1.
NÁZEV P ÍPRAVKU
Cervarix injek ní suspenze v p!edpln"né injek ní st!íka ce Vakcína proti lidskému papilomaviru [typy 16, 18] (rekombinantní, adjuvovaná, adsorbovaná) 2.
KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
1 dávka (0,5 ml) obsahuje: Papillomaviri humani1 typus 16 proteinum L12,3,4 Papillomaviri humani1 typus 18 proteinum L12,3,4 1
20 mikrogram# 20 mikrogram#
lidský papilomavirus = HPV
2
adjuvovaný na AS04 obsahující: 3-O-deacyl-4’-monofosforyl-lipid A (MPL)3
50 mikrogram#
3
adsorbovaný na hydroxid hlinitý, hydratovaný (Al(OH)3)
celkem 0,5 miligram# Al3+
4
L1 protein ve form" neinfek ních, viru podobných ástic (VLP, virus-like particles), vyrobený rekombinantní DNA technologií za použití bakulovirového expresního systému, který využívá bun"k Hi-5 Rix4446 získaných z Trichoplusia ni.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.
LÉKOVÁ FORMA
Injek ní suspenze v p!edpln"né injek ní st!íka ce. Zakalená bílá suspenze. 4. 4.1
KLINICKÉ ÚDAJE Terapeutické indikace
Cervarix je vakcína ur ená k podání dívkám ve v"ku od 9 let k prevenci premaligních genitálních lézí (cervikálních, vulválních a vaginálních) a cervikálního karcinomu, které jsou zp#sobeny ur itými onkogenními typy lidských papilomavir# (HPV). D#ležité informace podporující tuto indikaci viz body 4.4 a 5.1). Použití vakcíny Cervarix musí být v souladu s oficiálními doporu eními. 4.2
Dávkování a zp!sob podání
Dávkování Doporu ené o kování se skládá ze 3 jednotlivých 0,5 ml dávek podávaných podle o kovacího schématu: 0, 1, 6 m"síc. Pokud je nezbytná flexibilní úprava o kovacího schématu, druhá dávka m#že být podána mezi 1. a 2,5. m"sícem po první dávce a t!etí dávka m#že být podána mezi 5. a 12. m"sícem po první dávce.
30
Pot!eba podání posilovací dávky nebyla stanovena (viz bod 5.1). Doporu uje se, aby osoby, které dostanou jako první dávku Cervarix, dokon ily 3-dávkové o kovací schéma rovn"ž vakcínou Cervarix (viz bod 4.4). Pediatrická populace Cervarix se nedoporu uje podávat dívkám mladším 9 let v"ku, protože pro tuto v"kovou skupinu není dostatek údaj# o bezpe nosti a imunogenicit". Zp#sob podání Cervarix je ur en k intramuskulární aplikaci do oblasti deltového svalu (viz body 4.4 a 4.5). 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na lé ivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bod" 6.1 tohoto p!ípravku. Aplikace vakcíny Cervarix musí být odložena u osob trpících akutním vážným hore natým onemocn"ním. P!ítomnost lehké infekce, jako je nachlazení, není kontraindikací pro imunizaci. 4.4
Zvláštní upozorn"ní a opat#ení pro použití
O individuálním o kování ženy by se m"lo rozhodnout na základ" p!edchozího rizika expozice HPV a možného p!ínosu o kování pro ženu. Stejn" jako u všech injek ních vakcín musí být i po aplikaci této vakcíny pro p!ípad vzácn" se vyskytující anafylaktické reakce okamžit" k dispozici odpovídající léka!ská pé e a dohled. Zvlášt" u dospívajících se m#že jako psychogenní reakce na injek ní st!íka ku s jehlou objevit po nebo i p!ed o kováním synkopa (mdloba). Ta je b"hem zotavení spojena s r#znými neurologickými p!íznaky, jako jsou p!echodné poruchy zraku, parestézie a tonicko-klonické k!e e kon etin. Proto je d#ležité, aby byla v p!ípad" mdlob u in"na opat!ení k zamezení zran"ní. Cervarix nesmí být v žádném p!ípad" aplikován intravaskulárn" nebo intradermáln". Údaje o subkutánním podání vakcíny Cervarix nejsou k dispozici. Stejn" jako jiné vakcíny aplikované intramuskulárn", musí být i Cervarix podáván opatrn" osobám s trombocytopenií nebo s jakoukoli poruchou koagulace, protože po intramuskulárním podání m#že u takových osob dojít ke krvácení. Stejn" jako u jiných vakcín nemusí být u všech o kovaných jedinc# dosaženo ochranné imunitní odpov"di. Cervarix bude chránit proti nemoci zp#sobené HPV typy 16 a 18 a v ur itém rozsahu proti nemocem zp#sobeným ur itými dalšími p!íbuznými onkogenními HPV typy (viz bod 5.1). Proto je nutné i nadále pokra ovat ve vhodných opat!eních proti sexuáln" p!enosným nemocem. Cervarix je ur en pouze k profylaktickému podání a nemá žádný efekt na již aktivní HPV infekci nebo klinicky p!ítomné onemocn"ní. Neprokázalo se, že by Cervarix m"l terapeutický efekt. Vakcína proto není ur ena k lé b" cervikálního karcinomu nebo cervikální intraepiteliální neoplasie (CIN). Rovn"ž není ur ená k prevenci progrese jiných zjišt"ných lézí souvisejících s HPV nebo existujících HPV infekcí vyvolaných vakcinálními nebo nevakcinálními typy (viz bod 5.1 “Ú innost u žen s prokázanou HVP-16 nebo HPV-18 infekci p!i vstupu do studie").
31
O kování nenahrazuje pravidelný cervikální screening. Vzhledem k tomu, že žádná vakcína není 100% ú inná a vakcína Cervarix neposkytuje ochranu proti všem typ#m HPV ani proti již existujícím infekcím HPV, z#stává pravidelný cervikální screening kriticky d#ležitý a má se provád"t v souladu s místními doporu eními. Délka ochrany nebyla p!esn" stanovena. $as podání a pot!eba podání posilovací dávky (posilovacích dávek) nebyly stanoveny. O použití vakcíny Cervarix u osob se sníženou imunitní reakcí, jako jsou pacienti s HIV infekcí nebo pacienti podstupující imunosupresivní terapii, nejsou žádné údaje. Stejn" jako u jiných vakcín nemusí být u t"chto jedinc# dosaženo odpovídající imunitní odpov"di. Nejsou žádné údaje o bezpe nosti, imunogenicit" nebo ú innosti, na jejichž základ" by bylo možné podpo!it vzájemnou zam"nitelnost vakcíny Cervarix s jinými vakcínami proti HPV. 4.5
Interakce s jinými lé$ivými p#ípravky a jiné formy interakce
Jedinci, kte!í dostali imunoglobulin nebo krevní deriváty b"hem 3 m"síc# p!ed podáním první dávky vakcíny, byli ze všech klinických studií vy!azeni. Použití s jinými vakcínami Cervarix m#že být sou asn" podán s kombinovanou booster vakcínou obsahující difterii (d), tetanus (T) a pertusi [acelulární] (pa) s nebo bez inaktivované poliomyelitidy (IPV), (dTpa, dTpa-IPV vakcíny), bez klinicky relevantní interference s protilátkovou odpov"dí na n"kterou ze složek kterékoli z vakcín. Postupné podání kombinované vakcíny dTpa-IPV a následn" jeden m"síc poté podané vakcíny Cervarix vedlo k vyvolání nižších anti-HPV-16 a anti-HPV-18 GMT ve srovnání se samotnou vakcínou Cervarix. Klinický význam tohoto pozorování není znám. Cervarix m#že být sou asn" podán s kombinovanou vakcínou proti hepatitid" A (inaktivovaná) a hepatitid" B (rDNA) (Twinrix) nebo s vakcínou proti hepatitid" B (rDNA) (Engerix B). P!i sou asném podání vakcín Cervarix a Twinrix nebyla žádná klinicky relevantní interference protilátkové odpov"dí na HPV a antigeny hepatitidy A prokázána. St!ední pr#m"r koncentrací protilátek anti-HBs byl p!i sou asném podání významn" nižší, ale klinický význam tohoto pozorování není znám, protože míra séroprotekce se nezm"nila. Podíl subjekt#, které dosáhly anti-HBs % 10mIU/ml byl p!i sou asném podání 98,3% a po podání samotné vakcíny Twinrix 100%. Podobné výsledky byly pozorovány, když vakcína Cervarix byla podána sou asn" s vakcínou Engerix B, kde dosáhlo anti-HBs % 10mIU/ml 97,9 % subjekt#, a po podání samotné vakcíny Engerix B 100 %. Pokud je Cervarix podán sou asn" s jinou injek ní vakcínou, musí být vakcíny aplikovány do r#zných míst. Použití s hormonální antikoncepcí V klinických studiích zam"!ených na ú innost používalo p!ibližn" 60 % žen, kterým byl podán Cervarix, hormonální antikoncepci. Není d#kaz, že by použití hormonální antikoncepce m"lo vliv na ú innost vakcíny Cervarix. Použití se systémovými imunosupresivními lé ivými p!ípravky Podobn" jako u jiných vakcín lze o ekávat, že u pacient# podstupujících imunosupresivní lé bu, nemusí být po o kování dosaženo odpovídající imunitní odpov"di. 4.6
Fertilita, t"hotenství a kojení
T"hotenství 32
Speciální studie zabývající se vakcinací t"hotných žen nebyly provedeny. Avšak b"hem vývojového programu bylo hlášeno celkem 10476 p!ípad# t"hotenství v etn" 5387 žen, kterým byl podán Cervarix. Celkov" byly pom"ry srovnatelného pr#b"hu t"hotenství (nap!íklad normální pr#b"h porodu, atypický pr#b"h porodu v etn" vrozených anomálií, p!ed asného porodu a spontánního potratu) ve všech skupinách podobné. Studie na zví!atech nenazna ují p!ímé nebo nep!ímé škodlivé ú inky s ohledem na fertilitu, graviditu, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Tyto údaje nejsou dostate né k tomu, aby bylo možné doporu it podávání vakcíny Cervarix v pr#b"hu t"hotenství. Proto je t!eba o kování odložit až na dobu po ukon ení t"hotenství. Kojení Ú inek na kojené d"ti, jejichž matkám byla podávána vakcína Cervarix, nebyl v klinických studiích hodnocen. O kování vakcínou Cervarix b"hem kojení by se m"lo provád"t jen tehdy, pokud možné výhody o kování p!eváží možná rizika. Fertilita Data týkající se fertility nejsou dostupná. 4.7
Ú$inky na schopnost #ídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící ú inky na schopnost !ídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8
Nežádoucí ú$inky
P#ehled bezpe$nostního profilu V klinických studiích, do nichž byly zahrnuty dívky a ženy ve v"ku 10 až 72 let (v dob" za!azení bylo 79,2 % z nich ve v"ku 10 až 25 let), byl Cervarix aplikován 16 142 subjekt#m, zatímco v kontrolní skupin" bylo 13 811 subjekt#. U t"chto subjekt# byly po celou dobu studie sledovány závažné nežádoucí ú inky. V p!edem definované podskupin" subjekt# (Cervarix = 8130 oproti kontrolní skupin" = 5786) byly nežádoucí ú inky sledovány po dobu 30 dní po podání injekce. Nej ast"jším nežádoucím ú inkem pozorovaným po podání vakcíny byla bolest v míst" vpichu, která se vyskytla v 78 % všech dávek. V"tšina t"chto reakcí, které netrvaly dlouho, m"la mírný až st!edn" závažný pr#b"h. Vý$et nežádoucích ú$ink! Nežádoucí ú inky považované p!inejmenším za možná související s vakcinací byly rozt!íd"ny podle frekvence. $etnost je vyjád!ena následovn": Velmi asté ( 1/10) $asté ( 1/100 až <1/10) Mén" asté ( 1/1 000 až <1/100) !
Klinické studie
Infekce a infestace: 33
Mén" asté: infekce horních cest dýchacích Poruchy nervového systému: Velmi asté: bolest hlavy Mén" asté: závra& Gastrointestinální poruchy: $asté: gastrointestinální symptomy v etn" nauzey, zvracení, pr#jmu a bolesti b!icha Poruchy k#že a podkoží: $asté: sv"d"ní/pruritus, vyrážka, kop!ivka Poruchy pohybového systému a pojivové tkán": Velmi asté: myalgie $asté: arthralgie Celkové poruchy a reakce v míst" aplikace: Velmi asté: reakce v míst" vpichu v etn" bolesti, zarudnutí, otoku; únava $asté: hore ka ( 38 °C) Mén" asté: jiné reakce v míst" vpichu jako je indurace, lokální parestézie. P!i srovnání osob s d!ív"jší nebo sou asnou infekcí HPV s osobami negativními v# i DNA onkogenních HPV nebo séronegativními v# i protilátkám proti HPV-16 a HPV-18 byl pozorován podobný bezpe nostní profil. !
Postmarketingová data
Protože tyto p!íhody byly hlášeny spontánn", není možné spolehliv" ur it jejich etnost. Poruchy krve a lymfatického systému Lymfadenopatie Poruchy imunitního systému Alergické reakce (v etn" anafylaktických a anafylaktoidních reakcí), angioedém Poruchy nervového systému Synkopa nebo vasovagální odpov"di na injek ní podání, n"kdy doprovázené tonicko-klonickými k!e emi (viz bod 4.4). 4.9
P#edávkování
Nebyl hlášen žádný p!ípad p!edávkování. 5. 5.1
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: vakcíny, vakcíny proti papilomaviru, ATC kód: J07BM02 Mechanismus ú inku Cervarix je adjuvovaná neinfek ní rekombinantní vakcína p!ipravená z vysoce purifikovaných, viru podobných ástic (virus-like particles, VLPs) hlavního kapsidového L1 proteinu onkogenních HPV typ# 16 a 18. Protože VLPs neobsahují žádnou virovou DNA, nemohou infikovat bu'ky, množit se nebo vyvolat onemocn"ní. Studie na zví!atech ukázaly, že ú innost L1 VLP vakcín je z velké ásti zprost!edkována rozvojem humorální imunitní odpov"di. 34
Odhaduje se, že HPV-16 a HPV-18 jsou zodpov"dné za p!ibližn" 70 % cervikálních karcinom# a 70 % vulválních a vaginálních intraepiteliálních neoplazií vysokého stupn" související s HPV. Další onkogenní typy HPV mohou rovn"ž zp#sobit cervikální karcinom (p!ibližn" 30 %). HPV 45, -31 a -33 jsou 3 nej ast"jší nevakcinální HPV typy identifikované u dlaždicobun" ného cervikálního karcinomu (12,1%) a adenokarcinomu (8,5%). Termín “premaligní genitální léze” v bod" 4.1 odpovídá cervikální intraepiteliální neoplasii vysokého stupn" (CIN 2/3), vulvální intraepiteliální neoplazie vysokého stupn" (VIN 2/3) a vaginální intraepiteliální neoplazie vysokého stupn" (VaIN 2/3). Klinické studie Klinická ú innost u žen ve v"ku 15 až 25 let Ú innost vakcíny Cervarix byla hodnocena ve dvou kontrolovaných, dvojit" zaslepených randomizovaných klinických studiích fáze II a III, které zahrnovaly celkem 19778 žen ve v"ku 15 až 25 let. Klinická studie fáze II (studie 001/007) zahrnovala pouze ženy, které: M"ly negativní testy na onkogenní HPV DNA typu 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 a 68 Byly séronegativní na HPV-16 a HPV-18 a M"ly normální cytologii. Primárním endpointem ú innosti byla incidentní infekce HPV-16 a/nebo HPV-18. Jako p!ídatný endpoint ú innosti byla hodnocena 12-ti m"sí ní p!etrvávající infekce. Klinická studie fáze III (studie 008) zahrnovala ženy bez p!edchozího screeningu na p!ítomnost HPV infekce, tj. bez ohledu na vstupní cytologii a HPV sérologický a DNA status. Primárním endpointem ú innosti byl CIN2+ spojený s HPV-16 a/nebo HPV-18 (HPV-16/18). Cervikální intraepiteliální neoplazie (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) stupn" 2 a 3 (CIN 2/3) a cervikální adenokarcinom in situ (AIS) byly v klinických studiích použity jako zástupné ukazatele cervikálního karcinomu. Sekundární endpointy zahrnovaly 6-ti a 12-ti m"sí ní p!etrvávající infekci. Infekce p!etrvávající alespo' 6 m"síc# se rovn"ž ukázala jako významný zástupný ukazatel cervikálního karcinomu. Profylaktická ú innost proti infekci HPV-16/18 u populace, která se dosud nesetkala s onkogenními HPV typy Ženy (N = 1113) byly o kovány ve studii 001, ú innost byla hodnocena až po dobu 27 m"síc#. P!edem definovaná podskupina žen (N = 776) o kovaných ve studii 001 byla dále sledována ve studii 007 po dobu 6,4 roku (p!ibližn" 77 m"síc#)po podání první dávky (st!ední doba sledování byla 5,9 let). V kontrolní skupin" se vyskytlo p"t p!ípad# 12-ti m"sí ní p!etrvávající infekce HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) a v o kované skupin" se ve studii 001 vyskytnul jeden p!ípad HPV-16. Ve studii 007 byla 100% ú innost vakcíny Cervarix proti 12-ti m"sí ní p!etrvávající infekci HPV-16/18 (95% IS: 80,5; 100). Vyskytlo se šestnáct p!ípad# p!etrvávající infekce HPV-16 a p"t p!ípad# p!etrvávající infekce HPV-18; všechny p!ípady byly v kontrolní skupin". Ve studii HPV-023 byly subjekty z brazilské kohorty (N=437) studie 001/007 sledovány v pr#m"ru 8,9 let (standardní odchylka 0,4 roku) po první dávce. Ve studii HPV-023 nebyly p!i ukon ení studie v o kované skupin" žádné p!ípady infekce, nebo p!ípady histopatologických lézií souvisejících s HPV16 nebo HPV-18. Ve skupin" s placebem byly 4 p!ípady 6-ti m"sí ní p!etrvávající infekce a 1 p!ípad 12-ti m"sí ní p!etrvávající infekce. Studie nebyla ur ena k prokázání rozdílu mezi o kovanou skupinou a skupinou s placebem z hlediska t"chto endpoint# studie.
35
Profylaktická ú innost proti HPV-16/18 u žen, které se dosud nesetkaly s HPV-16 a/nebo HPV-18 Primární analýzy ú innosti byly ve studii HPV-008 provedeny v kohort" o kované podle protokolu (ATP kohorta: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny a byly DNA negativní a séronegativní v m"síci 0 a DNA negativní v m"síci 6 pro HPV typ posuzovaný v analýze). Tato kohorta zahrnovala ženy s normální cytologií nebo nízkým stupn"m cytologických zm"n (low grade cytology) p!i vstupu do studie a vylou ila pouze ženy se závažným stupn"m cytologických zm"n (high-grade cytology) (0,5% celkové populace). P!ípady se zapo ítávaly do ATP kohorty po ínaje dnem 1 po 3.dávce vakcíny. Celkem 74 % žen za!azených do studie se dosud nesetkalo s HPV-16 ani HPV-18 (tj. DNA negativní a séronegativní p!i vstupu do studie). Byly provedeny dv" analýzy ve studii HPV-008. Analýza spoušt"cí události, byla provedena v ATP kohort",jakmile bylo dosaženo 36 p!ípad# CIN2+ asociovaných s HPV-16/18. Druhá analýza byla provedena na konci studie. Ú innost vakcíny proti CIN2+ jako primárnímu endpointu na konci studie je shrnuta v tabulce 1. V dopl'kové analýze byla ú innost vakcíny Cervarix hodnocena proti CIN3+ lézím asociovaným s HPV-16/18. Tabulka 1: Ú innost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupn! (high-grade léze) asociovaným s HPV-16/18 (ATP kohorta) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta(1)
CIN2+ CIN3+
Cervarix (N = 7338) n(2) 5 2
Analýza na konci studie(3) Kontrola % ú$innosti (95% CI) (N = 7305) n 97 94,9% (87,7;98,4) 24 91,7% (66,6;99,1)
N = po et subjekt# zahrnutých v každé skupin" n = po et p!ípad# (1) ATP: zahrnuje ženy, které obdržely 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v m"síci 0 a DNA negativní v m"síci 6 k p!íslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18) (2) v etn" 4 p!ípad# CIN2+ a 2 p!ípad# CIN3+, u kterých byl v lézi identifikován jiný onkogenní HPV typ spole n" s HPV-16 nebo HPV-18. Tyto p!ípady byly vy!azeny z analýzy, p!i které se p!i!azoval HPV typ k dané lézi (type assignment analýzy) (viz sekce pod tabulkou). (3) pr#m"rná doba sledování byla 40 m"síc# po 3 dávce
V analýze spoušt"cích událostí byla ú innost 92,9% (96,1 % Cl: 79,9; 98,3) proti CIN2+ a 80% (96,1 % Cl: 0,3; 98,1) proti CIN3+. Navíc byla demonstrována statisticky významná ú innost vakcíny proti CIN2+ individuáln" spojená s HPV-16 a HPV-18. Dále byly zkoumány p!ípady s mnoho etnými HPV typy, kde se hodnotily HPV typy za pomocí PCR (polymerázové !et"zové reakce) v alespo' jednom ze dvou p!edcházejících cytologických vzork#. Cílem bylo provést k již detekovaným HPV typ#m v lézi tzv. typov" specifickou analýzu, aby se rozpoznaly HPV typy, které jsou s nejv"tší pravd"podobností zodpov"dné za lézi. Tato dodate ná ”post-hoc” analýza vylou ila p!ípady (ve vakcinované skupin" i v kontrolní skupin"), které nem"ly kauzální souvislost s HPV-16 nebo HPV-18 infekcemi získanými v pr#b"hu klinické studie. Na základ" této typov" specifické “post hoc” analýzy se vyskytl 1 p!ípad CIN2+ ve skupin" o kované ve srovnání s 92 p!ípady v kontrolní skupin" (ú innost 98,9 % (95 % Cl: 93,8; 100) a žádný p!ípad CIN3+ ve skupin" o kovaných ve srovnání s 22 p!ípady v kontrolní skupin" (ú innost 100 % (95 % CI: 81,8; 100) na konci studie. V analýze spoušt"cích událostí byla v ATP kohort" pozorována ú innost vakcíny proti CIN1 související s HPV-16/18 94,1 % (96,1% CI: 83,4; 98,5). Ú innost vakcíny ve stejné kohort" proti CIN1+ souvisejících s HPV-16/18 byla 91,7 % (96,1% CI: 82,4; 96,7). V analýze na konci studie byla v AIS kohort" ú innost vakcíny proti CIN1 související s HPV 16/18 92,8% (95 % Cl: 87,1: 96,4). 36
V analýze na konci studie byly v ATP kohort" pozorovány 2 p!ípady VIN2+ nebo VaIN2+ související s HPV-16 nebo HPV-18 ve skupin", která obdržela vakcínu a 7 p!ípad# v kontrolní skupin". Studie nebyla ur ena k prokázání rozdílu mezi o kovanou skupinou a skupinou kontrolní z hlediska t"chto endpoint# studie. Ú innost vakcíny v ATP kohort" proti virologickým endpoint#m (6-ti a 12-ti m"sí ní p!etrvávající infekci) asociovaným s HPV-16/18 konci studie je shrnuta v tabulce 2. Tabulka 2: Ú innost vakcíny proti virologickým endpoint"m souvisejícím s HPV-16/18 (kohorta ATP) Endpoint HPV-16/18 ATP kohorta(1)
6-m"síc! p#etrvávající infekce 12-m"síc! p#etrvávající infekce
Analýza na konci studie(2) Cervarix Kontrola % ú$innosti (N = 7338) (N = 7305) (95% CI) n/N n/N 35/7182 588/7137 94,3% (92,0;96,1) 26/7082 354/7038 92,9% (89,4;95,4)
N = po et subjekt# zahrnutých v každé skupin" n = po et p!ípad# (1) ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v m"síci 0 a DNA negativní v m"síci 6 k p!íslušnému typu HPV (HPV-16 nebo HPV-18) (2) pr#m"rná doba sledování byla 40 m"síc# po 3 dávce
V analýze spoušt"cích událostí byly výsledky ú innosti 94,3 % (96,1 % Cl: 91,5; 96,3) proti 6-m"sí ní p!etrvávající infekci a 91,4% (96,1 % Cl: 89,4; 95,4) proti 12-m"sí ní p!etrvávající infekci. Ú innost proti HPV typu 16 a 18 u žen s prokázanou infekcí HPV-16 nebo HPV-18 p!i vstupu do studie. Nebyl žádný d#kaz o ochran" p!ed onemocn"ním vyvolaným HPV typy, na které byly subjekty p!i vstupu do studie HPV DNA pozitivní. Nicmén" jedinci, kte!í již byli p!ed o kováním infikováni jedním z typ# HPV obsažených ve vakcín" (HPV DNA pozitivní), byli chrán"ní p!ed klinickým onemocn"ním zp#sobeným zbývajícím typem HPV. Ú innost proti HPV typu 16 a 18 u žen s nebo bez p!edchozí infekce nebo onemocn"ní. Celková o kovaná kohorta (total vaccinated cohort, TVC) zahrnovala všechny subjekty, které dostaly alespo' jednu dávku vakcíny, bez ohledu na jejich HPV DNA status, cytologii a sérologický status na po átku studie. Tato kohorta zahrnovala ženy s nebo bez sou asné a/nebo p!edchozí infekce HPV. P!ípady se zapo ítávaly do TVC kohorty po ínaje dnem 1 po první dávce vakcíny. Odhadovaná ú innost je u TVC nižší, kohorta zahrnuje ženy již s existující infekcí/lézemi, u kterých se neo ekává, že by byly ovlivn"ny o kováním vakcínou Cervarix. TVC se m#že p!ibližovat obecné populací žen ve v"kovém rozmezí 15 – 25 let. Ú innost vakcíny v TVC kohort" proti cervikálním lézím vysokého stupn" souvisejícím s HPV-16/18, na konci studie je shrnuta v tabulce 3.
37
Tabulka 3: Ú innost o kování proti cervikálním lézím vysokého stupn! (high-grade) souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) TVC(1) Endpoint HPVAnalýza na konci studie (2) 16/18 Cervarix Kontrola % ú$innosti (95% CI) CIN2+ CIN3+
(N = 8694) n 90 51
(N = 8708) n 228 94
60,7% (49,6;69,5) 45,7% (22,9;62,2)
N = po et subjekt# zahrnutých v každé skupin" n = po et p!ípad# (1) TVC: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo' jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status p!i vstupu do studie. Tato kohorta zahrnuje ženy s již existující infekcí/lézemi. (2) pr#m"rná doba sledování byla 44 m"síc# po 1. dávce
Ú innost vakcíny v TVC kohort" proti virologickým endpoint#m (6-ti a 12-ti m"sí ní p!etrvávající infekci) asociovaným s HPV-16/18 na konci studie je shrnuta v tabulce 4: Tabulka 4: Ú innost vakcíny proti virologickým endpoint"m souvisejícím s HPV-16/18 (TVC) TVC(1) Endpoint HPV16/18 Analýza na konci studie(2) Cervarix
Kontrola
n/N
n/N
% ú$innosti (95% CI)
6-m"síc! 504/8863 1227/8870 60,9% (56,6;64,8) p#etrvávající infekce 12-m"síc! 335/8648 767/8671 57,5% (51,7;62,8) p#etrvávající infekce N = po et subjekt# zahrnutých v každé skupin" n = po et p!ípad# (1) TVC: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo' jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status p!i vstupu do studie. (2) pr#m"rná doba sledování byla 44 m"síc# po 1. dávce
Celkový dopad o kování na cervikální HPV onemocn"ní Ve studii HP-008 byla incidence cervikálních lézí vysokého stupn" srovnávána mezi skupinou, která obdržela placebo a o kovanou skupinou bez ohledu na typ HPV DNA v lézi. V kohort" TVC a TVCnaivní byla ú innost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupn" hodnocena na konci studie (tabulka 5). TVC-naivní kohorta je podmnožinou TVC kohorty a zahrnuje ženy s normální cytologii a které byly HPV DNA negativní pro 14 onkogenních HPV typ# a séronegativní na HPV-16 a HPV-18 p!i vstupu do studie. Tabulka 5: Ú innost vakcíny proti cervikálním lézím vysokého stupn! bez ohledu na HPV DNA typ v lézi Analýza na konci studie(3) Cervarix Kontrola % ú$innosti (95% CI) N p#ípady N p#ípady CIN2+ 5466 61 5452 172 64,9% (52,7;74,2) TVCnaivní(1) TVC(2) 8694 287 8708 428 33,1% (22,2;42,6) CIN3+
38
TVCnaivní(1) TVC(2)
5466
3
5452
44
93,2% (78,9;98,7)
8694
86
8708
158
45,6% (28,8;58,7)
N = po et subjekt# zahrnutých v každé skupin" (1) TVC-naivní: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo' jednu dávky vakcíny), které m"ly normální cytologii a které byly p!i vstupu HPV DNA negativní na 14 onkogenních typ# HPV a séronegativní na HPV-16 a HPV-18. (1) TVC: zahrnuje všechny o kované subjekty (které dostaly alespo' jednu dávky vakcíny) bez ohledu na HPV DNA status, cytologii a sérologický status p!i vstupu. (3) pr#m"rná doba sledování byla 44 m"síc# po 1. dávce
Cervarix snižoval nutnost definitivních terapeutických zákrok# na ípku d"ložním (v etn" kli kové elektrochirurgické excize [LEEP], konizace studeným nožem a laserových zákrok#) o 70,2 % (95% CI: 57,8; 79,3) u TVC-naivní populace a o 33,2 % (95% CI: 20,8; 43,7) u TVC. Zk!ížená protektivní ú innost Zk!ížená protektivní ú innost vakcíny Cervarix proti histopatologickým a virologickým endpoint#m (perzistentní infekce) byla hodnocena ve studii HPV-008 pro 12 nevakcinálních onkogenních HPV typ#. Studie nebyla ur ena k vyhodnocení ú innosti proti onemocn"ním zp#sobeným jednotlivými HPV typy. Analýza ú innosti proti primárnímu endpointu nebyla p!esn" interpretovatelná z d#vodu mnoho ených ko-infekcí v CIN2+ lézích. Na rozdíl od histopatologických endpoint#, virologické endpointy byly u mnoho etnými infekcemi ovlivn"ny mén". U typ# HPV-31, 33 a 45 byla prokázána konzistentní zk!ížená protektivita proti 6-ti m"sí ní p!etrvávající infekci a CIN2+ lézím, což byly endpointy ve všech studovaných kohortách. Ú innost vakcíny na konci studie proti 6-ti m"sí ní p!etrvávající infekci a CIN 2+ lézím asociovaným s jednotlivými nevakcinálními onkogenními HPV typy je shrnuta v tabulce 6 (ATP kohorta). Tabulka 6: Ú innost vakcíny u nevakcinálních orogenních HPV typ" ATP(1) HPV typ 6-ti m"sí$ní p#etrvávající infekce Cervarix Kontrola % ú$innosti (95% CI) n n Typy p#íbuzné s HPV-16 (A9 druhy) HPV-31 58 247 76,8% (69,0;82,9) HPV-33 65 117 44,8% (24,6;59,9) HPV-35 67 56 -19,8% (<0;17,2) HPV-52 346 374 8,3% (<0;21,0) HPV-58 144 122 -18,3% (<0;7,7) Typy p#íbuzné s HPV-18 (A7 druhy) HPV-39 175 184 4,8% (<0;23,1) HPV-45 24 90 73,6% (58,1;83,9) HPV-59 73 68 -7,5% (<0;23,8) HPV-68 165 169 2,6% (<0;21,9) Další typy HPV-51 349 416 16,6% (3,6;27,9) HPV-56 226 215 -5,3% 39
Cervarix
CIN2+ Kontrola
n
n
5
40
13
41
3
8
24
33
15
21
4
16
2
11
1
5
11
15
21
46
7
13
% ú$innosti (95% CI)
87,5% (68,3;96,1) 68,3% (39,7;84,4) 62,5% (<0;93,6) 27,6% (<0;59,1) 28,5% (<0;65,7) 74,9% (22,3;93,9) 81,9% (17,0;98,1) 80,0% (<0;99,6) 26,8% (<0;69,6) 54,4% (22,0;74,2) 46,1%
HPV-66
211
215
(<0;13,1) 2,3% (<0;19,6)
7
16
(<0;81,8) 56,4% (<0;84,8)
n= po et p!ípad# (1) ATP: zahrnuje ženy, které dostaly 3 dávky vakcíny, byly DNA negativní a séronegativní v m"síci 0 a DNA negativní v m"síci 6 pro p!íslušný HPV typ. Byly spo ítány limity intervalu spolehlivosti týkající se ú innosti vakcíny. Pokud se objevuje hodnota 0, tj. dolní hranice CI < 0, ú innost není považována za statistický významnou. Ú innost proti CIN3 byla prokázána pouze pro HPV-31, a ochrana proti AIS nebyla doložena pro žádný z HPV typ#.
Klinická ú innost u žen ve v"ku 26 let a starších Ú innost vakcíny Cervarix byla posouzena ve dvojit" zaslepené, randomizované klinické studii fáze III (HPV-015) tak, že zahrnovala celkové množství 5777 žen ve v"ku 26 let a starších. Studie byla provedena v Severní Americe, Latinské Americe, Asii a Evrop" a zahrnovala i ženy s p!edchozí anamnézou HPV onemocn"ní/infekce. Jakmile všichni jedinci ve studii absolvovali návšt"vu po 48 m"sících, byla provedena p!edb"žná analýza.. Primární analýza ú innosti byla provedena v ATP kohort" a TVC Kohort". Ú innost vakcíny proti 6 m"sí ní p!etrvávájící infekci vyvolané HPV-16/18 (relevantní náhradní marker karcinomu d"ložního ípku) je shrnuta v následující tabulce. Tabulka 7: Ú innost vakcíny proti 6 m!sí ní p#etrvávající infekci vyvolané HPV 16/18 v ATP a TVC HPV16/18 ukazatel 6M PI
Cervarix n/N 6/1859
ATP(1) kontrola % ú innost (97,7% CI) n/N 34/1822 82,9% (53,8; 95,1)
Cervarix n/N 71/2767
TVC(2) kontrola % ú innost (97,7% CI) n/N 132/2776 47% (25,4; 62,7)
N= po et subjekt# v každé skupin" n= po et subjekt# hlášených alespo' s jednou události v každé skupin" 6M PI = 6-m"síc# p!etrvávání infekce CI = Confidence Interval (1) 3 dávky vakcíny, DNA negativní a séronegativní v m"síci 0 a DNA negativní v m"síci 6. pro odpovídající HPV typ (HPV-16 a/nebo HPV-18) (2) alespo' jedna dávka vakcíny, bez ohledu na HPV DNA a sérostatut v m"síci 0. v etn" 15% subjekt# s p!edchozí anamnézou HPV onemocn"ní/infekce Ú innost vakcíny proti 6 m"sí ní p!etrvávající infekci byla 79,1% (97,7% CI [27,6; 95,9]) u HPV-31 a 76,9% (97,7% CI [18,5; 95,6]) u HPV-45 v ATP kohort" (3 dávky vakcíny, negativní DNA v m"síci 0 a 6 pro p!íslušný typ HPV. Ú innost vakcíny proti 6 m"sí ní p!etrvávající infekci byla 23,2% (97,7% Cl [-23,3; 52,5]) u HPV-31 a 67,7% (97,7% CI [35,9; 84,9]) u HPV-45 v TVC. Imunogenicita Imunitní odpov"( po základním o kovacím schématu vakcínou Cervarix Pro HPV vakcíny nebyla v souvislosti s ochranou proti CIN stupn" 2 nebo 3 nebo proti p!etrvávající infekci spojené s typy HPV obsaženými ve vakcín" ur ena žádná minimální hladina protilátek. Protilátková odpov"( v# i HPV-16 a HPV-18 byla m"!ena p!ímo za použití typov" specifického ELISA testu (verze 2, MedImmune methodology, modifikováno firmou GSK), který koreluje s pseudovirionovým neutraliza ním testem (PBNA). 40
Imunogenicita indukovaná t!emi dávkami vakcíny Cervarix byla hodnocena u 5 465 žen ve v"ku od 9 do 55 let. V klinických studiích došlo jeden m"síc po t!etí dávce u více než 99 % p#vodn" séronegativních subjekt# k sérokonverzi u obou HPV typ# 16 a 18. Vakcínou indukované IgG geometrické st!ední titry (GMT) protilátek byly z!eteln" nad titry protilátek pozorovanými u žen, které byly p!edtím infikované, ale u kterých došlo k vy išt"ní HPV infekce (p!irozená infekce). P#vodn" séropozitivní a séronegativní subjekty dosáhly po o kování podobných titr#. P!etrvávání imunitní odpov"di po o kování vakcínou Cervarix Ve studii 001/007 zahrnující ženy, kterým bylo v dob" o kování 15 až 25 let, byla po dobu až 76 m"síc# po o kování první dávkou hodnocena imunitní odpov"( proti HPV-16 a HPV-18. Ve studii 023 (podstudie 001/007), byla imunitní odpov"( nep!etržit" hodnocena až do 113 m"síc#. 92 subjekt# ve skupin" o kovaných m"lo údaje imunogenicity [M107-M113] v intervalu po o kování první dávkou se st!ední dobou sledování 8,9 let. 100 % (95 % CI: 96,1; 100) žen z#stalo séropozitivních pro HPV-16 a HPV-18 v testu ELISA. Vakcínou indukované IgG (GMT) dosahovaly u obou typ# HPV-16 a HPV-18 vrcholu v 7. m"síci a potom klesaly a dosáhly svého plateau od 18. m"síce až do intervalu [M107-M113]. GMT m"!ené testem ELISA byly u obou typ# HPV-16 a HPV-18 stále ješt" nejmén" 10-krát vyšší než ELISA GMT pozorované u žen, u kterých došlo k zotavení po p!irozené HPV infekci. Ve studii 008 byla imunogenicita až do m"síce 48. podobná odpov"di pozorované ve studii 001. Podobný profil kinetiky byl pozorován u neutraliza ních protilátek. V jiné klinické studii (studie 014) provedené u žen ve v"ku 15 až 55 let došlo po t!etí dávce (v 7. m"síci) u všech subjekt# k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18. Hodnoty GMT však byly u žen starších než 25 let nižší. Všechny subjekty však z#staly po dobu sledování (až 18 m"síc#) na oba typy séropozitivní a udržovaly si hladiny protilátek v rozsahu !ádu nad hodnotami, se kterými se setkáváme po p!irozené infekci. D#kaz anamnestické (imunitní pam"&) odpov"di Ve studii 024 (podskupina studie 001/007) byla podána provoka ní dávka vakcíny Cervarix 65 subjekt#m v pr#m"rném intervalu 6,8 let po podání první dávky vakcíny. Byla pozorována anamnestická imunitní odpov"( pro HPV-16 a HPV-18 (vyšet!eno testem ELISA) jeden týden a jeden m"síc po provoka ní dávce. GMT jeden m"síc po provoka ní dávce p!evyšovaly tyto pozorované hodnoty v porovnání s jedním m"sícem po základním o kovacím schématu (to je po t!ech dávkách). P!eklenutí ú inku vakcíny Cervarix od mladých dosp"lých žen k dospívajícím V souhrnných analýzách došlo u dívek ve v"ku 9 let k 99,7% sérokonverzi na typ HPV 16 a 100% sérokonverzi na typ HPV 18 a hlavn" došlo k sérokonverzi po t!etí dávce (v 7. m"síci) s GMT nejmén" 1,4-krát a 2,4-krát vyšší v porovnání s dívkami ve v"ku 10 až 14 let a mladistvými a ženami 15 až 25 let. Ve dvou klinických studiích provedených u dívek a mladistvých ve v"ku 10 až 14 let došlo po t!etí dávce (v 7. m"síci) u všech subjekt# k sérokonverzi na oba typy HPV 16 a 18 s GMT nejmén" 2-krát vyššími v porovnání se ženami ve v"ku 15 až 25 let. Na základ" t"chto údaj# o imunogenicit" je odvozována ú innost vakcíny Cervarix pro v"k 9 až 14 let. Imunogenicita u žen ve v"ku 26 let a starších Ve fázi III studie (HPV-015) byly p#vodn" séronegativní ženy ve v"ku 26 let a starší ve 48. m"síci, tj. 42 m"síc# po ukon ení celkového o kovacího schématu, ve 100 % séropozitivní pro anti-HPV-16 a v 99,4 % z#staly séropozitivní pro anti-HPV-18. Všechny v úvodu séropozitivní ženy z#staly séropozitivní pro oba typy anti-HPV-16 a anti-HPV-18 protilátek. Titr protilátek dosáhl vrcholu v 7. m"síci, pak postupn" klesal až do 18. m"síce, kdy se ustálil do hodnot p!ítomných až do 48. m"síce. 41
5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Není relevantní. 5.3
P#edklinické údaje vztahující se k bezpe$nosti
Neklinické údaje získané na základ" konven ních farmakologických studií bezpe nosti, akutní toxicity, toxicity po opakovaném podávání, místní snášenlivosti, vlivu na fertilitu, embryofetální a postnatální toxicitu (až do konce období laktace) neodhalily žádné zvláštní riziko pro lov"ka. Sérologické údaje nazna ují, že anti-HPV-16 a anti-HPV-18 protilátky prostupují u potkan# v období laktace do mléka. Není však známo, jestli vakcínou indukované protilátky prostupují do lidského mléka. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1
Seznam pomocných látek
Chlorid sodný (NaCl) Dihydrát dihydrogenfosfore nanu sodného (NaH2PO4.2 H2O) Voda na injekci Adjuvancia viz bod 2. 6.2
Inkompatibility
Protože chyb"jí studie kompatibility, nesmí být tento p!ípravek mísen s jinými lé ivými p!ípravky. 6.3
Doba použitelnosti
4 roky. Po vyjmutí z chladni ky by m"la být vakcína Cervarix podána co nejd!íve. Nicmén", u jednodávkového balení z#stává stabilní uchována mimo chladni ku po dobu až 3 dn# p!i teplot" 8 °C až 25 °C nebo až 1 den p!i teplot" 25 °C až 37 °C. 6.4
Zvláštní opat#ení pro uchovávání
Uchovávejte v chladni ce (2 "C – 8 "C). Chra'te p!ed mrazem. Uchovávejte v p#vodním obalu, aby byl p!ípravek chrán"n p!ed sv"tlem. 6.5
Druh obalu a velikost balení
0,5 ml suspenze v p!edpln"né injek ní st!íka ce (sklo typu I) s pístovou zátkou (butylpryž) s jehlami nebo bez jehel. Velikosti balení jsou 1 a 10 p!edpln"ných injek ních st!íka ek s nebo bez jehel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opat#ení pro likvidaci p#ípravku a pro zacházení s ním
P!i uchovávání se ve st!íka ce s vakcínou m#že vytvo!it jemný bílý sediment a irý bezbarvý supernatant. To však není známkou znehodnocení vakcíny 42
P!ed aplikací musí být obsah st!íka ky p!ed i po prot!epání vizuáln" zkontrolován, zda neobsahuje jakékoli cizí ástice a/nebo jestli nemá zm"n"ný vzhled. Je-li patrná jakákoliv zm"na vzhledu, je t!eba vakcínu vy!adit. Vakcína musí být p!ed aplikací !ádn" prot!epána. Pokyny k podávání vakcíny p!edpln"nou injek ní st!íka kou
1. V jedné ruce držte t"lo st!íka ky (aniž byste ji drželi za píst) a kryt st!íka ky odšroubujte otá ením proti sm"ru hodinových ru i ek. Píst st!íka ky T"lo st!íka ky Kryt st!íka ky
2. Jehlu ke st!íka ce p!ipevníte tak, že budete jehlou nasazenou na st!íka ku otá et po sm"ru hodinových ru i ek, dokud se nezamkne.
3. Pak odstra'te ochranný kryt jehly, což m#že jít n"kdy pon"kud ztuha. Kryt jehly
4. Aplikujte vakcínu. Veškerý nepoužitý lé ivý p!ípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l'Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgie 8.
REGISTRA%NÍ %ÍSLO(A)
EU/1/07/419/004 EU/1/07/419/005 EU/1/07/419/006 EU/1/07/419/007 EU/1/07/419/008 EU/1/07/419/009
43
9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 20.zá!í 2007. Datum posledního prodloužení registrace: 17.zá!í 2012. 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto p!ípravku jsou uve!ejn"ny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) http://www.ema.europa.eu.
44
