 O 1.

S

H2O

S

Cl

Cl CHCH2CH2N(CH3)2

O

Schema 35 Syntéza Chlorprothixenu Strukturn) zcela odli#né jsou deriváty butyrofenonu. Z celé !ady butyrofenonov(ch neuroleptik lze uvést nap!. Haloperidol.

F

COCH2CH2CH2 N

OH

Cl Strukturn) podobná látka Haloperidolu je Penfluridol, kter( má ale dlouhodob( ú'inek.

F

CHCH2CH2CH2 N

OH CF3 Cl

F

34

3.1.3.2 Halucinogeny Halucinogeny jsou psychotropní látky, které vyvolávají halucinace, pocit odcizení, roz#t)penosti mysli, ale i stav t)lesné a du#evní pohody (euforie) nebo pocit strachu a* deprese. Pro navození pocitu euforie b(vají 'asto zneu*ívány. Toxikománie ale zp"sobuje celkové po#kození organismu. Mezi p!írodní halucinogeny pat!í alkaloidy, nap!. mazkalin nebo psylocybin, ale i marihuana a ha#i# (sm)s látek z indického konopí – # 8 tetrahydrokanabitol a # 9 tetrahydrokanabitol). Tyto látky ovliv$ují smyslové vnímání, zejména vnímání barev, pach" a zvuk".

OPO(OH)2

CH3O CH3O

CH2CH2N(CH3)2

CH2CH2NH2 N H

CH3O mezkalin (kaktusy)

psilocybin (mexická houba) CH3

CH3

OH

OH

O

O

!

8

(CH2)4CH3

(CH2)4CH3 tetrahydrokanabitol

!

9

tetrahydrokanabitol

Mezi syntetické halucinogeny !adíme nap!. LSD nebo Fencyklidin. Fencyklidin je mezi toxikomany také znám pod názvem krystal nebo and)lsk( prach. CON(C2H5)2 N

N

CH3

N H

fencyklidin

LSD 3.1.3.3 Anxiolytika a trankvilizery Anxiolytika (antifobika) odstra$ují chorobn( strach a úzkost. Na rozdíl od hypnotik netlumí du#evní 'innost, nesni*ují schopnost koncentrace a nevyvolávají ospalost. Trankvilizery sni*ují psychické nap)tí, odstra$ují nespavost a podrá*d)nost. P"vodní anxiolytika jsou deriváty propandiol", nap!. Meprobamát nebo Guaifenesin.

Meprobamát

Guaifenesin

35

OCH3

CH3 H2NOCOCH2 C CH2OCONH2

OCH2CHCH2OH

C3H7

OH Meprobamát se p!ipravuje ze substituovaného propandiolu reakcí s fosgenem a poté se vznikl( meziprodukt p!evedem amoniakem na Meprobamát.

N(CH3)2

HO CH2

NH3

CH3 C CH2 OH C3H7

NH2

COCl2 /

O CH3 O Cl CO CH2 C CH2 OC Cl C3H7

/ toluen

O CH3 O CO CH2 C CH2 OC NH2 C3H7

Schema 36 Syntéza Meprobamátu Ú'inn)j#ími anxiolytiky jsou deriváty benzodiazepin" nap!. Diazepam a Oxazepam. CH3 N

H N

O

O OH

Cl

N

Cl

N

C6H5

C6H5

Diazepam

Oxazepam

Pokud by do#lo k zám)n) fenylu v poloze 5, pak dochází ke ztrát) anxiolytick(ch ú'ink". Pokud u Diazepamu nahradíme vodík za methylovou skupinu a nitroskupinu za chlor, získává se Nitrazepam, kter( má hypnotické ú'inky. Deriváty benzodiazepinu mají mírné ne*ádoucí ú'inky, jako nap!. závrat), zapomn)tlivost, ospalost. Navíc si 'lov)k na n) pom)rn) rychle zvyká a p!i jejich vynechání se m"*e dostavit nadm)rná úzkost 'i no'ní m"ry.

36

Syntéza Diazepamu probíhá podle následujícího sledu rovnic.

N O

1. (CH3O)2SO2

C

Cl

NHCH3

2. Fe / HCl / EtOH

C O

Cl

CH3 N COCH2Cl (CH2)6N4 Cl

ClCOCH2Cl

C O

CH3 N O C CH2 C O NH2

Cl

CH3 N -

H2O

Cl

O

N

Schema 37 Syntéza Diazepamu 3.1.3.4 Antidepresiva Antidepresiva jsou lé'iva odstra$ující pocit du#evní deprese. Doká*í zlep#ovat náladu, p!ípadn) i v(kon. N)kdy o nich hovo!íme jako o energizédech. P!i depresi se uvol$uje mén) neurotransmiter", a proto antidepresiva upravují jejich hladinu. Existují dv) skupiny preparát", kter(mi je mo*no hladinu neurotransmiter" zvy#ovat. Jedná se o thymoleptika a thymoerektika. Thymoleptika odstra$ují patologick( smutek, apatii, úzkost. N)které mají mírn( povzbudiv( ú'inek. Nejpo'etn)j#í skupinou thymoleptik jsou deriváty tricyklického systému, kter( obsahuje dv) benzenová jádra spojená sedmi'lenn(m kruhem. Obecnou strukturu je mo*né zapsat následujícím vzorcem. P!íklady jednotliv(ch zástupc" jsou uvedeny v následující Tabulce 5.

Z X Y CH CH2 N R1 X-Y Z R1 C = CH CH2 H C = CH CH2 H C = CH O H C = CH S H N – CH2 CH2 H Tabulka 5 P!íklady tricyklick(ch thymoleptik

R2 CH3 H CH3 CH3 CH3

R2 CH3 Název Amitriptylin Nortriptylin Doxepin Dosulepin Imipramin

Syntéza Amitriptylinu vychází z ftalanhydridu, kter( v p!ítomnosti octanu sodného reaguje s kyselinou fenyloctovou. Vznikl( benzylidenftalid se redukuje kyselinou jodovodíkovou postupn) a* na kyselinu 2fenethylbenzoovou, která cyklizuje ú'inkem kyseliny polyfosfore'né (PPA) na p!íslu#n( keton. Následuje reakce s Grignardov(m 'inidlem (3-(dimethylamino)propylmagneziumchloridem) a vznikl( alkohol se dehydratuje pomocí kyseliny sírové na Amitriptylin.

37

CO O

CH C6H5 C HI / P!erven" O CO

C6H5CH2COOH / CH3COONa -

CO

H2O,

-

CO2

CH2 C6H5 CH O CO

CH2 C6H5 CH OH

CH2 CH2 C6H5

COOH

COOH

1. ClMg(CH2)3N(CH3)2

PPA

2.H2SO4

-

H2O CHCH2CH2N(CH3)2

O Schema 38 Syntéza Amitriptilinu

Látka 'eského p"vodu Dosulepin vykazuje krom) antidepresivních ú'ink" také ú'inky anxiolytické. P!ipravuje se z ftalidu, kter( reaguje s thiofenolátem sodn(m v prost!edí ethanolátu sodného za vzniku p!íslu#né karboxylové kyseliny. Dále dochází k cyklizaci p"sobením kyseliny polyfosfore'né, adici Grignardova 'inidla (3-(dimethylamino)propylmagneziumchloridu) a následné dehydrataci.

O

CH2

C 6H5SH / NaOC 2H5

S

COOH

O

S

1.

ClMg(CH2)3N(CH3)2

2. -

PPA -

H2O

S

H2O C CHCH2CH2N(CH3)2

C O

Schema 39 Syntéza Dosulepinu Thymoerektika jsou látky, které odstra$ují zábrany. Pat!í hlavn) do skupiny inhibitor" monoaminooxidasy (MAO). MAO je enzym, kter( slou*í k odbourávání n)kter(ch neurotransmiter", jako nap!. adrenalinu, noradrenalinu, dopaminu, serotoninu. Inhibitory MAO prodlu*ují setrvání t)chto amin" v organismu, a tím vykazují podobné ú'inky jako psychostimulancia. Uplat$ují se deriváty hydrazinu a n)které aminy. Jako první preparát s antidesivními ú'inky tohoto typu vykazovalo antituberkulotikum Iproniazid. Ú'in)j#ím derivátem hydrazinu byl Fenelsin, ale pro celou !adu ne*ádoucích vedlej#ích ú'ink" se dnes pou*ívá pouze omezen).

38

Dal#ími zajímav(mi preparáty jsou Tranylcypromin nebo Pargylin.

CONHNHCH(CH3)2

CH2CH2NHNH2 C6H5CH2 N C6H5

N

CH2 C CH

Pargylin

Tranylcypromin

Fenelsin

Iproniazid

NH2

CH3

3.1.4 Psychostimulancia Psychostimulancia jsou látky, které stimulují CNS. Lé'í du#evní a nervové choroby a ovliv$ují psychické funkce, jako nap!. zlep#ují náladu, podporují a zrychlují my#lení, odstra$ují du#evní únavu, tlumí agresivitu, odstra$ují strach a úzkost. Dnes jsou velmi 'asto p!edepisovan(mi léky. Krom) du#evní 'innosti povzbuzují i fyzickou v(konnost. Ne*ádoucími vedlej#ími ú'inky je zvy#ování krevního tlaku, zrychlování srde'ní 'innosti, zu*ování cév a roz#i!ování pr"du#ek. N)kdy vyvolávají lékovou závislost. Mezi p!írodní psychostimulancia !adíme zejména alkaloidy obsa*ené v káv), 'aji a kakau (kofein, theofylin, theobromin). Kofein O CH3

O

CH3 N

N N

N

CH3

Základním syntetick(m psychostimulanciem je Amfetamin.

CH2CH NH2 CH3 Mezi dal#í syntetická psychostimulancia !adíme nap!. Metamfetamin, Propylhexedrin, Methylfenydát a Fenmetrazin.

CH2CH NH CH3 CH3

CH2CH NH CH3 CH3 Propylhexedrin

Metamfetamin H N

CH3 NH

CH O COOCH3

Fenmetrazin

Methylfenydát

39

Amfetamin se získává z benzenu Friedel-Craftsovou alkylací, kdy na benzen p"sobíme chlorpropanonem. Vznikl( keton se redukuje vodík a následn) podrobuje reakcí s amoniakem. CH2COCH3

ClCH2COCH3 / AlCl3

H2

+

NH3 / Ra

-

Ni

CH2 CH CH3 NH2

Schema 40 Syntéza Amfetaminu Nejznám)j#ím mezi toxikomany je Metamfetamin (pervitin), naz(van( obvykle perník nebo pé'ko. D!íve se tato látka pou*ívala ke stimulaci organismu v mimo!ádn) zat)*ujících situacích. Lze ho p!ipravit analogicky jako Amfetamin. CH2COCH3

ClCH2COCH3 / AlCl3

H2

+

NH2CH3 / Ra

-

Ni

CH2 CH CH3 NHCH3

Schema 41 Syntéza Metamfetaminu Fenmetrazin se vyu*ívá nejen jako psychostimulancium, ale i jako anorektikum. Anorektika jsou látky, které se vyu*ívají p!i lé'b) obezity, proto*e sni*ují chu- k jídlu. Dal#ími anorektikami jsou nap!. Fentermin nebo Chlorfentermin.

CH3 X

Fentermin ............. X = H Chlorfentermin ..... X = Cl

CH2 C NH2 CH3

P!íprava Fenmetrazinu vychází z benzaldehydu a glukózy, která je p!ítomna v melase. Získan( 1fenyl-1-hydroxypropan-2-on reaguje s 2-aminoethanolem. Následnou redukcí se vytvo!í diol. Ú'inkem kyseliny sírové dochází k cyklizaci diolu na Fenmetrazin.

CH O

melasa / kvasnice

CH C CH3

NH2(CH2)2OH / NaBH4, CH3OH

OH O

CH3

CH3 CH

CH

NH

OH CH2 CH2

NH

H2SO4 - H2O

O

OH Schema 42 Syntéza Fenmetrazinu

40

Pro zajímavost uvádíme p!ípravu kofeinu, kter( je mo*né dnes ji* p!ipravit i synteticky. O

O COOR CH3NHCONHCH3

+

Ac2O

CH2

-

CN

CH3

ROH O

N C

C

CH2 CN

CH3

Na2CO3 / T

NH

O

CH3

CH3

O

O NOH

N N

CH3

Zn / CH3COOH

NH

O

HCONH2 -

H2O

-

NH3

CH3

O

H N

N N CH3

CH3 (CH3O)2SO2 O

N

O

CH3 N

N

N

N

CH3

Schema 43 Syntéza kofeinu

41

NH2

N

CH3

O

N CH3

O NaNO2 / H2SO4

N

N CH3

NH2

NH

3.1.5 Nootropní látky Nootropní látky p!ízniv) ovliv$ují intelektuální slo*ku psychick(ch proces", tj. u'ení, zapamatování si pot!ebn(ch fakt" a zlep#ují poznávací schopnost. Na rozdíl od psychostimulancií p"sobí del#í dobu a nevyvolávají stavy euforie. Mezi p!írodní nootropika !adíme látky izolované extrakcí z list" Ginkgo biloby. V sou'asné dob) existuje pouze omezené mno*ství syntetick(ch preparát", které nelze roz'lenit podle chemické struktury. Jako zástupce m"*eme jmenovat nap!. Piracetam nebo Meklofenoxát. Piracetam

Meklofenoxát

O N CH2CONH2

Cl

OCH2COO(CH2)2N(CH3)2

Meklofenoxát se p!ipravuje reakcí 4-chlorfenolátu sodného s kyselinou chloroctovou. Vzniklá karboxylová kyselina se esterifikuje dimethylaminoethanolem. Vznikající voda p!i esterifikaci se odstra$uje azeotropickou destilací pomocí xylenu.

Cl

ONa

Cl

+

ClCH2COOH

Cl

OCH2COOH

HO(CH2)2N(CH3)2 / H / xylen

OCH2COO(CH2)2N(CH3)2

Schema 44 Syntéza Meklofenoxátu Piracetam se vyrábí z 2-pyrolaktonu reakcí s amoniakem za vzniku 2-pyrolidonu, kter( reaguje s amidem kyseliny chloroctové.

O 2 -

O

NH3 - H2O

pyrolakton

ClCH2CONH2 / NaH NH 2-

O N CH2CONH2

O

pyrolidon

Schema 45 Syntéza Piracetamu

3.2 Analgetika Analgetika jsou lé'iva, která uti#ují pocit bolesti, ani* dochází ke ztrát) v)domí (tím se li#í od celkov(ch anestetik). Mnohdy vykazují také antipyretick( pop!ípad) antiflogistick( ú'inek. P!i po#kození nebo onemocn)ní tkán) se uvol$ují prostaglandiny, které p"sobí na nervová zakon'ení, a tak se do mozku dostávají signály, které se interpretují jako bolest. Samotná bolest tedy není onemocn)ní, pouze signalizuje po#kození organismu. Analgetika nelé'í organismus, ale pouze napomáhají vlastnímu lé'ení, proto*e sni*ují zát)* organismu zp"sobenou zán)tem a zv(#enou teplotou. Analgetika se d)lí podle typu ú'inku na narkotická siln) p"sobící analgetika nebo-li analgetika morfinového typu a na látky nenarkotické slab) p"sobící nebo-li analgeticko-antipyretické látky. Látky morfinového typu se pou*ívají p!i siln(ch bolestí. Lé'ivo se vá*e na receptory bun)k mozku a míchy, mezi kter(mi dochází k p!enosu signálu a tak pacient *ádnou bolest necítí. Látky tohoto typu dokonce ve v)t#ích dávkách mohou vykazovat narkotické ú'inky. Látky analgeticko-antipyretické p"sobí v míst) vzniku bolesti tím, *e blokují produkci prostaglandin", a tím nevzniká bolest ani otok posti*eného místa. Tato lé'iva slou*í k potla'ení mírn)j#ích bolestí a hore'ky. Krom) t)chto dvou skupin existují je#t) tzv. kombinovaná analgetika. Jedná se o sm)s mírn(ch narkotik (nap!. Kodein) s nenarkotick(mi analgetiky (nap!. Aspirin). Tyto preparáty p"sobí jak v mozku, tak i v míst) vzniku bolesti. 3.2.1 Analgetika morfinového typu

42

Hlavním a zárove$ nejstar#ím zástupcem je Morfin, kter( se izolace extrakcí z nezral(ch makovic nebo makové slámy. Hlavní nev(hodou je návykovost, kdy vzniká tzv. morfinismus. P!i morfinismu je pacient závisl( na podávání morfinu a navíc je zapot!ebí aplikovat stále v)t#í dávky. K dal#ím ne*ádoucím ú'ink"m narkotick(ch analgetik pat!í ospalost, nauzea, zácpa, zhor#ené d(chání, které m"*e vést a* ke smrti. P!esto se morfin stále vyu*ívá k ti#ení bolestí u pacient" terminálních stádiích onemocn)ní. Morfin

HO

O N

Pro návykovost morfinu byly hledány nové preparáty. Jejich struktura by m)la obsahovat následující prvky. Nejd"le*it)j#ím prvkem, kter( musí b(t zachován ze struktury morfinu je rovinn( aromatick( systém na centrálním atomu. Dále je nutná p!ítomnost bazického dusíku, kter( je spojen CH3 dvouuhlíkov(m !et)zcem s centrálním atomem rovinného systému.

HO Methylací hydroxyskupiny vzniká Kodein, kter( je mén) návykov(, ale má i men#í analgetick( ú'inek ne* Morfin. Touto zm)nou struktury dochází ke vzniku antitusického ú'inku, nebo-li p!i aplikaci tohoto preparátu dochází k tlumení ka#le. Kodein se vyu*ívá zejména jako kombinované analgetikum.

C H 3O

O N

C H3

Jako dal#í antitusika se vyu*ívají Ethylmorfin a Butamirát, kter( je sou'ástí preparátu Sinecod. Butamirát Ethylmorfin HO

CH COO CH2 CH2 O CH2 CH2

C2H5 N

CH2 CH3

C2H5

C2H5O O N CH3

HO

HO

O N CH2 CH CH2 HO

Náhradou methylové skupiny na dusíku za vy##í alkyl dochází ke zm)n) ú'inku. Získáváme látku Nalorfin, která má prakticky opa'n( ú'inek ne* Morfin a pou*ívá se k

diagnostifikování a lé'ení morfinismu.. Náhradou vodíkového atomu v hydroxyskupin) acetylovou skupinou dochází ke vzniku Heroinu, kter( CH3COO O N CH3

vykazuje vysok( sklon k návykovosti a je zneu*íván k toxikomanii.

CH3COO

Zjednodu#ováním struktury Morfinu byl vynalezen preparát Pethidin („Dolsin“), kter( je mén) návykov(. Vykazuje analgetick( a spasmolytick( ú'inek. Aplikuje se zejména na poopera'ní stavy a v 43

kone'n(ch stádiích nemoc.

C6H5

COOC2H5 N CH3

Syntéza Pethidinu vychází s benzylaminu, kde je dusíkov( atom substituován dv)ma chlorethylov(mi zbytky za vzniku N,N-bis(2-chlorethyl)benzylaminu. Tato látka se vyu*ívá k alkylaci nitrilu kyseliny fenyloctové. Vznikl( piperidinov( derivát se podrobí zm(deln)ní, esterifikaci, hydrogenolytickému od#t)pení benzylové skupiny a N-methlaci za vzniku Pethidinu.

CH2NH2

CH2N(CH2CH2Cl)2

1.

HO(CH2)2Cl . 2 SOCl2

C6H5

CN

1. H2O + 2. EtOH / H

C6H5

COOC2H5

COOC2H5 H2 / Pd / C N CH2C6H5

N CH2C6H5

C6H5

CH2CN / NaOC2H5

CH3

-

C6H5

COOC2H5

CH2 O / HCOOH N CH3

N H Schema 46 Syntéza Pethidinu

V(zkum ukázal, *e N-methylpiperidinové jádro není podmínkou analgetického ú'inku. Vznikla tak mén) návyková poopera'ní analgetika, nap!íklad Methadon, Tilidin, Fentanyl. Methadon

Tilidin

Fentanyl

C6H5 C6H5 C6H5

C

COOCH2CH3 CH2 CH N(CH3)2 CH3

N

COCH2CH3

N(CH3)2 COOC2H5 C6H5

N CH2CH2C6H5

Methadon se p!ipravuje z difenylacetonitrilu, kter( se alkyluje N-(2-chlor-1methylethyl)dimethylaminem v p!ítomnosti natrium amidu. Vyroben( nitril poskytuje adicí ethylmagneziumbromidu a následnou kyselou hydrol(zou vzniklého iminu Methadon.

44

-

+

(C6H5)2C Na CN

+

CH3 CH CH2 N(CH3)2 Cl

(C6H5)2C CH2 CN

CH3 CH N(CH3)2

1. C2H5MgBr 2.

CH3 CH N(CH3)2

+

H3O

(C6H5)2C CH2 COOC2H5

Schema 47 Syntéza Methadonu V(chozí difenylacetonitril se p!ipravuje z fenylacetonitrilu bromací a následnou Friedel-Craftsovou alkylací.

CH2 CN

Br2

/ AlCl3 CH CN Br

(C6H5)2CH CN

Schema 48 P!íprava difenylacetonitrilu Tilidin se p!ipravuje reakcí N,N-dimethylaminobut-1,3-dienu s ethylesterem kyseliny 2-fenylprop-2enové.

COOC2H5

+

N(CH3)2

C6H5 COOC2H5

C6H5 N(CH3)2

Schema 49 Syntéza Tildinu

45

V(chozí amin pro p!ípravu Tilidinu se získává z but-2-en-1-alu reakcí s dimethylaminem.

CH3 CH CH CH O

+

(CH3)2NH

-

CH2 CH CH CH N(CH3)2

H2O

Schema 50 P!íprava v(chozího aminu pro syntézu Tilidinu Syntéza Fentanylu vychází z 1-(2-fenylethyl)piperidin-4-onu, kter( reaguje s anilinem za vzniku iminu a ten se redukuje za vzniku sekundárního aminu. Vznikl( sekundární amin se podrobuje reakci s anhydridem kyseliny propanové.

C6H5CH2CH2

H2 / kat.

N

O

C6H5CH2CH2

C6H5CH2CH2

C6H5NH2

N

C6H5CH2CH2

N

N

(CH3CH2CO)2O

NH

N

N

C6H5 COCH2CH3

Schema 51 Syntéza Fentanylu V(chozí piperidon se získává podle následujících rovnic.

H2 / Ra

C 6H5CH2CN

COOC2H5 CH CH2

COOC2H5 CH CH2

-

Ni

C 6H5CH2CH2NH2

C2H5OOC

CH2 CH2

+

NH2 CH2CH2C6H5

O C CH2 CH2

O COOC2H5

CH2 CH2

N CH2CH2C6H5

+

H3O / T - EtOH - CO2

N CH2CH2C6H5

Schema 52 P!íprava v(chozího piperidonu pro syntézu Fentanylu

46

COOC2H5 CH2 CH2

N CH2CH2C6H5

C2H5ONa -

EtOH

3.2.2 Analgeticko-antipyretické látky Analgeticko-antipyretické látky potla'ují hore'ku. D!íve byly pou*ívány p!írodní látky na bázi glykosidu salicin (vrbová k"ra) a na bázi kyseliny salicylové (jahody, maliny, ostru*iny), ale i na bázi alkaloidu chininu (chininová k"ra). CH CH2 HO

N

CH3O N

3.2.2.1 Deriváty kyseliny salicylové Nejroz#í!en)j#ím derivátem je kyselina acetylsalicylová (Acylpyrin, Aspirin, Aspro). Odstra$uje bolest a hore'ku, ve vy##ích dávkách se pou*ívá i p!i lé'ení revmatoidních arthritid r"zného typu. Nej'ast)j#í pou*ití tohoto preparátu je p!i bolesti hlavy, zub", krku a onemocn)ní z nachlazení. Proto*e OCOCH3 sni*uje agrega'ní schopnost krevních desti'ek, vyu*ívá se také jako prevence srde'ního infarktu nebo mrtvice. Vy##í dávky kyseliny acetylsalicylové mohou zp"sobit ale ne*ádoucí zv(#enou krvácivost. Nev(hodou kyseliny acetylsalicylové je drá*d)ní *alude'ní sliznice, a proto by se m)l tento derivát aplikovat po jídle. Také se vyrábí potahované tablety v kombinaci s antacidem, které nedrá*dí *aludek. Rychlej#ího vst!ebávání lze docílit aplikací #umiv(ch tablet. Kyselina acetylsalicylová by se nem)la podávat d)tem mlad#ím 12 let, proto*e hrozí riziko tzv. Reyova syndromu, p!i kterém dochází k po#kození jater a mozku 'asto kon'ící smrtí. Kyselina acetlsalicylová se získává acetylací kyseliny salicylové acetanhydridem. Kyselinu salicylovou lze vyrobit Kolbeho-Schmittovou syntézou.

COOH

ONa OH

CO2

Ac2O

COOH

OCOCH3 COOH

Schema 53 Syntéza kyseliny acetylsalicylové Ne*ádoucí ú'inky kyseliny acetylsalicylové na trávicí soustavu je mo*né zmírnit vytvo!ením tzv. pufrované formy, nap!íklad kondenzací kyseliny acetlsalicylové s oxidem hlinit(m. (Superpyrin). -

COO (R)2Al

O Al R

O Al(R)2

R = OCOCH3

P!i revmatické hore'ce se m"*e aplikovat kyselina gentisová, která p"sobí i jako antiflogistikum.

HO

COOH OH

47

3.2.2.2 Deriváty anilinu a acetanilidu Acetanilid (Antifebrin) byl vyu*íván jako první derivát anilinu s v(razn(mi antipyretick(mi a analgetick(mi ú'inky. Bohu*el jeho vedlej#í ú'inky byly natolik záva*né, *e se od jeho aplikace upustilo. Tyto vedlej#í ú'inky v#ak nevykazuje paracetamol (Paralen, Hexalen), dnes jedno z nejpou*ívan)j#ích antipyretik-analgetik. Paracetamol se aplikuje zejména p!i bolesti hlavy, zub" a kloub". V(znamné pou*ití je samoz!ejm) k tlumení hore'ky, zejména u d)tí. M)l by se podávat a* p!i teplotách nad 38 °C. Jeho velkou v(hodou proti derivát" kyseliny acetylsalicylové je, *e nedrá*dí *aludek. Jedinou nev(hodou je, *e p!i p!edávkování m"*e zp"sobit po#kození jater. D!íve u*ívan( Fenacetin se dnes nepodává, proto*e zp"sobuje po#kození ledvin.

CH3CONH

R = H ............. acetanilid R = OH .......... paracetamol R = OC2H5 .... fenacetin

R

Paracetamol se p!ipravuje z 4-chlornitrobenzenu. Dochází k nukleofilní substituci hydroxidov(m iontem za vzniku 4-nitrofenolu, kter( se redukuje a acetyluje.

Ac2O

Fe / HCl

NaOH

NHCOCH3

NH2

NO2

NO2

OH

OH

OH

Cl

Schema 54 Syntéza Paracetamolu Syntéza Fenacetinu vychází také z 4-chlornitrobenzenu. P"sobením ethanolu v zásaditém prost!edí, redukcí a acetylací se p!evádí na Fenacetin.

Cl

Ac2O

Fe / HCOOH

EtOH / NaOH

NO2

OC2H5

OC2H5

OC2H5

NH2

NO2

NHCOCH3

Schema 55 Syntéza Fenacetinu 3.2.2.3 Deriváty 5-pyrazolonu V(chozím preparátem této skupiny byl Fenazon (Antipyrin), kter( m)l vynikající antipyretickoanalgetické ú'inky. Dnes se u*ívá hlavn) Propyfenazon (Valetol).

R

O

CH3 N

N

CH3

R = H .............................. fenazon R = CH(CH3)2 .......... propyfenazon

C6H5

48

Fenazon se p!ipravuje kondenzací fenylhydrazinu s ethyl-3-oxobutanoátem a N-methylací vzniklého pyrazolinonu dimethylsulfátem.

NHNH2 CH2 COCH3 COOC2H5

CH3

+

-

H2O

-

EtOH

N N C6H5

O

CH3

(CH3O)2SO2 O

N N CH3 C6H5

Schema 56 Syntéza Fenazonu Syntéza Propyfenazonu vychází z Fenazonu, kter( reaguje s s acetonem a vznikl( meziprodukt se redukuje a následn) N-methlyluje. CH3 O

N

N

CH3COCH3 H2 / Ra

-

(CH3)2CH

Ni

O

C 6H5

CH3

(CH3O)2SO2

N N C 6H5

(CH3)2CH O

CH3 N

N

CH3

C 6H5

Schema 57 Syntéza Propyfenazonu

3.3 Antiflogistika a antirevmatika Antiflogistika a antirevmatika jsou látky, které tlumí zán)tlivé reakce. Pou*ívají se p!i akutních i chronick(ch zán)tech nejr"zn)j#ího p"vodu a lokalizace. Terapeutick( efekt se zvy#uje tím, *e n)které preparáty mají i antipyretické a analgetické ú'inky. U*ívají se pro potla'ení bolesti, ztuhlosti a zán)t" p!edev#ím sval", kostí a kloub". Aplikují se také p!i bolesti zad a hlavy, menstrua'ních bolestech. Mnohá se mohou také p!edepisovat jako tzv. antirevmatika. Revmatická onemocn)ní se nelé'í, ale pouze je zmír$ován pr"b)h zán)t" a tak odstra$ována bolest a otoky kloub". Pacient"m se aplikují r"zné lékové formy. Pro rychl( nástup ú'inku se volí aplikace injek'ní. Antiflogistika se b)*n) aplikují peroráln) nebo se naná#ejí na k"*i, kde se jako lékové formy vyu*ívají masti, gely, krémy, emulze. Antiflogistika se d)lí na dv) velké skupiny, nesteroidní a steroidní antiflogistika. 3.3.1 Nesteroidní antiflogistika Jednou z nejstar#ích nesteroidních antiflogistik jsou deriváty kyseliny salicylové. Zejména se u*ívá kyselina gentisová a deriváty kyseliny acetylsalicylové, nap!. Flufenisal.

F COOH OCOCH3

49

Dal#í skupinou nesteroidních antiflogistik jsou deriváty aryloctov(ch kyselin, tzv. fenaky. Jedním z prvních zástupc" je Indomethacin (Indren). Jeho nev(hodou jsou v#ak ne*ádoucí ú'inky na trávicí ústrojí a fakt, *e m"*e vyvolávat bolesti hlavy, závrat) a deprese. Silné protizán)tlivé a analgetické ú'inky také má Diklofenak (Veral). Bohu*el také vykazuje ne*ádoucí ú'inky na trávicí ústrojí. Diklofenak

Indomethacin

Cl

COOH CH2 Cl

CO N

NH

CH2COOH

CH3O

Cl

CH3

Syntéza Indometacinu vychází z 4-methosyanilinu, kter( se diazotuje a následn) redukuje za vzniku 2-(4-methoxyfenyl)hydrazin-1-sulfonanu sodného. Vytvo!en( sulfonan se benzoyluje chloridem kyseliny 4chlorbenzoové. Získan( benzohydrazid reaguje s kyselinou 4-oxo-pentanovou. OCH3

OCH3 1) NaNO2 +

HCl

Cl

2) NaHSO3

NH2

COCl

NH NHSO3Na

OCH3 CH3O N NHSO3Na CO

CH3COCH2CH2COOH

CH2COOH N CO

Cl

Cl Schema 58 Syntéza Indometacinu

50

CH3

Podobnou strukturu vykazují deriváty arylpropionové kyseliny, tzv. profeny. V sou'asné dob) se jedná o nejpou*ívan)j#í antiflogistika-analgetika. Z mnoha preparát" lze jmenovat Ibuprofen (Brufen, dolgit, nurofen), kter( má velmi dobr( analgetick(, protizán)tliv( i antipyretick( ú'inek. Pou*ívá se jednak jako analgetikum nebo jako antiflogistikum p!i lé'ení jak akutních, tak chronick(ch revmatick(ch onemocn)ní. Pacienti Ibuprofen dob!e sná#í a tento preparát vykazuje pouze minimální vedlej#í ne*ádoucí ú'inky.

CH3 CH3

CHCH2

CH COOH CH3

Dal#ím preparátem této skupiny je mo*né jmenovat kyselinu tiaprofenovou (Surgam, Sargam), která je velmi dob!e sná#ena a má velmi siln( antiflogistick( a analgetick( ú'inek.

CH3 CH COOH

CO S

Ibuprofen se p!ipravuje z benzenu Friedel-Craftsovou acylací chloridem kyseliny 2-methylpropanové. Získan( fenon se redukuje zinkem v kyselém prost!edí. Získan( alkylderivát benzenu se atakuje do polohy 4 methanalem v prost!edí kyseliny chlorovodíkové. Chlor na methylové skupin) se nahrazuje skupinou nitrilovou. Vedle nitrilové skupiny se na tento methylov( zbytek zavádí také methylová skupina p"sobením methyljodidu. Na záv)r se nitrilová skupina kyselou hydrol(zou p!etvá!í na skupinu karboxylovou. CH2CH(CH3)2

COCH(CH3)2 ZnHgx / HCl

(CH3)2CHCOCl / AlCl3

CH2Cl CH2 O / HCl

CH2CN NaCN

CH3I / NaNH2

CH2CH(CH3)2

CH3 CH CN

CH2CH(CH3)2 CH3 CH COOH +

H3O

CH2CH(CH3)2

CH2CH(CH3)2

Schema 59 Syntéza Ibuprofenu

51

Mén) v(znamnou skupinou nesteroidních antiflogistik jsou deriváty kyseliny antranilové, nap!íklad kyselina mefenamová. Jejímu v)t#ímu roz#í!ení op)t brání vedlej#í ne*ádoucí ú'inky na trávicí soustavu (nevolnost, pr"jem, vznik *alude'ních v!ed").

COOH NH CH3

CH3

Kyselina mefenamová se p!ipravuje reakcí kyseliny anthranilové s 1-brom-2,3-dimethylbenzenem v p!ítomnosti prá#kové m)di.

COOH COOH

Cu / K2CO3

Br +

CH3

NH2

NH

CH3

CH3

CH3

Schema 60 Syntéza kyseliny mefenamové Poslední skupinou nesteroidních antiflogistik jsou 1,2-difenyl-3,5-pyrazolidindiony. Jako p!íklady lze jmenovat Fenylbutazon (Butacote) a Kebuzon (Ketazon). Krom) toho, *e Kebuzon je antirevmatikum, lze ho aplikovat i p!i lé'b) Dny („nemoc král"“), kdy dochází k ukládání solí kyseliny mo'ové. Fenylbutazon

Kebuzon

O

CH3CH2CH2CH2 O

N

O

CH3COCH2CH2

N

O

N

N

Fenylbutazon se získává kondenzací diethylesteru kyseliny propandiové s hydrazobenzenem v p!ítomnosti ethanolátu sodného a následn(m zavád)ním butylového zbytku p"sobením butylbromidu v zásaditém prost!edí.

COOC2H5 CH2 COOC2H5

+

C6H5 NH NH C6H5

O C2H5ONa O

C4H9Br / NaOH

N

N C6H5 C6H5

Schema 61 Syntéza Fenylbutazonu

52

CH3CH2CH2CH2 O

O N C6H5 N C6H5

Syntéza Kebuzonu za'íná stejn(m postupem jako syntéza Fenylbutazonu. Alkylace se ale provádí 1,3-dichlor-but-2-enem v zásaditém prost!edí a poté následuje kyselá hydrol(za za vzniku Kebuzonu.

Cl ClCH2CH C CH3 / NaOH

O

CH3

Cl CH CHCH2

N N C6H5 C6H5

O

O

O H2O / H2SO4

N

C6H5 N C6H5

O

CH3COCH2CH2 O

N C6H5 N C6H5

Schema 62 Syntéza Kebuzonu 3.3.2 Steroidní antiflogistika Mezi steroidní antiflogistika !adíme glukokortikoidy ze skupiny kortikosteroid", které ovliv$ují metabolismus protein", sacharid" a lipid". Nejd"le*it)j#í jsou Kortisol a Hydrokortisol, které jsou vylu'ovány k"rou nadledvinek, ale dnes je mo*né je získávat i syntetickou cestou.

O

CH2OH CO CH3 OH

HO

CH2OH CO CH3 OH

CH3

CH3

O

O

hydrokortisol

kortisol

Dal#ími preparáty jsou Prednisol a Prednisolon, které se aplikují v podob) tablet.

O

CH2OH CO CH3 OH

HO CH3

CH3

O

O

prednisolon

prednisol

53

CH2OH CO CH3 OH

Triamcinolon je mo*né aplikovat v podob) tablet, mastí, krém" a spreje.

CH2OH CO CH3 OH OH

HO

F O triamcinolon Glukokortikoidy je mo*né také podávat jako ú'inná antialergika a imunosupresiva. Imunosupresiva utlumují imunitní systém a tak pomáhají hojit tkán) poru#ené abnormální aktivitou imunitního systému.

3.4 Antiepileptika Antiepileptika (antikonvulsiva) jsou látky, které pouze odstra$ují p!íznaky epilepsie. Epilepsie postihuje jen malou 'ást obyvatelstva. Léky musí b(t podávány po cel( *ivot, proto*e se epilepsie nedá vylé'it. Epilepsie je nervová choroba projevující se nervov(mi záchvaty. Tuto nemoc mohou vyvolat r"zné spou#t)cí faktory (infekce, nádor, úraz atd.). Záchvaty mohou mít r"znou intenzitu a r"znou frekvenci. Mal( záchvat („Patit mal“) se projevuje krátk(m bezv)domím nebo jen ztrátou orientace. P!i velkém záchvatu („Grand mal“) je ztráta v)domí podstatn) hlub#í a b(vá doprovázena k!e'emi kosterního svalstva. Prvním a dodnes pou*ívan(m preparátem je Fenobarbital. Dal#í látkou pou*ívanou ke zmírn)ní p!íznak" epilepsie se pou*ívá nap!íklad Methylfenobarbital.

R1

O C

R2 C O

NH N R3

C O

Fenobarbital Methylfenobarbital

R1 C 6H 5 C 6H 5

R2 C 2H 5 C 2H 5

R3 H CH3

P!íkladem je syntéza Methylfenobarbitalu. V(chozí látkou je ethylfenylacetát, kter( se získá postupn) radikálovou chlorací toluenu, následn) substitucí atomu chloru kyanoskupinou a poté kyselou hydrol(zou a esterifikací ethanolem. Vznikl( ethylfenylacetát se podrobí Claisenov) kondenzaci s diethyloxalátem a následnou tepelnou dekarbonylací poskytne diethyl-2-fenylpropandioát, kter( se alkyluje ethylbromidem v zásaditém prost!edí. Vznikl( diethyl-2-ethyl-2-fenylpropandioát se kondenzuje s methylmo'ovinou v prost!edí ethanolátu sodného za vzniku Methylfenobarbitalu.

54

CH3

CH2COOC2H5

CH2CN

CH2Cl

EtOH / H2SO4

NaCN

Cl2 / UV

C (COOC2H5)2 / NaOC2H5

COOC2H5 COCOOC2H5

160 - 170 °C

CH

COOC2H5 COOC2H5

- CO

C2H5

C

EtBr / NaOC2H5

COOC2H5 COOC2H5

O CH3NHCNH2 / NaOC2H5

C6H5

CO

C2H5

CO

NH C O N CH3

Schema 63 Syntéza Methylfenobarbitalu Nejznám)j#ím preparátem je Fenytoin, kter( se vyu*ívá p!i velk(ch záchvatech spojen(ch se srde'ní arytmií. Jedná se o derivát hydantoinu.

R1

O C

R2 NH

Fenytoin

R 1 = R 2 = C 6H 5

NH C O

Syntéza Fenytoinu se zahajuje reakcí dvou molekul benzaldehydu za vzniku benzoinu, kter( se oxiduje na diketon. Vznikl( meziprodukt reaguje s mo'ovinou a následn(m p!esmykem dochází ke vzniku karboxylové skupiny, která v kyselém prost!edí podléhá dehydrataci a dochází k zacyklení struktury. +

KCN / EtOH / H 2

KBrO3

CH C OH O

CH O

benzoin

C C O O

C COOH NHCONH2

OHO C C NH CO NH2

(NH2)2CO

+

-

H H2O

Schema 64 Syntéza Fenytoinu

55

CO

NH

NH

CO

KOH / C2H5OH

Na mal( záchvat se m"*e aplikovat Ttrimethadion. Ve struktu!e je alkylovan( dusík, co* zvy#uje antiepileptick( ú'inek.

R1

O

R2 O

O N

Trimethadion

R1 = R2 = R3 = CH3

R3

Syntéza Trimethadionu vychází z acetonu, kter( se p!em)$uje na ethylester kyseliny 2-hydroxy-2methylpropanové, kter( reaguje s mo'ovinou v prost!edí ethanolátu sodného. Dusík se poté methyluje p"sobením dimethylsulfátu.

CH3

KCN / HCl / EtOH

C O

CH3 CH3 CH3 O

O

O

NH2CONH2 / NaOC2H5 CH3 OH C COOC2H5 CH3

(CH3O)2SO2

CH3

O

CH3

NH

O

O N

CH3

Schema 65 Syntéza Trimethadionu Dal#ím preparátem je Fensuximid. Jedná se derivát imidu kyseliny jantarové. I tato látka se pou*ívá pouze na malé záchvaty.

R1

O

R2 O

N

Fensuximid

R1 = H, R2 = C6H5, R3 = CH3

R3

Fensuximid se p!ipravuje reakcí benzaldehydu s ethylesterem kyseliny kyanooctové a následnou adicí nitrilové skupiny na vzniklou dvojnou vazbu. Následuje kyselá hydrol(za a zacyklení pomocí methylaminu.

C6H5CHO

NCCH2COOC2H5

CN NaCN / HCl C6H5CH C COOC2H5

CN CN C6H5CH CH COOC2H5 H2O / HCl C6H5CH CH2 COOH CH3NH2 COOH Schema 66 syntéza Fensuximidu

56

O

N O CH3

Dal#ími lé'ivy mohou b(t deriváty mo'oviny (Fenacemid, Karbamazepin).

CH2CONHCONH2

N CONH2 Karbamazepin

Fenacemid Syntéza Karbamazepinu je popsána následujícími rovnicemi.

CH2Cl

CH

CH

KOH / EtOH

2

NO2

H2 / Ra - Ni

NO2 NO2 CH2

CH2

NH2

NH2

-

Br2 / Ac2O

T NH3

N H

Br

N COCH3

KOH - HBr

COCl2 N COCl

N H

NH3 N CONH2 Schema 67 Syntéza Karbamazepinu Krom) ji* jmenovan(ch preparát" je mo*no vyu*ívat i dal#í lé'iva. Nap!íklad se m"*e aplikovat Diazepam nebo Sulthiam.

CH3 N

SO2 N

SO2NH2 Cl

O

N

sulthiam diazepam

57

3.5 Centrální analeptika Centrální analeptika jsou látky p"sobící na CNS tak, *e povzbuzují krevní ob)h a d(chání, ani* ovliv$ují jiné *ivotní funkce. Mezi u*ívané p!írodní látky pat!í strychnin, kter( se pro svoji vysokou toxicitu dnes pou*ívá pouze v(jime'n). Dal#ími p!írodními látka je kafr nebo kofein, které se dnes ale dají vyrobit i synteticky. Lobelin se dnes spí#e pou*ívá pro odvykání kou!ení.

N N

O O

kafr

O CH3

strychnin C6H5CHCH2 OH

N CH2CHC6H5 CH3 OH

O

CH3 N

N

O

lobelin

N N CH3 kofein

Mezi syntetické látky !adíme nap!íklad pentetrazol, kter( se aplikuje p!i náhlé poru#e krevního ob)hu, konkrétn) p!i otravách oxidem uhelnat(m, svítiplynem, alkoholem a úrazech elektrick(m proudem.

N N

N N

Syntéza Pentetrazolu probíhá podle následujících schematu.

NH

O

NaNO2 / HCl

N2H4

(CH3O)2SO2 N

N

OCH3

NHNH2

N N

N N

Schema 68 syntéza Pentetrazolu Dal#ími preparáty jsou Niketamid, Bemegrid a Amifenazol. Bemegrid se aplikuje p!i otravách barbituráty, Amifenazol se aplikuje ve form) hydrochloridu hlavn) p!i otravách narkotiky a hypnotiky. Niketamid

Bemegrid

CH3

Amifenazol

C2H5

CON(C2H5)2

NH2

O

N

N H

N

O C6H5

58

S

NH2

Syntéza Niketamidu vychází z 3-methylpyridinu. Methylová skupina se oxiduje a* karboxylovou skupinu, ze které se p!ipravuje její chlorid. Vznikl( chlorid karboxylové skupiny se substituuje diethylaminem za vzniku amidu.

CH3

COOH

KMnO4

CON(C2H5)2

COCl NH(C H ) 2 52

POCl3

N

N

N N Schema 69 Syntéza Niketamidu

Syntéza Amifenazolu probíhá podle následujícího schematu.

C6H5

CN CH

+

Cl

H2N

NH CN NH aceton / 120 °C C CH C HS NH2 C6H5 S NH2 . HCl

C6H5

N S

NH2 . HCl

Schema 70 Syntéza Amifenazolu Syntéza Bemegridu vychází z ethylesteru kyseliny 2-kyanooctové. P"sobením amoniaku se z ní p!ipraví její amid. Dv) molekuly tohoto amidu reagují s but-2-onem za vzniku cyklické slou'eniny, která se #t)pí p"sobením z!ed)né kyseliny sírové na kyselinu 3-ethyl-3-methylpentandiovou. Reakcí s amoniakem za zv(#ené t)ploty dochází ke vzniku Bemegridu.

2

2 NH3

NC CH2COOC2H5

2

NH2COCH2CN

CH3COC2H5

CH3 NC O

CH3

H2SO4 z!.

C

HOOC

C2H5

CH3

NH3 /200 °C

COOH

O

C2H5 CN N H

NH

C2H5 N H

O

Schema 71 Syntéza Bemegridu

3.6 Antihistaminika Antihistaminika jsou prost!edky, které ru#í ú'inky histaminu, a tak odstra$ují alergické poruchy. K alergick(m projev"m dochází p!i nadm)rné reakci imunitního systému na p!ítomnost cizorod(ch látek v organismu. Po vniknutí a rozpoznání cizorodé látky do organismu se za'ne uvol$ovat histamin. Histamin vzniká dekarboxylací histidinu p"sobením enzymu histidin-dekarboxylasy.

CH2CHCOOH NH2

N NH

-

CO2

CH2CH2NH2

N NH

histamin

histidin

59

P"sobení histaminu se projevuje roz#í!ením kapilár, mal(ch tepen a cév, dále zp"sobuje kontrakce hladkého svalstva, bronchiol, st!ev, d)lohy, ale také zv(#enou sekrecí *alude'ních #-áv. Jin(mi projevy p"sobení histaminu mohou b(t otoky nebo kop!ivka. V extrémních p!ípadech, které nastávají nap!íklad p!i aplikaci n)kter(ch lé'iv, po hmyzím bodnutí 'i u#tknutí hadem, m"*e dojít a* k tzv. anafylaktickému #oku. Projevy tohoto #oku jsou otok obli'eje, prudk( pokles krevního tlaku a tepové frekvence, du#nost, a mohou vést a* ke kolapsu organismu. P!i lé'b) alergick(ch reakcí se vyu*ívá r"zn(ch metod. Jednou z metod je symptomatická lé'ba, která vede k potla'ení efektu vyvolaného histidinem. Nap!íklad u alergického astma se aplikuje t!eba efedrin. Antialergika potla'ují alergickou reakci bu. inhibicí tvorby a uvol$ování histaminu (hypohistaminika) nebo kompetitivní inhibicí histaminov(ch receptor" (antihistaminika). V(znamnou metodou p!i lé'ení alergick(ch projev" je také desenzibilace, p!i které se do organismu pravideln) vná#í malé dávky alergen". Tím dochází ke sní*ení imunitní reakce. P!i kontaktu organismu s alergenem poté nedochází k tak bou!livé odpov)di. V této kapitole se zam)!íme pouze na antihistaminika. Z chemického hlediska jsou to velmi podobné látky. Prvními látkami pou*ívan(mi jako antihistaminika byly deriváty ethylendiaminu. Základním preparátem byl Fenbenzamin, kter( se dnes ji* nepou*ívá.

C6H5CH2 C6H5

N CH2 CH2 N

CH3 CH3

Od Fenbenzaminu byly odvozovány dal#í preparáty. Zapojením vzdálen)j#ího uhlíkového atomu do imidazolového kruhu dochází k vytvo!ení heterocyklického systému. P!íkladem takového preparátu je Antazolin, kter( je nap!íklad sou'ástí Sanorin-alerginu. Pro jeho nízkou drá*divost se m"*e aplikovat i v o'ním léka!ství.

N CH2 C6H5 CH2 N CH2 C NH CH2 C6H5 Antazolin se p!ipravuje reakcí N-benzylanilinu s 2-chlormethylimidazolinem.

C6H5CH2 NH C6H5

+

Cl CH2 C

N

N CH2 C6H5 CH2 N CH2 C NH CH2 C6H5

CH2

NH CH2

Schema 72 Syntéza Antazolinu V(chozí N-benzylanilin se p!ipravuje reakcí anilinu s benzylchloridem.

C6H5CH2Cl

+

NaHCO3

NH2

C6H5CH2NH

Schema 73 P!íprava N-benzylanilinu Substituovan( imidazolinov( kruh se p!ipravuje z chloracetonitrilu, kter( po p!evedení na imoniumether cyklizuje s ethylendiaminem.

ClCH2CN

C2H5OH / HCl

Cl CH2 C

NH . HCl

NH2(CH2)2NH2 -

OC2H5

Schema 74 P!íprava substituovaného imidazolinového kruhu

60

EtOH

Cl CH2 C

N

CH2

NH CH2

. HCl

Dal#í skupinkou antihistaminik jsou deriváty 2 – aminoethylether".

C6H5 R1 C 6H 5 C6H4Br

R2 CH3 CH3

R1 C O CH2 CH2 N(CH3)2 R2 Název Alfadryl (mefenhydramin) Bromadryl (mebrofenhydramin)

Soli t)chto látek s 8 – chlorteofilinem se aplikují jako tzv. antiemetika, co* jsou látky, které potla'ují nauzeu (p"sobí proti zvracení), tudí* se pou*ívají p!i potla'ování nevolnosti p!i cestování (Kinedryl, Tenedryl). Obecná syntéza t)chto látek vychází z p!íslu#ného ketonu, kter( reaguje s fenylmagneziumbromidem za vzniku terciárního alkoholu. Vznikl( alkohol reaguje s N,N-dimethyl-2-chlorethylaminem v p!ítomnosti natrium amidu.

R1 COCH3

C6H5MgBr

R1

CH3 C OH C6H5

Cl (CH2)2 N(CH3)2 / NaNH2

R1

CH3 C O CH2 CH2 N(CH3)2 C6H5

Schema 75 Obecná syntéza 2-aminoethylether" Velmi po'etnou skupinou antihistaminik jsou deriváty propylaminu. Základním preparátem byl Feniramin.

C6H5 CH CH2 CH2 N(CH3)2 N Do této skupiny je mo*né za!adit i deriváty dibenzotiepinu. U nás byly vyvinuty dva preparáty: Methiaden a Dithiaden (bisulepin). Dithiaden je v hojné mí!e pou*íván p!i alergiích r"zného typu, p!esto*e vykazuje vedlej#í sedativní ú'inky.

S

S CH3 C CHCH2CH2N(CH3)2

S

C CHCH2CH2N(CH3)2

methiaden

dithiaden

61

Syntéza Methiadenu vychází z ftalidu, kter( reaguje s 4-thiotoluenem za vzniku p!íslu#né karboxylové kyseliny. Tato vzniklá kyselina cyklizuje p"sobením polyfosfore'né kyseliny za vzniku ketonu, kter( reaguje s Grignardov(m 'inidle za vzniku terciárního alkoholu, kter( dehydratuje.

CH2

CH3

SH / C2H5ONa

CH2 S

CH3

O

CO

COOH S

S

ClMg(CH2)3N(CH3)2 CH3

C O

-

PPA - H2O

H2O

CH3 C CHCH2CH2N(CH3)2

Schema 76 Syntéza Methiadenu Syntéza Dithiadenu je zahájena reakcí ftalidu s 2-merkaptothiofenem za vzniku 2-substiované benzoové kyseliny. Tato kyselina cyklizuje p"sobením polyfosfore'né kyseliny na tricyklick( keton. Následuje reakce tohoto ketonu s p!íslu#n(m Grignardov(m 'inidlem. Syntéza Dithiadenu je zakon'ena dehydratací vzniklého terciárního alkoholu.

S CH2

S

SH / C2H5ONa

CH2 S

O

PPA - H2O

COOH

CO

S

S ClMg(CH2)3N(CH3)2

C O

-

H2O

S

S

C CHCH2CH2N(CH3)2

Schema 77 Syntéza Dithiadenu P!íprava ftalidu je zahájena reakcí ftalanhydridu s amoniakem. Vznikl( ftalimid se podrobuje p"sobení zinku v zásaditém prost!edí. Druhá v(chozí látka pro syntézu Methiadenu je 4-thiotoluen, kter( se získává z 4-methylbenzsulfochloridu. Pro syntézu dithiadenu je t!eba vyrobit 2-merkaptothiofen. Vychází se z thiofenu, kter( se bromuje, následn) se p!evádí na Grignardovo 'inidlo, které reaguje se sírou. Vznikl( meziprodukt se hydrolyzuje za vzniku 2-merkaptothiofenu.

62

CO O CO

CH3

S

CO NH CO

NH3 - H2O

SO2Cl

Zn / H2SO4

S

Br2 / CH3COOH

S

SMgBr

CH3

SH

Br Mg / ether

S

H2O -

CH2 O CO

Zn / NaOH

S

MgBr

S

SH

MgOHBr

Schema 78 P!íprava v(chozích látek pro syntézu Methiadenu a Dithiadenu

3.7 Lé#iva ovliv)ující vegetativní nervovou soustavu 3.7.1 Sympatotropní látky - sympatomimetika Sympatomimetika jsou látky, které ovliv$ují 'innost sympatického nervstva, mimo jiné tak, *e zp"sobují zv(#ení krevního tlaku. Adrenalin, noradrenalin se podávají p!i #oku nebo resuscitaci p!i akutních srde'ních nedostate'ností nebo zástav) srde'ní 'innosti. Jako nep!ímá sympatomimetika se mohou aplikovat Amfetamin, Metamfetamin a Hydroxymetamfetamin. Krom) t)chto oblastí se mohou vyu*ívat k lé'b) záchvatu bronchiálního astmatu (Efedrin). Dal#í uplatn)ní nachází jako nosní kapky pro omezení zdu!ení nosní sliznice nap!. Nafazolin (Sanorin).

OH CH CH2 NHR

OH

OH

OH CH3 CH CH NHR

R = H ....................noradrenalin R = CH3 .............. adrenalin R = CH(CH3)2 ..... isoprenalin

CH2

CH3 CH NH2

OH efedrin

hydroxyamfetamin ("Pedrolon")

63

N CH2

nafazolin ("Sanorin")

N H

Syntéza Adrenalinu vychází z pyrokatecholu, kter( se acyluje chloridem kyseliny chloroctové. Následuje substituce chloru methylaminem a vznikl( aminoketon se redukuje za vzniku adrenalinu.

COCH2NHCH3

COCH2Cl ClCOCH2Cl OH

CH3NH2

OH OH

OH CH CH2 NHCH3 H2 / Pd

OH

OH

OH

OH

OH

Schema 79 Syntéza Adrenalinu Syntéza Efedrinu vychází z benzaldehydu, kter( se podrobuje biochemické reakci za vzniku hydroxyketonu. Dal#í sled reakcí je stejn( jako u syntézy adrenalinu.

CH3

OH CH CO CH3

CH O

C N

CH3

CH3NH2

glukosa/kvasnice

OH CH3 CH CH NHCH3

CHO O H2

Schema 80 Syntéza Efedrinu Syntéza Hydroxyamfetaminu vychází z methoxybenzenu a je pom)rn) zdlouhavá. Probíhá podle následujících rovnic.

CH2Cl HCl / CH2O OCH3 + 1. H3O 2. - CO2

CH2CN CH3COOC2H5 / C2H5ONa

KCN OCH3

CH2 C CH3 O

NH2OH

OCH3

CN CH COCH3

OCH3

OCH3 CH2 C CH3 NOH H / Pt 2

CH2 CH CH3 NH2

OCH3

OCH3

CH2

CH3 CH NH2

HBr OH

Schema 81 Syntéza Hydroxyamfetaminu 3.7.2 Sympatolytika Sympatolytika jsou látky, které tlumí 'innost sympatika tím, *e blokují receptory uvol$ující mediátory adrenalin a noradrenalin. Obecn) struktura sympatolytik vychází z mediátor". Struktury musí splnit n)které z následujících po*adavk". Bu. dochází ke zv)t#ení aromatické 'ásti molekuly nebo dochází k prodlou*ení spojnice mezi aromatickou 'ástí a bazick(m dusíkem. Také je mo*né oba p!edchozí po*adavky splnit zárove$. Sympatolytika je mo*né rozd)lit na dv) skupiny: antiarytmika a antihypertenziva. Nejv(znamn)j#í preparáty tvo!í námelové alkaloidy (Ergotamin, Ergotoxin) a jejich deriváty.

64

Antiarytmika jsou lé'iva, která upravují srde'ní rytmus. Mezi p!írodní preparáty pat!í alkaloidy chinidin (v chininové k"!e) a ajmalin (ve zmijovnici).Mezi syntetické preparáty pat!í nejpo'etn)j#í skupina – aryloxyaminopropanoly. Jedním ze zástupc" je Trimepranol.

R O CH2 CH CH2 NH CH(CH3)2 OH

CH3 ........ metipranolol ("Trimepranol")

R= CH3

CH3 OAc

Trimepranol se p!ipravuje z 1,4-dihydroxy-2,3,5-trimethylbenzenu. Po ochrán)ní jedné hydroxyskupiny dochází k reakci s 2-(chlormethyl)oxiranem. P"sobením isopropylaminu dochází k otev!ení oxiranového kruhu.

OH CH3 CH3

OH

OAc CH3

Ac2O

CH3

CH3

OH

CH3

NH3 / CH3OH - CH3CONH2

CH3

CH3

CH3 OAc

OAc O

O ClCH2CH

OCH2 CH CH3

CH2 / K2CO3

aceton CH3

OH OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 CH3

CH2 (CH3)2CHNH2

CH3

CH3

OAc

CH3 OAc

Schema 82 Syntéza Trimepranolu Antihypertenziva jsou lé'iva, která se pou*ívají k úprav) zv(#eného nebo vysokého tlaku. Jako p!írodní látka se u*ívá alkaloid reserpin (ze zmijovnice). Mezi syntetická lé'iva pat!í p!edev#ím L-methyldopa (Dopegyt). CH3 HO

CH2 C COOH NH2

HO

N)kdy se antihypertenziva kombinují s diuretiky, aby nedocházelo k hromad)ní tekutin v t)le a tím nedocházelo k bolestiv(m otok"m, zejména kon'etiny. Syntéza L-methyldopy vychází z (3,4-dimethoxyfenyl)acetonitrilu. Ten kondenzuje s ethylesterem kyseliny octové za vzniku p!íslu#ného nitrilu, kter( se podrobuje kyselé hydrol(ze a následné dekarboxylaci. Vzniká keton, kter( cyklizuje p"sobením uhli'itanu sodného za vzniku derivátu hydantoinu. P"sobením kyseliny bromovodíkové za zv(#ené teploty dochází ke vzniku L-methyldopy.

CH2CN CH3COOC2H5/C2H5ONa

+

1.

H3O 2. - CO2

CH2COCH3

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

OCH3

(NH4)2CO3

CN CH COCH3

CH3 CH3O CH3O

CH2 C NH

CO NH CO

OCH3

HBr/T

CH3 HO HO

Schema 83 Syntéza L-methyldopy 65

CH2 C COOH NH2

3.7.3 Parasympatotropní látky - parasympatomimetika Parasympatomimetika jsou látky, které napodobují 'innost p!irozeného mediátoru parasympatika, acetocholinu. Acetocholin vykazuje velmi r"znorodé ú'inky, proto i parasympatomimetika mají #iroké spektrum ú'ink". Vyu*ívají se v o'ním léka!ství (zu*uje zornice, sni*uje nitroo'ní tlak), aplikuje se u poopera'ních stav" st!ev a mo'ového m)ch(!e. Parasympatomimetika se d)lí podle zp"sobu p"sobení na p!ímo p"sobící a nep!ímo p"sobící látky. Látky s p!ím(m p"sobením drá*dí receptory a prodlu*ují nervové signály. Preparáty mají obdobnou strukturu jako acetylcholin. Jedním z u*ívan(ch parasympatomimetik je p!írodní alkaloid pilokarpin (Pilogel).

CH3 C

O OCH2CH2

O

CH3 + N CH3 X

N

O

+

C2H5

CH3 acetylcholin

-

N H Cl CH2

CH3

pilokarpin ("Pilogel")

Látky s nep!ím(m p"sobením blokují enzym acetylcholinesterasu, která hydrolyzuje acetylcholin. Vyu*ívá se látek na bázi karbamát", nap!íklad Neostigmin (Syntostigmin). Existují i látky na bázi organofosfát", které se ale u nás dnes nepou*ívají (vyu*ití na#ly spí#e jako insekticidy).

CH3

CH3 + N CH3 X neostigmin ("Syntostigmin")

(CH3)2N COO

66

3.7.4 Parasympatolytika Parasympatolytika jsou léky, které tlumí 'innost parasympatika, proto*e blokují acetylcholin. Aplikují se p!i k!e'ov(ch bolestech vnit!ních orgán", *lu'ov(ch a mo'ov(ch cest, *ensk(ch pohlavních orgán". Tyto látky mohou zp"sobit roz#í!ení zornic, zv(#ení srde'ní frekvence a sní*ení sekrece slz, slin a potu. T)chto projev" se vyu*ívá p!i lé'b) Parkinsonovy choroby (antiparkinsonika) nebo p!i uvol$ování spasm" p!edev#ím u gastrointestinálního traktu (spasmolytika). Lé'iva se mohou podávat v podob) tablet, injekcí nebo 'ípk". N)kdy se mohou vyskytnout vedlej#í ú'inky jako sucho v ústech, poruchy vid)ní nebo mohou zt)*ovat mo'ení. 3.7.4.1 Antiparkonsonika Antiparkinsonika jsou látky zmír$ující p!íznaky parkinsonovy choroby. Parkinsonova choroba je onemocn)ní mozku, které se projevuje zhor#ením pohybov(ch schopností (t!es kon'etin a hlavy, ztráta pohyb" sdru*en(ch i automatick(ch – vymizení kyvadlového pohybu pa*í p!i ch"zi, shrben( postoj) a zpomalením du#evních pochod". Nemoc vzniká poklesem hladiny dopaminu a serotoninu v ur'it(ch 'ástech CNS, zejména mozku. Antiparkinsonika se d)lí podle chemické struktury. Mezi p!írodní preparáty !adíme alkaloidy atropin a skopolamin. U nás se sm)s t)chto dvou alkaloid" pou*ívala pod názvem Rubilka. H

CH3

N

N

R=

O

CH CH2 OH

OCOR atropin

OCOR skopolamin

Ke zmírn)ní ne*ádoucích ú'inku se struktura t)chto p!írodních alkaloid" m)nila a do#lo se ke skupince benzhydrylether" (Benzatropin, Chlorfenoxamin).

Cl

CH3 N

CH3 C O CH2CH2N(CH3)2 OCH(C6H5)2 Benzatropin

Chlorfenoxamin

67

Syntéza Chlorfenoxaminu vychází z 4-chlorfenylfenylketonu, kter( reaguje s methylmagneziumchloridem za vzniku alkoholu, kter( reakcí s N,N-dimethyl2-chlorethylaminem v prost!edí natrium amidu se m)ní na p!íslu#né antiparkinsonikum. Cl

Cl

C O

CH3MgBr

CH3

Cl

(CH3)2NCH2CH2Cl/NaNH2

C OH

CH3

C O CH2CH2N(CH3)2

Schema 84 Syntéza Chlorfenoxaminu Dal#í skupinou jsou deriváty 1-fenyl-1-propanolu, nap!íklad Trihexyfenidyl. U Trihexyfenidylu byla prokázána ur'itá návykovost, a proto se dnes ji* nepou*ívá, pop!ípad) jeho pou*ití je omezené.

C CH2 CH2

N

OH Trihexyfenidyl se p!ipravuje reakcí acetofenonu s formaldehydem a piperidinem a následnou adicí cyklohexylmagneziumbromidu.

COCH3

MgBr

piperidin/CH2O

C CH2CH2

N

O

C CH2 CH2

N

OH

Schema 85 Syntéza Trihexyfenidylu Dal#í skupinou jsou deriváty fenothiazinu (Diethazin R=H, Profenamin R=CH3).

S N CH2CH N(C2H5)2 R Obecná syntéza vychází z difenylaminu, kter( cyklizuje p"sobením síry za p!ítomnosti jodu a zv(#ené teploty. Následuje substituce dusíkového atomu p!íslu#n(m aminem. S, I2/T NH

S

R ClCH2CH N(C2H5)2/NaNH2

S N

N H

CH2CH N(C2H5)2 R

Schema 86 Obecná syntéza derivát" fenothiazinu P!ímé podávání dopaminu do mozku není mo*né, proto*e neprochází mozkomí#ní barierou. Proto se aplikuje L-dopa (R = H, R´= H) nebo Karbidopa (R = CH3, R´= NH2), které se do mozku dostávají pom)rn) snadno. V mozku dochází k jejich dekarboxylaci a tím ke vzniku dopaminu.

68

R HO

CH2

C COOH NHR´

OH

L-dopa se p!ipravuje mikrobiální hydroxylací kyseliny 2-amino-3-(4-hydroxyfenyl)propanové.

HO

CH2CHCOOH NH2

mikrobiální hydroxylace

HO HO

CH2CHCOOH NH2

Schema 87 Syntéza L-dopy 3.7.4.2 Spasmolytika Spasmolytika jsou lé'iva, která se pou*ívají k odstran)ní k!e'í hladkého svalstva trávicího ústrojí, mo'ov(ch a *lu'ov(ch cest. Tyto k!e'e b(vají doprovázeny pocity prudké bolesti. Spasmolytika je mo*né rozd)lit na dv) skupiny. Atropinová spasmolytika sni*ují nap)tí hladkého svalstva prost!ednictvím parasympatika, papaverinová spasmolytika mají tento ú'inek, ani* by ovliv$ovala parasympatikus, nebo-li nemají antiacetylcholinov( ú'inek. Mezi atropinová spasmolytika pat!í atropin a skopolamin. Tyto látky byly popsány ji* v(#e. Postupn(m zjednodu#ováním !et)zec atropinu vznikl Pramiverin.

NHCH(CH3)2 . HCl

Nejpou*ívan)j#ím papaverinov(m spasmolytikem je alkaloid Papaverin (Spasmoveralgin), kter( se dnes p!ipravuje i synteticky. Strukturn) velmi podobn( je syntetick( preparát Drotaverin (No-Spa), kter( je u nás nejpou*ívan)j#í. Papaverin

Drotaverin

C 2H5O C 2H5O

CH3O

NH CH

CH3O

OC2H5 OC2H5

N CH2

OCH3 OCH3

69

Originálním 'esk(m spasmolytikem je Thiospasmin.

+

-

CHCOOCH2CH2S (CH3)2 I

Syntéza papaverinu vychází z 1,2-dihydroxybenzenu, jeho* hydroxylové skupiny se methylují dimethylsulfátem. Následuje chlormethylace a reakce s kyanidem sodn(m za vzniku p!íslu#ného nitrilu. Vyroben( nitril se jednak kysele hydrolyzuje za vzniku karboxylové kyseliny a jednak redukuje vodíkem za vzniku aminu. Z karboxylové kyseliny se vyrábí její chlorid, kter( reaguje se získan(m aminem. Vznikl( amid se cyklizuje p"sobením fosforoxytrichloridu na dihydroisochinolinov( derivát, kter( se dehydrogenuje na paladiu za vzniku aromatického jádra. HO

CH3O

(CH3O)2SO2

O / HCl

CH3O

HO

NaCN

CH2

CH3O

CH2CN

CH2Cl

CH3O

+

H3O / H2SO4

CH3O

CH3O

CH2COOH

CH3O H2 / Ra

CH3O

Ni

-

CH3O

CH2CH2NH2

CH2COCl

CH3O

CH3O

CH3O

CH3O

CH2CH2NH2

CH3O

CH2COCl

+

CH3O

CH3O

CH3O

CH2

CH3O

O

C

CH2 NH CH2

POCl3

OCH3 OCH3

H2 / Pd/C

CH3O CH3O

N CH2

OCH3 OCH3

CH3O CH3O

N CH2

OCH3 OCH3

Schema 88 Syntéza Papaverinu Syntéza Thiospasminu vychází z benzylnitrilu, kter( reaguje s cyklohexylbromidem. Následuje kyselá hydrol(za za vzniku karboxylové skupiny, ze které se vytvá!í chlorid. Chlorid karboxylové kyseliny se esterifikuje p!íslu#n(m alkoholem. Na záv)r dochází k methylací síry p"sobením methyljodidu. 70

Br / NaOH

+

CH CN

CH2CN

CH COCl

HOCH2CH2SCH3

+

H3O

CH COOH

CH COOCH2CH2SCH3

CH3I

-

CHCOOCH2CH2S (CH3)2 I

Schema 89 Syntéza Thiospasminu

3.8 Lokální anestetika Lokální anestetika jsou látky, které vyvolávají místní znecitlivení tkán), ani* ovliv$ují v)domí. Pou*ívají se p!i men#ích chirurgick(ch zákrocích a v zuboléka!ské praxi. Podle zp"sobu aplikace se lokální anestézie d)lí na infiltra'ní, povrchovou a svodnou anestézii. Infiltra'ní anestézie se aplikuje injek'n) do tkán), kde zp"sobuje blokaci jak na nervov(ch zakon'eních, tak i na siln)j#ích vláknech. Povrchová anestézie se aplikuje na k"*i, oko, sliznici a vyvolává blokaci na zakon'eních senzitivních nerv". Svodná anestézie se aplikuje v blízkosti nervového kmene a znecitlivuje celou oblast, která je p!íslu#n( nervem inervována (nap!. epidurální anestezie). Zárove$ s lokálním anestetikem se mohou aplikovat sympatomimetika, která sní*í pr"tok krve, a tak se zabrání odplavování anestetika. N)kdy se p!i aplikaci lokálních anestetik mohou vyskytnout ne*ádoucí ú'inky jako neklid, t!es, sní*ení krevního tlaku, porucha srde'ní 'innosti. Struktura lokálních anestetik by m)la obsahovat následující 'ásti:

lipofilní !ást

spojovací "et#zec

hydrofilní !ást

Lipofilní 'ástí b(vá substituované aromatické jádro a hydrofilní 'ástí b(vá protonizovateln( terciární dusík.

71

Prvním p!írodním lokálním anestetikem byl kokain, kter( se izoluje extrakcí z list" jihoamerického ke!e erithroxylon koka. Pro jeho toxicitu a návykovost se od jeho u*ívání upustilo.

CH3 N COOCH3 OCO Obm)nou struktury kokainu se získávají estery kyseliny p-aminobenzoové, které jsou bez vedlej#ích ú'ink", které vykazoval kokain.

COOR Benzokain /. R = -C2H5, R´= H Prokain //...R = -CH2CH2N(C2H5)2, R´= H

NHR´ Pro povrchovou anestezii se Benzokain aplikuje v podob) masti, zásypu 'i 'ípku. Prokain se v podob) hydrochloridu aplikuje injek'n). Pro syntézu Benzokainu existují dv) nej'ast)j#í cesty. V*dy se vychází z 4-nitrotoluenu. První mo*ností je oxidace dichromanem draseln(m v kyselém prost!edí, kdy vzniká 4-nitrobenzenkarboxylová kyselina. Nitroskupinu redukujeme vodíkem za vzniku 4-aminobenzenkarboxylové kyseliny, kterou esterifikujeme ethanolem v kyselém prost!edí.

CH3

COOH

COOH

K2Cr2O7/H2SO4

NO2

+

C2H5OH/H

H2

NO2

COOC2H5

NH2

NH2

Schema 90 Syntéza Benzokainu – první varianta Druhou cestou je redukce nitroskupiny u v(chozího 4-nitrotoluenu. Poté následuje ochrán)ní aminoskupiny acetylací a následn) dochází k oxidaci methylové skupiny a* na karboxylovou skupinu, která je op)t esterifikována ethanolem v kyselém prost!edí.

COOH

CH3

+

KMnO4

NHCOCH3

COOC2H5 EtOH/H

NHCOCH3

Schema 91 Syntéza Benzokainu – druhá varianta

72

NH2

Syntéza Prokainu vychází z Benzokainu, kter( se reesterifikuje p!íslu#n(m alkoholem v prost!edí ethanolátu sodného.

COOC2H5

COOCH2CH2N(C2H5)2 HOCH2CH2N(C2H5)2/C2H5ONa

NH2

NH2

Schema 92 Syntéza Prokainu Dal#í skupinou jsou lokální anestetika anilidového a amidového typu, které mají rychlej#í nástup ú'inku a ú'inek je dlouhodob)j#í..

CH3 R

NH COCH2

N(C2H5)2

Lidokain /. . R = H Trimekain /. R = CH3

CH3 Trimekain se p!ipravuje z acetonu, ze kterého vzniká mesitilen, kter( se nitruje kyselinou dusi'nou a následn) redukuje za vzniku p!íslu#ného aminu. Amin se acyluje chloridem kyseliny chloroctové a následn) substituuje diethylaminem. NO2 CH3 3

CH3COCH3

CH3

H2SO4

CH3

CH3

NH2 CH3

CH3

CH3

HNO3 CH3

CH3 ClCH2COCl

H2

NH CO CH2Cl CH3 NH(C2H5)2 CH3

CH3

CH3

NHCOCH2N(C2H5)2 CH3

CH3

Schema 93 Syntéza Trimekainu Posledním typem lokálních anestetik jsou látky na bázi heterocyklick(ch slou'enin, nap!íklad Cinchokain.

OC4H9 N

CONHCH2CH2N(C2H5)2

73

Syntéza Cinchokainu vychází z acetylovaného isatinu, kter( se p"sobením hydroxidu sodného m)ní na 2-hydroxychinolin-4-karboxylovou kyselinu. Karboxylová skupina se p"sobením chloridu fosfore'ného m)ní na chlorid karboxylové kyseliny, kter( reakcí s N,N-diethylethylendiaminem m)ní na p!íslu#n( amid. Na záv)r dochází k substituci chloru butanolátem sodn(m. COOH O

COCl PCl5

NaOH N O COCH3

N

OH

N

Cl

OC 4H9

CONHCH2CH2N(C 2H5)2 C 4H9ONa

NH2CH2CH2N(C2H5)2 N

N

CONHCH2CH2N(C2H5)2

Cl

Schema 94 Syntéza Cinchokainu Isatin se p!ipravuje reakcí anilinu, hydroxylaminu a 2,2,2-trichlorethandiolu za vzniku meziproduktu, kter( cyklizuje kyselou hydrol(zou.

NH2

NH CO CH NOH +

NH2OH

+

CCl3CH(OH)2

+ 3 HCl +

H2O

H2SO4 / H2O O N H

O

Schema 95 P!íprava isatinu P!íprava N,N-diethylethylendiaminu vychází z N,N-diethylaminoethanolu, kdy p"sobením sulfonylchloridu dochází k zám)n) hydroxyskupiny chlorem, kter( se vym)ní aminoskupinou p"sobením amoniaku v prost!edí ethanolu.

(C2H5)2NCH2CH2OH

SOCl2

(C2H5)2NCH2CH2Cl

Schema 96 P!íprava N,N-diethylethylendiaminu

74

NH3/EtOH

(C2H5)2NCH2CH2NH2

4. LÉ"IVA OB-HOVÉ SOUSTAVY Ob)hová soustava se skládá ze srdce a cév (tepny, tepénky, kapiláry, *íly), ve kter(ch proudí krev. Existují dva krevní ob)hy. Mal( krevní ob)h je mezi srdcem a plícemi a velk( krevní ob)h je ze srdce do celého t)la (mozku, trávicích orgán", sval", ledvin, k"*e). Hlavní funkcí krve je p!enos kyslíku, *ivin a hormon" a odvád)ní produkt" metabolismu do ledvin. Vyskytuje se celá !ada onemocn)ní ob)hové soustavy a tím naru#ení cirkulace krve. Nejv(znamn)j#ím projevem poruchy je srde'ní nedostate'nost (selhání srdce). Také m"*e docházet k nepravidelné 'innosti srdce (dysrytmii). Dal#í porucha je zp"sobena zú*ením nebo ucpáním cév (ateroskleróza) nebo ztrátou elasticity cév (aterioskleróza). Cirkulace krve m"*e také b(t naru#ena nedostate'n(m mno*stvím krve, pokud do#lo k její velké ztrát). %astou poruchou ob)hového systému je vysok( krevní tlak (hypertenze). Krom) poruchy ob)hové soustavy jako takové m"*e docházet k onemocn)ní krve samotné. Jedním z vá*n)j#ích onemocn)ní krve je nedostatek nebo nadbytek bíl(ch krvinek (leukémie). V p!ípad) nedostatek hemoglobinu dochází ke vzniku anémie. Dal#í poruchou krve je poru#ení její srá*livosti. Cirkulace krve m"*e b(t naru#ena tvorbou krevních sra*enin (tromb"), které mohou b(t p!í'inou embolie. Lé'iva ob)hového systému je mo*né rozd)lit na kardiotonika, vasodilatancia, lé'iva ovliv$ující krevní srá*livost a antianemika.

4.1 Kardiotonika Kardiotonika nebo-li kardiotonické glykosidy jsou lé'iva, která p!i srde'ní nedostate'nosti zlep#ují a posilují srde'ní sval, a tím zvy#ují v(kon srdce jako tlakové pumpy. Pou*ívají se p!i srde'ním selhání nebo poruchách srde'ního rytmu. Mohou se aplikovat v podob) tablet, kdy odstra$ují p!íznaky selhání srdce jako je únava, d(chavi'nost, otoky dolních kon'etin. V kritickém stavu je mo*né kardiotonika aplikovat i injek'n). V n)kter(ch p!ípadech dochází ke #patnému vylu'ování kardiotonik z t)la, které se projevuje zmateností, nevolností, zvracením nebo nadm)rnou únavou. Jako kardiotonika se pou*ívají p!írodní látky steroidního charakteru obsa*ené v v rostlinách (náprstník 'erven(, konvalinka, /), které se izolují extrakcí. Chemickou strukturou se jedná o acetaly, které obsahují necukernou slo*ku – aglykon (ROH) a cukernou slo*ku (R´OH).

R O R´

+

H2O

hydrol!za

R OH

+

R´ OH

Aktivita v)t#inou závisí na druhu a po'tu molekul sacharid". Obecn) platí, *e 'ím mén) sacharid", tím jsou tyto látky ú'in)j#í. Jako p!íklady je mo*né uvést dioxin, digitoxin a acetodigitoxin.

O

O

digoxin OH O cukerná slo!ka

4.2 Vasodilatancia Vasodilatancia jsou lé'iva, která roz#i!ují koronární i periferní cévy, a tím zlep#ují prokrvení tkání a sni*ují krevní tlak, ani* by se v(razn)ji m)nil pr"tok krve. Tyto preparáty se pou*ívají p!i r"zn(ch poruchách prokrvení tkání, zejména srdce. Mezi nejvá*n)j#í poruchy prokrvení srde'ního svalu pat!í angina pectoris (sní*ení p!ítoku krve do srdce) a ischemická choroba srde'ní (nedostate'n( p!ívod kyslíku k bu$kám srde'ního svalu, kdy kone'n(m stádiem je infarkt myokardu). Vasodilatancia se aplikují také p!i poru#ení periferní cirkulace krve, p!i kterém dochází k nedostate'né cirkulaci krve v kon'etinách, které se projevuje bolestí p!i zát)*i kon'etin (nap!íklad rychlá ch"ze). Vysok( krevní tlak (hypertenze) je také d"vodem k podávání lé'iv tohoto typu. 75

D)lení vasodilatancií do jednotliv(ch skupin je pom)rn) obtí*né, proto*e mají rozmanitou chemickou strukturu a také se li#í mechanismem ú'inku. Jednou skupinou vasodilatancií jsou estery kyseliny dusi'né a estery kyseliny dusité. Z t)chto ester" se v bu$ce uvol$uje oxid dusnat(, kter( slo*it(m mechanismem doká*e regulovat hladinu vápenat(ch iont" v bu$kách hladkého svalstva ovládajícího cévy. Mezi nejznám)j#í estery kyseliny dusi'né pat!í Glyceroltrinitrát (Nitroglycerin), kter( je nejdéle pou*ívan(m preparátem. Má rychl( nástup ú'inku, ale bohu*el ú'inek je krátkodob(. Dal#ím zástupcem z ester" kyseliny dusi'né je Isosorbitoldinitrát (Isomer, Iso-mack retard), u kterého je v(hodou tzv. protahovan( ú'inek. V#echny estery kyseliny dusi'né se p!ipravují reakcí p!íslu#n(ch alkohol" s kyselinou dusi'nou v p!ítomnosti kyseliny sírové nebo octové. Glyceroltrinitrát

Isosorbitoldinitrát

CH2 O NO2 CH O NO2 CH2 O NO2

NO2 O CH CH CH CH CH2 O NO2

CH2

Ze zástupc" ester" kyseliny dusité je mo*né jmenovat Amylnitrit (CH3)2CHCH2CH2ONO, kter( byl aplikován p!i lé'b) anginy pectoris. Jedná se o rychle nastupující inhala'ní vasodilatancium, které se p!ipravuje reakcí isoamylalkoholu s kyselinou dusitou uvoln)nou z dusitanu sodného minerální kyselinou. Dal#í skupinou vasodilatancií jsou arylalkylaminy, nap!íklad Trimepranol nebo Verapamil. Trimepranol

CH3 AcO

O CH2

CH3

OH CH CH2 NHCH(CH3)2

CH3 Verapamil

CH2 CH2 N CH2 CH2 CH3 CH3O

CN CH2 C CH CH3 CH3

OCH3 OCH3

OCH3

Trimepranol se p!ipravuje z 1,4-dihydroxy-2,3,5-trimethylbenzenu. Po ochrán)ní jedné hydroxyskupiny dochází k reakci s 2-(chlormethyl)oxiranem. P"sobením isopropylaminu dochází k otev!ení oxiranového kruhu. OH CH3 CH3

CH3 OH

OAc

OH CH3

Ac2O

CH3

CH3

CH3

NH3 / CH3OH -

CH3CONH2

OAc

CH3

CH3 OAc

O

OH O CH2 CH CH2 NHCH(CH3)2 CH3

OCH2 CH CH2 (CH3)2CHNH2 CH3

O ClCH2CH CH2 / K2CO3 / Aceton CH3

CH3

CH3

OAc

CH3 AcO

Schema 97 Syntéza Trimepranolu Mezi v(znamn)j#í skupiny vasodilatancií pat!í deriváty dusíkat(ch heterocykl". Nejstar#ím preparátem 76

je kyselina nikotinová (Neopeviton).

N COOH K nejnov)j#ím heterocyklick(m preparát"m !adíme Nifedipin (Cordafen, Cordipin) a Ethofylin (Oxyphylin). Nifedipin

Ethofylin

CH3 CH3

O N

O

CH2CH2OH N

CH3OOC

NH

CH3 COOCH3 NO2

N N CH3

Nifedipin se p!ipravuje reakcí 2-nitrobenzaldehydu s methyl-3-oxobutanoátem a amoniakem.

CH3

NO2 CH O CH3OOC

CH2 C CH3 O

COOCH3

CH2 C O CH3

+

- 3 H2O

CH3OOC

NH

CH3 COOCH3 NO2

NH3 Schema 98 Syntéza Nifedipinu P!íprava v(chozího benzaldehydu vychází z 2-nitrotoluenu.

CH3

CH2COCOOC2H5

(COOC2H5)2 / NaOC2H5

NO2

HOCl / NaOH

NO2

CHCl2

H2O / H2SO4 z!. NO2 CH O

NO2 Schema 99 P!íprava benzaldehydu

4.3 Lé#iva ovliv)ující krevní srá'livost Lé'iva ovliv$ující krevní srá*livost se d)lí na antikoagulancia (látky sni*ující srá*livost krve), hemostatika (látky zvy#ující srá*livost krve) a trombolytika (látky rozpou#t)jící krevní sra*eniny). Zastavení krvácení z poran)ní probíhá pom)rn) slo*it(m procesem. Nejprve dochází k nahromad)ní trombocyt" v míst) poran)ní. Trombocyty uvol$ují aktivátory faktor" srá*ení, které s vitamínem K p!em)$ují fibrinogen na fibrin. Poté dochází k vytvo!ení krevní sra*eniny z trombocytové zátky a fibrinu. Po zahojení enzym plasmin rozpou#tí krevní sra*eninu. 77

Mezi poruchy krevního srá*ení pat!í blokáda krevního srá*ení, kdy p!i poran)ní m"*e docházet k velké ztrát) krve. Velmi nebezpe'né je nekontrolovatelné srá*ení krve, kdy m"*e dojít k tzv. tromboembolii. 4.3.1 Antikoagulancia Antikoagulancia se mohou aplikovat intravenózn) pro okam*it( nástup ú'inku, kdy stabilizují ji* vytvo!enou sra*eninu, aby se netrhala. Jako intravenózní antikoagulancia se nej'ast)ji pou*ívají hepariny (nap!íklad Heparin). Hepariny jsou polydispersní polykondenzáty, kde se opakuje tetrasacharid slo*en( ze dvou disacharid", ve kter(ch jsou p!ítomny aminocukry, na které je esterov) nebo sulfamov) vázána kyseliny sírová. Aktivita heparin" se zvy#uje stupn)m sulfatace. CH2OSO3H O O

COOH OH

O OSO3H

COOH O

CH2OSO3H O

OH

O NHSO3H

OH

O O

OH

OH NHSO3H m

n

Antikoagulancia se mohou také aplikovat p!i povrchovém zán)tu *il, hematomech a na kontuzi jizev. Pou*ívají se nap!íklad Heparoid mast, Lasonil.

78

Perorální antikoagulancia se pou*ívají jako prevence tvorby krevních sra*enin po operaci, v)t#ích poran)ních nebo p!i nebezpe'í mrtvice. Ú'inek nastává a* za n)kolik dní. Pou*ívají se hlavn) deriváty kumarinu, nap!íklad Ethylbiskumacetát (Pelentan).

O

OO

OH

CH C O OH OC2H5

O

Pelentan se vyrábí kondenzací 4-hydroxykumarinu s kyselinou glyoxalovou a následnou etsterifikací ethanolem v kyselém prost!edí.

O 2

O

O

OO

O

+

OH

O

CH OH C O OH OC2H5

CH OH COOH OH

H2O

OO

C2H5OH / H3O

O CH COOH -

O

Schema 100 Syntéza Pelentanu 4-Hydroxykumarin se vyrábí z methylesteru kyseliny acetylsalicylové, která se zacykluje p"sobením methanolátu sodného.

OCOCH3 COOCH3

O

CH3ONa -

O

O

O

CH3OH OH

O

Schema 101 P!íprava 4-hydroxykumarinu Kyselina glyoxalová se p!ipravuje z kyseliny ethandiové.

COOH COOH

CH O COOH

H2SO4, Pt

Schema 102 P!íprava kyseliny glyoxalové 4.3.2 Hemostatika Hemostatika jsou látky, které zvy#ují srá*livost krve. Pou*ívá se vitamín K, nebo n)které aminokyseliny, nap!íklad $-aminokapronová kyselina nebo kyselina p-(aminomethyl)benzoová (PAMBA). vitamín K O CH3 R O

$-aminokapronová kyselina

PAMBA

H2N(CH2)5COOH

CH3NH

79

COOH

4.3.3 Trombolytika Trombolytika rozpou#tí ji* vzniklé sra*eniny pomocí enzymu plasminu. P!i tomto procesu dochází k dispergaci krevních t)lísek a obnovení normálního pr"toku krve. Aplikace trombolytik se vyu*ívá v nemocnicích, kde se podává intravenózn) v p!ípad) ucpan(ch *il. Také se tyto preparáty mohou vyu*ívat p!i lé'b) chronicky hnisav(ch a nekrotick(ch proces".

4.4 Antianemika Antianemika jsou léky proti anemii (chudokrevnosti). Anemie m"*e vzniknout nedostatkem *eleza nebo n)kter(ch jin(ch *ivin. Pou*ívá se kyselina listová, vitamín B12, látky obsahující *elezo. Obsah *eleza je nutné do organismu dopl$ovat, proto*e je po metabolick(ch zm)nách vylu'ováno mo'í a potem. Nejlépe je *elezo a vitamín B12 dodávat potravou (zelené listy, kvasnice, houby, *ivo'i#n) tkán)). Jako p!ípravky se pou*ívají Ferronat (fumaran *eleznat() v podob) suspenze nebo Ferronat Retard (síran *eleznat() v podob) potahovan(ch tablet, které se podávají v kombinaci s vitamínem C. V p!ípad) zhoubné anémie se podává p!ípravek Kyselina listová (Acidum Folicum) ve form) dra*é.

80

5. LÉ"IVA OVLIV,UJÍCÍ TRÁVICÍ A VYLU"OVACÍ SOUSTAVY Trávicí soustava se skládá z trávicího ústrojí (gastrointestinálního traktu), jater, slinivky b!i#ní, *lu'níku a slinn(ch *láz. Trávicí ústrojí je tvo!eno z úst, hltanu, jícnu, *aludku, dvanáctníku, tenkého a tlustého st!eva a !it). Trávicí soustava slou*í k p!ijímání potravy a jejímu zpracování. P!i trávení dochází ke #t)pení vysokomolekulárních látek (sacharid" a protein") na jednoduché molekuly (monosacharidy a aminokyseliny). Z trávicího ústrojí p!echázejí do krevního ob)hu také vitamíny a minerální látky. Nestravitelná a nestrávená potrava spolu s odpadními látkami metabolismu jsou shroma*.ovány v tlustém st!ev) a poté vylou'eny ve form) stolice. V ledvinách se vytvá!í mo', kterou z organismu je vylu'ována mo'ovina jako kone'n( produkt metabolismu dusíkat(ch látek. Mo'í se také vylu'ují nadbyte'né soli, voda a ostatní cizorodé látky. Nej'ast)j#í trávicí potí*e jsou zácpa, pr"jem a meteorismus (tvorba st!evních plyn"). Ke vzniku t)chto obtí*í dochází poru#ením normální svalové kontrakce. Lé'iva se mohou aplikovat peroráln), kdy vyvolávají p!ím( nebo systémov( ú'inek. Systémového ú'inku se vyu*ívá p!i lé'b) více orgán" trávicí soustavy zárove$. Lé'iva, která ovliv$ují trávicí a vylu'ovací soustavu, lze rozd)lit na digestiva, obstipancia, laxativa a diuretika.

5.1 Digestiva Digestiva jsou látky upravující poruchy ve vym)#ování trávicích #-áv. Jednou skupinou digestiv jsou acida. Acida jsou kyseliny nebo kysele reagující soli, které nahrazují nedostatek proton" tak, aby v *aludku bylo optimální prost!edí pro aktivitu enzym" (pH = 1,4 – 2). Nejstar#í látkou u*ívanou jako acidum byl z!ed)n( roztok kyseliny chlorovodíkové. Její nev(hodou byl #kodliv( vliv na zubní sklovinu. V sou'asné dob) se u*ívají hydrochloridy organick(ch aminokyselin, nap!íklad s"l kyseliny glutamové (Acidogen, Glutacid) nebo s"l betainu (Acipepsol). Acidogen

Acipepsol

O HO C CH3 + CH2 N CH3 Cl CH3

COOH COOH + CH2 CH2 CH NH3 Cl

Dal#í skupinou digestiv jsou antacida. Antacida jsou schopna poutat v *alude'ní #-áv) nebo jiné t)lní tekutin) nadbyte'né protony nebo mohou sni*ovat aktivitu enzym". Jejich funkcí také m"*e b(t ochrana *alude'ní sliznice p!ed poru#ením, p!i kterém dochází k bolestiv(m zán)t"m. Ka*dé „pálení *áhy“ by m)l sledovat i léka!, proto*e bolestivé zán)ty by mohly znamenat i vá*n)j#í onemocn)ní. Nejstar#ími lé'ivy jsou p!írodní látky, nap!íklad mléko, tvaroh, minerální vody s hydrogenuhli'itanem sodn(m a oxidem uhli'it(m. Antacida je mo*né rozd)lit do n)kolika podskupin. Nejstar#í látkou tohoto typu je hydrogenuhli'itan sodn(, kter( má rychl(, ale krátk( ú'inek. Jeho nev(hodou je, *e s kyselinou vytvá!í plyn a ten zp"sobuje nad(mání a !íhání. Dal#í nev(hodou je, *e zp"sobuje hromad)ní vody v t)le a tak vznikají otoky, zejména kon'etin. Druhou podskupinou antacid jsou slou'eniny ho!'íku, které mají prodlou*en( ú'inek. Aplikují se ve form) suspenze oxidu ho!e'natého (Anacid) nebo ve form) suspenze sm)si hydroxidu ho!e'natého s oxidem hlinit(m (Anacid Compositum). Tato skupina preparát" vykazuje jako ne*ádoucí ú'inek pr"jem a p!i u*ívání v)t#ího mno*ství t)chto lé'iv m"*e dojít k poru#e ledvin, co* se projevuje celkovou slabostí, ospalostí a* letargií. T!etí skupinkou jsou slou'eniny hliníku, které také mají prodlou*en( ú'inek. Aplikují se ve form) gelu (Gasterin), kter( obsahuje fosfore'nan hlinit(. Druhou aplika'ní formou jsou tablety (Gastrogel), které obsahují hlinitan ho!e'nat(. Nev(hodou t)chto látek je vznik zácpy. P!i dlouhodobém u*ívání dochází k oslabení organismu, zejména po#kození kostí. V sou'asné dob) jsou moderní tzv. kombinované preparáty, které obsahují antacidum spolu s jin(mi látkami, nap!íklad protip)nov(mi látkami, které brání nad(mání. Dal#í slo*kou kombinovan(ch lé'iv mohou b(t tzv. algináty, které vytvá!ejí ochrannou vrstvu *aludku a tak brání vstupu kyseliny do hltanu (nedochází k pálení *áhy). P!íkladem takov(ch antacid je Tums, které obsahuje uhli'itan vápenat( a uhli'itan ho!e'nat().

81

5.2 Obstipancia Obstipancia jsou látky p!edepisované p!i pr"jmech, kdy ji* nepomáhá hladovka nebo pití 'ir(ch tekutin. P!i pr"jmech dochází k nedostate'né v(*iv) a dehydrataci, co* vede k oslabení nervového systému a celého organismu. Obstipancia je mo*né rozd)lit do t!ech základních skupin podle p"sobení. Jedná se o narkotika, bobtnající látky a adsorbencia. Narkotika jsou lé'iva, která sni*ují svalovou kontrakci, a tím usnad$ují absorpci vody, a tím se sní*í tekutost a frekvence stolice. Bobtnající látky absorbující vodu z tlustého st!eva, a tím zahu#-ují stolici. V(hodou t)chto látek je, *e jsou schopny absorbovat i toxické a drá*divé látky, které mohou b(t p"vodci pr"jmu. Adsorbencia jsou látky s velk(m povrchem, které jsou schopny vázat vodu i r"zné látky. Nej'ast)ji se pou*ívá adsorp'ní uhlí (Carbosorp, Carbotox) ve form) tablet. Aktivní uhlí se vyrábí pyrol(zou pilin p!i t = 500 – 600 °C s následnou aktivací. Mén) 'asto se mohou vyu*ívat r"zné typy hlinitok!emi'itan" (Smecta).

5.3 Laxativa Laxativa se pou*ívají p!i zácp). Jedná se o látky, které urychlují posun nestrávené potravy a její vylu'ování nebo zm)k'ují zahu#t)nou stolici. P"sobení laxativ je dvojího druhu. Bu. mohou vyvolávat vyprazd$ovací reflex nebo zp"sobují intenzivn)j#í pohyb st!ev. Zácpa m"*e mít r"zné p!í'iny. Nej'ast)ji se jedná o d"sledek #patné *ivotosprávy, nap!íklad nedostate'n( p!íjem vlákniny a tekutin nebo oddalování vyprazd$ovacího efektu. M"*e v#ak jít i o d"sledek n)jaké nemoci, nap!íklad zán)t slepého st!eva, rakoviny, hemeroid". Zácpu mohou také zp"sobit n)která lé'iva. První skupinou jsou látky osmoticky p&sobící. Díky vysoké hydrata'ní schopnosti zv)t#ují obsah st!ev a tak zvy#ují st!evní peristaltiku. Pou*ívají se sodné, draselné a ho!e'naté soli vícesytn(ch organick(ch i anorganick(ch kyselin. Jako p!íklad je mo*né uvést Na2SO4, MgSO4 a Na2HPO4. Jako p!írodní zdroj t)chto látek slou*í nej'ast)ji minerální vody (0aratice). Dále se mohou aplikovat polyhydroxyslou'eniny, nap!íklad glycerol ve form) 'ípk" nebo laktosa.

CH2OH CH2 OH CH OH CH2 OH

OH O

OH

O OH

OH

OH O

OH

glycerol

CH2OH laktosa

Jako dal#í laxativa se u*ívají látky zm*k#ující. Nejv)t#í v(znam má sm)s nasycen(ch uhlovodík" s bodem varu v)t#ím ne* 360 °C, tzv. tekut( parafín. Je mo*né také aplikovat glycerol. Jinou skupinou laxativ jsou látky bobtnající. Tyto látky se u*ívají po jídle. Jejich funkcí je absorbovat vodu, co* se projeví jejich nabobtnáním a tudí* zv)t#ením mno*ství stolice. Tím dochází ke zv)t#ení peristaltiky st!ev a vyvolání vyprazd$ovacího reflexu. P!edepisují se polysacharidy, nap!íklad sodná s"l karboxymethylcelulosy. Lze také aplikovat agar, ln)né semínko nebo otruby. Poslední skupinou laxtiv jsou látky drá'div* p&sobící. Také se jim !íká stimula'ní projímadla. Tyto látky drá*dí st!evní sliznici, 'ím* sni*ují absorpci vody a zvy#ují pohyb st!ev. Dochází ke vzniku !id#í stolice a jejímu rychlej#ímu posunování. Z p!írodních látek se aplikují r"zné produkty z aloe. Mezi nejstar#í syntetické preparáty !adíme deriváty triarylmethanu, nap!íklad Fenolftalein. Dnes neju*ívan)j#ími laxativy jsou diaryl(pyridin-2-yl)methany, nap!íklad Bisakodyl (Extralax) nebo Pikosulfát sodn( (Guttalax).

N CH

OR

R = COCH3 ..... bisakodyl R = SO3Na ..... pikosulfát sodn!

OR

5.4 Diuretika Diuretika jsou látky, které blokují zp)tn( p!estup vody a solí do krve, tak*e dochází k v)t#ímu 82

vylu'ování mo'i. Odvád)ní nadbyte'ného mno*ství vody z t)la je nutné proto, aby docházelo ke vzniku otok". Jsou p!edepisována v p!ípad) vysokého krevního tlaku a p!i srde'ní nedostate'nosti. Diuretika mohou vykazovat nebezpe'í hypokalémie jako ne*ádoucí ú'inek. P!i hypokalémii pak dochází k poklesu draslíku v krvi, co* #patn) p"sobí na nervovou soustavu. Diuretika se !adí podle struktury do t!í hlavních skupin. První skupinou jsou diuretika osmotická. Tyto látky zvy#ují osmotick( tlak krevní plasmy. P!i tomto d)ji dochází k vytla'ování vody z tkání, ale p!itom v ledvinách pak nedochází ke zp)tné resorpci vody. Jako osmoticky p"sobící diuretika se pou*ívá manitol, D-glucinol, glukosa nebo mo'ovina. Tato lé'iva jsou p!edepisována po operacích nebo úrazech. Dal#í skupinou diuretik jsou látky sulfoamidového typu, také naz(vané saluretika. Tato lé'iva se p!edepisují p!i lé'b) otok", hypertenzi a srde'ní nedostate'nosti. Jejich aplikací dochází k nadm)rnému vylu'ování chloridu sodného. Chemická struktura t)chto lé'iv by m)la obsahovat chlor v orto-poloze v"'i sulfonamidové skupin) nebo chlor v para-poloze v"'i sulfonylové 'i karboxylové skupin). Jako zástupce této skupiny lé'iv m"*eme jmenovat Furosemid.

Cl H2NO2S

NH CH2 COOH

83

O

Syntéza Furosemidu vychází z kyseliny 2,4-dichlorbenzoové. Nejprve dochází k její chlorsulfonaci a poté následuje amonol(za vzniklého sulfonylchloridu. Získává se kyselina 2,4-dichlor-5-sulfamoyl-benzoová, ve které dochází k nukleofilní substituci chloru v poloze 2 furfurylaminem.

Cl

Cl

Cl

HSO3Cl

ClO2S

COOH

O

CH2NH2

Cl

Cl

COOH

NH CH2

Cl

NH3

Cl

H2NO2S

COOH

O

COOH

H2NO2S Schema 103 Syntéza Furosemidu

Furfurylamin se p!ipravuje z furfurylkarbaldehydu reakcí s hydroxylaminem a následnou redukcí vodíkem.

O

CH O

O

NH2OH

CH NOH

H2 / kat.

O

CH2NH2

Schema 104 P!íprava Furfurylaminu Posledním typem diuretik jsou deriváty aminopyrazinu. Jako p!íklad uvádíme Amilorid (Amiclaran). Tento preparát se aplikuje p!i lé'b) hypertenze. Velkou jeho v(hodou je, *e v t)le #et!í draslík.

Cl

N

H2N

N

CONH C NH2 NH NH2

84

6. TERAPEUTIKA ONEMOCN-NÍ

INFEK"NÍCH

A

PARAZITÁRNÍCH

Infekce je proniknutí choroboplodn(ch mikroorganism" (bakterií, vir", plísní, prvok") nebo cizopasn(ch mnohobun)'n(ch organism" ('erv") do organismu. Jejich namno*ením vznikají r"zné infek'ní 'i parazitární nemoci. K infek'nímu onemocn)ní m"*e dojít z r"zn(ch d"vod". Jedním z d"vod" je malá nebo *ádná p!irozená ochrana (imunitní systém). Jin(m d"vodem je nezvladatelné mno*ství mikroorganism", se kter(mi si ji* imunitní systém nedovede poradit. V)t#ina bakterií a vir" vyvolává hore'ku. Bakteriální infekce navíc vyvolává zán)t a otok posti*ené oblasti organismu. Infekce m"*e b(t generalizovaná, kdy dochází k posti*ení celého organismu (ch!ipka). Jin(m typem infekce je infekce 'áste'ná, kdy se jedná o infekci v míst) poran)ní. Nej'ast)j#í infekcí 'lov)ka jsou infekce d(chacího systému. V t)le 'lov)ka se mohou vyskytovat r"zné mikroorganismy (ne#kodné, pot!ebné a vyvolávající onemocn)ní). Lidsk( organismus je bohu*el velmi vhodné prost!edí pro r"st bakterií, vir", plísní, kvasinek a prvok". Také m"*e b(t hostitelem r"zn(ch parazit" (hmyz, 'ervi, motolice). K p!enosu mikroorganism" m"*e docházet r"zn(mi zp"soby. Nej'ast)ji dochází k p!enosu p!ím(m kontaktem nebo vdechováním infikovaného vzduchu. Nakazit se organismus m"*e také konzumací kontaminované potravy a vody. %lov)k má vybudovan( imunitní systém jako p!irozenou ochranu p!ed infekcí. Imunitní systém ni'í mikroorganismy d!íve ne* stihnou vyvolat onemocn)ní. Infekcím je mo*né p!edcházet ú'innou prevencí, kterou zabezpe'ují dezinfekcia a antiseptika. Pokud ji* k infekci dojde, je nutné zahájit lé'bu. Proti choroboplodn(m mikroorganism"m se pou*ívají antibiotika, chemoterapeutika a antimykotika. Proti cizopasník"m se aplikují anthelmintika.

6.1 Dezinfekcia a antiseptika Dezinfek'ní prost!edky jsou látky, které usmrcují choroboplodné zárodky mimo organismus, a- u* je *ivo'i#n( nebo rostlinn(. Antiseptika jsou slou'eniny, které zastavují r"st a rozmno*ování patogenních i nepatogenních zárodk" vn) i uvnit! organismu. P!echod mezi ob)ma skupinami je neostr(. Ú'inek spí#e závisí na koncentraci látky, ne* na její struktu!e. Proto se dezinfekcia a antiseptika p!evá*n) rozd)lují podle chemické struktury, nikoliv podle ú'inku. 6.1.1 Látky oxida#ního typu Dezinfekcia a antiseptika tohoto typu zp"sobují oxidaci n)kter(ch enzym" cizorod(ch mikroorganism". Jednou skupinou látek oxida'ního typu jsou slou#eniny uvol)ující kyslík. Nejv(znamn)j#ími látkami, které uvol$ují kyslík, jsou peroxoslou'eniny. Peroxid vodíku se pou*ívá k dezinfekci ústní dutiny a mal(ch poran)ní. Dal#ími u*ívan(mi peroxoslou'eninami jsou kyselina peroxooctová (Persteril – 30 % roztok v kyselin) octové) a dibenzoylperoxid.

C O O C O O

CH3CO O OH kyselina peroxooctová

dibenzoylperoxid

Kyselina peroxooctová se pou*ívá k dezinfekci za!ízení ve farmaceutickém pr"myslu a vyu*ívá se také jako antikykotikum. Dibenzoylperoxid se aplikuje na akné. Krom) peroxoslou'enin se stále pou*ívá manganistan draseln( ve form) vodn(ch roztok" o r"zn(ch koncentracích (0,001 nebo 0,05 %). Dal#í skupinou látek oxida'ního typu jsou chlorderiváty. V pr"myslu se chlor pou*ívá zejména k dezinfekci vody. Dezinfek'ními látkami, které uvol$ují chlor, jsou chlornan sodn( a chlorové vápno. Chlorové vápno je sm)s chlornanu, chloridu a hydroxidu vápenatého. Tyto látky se vyu*ívají pro dezinfekci vody v bazénech a k sanitaci potraviná!sk(ch za!ízení. Z oblasti organické chemie je mo*né jmenovat N-chlorarensulfonamidy (Chloramin B, Chloramin T). Tyto látky se pou*ívají k dezinfekci ne*iv(ch p!edm)t". Halazon se pou*ívá k p!íprav) malého mno*ství pitné vody v p!írod).

85

R R = H ... benzenchloramin ("Chloramin B") R = CH3 ... tosylchloramin ("Chloramin T") -

+

SO2N ClNa

HOOC

SO2N

Cl

Halazon

Cl

V(znamnou skupinou látek oxida'ního typu jsou joderiváty. Samotn( jod je velmi ú'inn(m antiseptikem. Aplikuje se p!i dezinfekci opera'ního pole nebo na men#í rány. K t)mto ú'el"m se také m"*e pou*ívat jodová tinktura, co* je ethanolov( roztok jodu s p!ídavkem jodidu sodného. Ve stomatologii se pou*ívá jodoform, kdy se jod uvol$uje p!i styku s tkání. Jod m"*e b(t komplexn) vázán na organick( nosi' a postupn) se z n)ho uvol$ovat. Takovéto preparáty se naz(vají jodofory (Jodisol, Jodonal) a vy*ívají se jako nejú'inn)j#í látky pro neporu#enou poko*ku. Mezi látky oxida'ního typu také !adíme kyselinu boritou a tetraboritan sodn%. Tyto látky jsou sou'ástí nap!íklad borové vody, která se pou*ívá k v(plach"m, nebo borové masti, která se aplikuje jako antiseptikum na vn)j#í pou*ití. 6.1.2 Organické látky Jako nejjednodu##í organické látky se pou*ívají alkoholy, nap!íklad ethanol, propanol, 2-propanol a menthol. Tyto látky dezinfikují zejména poko*ku. Páry 1,2-propandiolu dezinkují vzduch ve ve!ejn(ch prostranstvích. Menthol se p!ipravuje redukcí 2-(propan-2-yl)-5-methyl-benzenolu vodíkem na Raneyov) niklu.

CH3

CH3 H2 / Ra

-

Ni OH

OH CH3

CH

CH3

CH3

Schema 105 Syntéza Mentholu

86

CH

CH3

OH %ast)ji se vyu*ívají fenoly, které jsou vysoce ú'inné proti bakteriím a houbám, mén) pak proti vir"m. Krom) fenol" se také pou*ívají kresoly, nap!íklad 4-chlor-3-methylfenol.

CH3 Cl

D!íve se vyu*íval Hexachlorofen, kter( byl sou'ástí Septonexu. Také se tato látka p!idávala do antiseptick(ch m(del. Dnes se od n)ho upou#tí, proto*e vykazuje celou !adu vedlej#ích ú'ink".

Cl

OH

HO

Cl

CH2 Cl

Cl

Cl

Cl

Mezi organická antiseptika pat!í Dichlorchinolinol (Endiaron). M"*e se aplikovat ve form) pasty jako lokální antiseptikum nebo ve form) tablet pro dezinfekci st!ev.

Cl

N

Cl 5,7 -

OH

dichlor

- 8 -

chinolinol

Endiaron se p!ipravuje reakcí 2-aminofenolu s akroleinem. Vznikl( meziprodukt se zacyklí p"sobením kyselého prost!edí. K aromatizaci jádra dochází p"sobením 2-nitrofenolu, kter( se zárove$ redukuje na 2aminofenol. Posledním krokem je chlorace 8-hydroxychinolinu p"sobením chloru v prost!edí kyseliny octové a chlorovodíkové.

OH

O CH

CH2 CH CH O

oxidace NH

NH

NH2

OH

OH

Cl AcOH / Cl2 N OH

+

HCl Cl

N OH

Schema 106 Syntéza Endiaronu Pro dezinfekci chirurgick(ch nástroj" se pou*ívají alifatické aldehydy, jako formaldehyd a glutaraldehyd. Tyto látky jsou ú'inné proti bakteriím, vir"m i plísním. Dezinfek'ní ú'inky vykazuje také celá !ada karboxylov(ch kyselin (mraven'í, octová, mlé'ná, sorbová, undecylenová, benzoová). Kyseliny se uplat$ují p!edev#ím p!i konzervování potraviná!sk(ch a farmaceutick(ch produkt".

CH3 CH CH CH CH COOH kyselina sorbová

CH2 CH(CH2)8COOH kyselina undecylenová

87

6.1.3 Povrchov* aktivní látky Mezi nejstar#í povrchov) aktivní látky !adíme anionické tenzidy, m(dla. Existují ve form) sodné soli mastn(ch kyselin (pevná m(dla) nebo draseln(ch solí mastn(ch kyselin (mazlavá m(dla). Vysoce ú'inn(mi dezinfek'ními látkami jsou kvartérní amoniové slou'eniny, tzv. inertní m(dla. Nositelem ú'inku je kationtová 'ást molekuly, která obsahuje del#í alkylové !et)zce. Mezi nejznám)j#í pat!í Benzododeciniumbromid (Ajatin) a Karbethopendeciniumbromid (Septonex). Benzododeciniumbromid (Ajatin)

Karbethopendeciniumbromid (Septonex)

CH3 CH2

+

N

CH3(CH2)11

CH3

+

N

CH3

-

Br

CH3(CH2)13CH CH3 COOC2H5

-

Br

CH3

Syntéza Ajatinu vychází z toluenu, kter( se radikálov) chloruje. Benzylchlorid reaguje s dimethylaminem za vzniku benzyldimetyhlaminu. Posledním krokem je kvarternizace dodecylbromidem.

CH2Cl

CH3

CH2N(CH3)2 (CH3)2NH

Cl2 / UV

+

CH3(CH2)11Br

-

CH2 N (CH3)2Br (CH2)11CH3 Schema 107 Syntéza Ajatinu Septonex se vyrábí z kyseliny palmitové, na kterou se p"sobí bromem v p!ítomnosti 'erveného fosforu. Získan( bromid p!íslu#né kyseliny se p!evádí na ethylester p"sobením ethanolu. Poté dochází k substituci bromu dimethylaminem. Kvarternizace se provádí methylbromidem.

CH3(CH2)14COOH

Br2 / P!erven"

CH3(CH2)13CH COOC2H5 Br CH3Br

CH3(CH2)13 CH COBr Br (CH3)2NH

EtOH

CH3(CH2)13CH COOC2H5 N(CH3)2

CH3(CH2)13CH COOC2H5 + N (CH3)3Br

Schema 108 Syntéza Septonexu 6.1.4 Strukturní analoga jin%ch látek Obdobou thiaminu (vitamín B1) je Hexetidin (Stopangin), kter( se pou*ívá pro dezinfekci ústní dutiny a hrtanu p!i zán)tliv(ch a infek'ních onemocn)ní.

88

C2H5 CH2CH(CH2)3CH3 N CH3

N

NH2

CH2CH(CH2)3CH3 C2H5

Trifenylmethanová nebo thiazinová barviva také vykazují baktericidní ú'inky. Proto se vyu*ívají také jako místní povrchová antiseptika. P!íkladem m"*eme uvést Methylenovou mod! (Coloxyd).

N +

S

(CH3)2N

-

N (CH3)2Cl

Hexetidin se p!ipravuje reakcí nitroethanu s formaldehydem v prost!edí hydroxidu vápenatého. Vznikl( diol reaguje s 2-ethylhexanaminem v p!ítomnosti formaldehydu. Na záv)r dochází k redukci nitroskupiny na vytvo!eném cyklickém systému.

CH3CH2NO2

CH2 O / Ca(OH)2

CH3 NO2

C2H5 CH2CH(CH2)3CH3 N CH3

N

NO2

C

CH2OH

C2H5 H2NCH2CHC4H9 / CH2 O

CH2OH

H2 / Ra

CH2CH(CH2)3CH3 C2H5

-

Ni

C2H5 CH2CH(CH2)3CH3 N CH3 NH2

N

CH2CH(CH2)3CH3 C2H5

Schema 109 Syntéza Hexetidinu 2-Ethylhexanamin se p!ipravuje kondenzací butanalu v zásaditém prost!edí, kdy vzniká 2-ethyl-3hydroxyhexanal, kter( dehydratujeme a redukujeme na 2-ethylhexanol. Na záv)r dochází k substituci hydroxylové skupiny p"sobením amoniaku. 1) -

-

2

CH3CH2CH2CH O

OH

CH3CH2CH2 CH CHCH2CH3 OH CH O

CH3(CH2)3 CH C2H5 CH2OH

NH3

H2O ) H 2 2

CH3(CH2)3CH C2H5 CH2NH2

Schema 110 P!íprava 2-ethylhexanaminu

6.2 Antibiotika Antibiotika jsou lé'iva biochemického i chemického p"vodu, která zastavují r"st mikroorganism" nebo je p!ímo ni'í. S u*íváním antibiotik souvisí n)kolik pravidel. Antibiotika jsou p!edepisována tém)! v(hradn) na léka!sk( p!edpis. P!i aplikaci antibiotik je nutné dodr*ovat pravidelné intervaly. Nemén) d"le*ité je antibiotika 89

u*ívat dostate'n) dlouho, aby se onemocn)ní nevrátilo. Jednou z nev(hod antibiotik je mo*ná rezistence mikroorganism". Rozd)lit antibiotika je pom)rn) obtí*ná zále*itost. Jedním typem d)lení je podle ú#inku antibiotik. Baktericidní antibiotika vykazují reakci s látkami vytvá!ejícími st)nu bu$ky a tak dochází k usmrcení mikroorganismu (peniciliny, cefalosporiny). Bakteriostatická antibiotika jsou lé'iva, která brání tvorb) proteinu a tak brání rozmno*ování mikroorganismu. Mikroorganismy jsou poté odstran)ny pomocí imunitního systému organismu (tetracykliny). Dal#í d)lení je mo*né podle antimikrobiálního spektra. Jedná se o antibiotika s úzk(m, roz#í!en(m a #irokospektr(m ú'inkem. Antibiotika je mo*né rozd)lit také podle chemické struktury, nap!íklad na antibiotika odvozená od aminokyselin, ! - laktamová, tetracyklinová a dal#í. 6.2.1 Antibiotika odvozená od aminokyselin Tato antibiotika mají pom)rn) jednoduchou strukturu, a proto je lze snadno synteticky vyrobit. P!íkladem je Chloramfenikol, kter( vykazuje #irokospektrální ú'inky. Toto lé'ivo se m"*e aplikovat na onemocn)ní horních cest d(chacích (zápal plic), tyfus. Proto*e ale vykazuje celou !adu vedlej#ích ú'ink", zejména negativní vliv na kostní d!e$, Chloramfenikol se dnes prakticky ji* nep!edepisuje.

O CH CH NHCCHCl2 OH CH2OH

NO2

Chloramfenikol se p!ipravoval podle následujících rovnic.

NO2

C

NO2 Schema 111

O H

+

CH2 CH2 NO2 OH

-

OH

CH CH CH2OH OH NH2

NO2

Cl2CH COCl

Syntéza Chloramfenikolu

90

CH CH CH2OH OH NO2

NO2

selektivní redukce (biochemicky)

O CH CH NHCCHCl2 OH CH2OH

6.2.2 Antibiotika ! - laktamová Mezi ! - laktamová antibiotika !adíme peniciliny, které jsou odvozeny od kyseliny 6-aminopenicilanové (R=acyl), a cefalosporiny, které jsou odvozeny od kyseliny 7-aminocefalosporanové (R=acyl).

R NH O

CH3

S

CH3

N

S

R NH O

N

COOH

peniciliny

CH2OCOCH3 COOH

cefalosporiny

Nejstar#ími antibiotiky jsou peniciliny. Nejd"le*it)j#í je Benzylpenicilin, kter( se vyskytuje ve form) sodné, draselné nebo vápenaté soli.

CH2 CO NH O

S N

CH3 CH3 COOH

Penicilin se pom)rn) rychle vylu'uje z organismu. Tuto nev(hodu je mo*né eliminovat reakcí s organick(mi bázemi, nap!íklad Prokainem (Penicilin G), nebo reakcí s N,N´-dibenzylethylendiaminem (Pendepon). Penicilin je také pom)rn) nestál( v kyselém prost!edí. Tuto negativní vlastnost je mo*né eliminovat zavedením elektronodtahující skupinou do N-acylového zbytku. Nejv(znamn)j#í je Fenoxymethylpenicilin (Penicilin V), kter( díky své stabilit) v"'i *alude'ním #-ávám je mo*no aplikovat peroráln). Obecn) peniciliny mají pom)rn) úzké spektrum ú'innosti (streptokoky, stafylokoky, pneumokoky). Pokud je zaveden polární hydrofilní substituent na " - uhlík acylového zbytku, získává se ampicilin nebo Amoxicilin.

HO

CH CO NH2

CH CO NH2 amoxicilin

ampicilin

91

Ampicilin se p!ipravuje podle následujících rovnic.

COOH CH3 CH3

N

S

O

(CH3)3SiCl

NH2

CH3 CH3 Si CH3 O C O CH3 N CH3 S

CH3 CH3 Si CH3 O C O CH3 N CH3 S

+

O NHSi(CH3)3

1) C2H5OH 2) NaOH

NSi(CH3)3 O C CH +

HO

C O

CH3

- 2 (CH3)3SiOC2H5

O

-

N H3Cl CHCOCl / PhN(CH3)2

CH3 S

N

O NH O C CH NH2

-

N H3Cl Schema 112 Syntéza Ampicilinu 6.2.3 Tetracyklinová antibiotika

Tetracyklinová antibiotika jsou deriváty 'áste'n) hydrogenovaného naftacenu. Vykazují #irokospektrální ú'inky. P!i podávání tetracyklin" se projevují ne*ádoucí ú'inky, zejména negativní vliv na kosti a zuby, proto se nedoporu'uje dlouhodobé p!edepisování t)chto preparát" d)tem mlad#ím #esti let a t)hotn(m *enám.

R1

CH3 R2

N(CH3)2

D

C

B

A

O

OH OH O

OH

OH

tetracyklin ............ R1 = H, R2 = H chlortetracyklin .... R1 = Cl, R2 = H oxytetracyklin ...... R1 = H, R2 = OH

CONH2

Tetracyklininy se aplikují v podob) soli s kyselinou chlorovodíkovou (jsou v#ak málo rozpustné ve vod)) nebo soli s Mannichov(mi bázemi (vznikají reakcí formaldehydu, sekundárních nebo primárních amin" a keton").

92

6.3 Antibakteriální chemoterapeutika K nejv(znamn)j#ím antibakteriálním chemoterapeutik"m pat!í sulfonamidy. Do praxe byly zavedeny ve 30. letech 20. století. Brzy ale byly postupn) vytla'ovány antibiotiky. V sou'asné dob) se ale op)t sulfonamidy vrací, proto*e mikroorganismy si na celou !adu antibiotik vytvo!ili resistenci. První testovanou látkou byl Prontosil rubrum. P"vodn) se jednalo o 'ervené azobarvivo. Jeho terapeutické vlastnosti nebyly prokázány, ale bylo zji#t)no, *e se toto barvivo v organismu odbourává na sulfonamid, kter( je antimikrobiáln) ú'inn(.

H2NSO2

N N

NH2

NH2 Tento základní sulfonamid byl do praxe zaveden pod názvem Dipron.

H2NSO2

NH2

Dipron se p!ipravuje reakcí acetylanilinu s kyselinou chlorsírovou. Získan( pacetamidobenzensulfonylchlorid reaguje s amoniakem a následn) produkt je podroben zásadité hydrol(ze.

NHCOCH3

NHCOCH3

NHCOCH3 HSO3Cl

H2O / NaOH

NH3 SO2NH2

SO2Cl Schema 113 Syntéza Dipronu

93

NH2

SO2NH2

Nová lé'iva vznikají zavedením substituent" zejména do sulfoamidové skupiny, ale také do aminoskupiny v poloze 4.

sulfoacetamid ... R = CH3CO N

sulfathiazol ... R = S CH3

CH3

sulfisoxazol ... R =

RHNSO2

O

NH2 sulfametoxidin ... R =

N

OCH3

N N CH3

sulfadimidin ... R =

N N

CH3

Aplikace jednotliv(ch preparát" se li#í. Sulfathiazol se u*ívá na ko*ní infekce, Sulfametoxidin a Sulfisoxazol se aplikuje na infekce mo'ov(ch cest, Ftalazol se p!edepisuje na st!evní infekce. Sulfadimidin se u*ívá ve veterinární medicín). Ftalazol

N S

HNSO2

NHCO HOOC

Mechanismus ú'inku sulfonamid" spo'ívá v podobnosti s kyselinou p-aminobenzoovou. Sulfonamidy vyt)s$ují kyselinu p-aminobenzoovou a tak p"sobí jako inhibitory syntézy kyseliny listové v bakteriálních bu$kách. Sulfonamidy vykazují také ne*ádoucí ú'inky jako nechutenství, ospalost, nevolnost a vyrá*ky. Nev(hodou t)chto preparát" je resistence mikroorganism", které si samy nesyntetizují kyselinu listovou.

94

Sulfadimidin se p!ipravuje kondenza'ní reakcí 2,4-dioxopentanu s p!íslu#n(m sulfonamidem.

NH CH3COCH3

+

CH3COOC2H5

NaOC2H5

NH2

C NH SO2

NH2

CH3COCH2COCH3

CH3 N CH3

N

HNSO2

NH2

Schema 114 Syntéza Sulfadimidinu Sulfonamidy se také vyu*ívají jako tuberkulostatika. P!íkladem jsou Isoniazid, kter( pat!í k nejú'in)j#ím antituberkulostatik"m, a PAS (p-aminosalicylová kyselina), které se v sou'asné dob) u*ívá omezen), proto*e vykazuje ne*ádoucí ú'inky na gastrointestinální trakt a zp"sobuje bolesti kloub".

COOH

CONHNH2

OH

N isoniazid

NH2 PAS

Isoniazid se p!ipravuje z 4-methylpiridinu. Nejprve probíhá oxidace manganistanem draseln(m a následn) esterifikace ethanolem v kyselém prost!edí. Na záv)r se získan( ester podrobuje hydrazinol(ze.

CH3

+

C2H5OH / H

KMnO4 N

CONHNH2

COOC2H5

COOH

N2H4 N

N

Schema 115 syntéza Isoniazidu

95

N

PAS se vyrábí z nitrobenzenu. Postupn) dochází k jeho sulfonaci, redukci, alkalickému tavení a Kolbeho syntézou se na záv)r vytvá!í karboxylová skupina.

NH2

NO2

NO2

NaOH / tavení

Fe / HCl

H2SO4

SO3H

SO3H

NH2

COOH OH

CO2 / KHCO3 OH NH2 Schema 116 Syntéza p-aminosalicylové kyseliny

Dal#í skupinou antibakteriálních chemoterapeutik jsou nitrofurany. Jedná se o deriváty 5-nitro-2furaldehydu. V)t#inou se aplikují p!i ko*ních infekcích nebo infekcích mo'ov(ch cest. Jako p!íklad lze uvést Nitrofural (Akutol) nebo Nitrofurantoin (Furantoin). Nitrofural

NO2

O

Nitrofurantoin

CH N NHCONH2

O NO2

O

CH N N

NH O

Nitrofural se p!ipravuje reakcí substituovaného furanu se semikarbazonem.

NO2

O

CH(OAc)2

semikarbazon

NO2

O

CH N NHCONH2

Schema 117 Syntéza Nitrofuralu Nitrofurantoin se p!ipravuje reakcí substituovaného furanu s 1-aminohydantoinem.

O NO2

O

CH(OAc)2

1-

aminohydantoin

NO2

O

CH N N

NH O

Schema 118 Syntéza Nitrofurantoinu

6.4 Antimykotika Antimykotika jsou lé'iva, která odstra$ují parazitující houby (plísn), kvasinky) a lé'í po#kozenou tká$. Mykóza se vyskytuje na r"zn(ch místech lidského t)la (sliznice, poko*ka, vlasy a nehty). Mykózy mohou zp"sobovat sv)d)ní, zm)nu vzhledu ale i smrtelné onemocn)ní. N)kdy toti* m"*e dojít k infekcím vnit!ních orgán" (celkové infekci), které p!edstavují vá*né ohro*ení *ivota. Princip ú'inku antimykotik spo'ívá v po#kození bun)'né st)ny bun)k parazitující houby, co* vede k úniku elektrolytu a makromolekulárních látek z bu$ky, a to zp"sobí uhynutí bu$ky. Antimykotika se aplikují lokáln) v p!ípad) napadení k"*e 'i sliznic. Mo*ná je i aplikace perorální nebo injek'ní v p!ípad) mykóz vyskytujících se ve vnit!ních orgánech. Mezi nejstar#í antimykotika pat!í dezinfekcia a antiseptika oxida'ního typu (peroxid vodíku, hypermangan), dále pak dezinfekcia na bázi t)*k(ch kov" (dusi'nan rtu-nat(, chlorid rtu-nat() ale i látky organické (fenoly, aldehydy). Nov)j#í antimykotika jsou na bázi substituovan(ch fenol", nap!íklad 2-chlor-4-nitrofenol (Nitrofungin) 96

nebo s"l 2,4,5-trichlorfenolu s 2-aminotridekanem (Mycodekan). Nitrofungin

Mycodekan

Cl

Cl NO2

- +

Cl

OH

Cl

O N H3 CH(CH2)10CH3 CH3

Nejnov)j#í antimykotika jsou deriváty imidazolu. Jedná se o #irokospektrální antimykotika, která zp"sobují inhibici syntézy fungálních lipid". P!íkladem je Klotrimazol (Canesten), kter( je ú'inn( proti v)t#in) ko*ních a vaginálních mykóz, nebo Mykonazol (Daktarin) a Ekonazol (Pevaryl). Klotrimazol

Mykonazol (R=Cl), Ekonazol (R=H)

N

N CH2 CH OCH2 Cl

N C

N

Cl

Cl R

Cl

6.5 Anthelmintika Anthelmintika jsou látky pou*ívané proti organism"m, kte!í parazitují v r"zn(ch orgánech *iv(ch organism". Existuje velké mno*ství 'erv", a proto by se velmi t)*ko anthelmintika d)lila podle ú'inku. Ani d)lení podle chemické struktury není jednoduché, proto*e anthelmintika jsou slou'eniny s rozmanitou strukturou. Proti tasemnici se aplikuje Niklosamid nebo Mapakrin (Atebrin), kter( slou*í také jako antimalarikum. Proti #krkavkám je mo*né bojovat Helmirazinem nebo Mebendazolem. Helmirazin je mo*né pou*ívat i proti roup"m. 0irokospektrálním anthelmintikem je Pyrantel. Niklosamid

Mepakrin

CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2

OH CONH

NO2

OCH3

Cl Cl

Cl

Helmirazin

N

Mebendazol

NH

CO

NH

Pyrantel N

N NH

NHCOOCH3

N CH CH CH3

S

Niklosamid se p!ipravuje z 2-hydroxy-5-chlorbenzoové kyseliny, která reaguje v p!ítomnosti fosforylchloridu s 2-chlor-4-nitroanilinem.

OH

OH COOH +

NH2

Cl

NO2 Cl

CONH

POCl3

NO2 Cl

Cl

Schema 119 Syntéza Niklosamidu Syntéza Mepakrinu vychází z 2,4-dichlorbenzoové kyseliny, která reaguje s 4-methoxyanilinem. Vznikl( meziprodukt se cyklizuje pomocí fosforylchloridu. Na záv)r dochází k substituci chloru p!íslu#n(m 97

aminem.

COOH

CH3O

Cl

Cl

COOH

NH2 / Cu . K2CO3 Cl

Cl OCH3

POCl3 Cl

NH

OCH3 CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2

NH2 CH3CH(CH2)3N(C2H5)2

OCH3

N

Cl

N

Schema 120 Syntéza Mepakrinu Pyrantel se p!ipravuje podle následujícího sledu rovnic.

CH2 CHCN

H2 / Ra - Ni

CH3NH2

CH3

CH3NH CH2CH2CN

COCH3 N (CH2)3NH2

T - H2O

Ac2O

CH3

N CH3 N CH3

Schema 121 Syntéza Pyrantelu

98

COCH3 N CH2CH2CN

O CH

S

N N CH CH CH3

S

7. ANTINEOPLASTIKA Antineoplastika (karcinostatika, cytostatika) jsou lé'iva pou*ívaná proti zhoubn(m nádor". Rakovina je v sou'asné dob) po onemocn)ní srdce a krevního ob)hu t!etí v po!adí p!í'inou úmrtí. Nádory vznikají nadm)rn(m a neregulovan(m bujením tkán) p!i sou'asném selhání imunitního systému. Nádory d)líme na benigní (nezhoubné), které rostou pomalu, b(vají p!esn) ohrani'ené od normální tkán) a netvo!í metastázy. Druh(m typem jsou nádory maligní (zhoubné), které rostou rychle, metastázují a pror"stají do okolní tkán). P!i lé'b) nádor" se vyu*ívají r"zné metody: chirurgická, oza!ování a chemoterapie. Nejlep#ích v(sledk" lé'by se dosahuje kombinací t)chto postup". Chemoterapie znamená podávání cytostatik, které zpomalují nebo zastavují r"st bun)k nebo dokonce zp"sobují jejich destrukci. Bohu*el p!i podávání t)chto neselektivních látek dochází k po#kození zdravé tkán). Proto je nutné volit optimální kompromis mezi terapeutick(m efektem a ne*ádoucími ú'inky p!íslu#n(ch cytostatik. Pro úsp)#nou lé'bu je také velmi d"le*itá v'asná diagnóza.

7.1 Alkyla#ní látky Mezi první chemoterapeutika pat!í alkyla#ní látky. Bylo zji#t)no, *e yperit doká*e potla'it r"st bun)k lymfatického systému. Obm)nou struktury této bojové látky se do#lo k prvním chemoterapeutik"m tohoto typu. Jednalo se o deriváty dusíkatého yperitu, které se vyu*ívají na lé'bu nádor" lymfatického systému.

S

CH2CH2Cl CH3 N CH2CH2Cl

CH2CH2Cl CH2CH2Cl yperit

dusíkat! yperit

Alkyla'ní látky zp"sobují alkylaci nukleov(ch kyselin a tak blokují proteosyntézu. Jedním z t)chto nejú'in)j#ích dusíkat(ch derivát" yperitu je Chlorambucil.

ClCH2CH2 ClCH2CH2

N

(CH2)3 COOH

99

Syntéza Chlorambucilu vychází z acetylanilinu, kter( se acyluje anhydridem. Vznikl( meziprodukt se redukuje vodíkem na paladiu a následn) se esterifikuje karboxylová skupina methanolem. Vzniká methylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyl)butanové. Ten se reakcí s oxiranem p!evede na bis(2hydroxylethyl)derivát, ze kterého reakcí s fosforylchloridem vzniká bis(2-chlorethyl)derivát. Kyselou hydrol(zou se obnoví karboxylová skupina.

O

O

O

/ AlCl3 CH3CONH

CH3CONH

COCH2CH2COOH

O

+

H2 / Pd, H , MeOH

NH2

CH2CH2CH2COOCH3

1) POCl3

(HOCH2CH2)2N

(CH2)3COOCH3

2) H2O

ClCH2CH2 ClCH2CH2

N

(CH2)3 COOH

Schema 122 Syntéza Chlorambucilu Dal#í skupinkou alkyla'ních 'inidel jsou deriváty N-nitrosomo#oviny. P!íkladem je Lomustin, kter( se vyu*ívá na lé'bu rakoviny ledvin.

ClCH2CH2 N CONH NO Syntéza Lomustinu vychází z 2-aminoethanolu, ze kterého se p!ipraví 2-chlorethylisokyanát. Ten reaguje s cyklohexylaminem za vzniku N-(2-chlorethyl)-N´-cyklohexylmo'oviny, která se nitrosuje dusitanem sodn(m v prost!edí kyseliny mraven'í.

HOCH2CH2NH2

SOCl2

COCl

ClCH2CH2NH2 . HCl

Cl(CH2)2NH CO NH

NaNO2 / HCOOH

NH2 ClCH2CH2N C O

ClCH2CH2 N CONH NO

Schema 123 Syntéza Lomustinu Mén) v(znamnou skupinou jsou deriváty aziridinu. Pro svoji vysokou toxicitu se pou*ívají pouze omezen). Jedním z derivát" aziridinu je nap!íklad Tretamin.

N

N N

N N

N

100

Syntéza Tretaminu vychází z kyanurchloridu, kter( reaguje s aziridinem.

Cl

N

NH

Cl

N

N

N N

N

N N

N

Cl Schema 124 Syntéza Tretaminu

7.2 Antimetabolity Antimetabolity jsou slou'eniny, které se strukturou podobají metabolit"m, a které bu$ka normáln) p!ijme. Poté molekula antimetabolitu zastaví n)kter( bun)'n( metabolick( proces, 'ím* se metabolick( !et)zec p!eru#í. Nejv)t#í v(znam v lé'b) nádorov(ch onemocn)ní mají deriváty kyseliny listové a antagonisté pyrimidinov(ch a purinov(ch nukleotid". P!íkladem preparát" na bázi kyseliny listové lze jmenovat Methotrexát.

NH2 N

N N

NH2

CH3 CH2N

CO NHCHCOOH CH2CH2COOH

N

Methotrexát vzniká kondenzací 2,4,5,6-tetraaminopyrimidinu, 2,3-dibrompropanolu methylaminobenzoyl)-glutamové kyseliny. Vznikl( kondenzát se aromatizuje p"sobením jodu.

a

NH2 NH2

N NH2

+

N

NH2

CH O CH Br CH2 Br

NH2 N

N NH2

N

+

CH3 CH2N

CH3 NH

CO NHCHCOOH CH2CH2COOH

CO NHCHCOOH CH2CH2COOH

N

Schema 125 Syntéza Methotrexátu

101

I2 + KI

N-(4-

N-(4-methylaminobenzoyl)-glutamová kyselina se p!ipravuje podle následujícího sledu rovnic.

NO2

COCl

+

Zn + NaOH / CH2 O

NH2 CH COOH CH2CH2COOH

CH3 NH

NO2

CO NH CH COOH CH2CH2COOH

CO NHCHCOOH CH2CH2COOH

Schema 126 P!íprava N-(4-methylaminobenzoyl)-glutamové kyseliny Floxydin je ze skupiny látek na bázi nukleov(ch kyselin a nukleotid", konkrétn) na bázi uracilu. 6merkaptopurin je derivátem adeninu. Floxydin

6-merkaptopurin

O NH

SH F

NH

N

NH

N

N

Syntéza Floxydinu vychází z methylesteru fluoroctové kyseliny, kter( reaguje s methylesterem kyseliny mraven'í v prost!edí methanolátu sodného. Vznikl( meziprodukt reaguje s hydrochloridem iminomethylaminem v prost!edí methanolátu sodného.

FCH2COOCH3

HCOOCH3 / CH3ONa

CH3O CH C COOCH3 F

NH . HCl CH / CH3ONa NH2

O NH

F

NH

Schema 127 Syntéza Floxydinu

7.3 Ostatní cytostatika V(znamn(mi cytostatiky jsou p!írodní látky získávané z br'álu r"*ového – Vinblastin (R=CH3) a Vinkrystin (R=CH-O). Tyto látky se u*ívají pro lé'bu Hodkinovy choroby (rakoviny lymfatického systému). T)chto látek se také vyu*ívá k lé'b) nádor", které jsou rezistentní k jin(m lék"m nebo oza!ování.

N

OH C2H5

NH

vinblastin ... R=CH3 vinkrystin ... R=CHO

N

CH3O

N

R HO

H OCOCH3 COOCH3

Jako cytostatika se vyu*ívají také n)které *enské (estrogeny) i mu*ské (testosterony) hormony. Nap!íklad Diethylstilbestrol se vyu*ívá pro lé'bu rakoviny prostaty.

102

HO

C2H5 C C C2H5

OH

Cytostatické ú'inky vykazují také antibiotika (anthracykliny). Dal#ími syntetick(mi antineoplastiky jsou nap!íklad hydroxymo'ovina, urethan a mebryl.

hydroxymo!ovina

NH2CONHOH

urethan

NH2COOC2H5

mebryl

CH3O

103

C CHCOOH Br

8. BIOKATALYZÁTORY 8.1 Vitamíny Vitamíny jsou slo*ité látky p!ijímané potravou a v(znamn) ovliv$ují 'etné systémy a funkce organismu (Obrázek 8). Existuje 13 hlavních vitamín": A, C, D, E, K, biotin (vitamín H), kyselina listová (vitamín M) a vitamíny skupiny B (B1 - thiamin, B2 - riboflavin, B3 - nikotinamid, B5 - kyselina panthotenová, B6 - pyridoxin, B12 – kobalamin). Vitamíny je nutné p!ijímat potravou, proto*e si je organismus nedoká*e syntetizovat. Pouze vitamín D se tvo!í i v organismu p"sobením slune'ního zá!ení. Mal( p!íjem vitamín" po del#í dobu m"*e vést k hypovitaminóze. U*ívání vitamín" se doporu'uje jako prevence nedostatku onemocn)ní. Zv(#en( p!íjem vitamín" by m)ly mít tzv. rizikové skupiny, do kter(ch !adíme t)hotné *eny, malé d)ti, star#í lidi, p!ísné vegetariány a lidi, kte!í dr*í reduk'ní dietu. Dlouhodob( a velk( nedostatek vitamín" m"*e vést a* k avitaminóze. Proto se vitamíny také aplikují v p!ípad) lé'by nedostatku vitamín". Uplat$uje se tzv. substitu#ní terapie, kdy se podávají jednotlivé vitamíny nebo komplexní vitamínové p!ípravky, které mohou obsahovat jak komplex vitamín", tak i minerální a stopové látky, p!ípadn) i esenciální aminokyseliny. N)které vitamíny se pou*ívají i k lé'b) onemocn)ní, nap!íklad vitamín D se u*ívá p!i onemocn)ní kostí, vitamín A se aplikuje na t)*ké akné nebo vitamín B6 se p!edepisuje p!i poruchách menstruace. Vitamíny se v)t#inou d)lí do dvou skupin na vitamíny rozpustné ve vod* (vitamín C a vitamíny skupiny B) a vitamíny rozpustné v tucích (vitamíny A, D, E, K).

Obrázek 8 Základní funkce vitamín"

104

8.1.1 Vitamíny rozpustné v tucích Do této skupiny !adíme vitamíny A, D, E, K a Q. Tyto vitamíny se spolu s tuky vst!ebávají ze st!eva. Nedostatek t)chto vitamín" se m"*e projevit p!i #patné strav) nebo m"*e b(t d"sledkem poruchy vst!ebávání tuk" tenk(m st!evem. Tyto vitamíny se ukládají v játrech a játra tak slou*í jako jejich zásobárna. Nadm)rné dávky vitamín" rozpustn(ch v tucích mohou vést k jejich hromad)ní v t)le a zp"sobit tak p!edávkování, které m"*e vyvolat r"zné onemocn)ní. 8.1.1.1 Vitamíny skupina A Vitamín A Retinol je diterpenoid, kter( je obsa*en v mo!sk(ch rybách, vaje'ném *loutku a mléce. V rostlinách (mrkev, raj'e, #ípek, atd.) jsou obsa*eny provitamíny A, tzv. karoteny ", ! a %, které ve st!evech podléhají oxida'nímu a hydrolytickému #t)pení za vzniku retinolu. Retinol

CH3

CH3

CH3

CH3 CH2OH

CH3 Retinol a jeho estery se aplikují p!i #erosleposti, n)kter(ch onemocn)ní k"*e a sliznic. Krom) retinolu a jeho ester" se mohou podávat i aldehyd Retinal a kyseliny retinová. P!edávkování vitamíny skupiny A zp"sobuje únavu, nevolnost, bolesti hlavy, zvracení a hubnutí. 8.1.1.2 Vitamíny skupiny D Nejv(znamn)j#í jsou vimanín D2 (Ergokalciferol) a D3 (Cholekalciferol). Vitamíny skupiny D jsou obsa*eny v tuku mo!sk(ch ryb a kvasnicích. Vitamíny D2 a D3 vznikají p"sobením slune'ního zá!ení na jejich provitamíny, tj. ergosterol a 7-dehydrocholesterol, v k"*i 'lov)ka.

CH3 CH3

CH3 CH3 CH3

CH2 HO ergokalciferol Avitaminóza zp"sobuje u d)tí k!ivici a u dosp)l(ch jedinc" m)knutí kostí. Vitamíny D se aplikují p!i lé'b) ko*ních chorob (lupénka) nebo pro urychlení #patn) se hojících poran)ní. P!edávkování t)mito vitamíny m"*e zp"sobit nadm)rné mo'ení, nechutenství 'i zvracení.

105

8.1.1.3 Vitamíny skupiny E Z vitamín" !ady E jsou nejv(znamn)j#í tzv. tokoferoly, hlavn) vitamín E ("-tokoferol). Tomuto vitamín se také !íká „vitamín pro krásu“. Struktura t)chto vitamín" je zalo*ena na 6-hydroxychromanolu, kter( má v poloze 2 napojen del#í alifatick( !et)zec.

CH3

CH3

O

CH3

CH3

CH3

CH3 CH3

HO CH3 tokoferoly (! - tokoferol)

Vitamíny skupiny E se vyskytují v obiln( klí'cích, zelenin) a rostlinn(ch tucích. Nedostatek vitamín" E je p!í'inou poruch reprodukce, dále dochází k po#kození sval", poruchám krvetvorby a poruchám nervového a kardiovaskulárního systému. Vitamíny E také p"sobí jako antioxidanty. 8.1.1.4 Vitamíny skupiny K Jedná se o deriváty 2-methyl-1,4-naftochinonu. Nejv(znamn)j#í jsou K1 (Fytochinon) a K2 (Farnochinon).

O CH3 CH3 O

CH3

CH3

CH3

CH3

fytochinon K1 Vitamíny K se ú'astní p!enosu elektron" p!i fotosyntéze. Dal#ím d"le*it(m uplatn)ním vitamín" K je p!i krevním srá*ení. Chovají se jako tzv. koagula'ní faktory. Nedostatek vitamín" K tedy zp"sobuje sní*enou krevní srá*livost. Tyto vitamíny se vyskytují v zelen(ch 'ástech rostlin a v raj'atech. 8.1.1.5 Vitamín Q Tento vitamín má podobnou strukturu jako vitamíny K. Jedná se o derivát 1,4-benzochinonu, kter( je v poloze 2 substituován dlouh(m nenasycen(m !et)zcem. Vitamín Q se vyskytuje ve v#ech tkáních, zejména ve v)t#ím mno*ství pak v játrech, srdci a svalech. Jeho p!ítomnost chrání bu$ky p!ed p"sobením voln(ch radikál" a p!ízniv) ovliv$uje 'innost srdce. Vitamín Q se podává jako prevence civiliza'ních chorob a stresu. Jeho v(skyt v organismu zlep#uje t)lesnou i du#evní kondici.

O CH3O CH3O

CH2 CH C (CH2)10 H CH3 CH3 O

106

8.1.2 Vitamíny rozpustné ve vod* Do této skupiny !adíme vitamíny skupiny B (biotin - vitamín H, kyselina listová - vitamín M, vitamín B1 thiamin, vitamín B2 - riboflavin, vitamín B3 - nikotinamid, vitamín B5 - kyselina panthotenová, vitamín B6 pyridoxin, vitamín B12 – kobalamin) a vitamín C. V)t#inou jsou velmi rychle vylu'ovány ledvinami z t)la. V(jimkou je vitamín B12, kter( se ukládá v játrech. Nev(hodou této skupiny vitamín" je, *e se pom)rn) lehce znehodnocují va!ením. Proto potraviny, které obsahují tyto vitamíny, by se m)ly jíst v syrovém stavu. P!ípadné p!edávkování nemá pro organismus toxické ú'inky. 8.1.2.1 Vitamíny skupiny B Vitamín B1 – thiamin ovliv$uje gastrointestinální, kardiovaskulární a neurologick( systém. Jeho struktura obsahuje substituované heterocykly pyrimidin a thiazol spojené methylenov(m m"stkem. Aplikuje se ve form) hydrochloridu.

-

Cl + N

N CH3

N

+

-

CH3 S

N H3 Cl

CH2CH2OH

Tento vitamín se vyskytuje v obilovinách, celozrnné mouce, dro*dí, vaje'ném *loutku a vnit!nostech savc" (játra, ledviny, srdce). Aplikuje se p!i hypovitaminóze, zán)tech nerv" a p!i dermatologick(ch obtí*ích. Avitaminóza zp"sobuje nemoc Beri-Beri (zejména v Indii a na Cejlonu), která m"*e vést a* k ochrnutí kon'etin. Vitamín B2 – riboflavin ovliv$uje bun)'né d(chání, tvorbu krevních element" a zárode'n(ch bun)k. %áste'n) se ukládá v játrech a plicích, odkud se m"*e uvol$ovat. I kdy* se tento vitamín vylu'uje mo'í, m"*e dojít k p!edávkování, které se projevuje sv)d)ním.

CH3

OH OH OH CH2 CH CH CH CH2OH N N O

CH3

N

NH O

Riboflavin se vyskytuje spolu s vitamínem B1, zejména v mléce. Nedostatek tohoto vitamínu se projevuje r"zn(mi defekty k"*e a sliznic. Aplikuje se p!i hypovitaminóze, rekonvalescenci po zán)tech, dietách a nervov(ch poruchách. Vitamín B3 – nikotinamid je sou'ástí nikotinamidadenindinukleotidu (NAD) a nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADP). Jedná se o derivát pyridinu. Hypovitaminóza a avitaminóza se projevuje jako dermatitidy a zán)tlivá onemocn)ní.

107

Vitamín B5 – kyselina panthotenová je sou'ástí koenzymu A, kter( se ú'astní r"zn(ch reakcí metabolismu, nap!íklad metabolismu cukr" a tuk" nebo p!i syntéze steroid" a vitamín". Stejn) ú'inn( je i panthenol, kter( se v organismu oxiduje na p!íslu#nou kyselinu.

HOCH2

CH3 C CH CO NH CH2CH2COOH CH3 OH

Kyseliny panthotenová se vyskytuje v kvasnicích, otrubách, mase, zelenin), vejcích a mléce. Jako lé'ivo se aplikuje ve form) panthotenanu vápenátého nebo panthenolu. U zví!at se nedostatek tohoto vitamínu projevuje vypadáváním chlup" nebo jejich #ediv)ním. U lidí se vyskytuje z!ídka. Hypovitaminóza se projevuje r"zn(mi poruchami k"*e, #títné *lázy a pohlavních orgán". Vitamín B6 – pyridoxin ozna'uje v#echny pyridinové deriváty s aktivitou vitamínu B6. Látky této skupiny ovliv$ují centrální nervovou soustavu, krvetvorbu a kvalitu k"*e.

N HO CH2

R = CH2OH ... pyridoxol

CH3

R = CH O .... pyridoxal

OH

R = CH2NH2 ... pyridoxamin

R

Vyskytuje se nejvíce v kvasnicích, mase a zelenin). Tento vitamín má také schopnost se hromadit v játrech. Pyridoxin se aplikuje p!i poruchách k"*e, degenerativních zm)nách CNS a anémii. Také se m"*e u*ívat p!i akutních otravách alkoholem. Podává se ve form) hydrochloridu. Avitaminóza vyvolává ospalost, podrá*d)nost, slabost a nejistou ch"zi. Vitamín B12 – kobalamin pat!í do skupiny korinoid". Má slo*itou strukturu, ve které se vyskytují 'ty!i pyrrolová jádra spojená do cyklického útvaru. Centrálním atomem skeletu je kobalt, kter( je na jeden atom dusíku vázán kovalentní vazbou a na t!i zb(vající atomy dusíku pak koordina'ní vazbou. Ve vitamínu B12 je nejvíce zastoupen kyanokobalamin, kde je na atom kobaltu vázána kyanoskupina. Vyskytuje se v mase, zejména játrech a ledvinách, dále pak vejcích a kvasnicích. Nedostatek tohoto vitamínu zp"sobuje zhoubnou chudokrevnost. Aplikuje se tedy p!i anémii, dále pak onemocn)ní jater a jejich intoxikaci, ale i p!i chorobách neurologického rázu. Vitamín M - kyselina listová má vliv na regeneraci 'erven(ch krvinek. Také se ú'astní biosyntézy purinov(ch a pyrimidinov(ch bází. Vyskytuje se v zelen(ch rostlinách, játrech a dro*dí. Vitamín H – biotin je nezbytn( pro správnou funkci k"*e a sliznic. Vyskytuje se v játrech, ledvinách, vaje'ném *loutku, dro*dí a mléce. Avitaminóza se vyskytuje z!ídka. Projevuje se r"zn(mi dermatitidami a zán)ty sliznic. 8.1.2.2 Vitamín C Vitamín C – kyselina askorbová p"sobí jako donor vodíku. Také se ú'astní metabolismu cukr", mastn(ch kyselin, aminokyselin, bílkovin a minerálních látek. Vitamín C sni*uje toxicitu xenobiotik (slou'enin t)*k(ch kov", dusi'nan" a dusitan") a lé'iv, také potla'uje n)které typy rakoviny. Zdrojem vitamínu C je hlavn) ovoce a zelenina. Avitaminóza se dnes vyskytuje vzácn) a naz(vá se kurd)je, které se projevují vikláním zub", krvácením a zán)tem dásní. Hypovitaminóza se vyskytuje p!i jarní únav) a po infekci. P!i terapii aterosklerózy se aplikují preparáty Celaskon a Calcium C.

108

8.2 Hormony Hormony jsou specifické látky produkované v malé koncentraci 'lázami s vnit$ní sekrecí, které jsou sou'ástí tzv. endokrinního systému. Hormony se dostávají do krevního ob)hu a poté jsou krví dopravovány k cílov(m orgán"m a periferním tkáním. Zde spolu s enzymy regulují biochemické procesy v bu$kách, funkce jednotliv(ch orgán" a morfologické uspo!ádání organismu. Hormony p"sobí na cílové bu$ky bu. p!ímo nebo tím, *e ovliv$ují syntézu a sekreci sekundárního hormonu, kter( pak p"sobí na cílovou tká$. Na prvním míst) stojí hypof%za, která sv(mi hormony ovládá vylu'ování hormon" ostatních *láz s vnit!ní sekrecí. Propojení nervového a endokrinního systému zabezpe'uje hypotalamus, kter( !ídí 'innost hypof(zy. V)t#ina hormon" se uvol$uje od narození po cel( *ivot. N)které hormony se naopak uvol$ují pouze v ur'itém období, nap!íklad r"stov( hormon. P!i nedostatku nebo nadbytku hormon" dochází k endokrinním poruchám. Tyto poruchy mohou b(t vrozené nebo vyvolané onemocn)ním, poran)ním nebo n)kter(mi lé'ivy. P!i nedostate'né produkci hormon" se musí dodávat hormony 'i jejich syntetická analoga. Také se mohou podávat lé'iva, která bu. stimulují nebo potla'ují produkci p!íslu#ného hormonu. Hormony se také mohu aplikovat k lé'b) zán)t" nebo nádorov(ch onemocn)ní. Také se podávají jako imunosupresiva nebo kontraceptiva. Hormony se mohou d)lit podle r"zn(ch hledisek. Jedním zp"sobem d)lení hormon" je rozd*lení podle místa vzniku hormonu. Jedná se o hormony hypof(zy, #títné *lázy, nadledvinek, slinivky b!i#ní, ledvin a pohlavních orgán". Dal#ím hlediskem je d*lení podle chemické struktury. Jsou to hormony steroidní, peptidové a hormony odvozené od aminokyselin. 8.2.1 Hormony odvozené od aminokyselin Do této skupiny !adíme hormony #títné *lázy. Hlavními hormony jsou Levothyroxin a Liothyronin. Levothyroxin

I

Liothyronin

I

HO

I

O I

I

CH2CHCOOH HO NH2

O I

I

CH2CHCOOH NH2

0títná *láza reguluje metabolismus. Zastavení nebo sní*ení produkce t)chto hormon" vede k t)*k(m poruchám v(voje nebo a* ke kreténismu. Sní*ená 'innost #títné *lázy se projevuje únavou, slabostí, zimom!ivostí a zvy#ováním hmotnosti. P!i hypothyreóze se aplikuje Levothyroxin ve form) sodné soli (Euthyrox) nebo Liothyronin ve form) sodné soli 'i hydrochloridu. P!i hyperthyreóze dochází k nadprodukci hormon". K utlumení 'innosti #títné *lázy se aplikují thyreostatika. Z anorganick(ch látek se m"*e podávat jod, jodidy nebo chloristan sodn( (Chlorigen). Z organick(ch látek se pak jedná o deriváty thiomo'oviny, nap!íklad Karbimazol.

N

CH3

S N COOC2H5

109

8.2.2 Peptidické hormony 8.2.2.1 Hormony hypof(zy Hormony hypof(zy regulují r"st, pohlavní a reproduk'ní v(voj. Hypof(za produkuje hormony, které !ídí *lázy s vnit!ní sekrecí. Pokud je koncentrace p!íslu#n(ch hormon" v krvi dostate'ná, hypof(za sní*í sekreci t)chto hormon". Pokud tato koncentrace klesne pod mezní hladinu, za'ne hypof(za op)t p!íslu#né hormony produkovat. Hypof(za nap!íklad produkuje Oxytocin.

S Cys Tyr

S Ile Glu Asn Cys Pro Leu Gly NH2

Oxytocin vyvolává kontrakci hladkého svalstva (zejména d)lo*ního), a proto se vyu*ívá k vyvolání 'i urychlování porodu. Také se aplikuje pro stimulaci laktace. Dal#ím hormonem hypof(zy je Vasopresin.

S S Cys Tyr Phe Glu Asn Cys Pro Arg Gly NH2 Vasopresin se také naz(vá antidiuretick( hormon. Podáním tohoto hormonu se dlouhodob) zvy#uje krevní tlak. Vasopresin podporuje zp)tnou resorpci vody v ledvinách. Nedostatek Vasopresinu se projevuje nadm)rn(m vylu'ováním velmi z!ed)né mo'i. Vasopresin i Oxytocin se dnes ji* získávají synteticky. Dal#ími hormony produkovan(mi hypof(zou jsou r"stov( hormon (Somatotropin), Thyreotropin a gonadotropní hormony. Thyreotropin !ídí 'innost #títné *lázy, gonadotropní hormony !ídí 'innost pohlavních *láz. 8.2.2.2 Hormony p!í#títn(ch t)lísek %ty!i p!í#títná t)líska se vyskytují blízko #títné *lázy. Tato t)líska regulují hladinu vápníku a fosforu v krvi. P!í#títná t)líska vylu'ují Parathormon, kter( zvy#uje hladinu vápníku v krvi jeho uvol$ováním z kostí. Také zaji#-uje zp)tné vst!ebávání vápníku z mo'i a ze st!ev. Proti Partathormonu p"sobí jeho antagonista Kalcitonin, kter( pomáhá udr*ovat konstantní hladinu vápníku v krvi. V terapii se vyu*ívá lososí kalcitonin. 8.2.2.3 Hormony slinivky b!i#ní Slinivka b!i#ní vylu'uje Glukagon a Inzulin. Oba hormony p"sobí protich"dn). Glukagon zvy#uje hladinu glukosy v krvi, Inzulin naopak sni*uje hladinu krevního cukru. Inzulin se také podílí na syntéze bílkovin a potla'uje hydrol(zu tuk". Porucha tvorby Inzulinu vede k tzv. hyperglykémii, nebo-li diabetes mellitus (cukrovka). Úplnou ztrátou schopnosti vylu'ovat Inzulin dochází k onemocn)ní diabetes mellitus 1. typu , kdy je nutné zavést substitu'ní lé'bu. Tato lé'ba spo'ívá v trvalém injek'ním podávání Inzulinu. Aplikují se semisyntetické Inzuliny (prase'í, hov)zí, ov'í), které se nepatrn) strukturou li#í od lidského Inzulinu, ale biologická aktivita je stejná. Dnes se také ji* vyrábí lidsk( Inzulin. Pokud dochází pouze ke sní*ení vylu'ování Inzulinu, jedná se o onemocn)ní diabetes mellitus 2. typu. Zde posta'uje aplikovat peroráln) antidiabetika.

110

8.2.3 Steroidní hormony Mezi steroidní hormony !adíme hormony produkované nadledvinkami (kortikoidy), mu*ské pohlavní hormony produkované varlaty (androgeny) a *enské pohlavní hormony produkované zejména vaje'níky (estrogeny, gestageny). 8.2.3.1 Estrogeny Estrogeny jsou *enské pohlavní hormony produkované vaje'níky. Tyto hormony stimulují v(voj primárních i sekundárních *ensk(ch pohlavních znak". V dosp)losti spolu s gestageny regulují menstrua'ní cyklus. Hlavním estrogenem je Etsradiol.

OH

HO Esterifikací Estradiolu vznikají látky s prodlou*en(m a vy##ím ú'inkem. P!íkladem takového preparátu je Agofolin. Úpravou !et)zce Etradiolu vznikl Diethylstilbestrol (Agostilben). Tento preparát má sice vy##í ú'inky ne* Estradiol, ale vykazuje karcinogenní ú'inky. Navíc u mu*" zp"sobuje impotenci a vyvolává transsexuální zm)ny. Deriváty Diethylstilbestrolu v#ak nalezly uplatn)ní p!i lé'b) nádor", nap!íklad lé'ba karcinomu prostaty.

OH

HO 8.2.3.2 Gestageny Gestageny jsou *enské hormony produkované *lut(m t)lískem vznikajícím ve vaje'níku z prasklého folikulu po ovulaci. Hlavním hormonem je Progesteron.

COCH3

O Progesteron !ídí p!ípravu d)lo*ní sliznice pro ovulaci a zabezpe'uje udr*ení t)hotenství. Obm)nou struktury Progesteronu dochází ke vzniku látek s vysok(m progesta'ním ale i antiovula'ním ú'inkem (Norethisteron, Monogest). Tyto preparáty se u *en vyu*ívají pro úpravu nebo posunutí menstrua'ního cyklu. V kombinaci s estrogeny se tyto látky vyu*ívají jako perorální kontraceptiva (antikoncep'ní p!ípravky).

111

8.2.3.3 Androgeny Androgeny jsou mu*ské hormony produkované varlaty. Tyto hormony zp"sobují rozvoj primárních a sekundárních mu*sk(ch pohlavních znak" a jsou odpov)dné za spermatogenezi. Také stimulují r"st svalové hmoty (anabolick( ú'inek). Hlavním androgenem je Testosteron (R=H).

OH R

O Methylací Testosteronu (R=CH3) dochází ke vzniku vysoce ú'inné látky (Agovirin). Tato látka se aplikuje p!i deficitu nebo sní*ení produkce mu*sk(ch pohlavních hormon" v dosp)losti nebo p!i opo*d)né pubert). Také se vyu*ívá u *en ke sni*ování sexualní apetence. Dal#í úpravou struktury Agovirinu dochází ke vzniku Stenolonu, kter( má v(razn) vy##í anabolick( ú'inek. Stenolon se aplikuje po t)*k(ch operacích, hore'nat(ch a infek'ních onemocn)ních.

OH CH3

O 8.2.3.4 Antiandrogeny Jedná se o látky, které se vá*í na receptory androgen". Tím dochází ke sní*ení nebo blokaci androgen". Vyu*ívají se nap!íklad p!i lé'ení sexuálních deviací nebo hypersexuality.

8.3 Enzymy Enzymy jsou biokatalyzátory, které mají schopnost ovliv$ovat metabolismus a rychlost biochemick(ch d)j". Umo*$ují p!im)!en) rychl( pr"b)h reakce tak, *e sni*ují aktiva'ní energii reakce. Reakce probíhá p!es substrát-enzymov( komplex, kter( se rozpadá na produkty a enzym. Enzymy jsou tvo!eny bílkovinnou 'ástí (apoenzym) a nebílkovinnou 'ástí (koenzym). Aktivita enzymu závisí na tzv. aktivním centru, které se nachází v bílkovinné 'ásti. Mezi enzymem a substrátem platí vztah „zámku a klí'e“. &íkáme, *e jde o geometricky komplementární látky. P!i katal(ze musí substrát p!esn) zapadnout do p!íslu#ného místa v enzymu. N)kdy dochází k vytvá!ení kovalentní vazby mezi substrátem a koenzymem. Potom hovo!íme o elektronové komplementarit*. Po skon'ení katalyzované reakce se enzym uvol$uje v nezm)n)né podob). Enzymová katal(za je vysoce specifická. Rozli#ujeme funk#ní specifi#nost, kdy enzym katalyzuje p!em)nu substrátu na dan( produkt ur'itou cestou. Z jednoho substrátu volbou cesty, tj. enzymu, m"*eme vyrobit r"zné produkty. Druh( typ katal(zy je substrátová specifi#nost, kdy vysoce specifick( enzym reaguje pouze s jedin(m substrátem. Substrátová specifi'nost se vyu*ívá nap!íklad p!i d)lení racemát". Enzymové reakce mohou b(t blokovány pomocí inhibitor". Rozli#ujeme t!i typy inhibice. P!i kompetitivní inhibici inhibitor sout)*í se substrátem o místo na enzymu. Dochází tak ke sní*ení koncentrace enzymu a tím se sni*uje rychlost reakce.

Schema 128 Schema kompetitivní inhibice Druh(m typem inhibice je akompetitivní inhibice. V tomto p!ípad) dochází k navázání inhibitoru a* na vytvo!en( enzym-substrátov( komplex, co* brání rozpadu tohoto komplexu a produkty tudí* nemohou vznikat.

112

Schema 129 Schema akompetitivní inhibice T!etím typem je smí(ená inhibice, kdy se inhibitor vá*e jak na samotn( enzym, tak i na enzymsubstrátov( komplex.

Schema 130 Schema #mí#ené inhibice Správná funkce enzym" závisí jak na koncentraci substrátu, tak i na prost!edí, ve kterém reakce probíhá. Z podmínek prost!edí aktivitu enzym" ovliv$uje nejvíce hodnota pH a teplota. Aktivita enzymu roste se stoupající teplotou a* po ur'itou mez (25 – 37 °C) a pak prudce klesá, proto*e za'ne probíhat denaturace bílkovin. Pro v)t#inu enzym" je optimální pH mírn) kyselé a* neutrální. P!i vysok(ch nebo nízk(ch hodnotách pH by mohlo docházet k renaturaci. Existují v#ak v(jimky, kdy jsou enzymy aktivní p!i pH = 2 (Pepsin) nebo p!i pH = 10 (Arginasa). Správná funkce enzym" je závislá nejenom na podmínkách prost!edí, ale i na genetické v%bav* daného jedince. D)di'ná porucha tvorby n)kterého enzymu m"*e vést k naru#ení metabolismu n)kter(ch látek a ke vzniku r"zn(ch nemocí. Enzymy se prozatím jako lé'iva vyu*ívají nepatrn). Jedná se o tzv. enzymoterapii. Uplat$ují se zejména hydrolasy. Z glukosidas se vyu*ívá Takadiastasa (Orenzym) jako digestivum, proto*e uleh'uje trávení #krobovin. Také se vyu*ívají peptidasy, které usnad$ují trávení bílkovin v kyselém prost!edím. Aplikují se ve form) dra*é nebo *elatinov(ch tobolek.

113

9. CHEMICKÉ DIAGNOSTICKÉ PROST!EDKY Diagnostika jsou látky, které umo*$ují stanovit diagnózu chorob n)kter(ch orgán", ale také zjistit, zda se vyskytují trvalá po#kození po prod)lání nemoci. Mezi diagnostika !adíme rentgenové kontrastní látky a funk'ní diagnostika.

9.1. Rentgenové kontrastní látky Rentgenové kontrastní látky jsou preparáty, které ve zv(#ené mí!e pohlcují rentgenové paprsky. V d"sledku toho na snímku poté vzniká „stín“ v místech, kde se tyto látky vyskytují v dostate'né koncentraci. Proto*e se diagnostické látky pou*ívají pom)rn) ve velké koncentraci, je nutné, aby byly prakticky netoxické. Tyto látky se pou*ívají p!i diagnostifikování dutin (*aludek, st!eva, pochva, d)loha, vejcovody), vstupních a v(stupních cest (jícen, pr"du#ky, *lu'ovod, mo'ovod), krevních cest (tepny, *íly) a srde'ní a mozkové dutiny. P!i zobrazování dutin se p!irozen(m vchodem naplní dutina a zobrazí se velikost, povrch a pohyb daného orgánu. Poté dojde k vyprázdn)ní dané dutiny p!irozen(m otvorem. P!i zobrazování mo'ovodu, *lu'níku a *lu'ov(ch cest se diagnostická látka aplikuje do *íly nebo peroráln). Krví se daná látka dostává do orgánu, kde se zkoncentruje její mno*ství, dojde k zobrazení a poté vylou'ení z organismu. Podle fyzikálních vlastností d)líme diagnostika na slou'eniny kovov(ch prvk" (látky pevné a nerozpustné ve vod)), jodované oleje (alifatick( !et)zec s jodem), aromatické jodderiváty a plyny. Klasickou slou#eninou kovov%ch prvk& je síran barnat(, kter( se vyu*ívá pro zobrazování trávicího traktu. V(hodou této látky je její nerozpustnost ve vod) a z!ed)n(ch kyselinách. Síran barnat( se p!ipravuje srá*ením koncentrovného roztoku síranu sodného koncentrovan(m roztokem chloridu barnatého za definovan(ch podmínek, kter(mi jsou kyselost roztoku, teplota a rychlost srá*ení. Jako p!ísady se pou*ívají *elatina nebo methylcelulosa, které brání sedimentaci síranu barnatého. Pro snesiteln)j#í chu- se p!idávají chu-ová korigencia. Jako první jodovan% olej se pou*íval jodovan( makov( olej pro znázorn)ní dutin. V sou'asné dob) se aplikují jodované alifatické látky pro diagnostikování d(chacích a mo'ov(ch cest. Tyto látky nelze aplikovat do *íly, proto*e by mohlo docházet k jejich ucpávání a následn) ke smrti. Dnes se tato diagnostika vyu*ívají málo. Nejv(znamn)j#ími aromatick%mi jodderiváty pou*ívan(mi jako diagnostika jsou deriváty kyseliny trijodbenzoové, resp. jejich sodné soli, které zaji#-ují - + ve vod). Jedná se o tzv. iontové kontrastní látky. Odpov)dnost za COO Na rozpustnost kontrast v#ak nese pouze anion dané slou'eniny. Nev(hodou v#ak t)chto látek je I skute'nost, *e je nelze aplikovat injek'n), proto*e vykazují vysok( osmotick( tlak I roztoku. Tuto nev(hodu je ale mo*né !e#it. Existuje n)kolik úprav struktury tak, aby bylo mo*né aromatické jodderiváty aplikovat také injek'n). Jednou z mo*ností je R2 R1 propojení benzenov(ch jader. Dal#í mo*ností je náhrada karboxylové skupiny v molekule skupinou hydroxylovou. To ale vznikají neiontové kontrastní látky. Navíc I 'ím více hydroxylov(ch skupin molekula obsahuje, tím je ni*#í její toxicita. Také je mo*né zavád)t amidové skupiny, které sni*ují lipofilitu látky. Nejv(hodn)j#í úpravou je pak jak spojování benzenov(ch jader tak i zavád)ní p!íslu#n(ch skupin. Aromatické jodderiváty se pou*ívají k arteriografii, angiografii, ortografii, uretrografii a rentgenografii *lu'níku. P!ed vy#et!ení *lu'níku se aplikuje Adipijodon (Ultrabil).

I

COOH

I

I

NHCO(CH2)4CONH I

COOH I

I

Pro vy#et!ování cév nebo mo'ov(ch cest se také injek'n) aplikuje Kyselina amidotrizoová (Verografil).

114

COOH I

I CH3CONH

NHCOCH3 I

Peroráln) se aplikuje Kyseliny jopanoová (Jopagnost) p!ed vy#et!ením *lu'níku.

C2H5 CH2CHCOOH I

I NH2 I

Syntéza Adipijodonu vychází z kyseliny benzoové, která se nitruje nitra'ní sm)sí. Vzniklá nitroskupina se redukuje za vzniku aminoskupiny. Poté následuje trojnásobné zavád)ní jodu p"sobením chloridu jodného. Posledním krokem je spojení meziproduktu p"sobením dichloridu kyseliny hexandiové.

COOH

COOH

COOH

+

HNO3 / H2SO4

Fe / H

ICl NH2

NO2

ClCO(CH2)4COCl

I

COOH

I

I

NHCO(CH2)4CONH I Schema 131 Syntéza Adipijodonu

115

COOH I

I

I

COOH I NH2 I

Kyselina amidotrizoová se také p!ipravuje z kyseliny benzoové. Prvním krokem je op)t nitrace, ale v tomto p!ípad) dvojnásobná. Následuje redukce a zavád)ní jodu jako v p!edchozím p!ípad). Posledním krokem je acetylace obou aminoskupin p"sobením acetanhydridu.

COOH

COOH

COOH

COOH

COOH I

I

ICl

NH2

NH2

Fe / H NO2

NO2

NH2

+

HNO3 / H2SO4

HNO3 / H2SO4

NO2

I

Ac2O

NH2

COOH I

CH3CONH

I

NHCOCH3 I

Schema 132 Syntéza Kyseliny amidotrizoové Kyselina jopanoová se p!ipravuje ze 3-nitrobenzaldehydu. P"sobí se na n)j anhydridem kyseliny butanové. Následuje redukce vodíkem v p!ítomnosti Raneyova niklu. Na záv)r se zavádí t!i atomy jodu p"sobením chloridu jodného.

C2H5 CH C COOH

CH O

H2 / Ra - Ni

(CH3CH2CH2CO)2O / CH3CH2CH2COONa NO2

NO2 C2H5 CH2CHCOOH

C2H5 CH2CHCOOH ICl NH2

I

I NH2 I

Schema 133 Syntéza Kyseliny jopanoové Poslední skupinou rentgenov(ch kontrastních látek jsou plyny. Jedná se o skupinu negativních kontrastních látek, které musí b(t schopné rychle resorbovat a musí b(t inertní. Po!adí podle resorpce jde sulfan, acetylen, oxid uhli'it(, oxid dusn(, ethan, kyslík a dusík, inertní plyny. Vyu*itelné jsou pouze oxid dusn(, oxid uhli'it(, kyslík, mén) pak pentan a inertní plyny. Pou*ívají se p!i pneumografickém vy#et!ení, kdy se plyn zavádí p!ímo do dutiny nebo jejího blízkého okolí (encefalografie, diagnostika trávicího ústrojí 'i vejcovod"). N)kdy je mo*né aplikovat látky, které teprve v organismu p!íslu#n( plyn vytvo!í. Tento plyn se nesmí dostat do krevního ob)hu, proto*e by mohl zp"sobit embolii. Pokud se kombinují látky pozitivn) kontrastní s plyny, dochází k dvojímu kontrastu.

116

9.2 Funk#ní diagnostika Funk'ní diagnostika umo*$ují sledovat pohyb diagnostické látky a tak sledovat funkci p!íslu#ného orgánu. Jednou z vyu*ívan(ch metod je seriografie, co* je rychl( sled jednotliv(ch snímk" za sebou. P!i druhé metod) se nej'ast)ji diagnostická látka aplikuje injek'n) a poté se sleduje obsah této látky v krvi a mo'i. Z jejího mno*ství lze ur'it, kolik se dané látky resorbovalo ve vy#et!ovaném orgánu. Jedním z test" je vy(et$ovací schopnost ledvin Indokarmínem, kter(m se stanovuje funkce ledvin. Z krve se tato látka vylu'uje okam*it) ledvinami a stanovuje se její obsah v mo'i. Rychlost, jakou se Indokarmín vylu'uje, poskytuje informace o funkci ledvin.

NaO3S

CO C NH

CO C NH

SO3Na

Pro vy#et!ení vst!ebávání *ivin v tenkém st!ev) se pou*ívá xylózov% test. Aplikuje se roztok sacharidu xylózy a následn) se stanovuje jeho obsah v krvi a v mo'i.

CH O H C OH HO C H H C OH CH2OH Dal#ím testem je glukózov% orální toleran#ní test. Tato zkou#ka slou*í k potvrzení diabetu mellitus. Aplikuje se roztok glukózy. Nejprve se m)!í obsah cukru v krvi p!ed aplikací zát)*ového mno*ství glukózy. Dal#í odb)r krve se provádí po 1 a 2 hodinách po aplikaci roztoku glukózy. Hladina cukru by se m)la vrátit zp)t na hladinu cukru, která byla p!ed aplikací zát)*ové dávky. 131 Funkci jater je mo*né sledovat testem bengálskou #ervení zna#enou nuklidem I. Barvivo je vychytáváno jaterními bu$kami a vylu'ováno do *lu'e. Tímto testem lze také sledovat pr"chodnost *lu'ov(ch cest. 131 Test akumulace jodu se pou*ívá ke stanovení funkce #títné *lázy. Aplikuje se peroráln) K I. Tímto 131 testem je mo*né také sledovat velikost a ulo*ení jater. Mno*ství akumulovaného K I se zaznamenává gama-kamerou. Jedná se o tzv. scintigrafii.

117

LITERATURA Lüllmann H., Mohr K., Hein L., Barevn( atlas farmakologie, Grada Publishing a.s., 3. vydání, Praha, 2007 ISBN 978-80-247-1672-5 Murray R.K., Granner D. K., Mayes P. A., Rodwell V. W., Harperova biochemie, Nakladatelství H+H, 4. vydání, Jihlava 2002 ISBN 80-7319-013-3 Machá'ek V., Panchartek J., Ve'e!a M., Organická chemie 1. 'ást, Vysoká #kola chemickotechnologická, 1. vydání, Pardubice 1989 ISBN 80-85113-08-2 Machá'ek V., Panchartek J., Pytela O., Organická chemie 2. 'ást, Vysoká #kola chemickotechnologická, 1. vydání, Pardubice 1991 ISBN 80-85113-26-0 Hampl F., Pale'ek J., Farmakochemie, Vydavatelství V0CHT, 1. vydání, Praha 2002 ISBN 80-7080-495-5 Lacko P., Základy chemie lé'iv, SP0CH a VO0CH, 1. vydání, Pardubice 1999

118