Centrální nervový systém (CNS) = část nervové soustavy zahrnující mozek a část míchy.. Funkce CNS: • smyslové vnímání – umožnění komunikace s okolím • paměť • myšlení • výtváření emocí a nálady CNS vytváří individualitu jedince.
1
Neurony (nervové buňky)
Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004.
2
Vznik a vedení nervového signálu o signál vedený od somy ke konci neuronu = elektrický signál o rozdílné koncentrace iontů Na+, K+, a Cl- uvnitř a vně neuronu => elektrické napětí na neuronální membráně (v klidu 60 až 70 mV, záporný pól na vnitřní straně) o vyšší koncentrace Na+ a Cl- vně neuronu než uvnitř o vyšší koncentrace K+ uvnitř neuronu než vně o polymerní anionické polyelektrolyty uvnitř neuronu o další ionty, např Ca2+ o iontové kanály v neuronové membráně – otvírání/zavírání => propouštění/nepropouštění iontů o řízení otvírání/zavírání iontových kanálů • elektrickým potenciálem • chemické – většinou voblasti synaptické štěrbiny na postsynaptickém neuronu, látka zprostředkovávající přenos = neurotransmiter 3
Vznik a vedení nervového signálu
Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004.
4
Neurony (nervové buňky)
Hampl F., Rádl S., Paleček J.: Farmakochemie. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2007.
5
Vznik a vedení nervového signálu neurotransmiter (NT, nervový přenašeč) = látka přítomná v nervových zakončeních • uvolňovaná akčním potenciálem • při exogenním podání vyvolávající v tkáni stejnou odpověd, jako podráždění nervu s tímto NT Mechanismus neurotransmise (přenosu signálu nervem) • uvolnění NT z presynaptického neuronu do synaptické štěrbiny • navázání NT jako ligandu na příslušný receptor postsynaptického neuronu → konformační změna proteinu tvořícího iontový kanál → otevření kanálu • snížení rozdílu koncentrací iontů na obou stranách membrány postsynaptického neuronu => pokles napětí na membráně (depolarisace membrány) → otevření napěťově řízených kanálů vokolí → elektrický impuls šířící se axonem • otevření napěťově řízených vápníkových kanálů v oblasti zakončení axonu → influx iontů Ca2+ do neuronu → zvýšení koncentrace iontů Ca2+ uvnitř neuronu → koalescence vesiklů obsahujících NT s neuronální membráou → exocytosa NT do synaptické štěrbiny • uzavření iontových kanálů a ustavení původních koncentrací iontů pomocí enzymů (Na+-ATPasa - tzv. sodíková pumpa, K+-ATPasa – tzv. draslíková pumpa, ...
6
Vznik a vedení nervového signálu
Horák J., Linhart I., Klusoň P.: Úvod do toxikologie a ekologie pro chemiky. Vydavatelství VŠCHT, Praha 2004.
7
Synapse
8
Neurotransmitery
Me3N
O
Me O
acetylcholin
Produkty dekarboxylace heterocyklických aminokyselin NH2 HO N H serotonin 5-hydroxytryptamin 5-HT
NH2 N N H histamin
9
Neurotransmitery
Katecholaminy OH NH2 HO
NH2 HO
OH dopamin
OH
H N
Me
HO OH noradrenalin norepinefrin
OH adrenalin epinefrin
10
Neurotransmitery
Excitační kyseliny HOOC
COOH NH2
kyselina L-asparagová
HOOC
COOH NH2
kyselina L-glutamová
Obě kyseliny jsou významné pro paměťové funkce mozku a pro učení.
11
Neurotransmitery Inhibiční NT
H2 N
COOH
kyselina 4-aminobutanová kyselina -aminomáselná GABA
Působení GABA: v mozku; ligand, který otvírá chloridové kanály v neuronální membráně → změny koncentrací iontů Cl- → hyperpolarisace membrány nezbytná pro navození fyziologického spánku GABA – receptorový komplex: 4 podjednotky = 2 podjednotky α + 2 podjednotky β podjednotky α = GABAA receptory, několik typů – vazebná místa pro hypnotika podjednotky β – vazebná místa pro GABA
12
Léčiva ovlivňující CNS
Rozdělení léčiv ovlivňujících CNS • • • • • • •
celková anestetika sedativa hypnotika psychofarmaka antiepileptika antiparkinsonika antimigrenika
13
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Potlačení bolesti při chirurgických zákrocích • dlouho používány pouze ethanol a opiáty • 1846, W. Morton – první operace v celkové anestesii s použitím diethyletheru
Celková anestesie = současně • analgesie = stav bez bolesti • amnesie = oslabení nebo ztráta paměti • ztráta vědomí • inhibice sensorických a autonomních reflexů • mnohdy i relaxace kosterního svalstva
William Thomas Green Morton 9. 8. 1819 – 15. 7 1868 americký stomatolog, propagátor a průkopník anestézie
14
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Mechanismus účinku celkových anestetik: potlačení šíření nervového vzruchu aktivací GABAA-receptorů chloridových kanálů. Neobsazují vazebné místo pro GABA.
Dělení celkových anestetik podle způsobu podání: • inhalační • intravenosní
Dělení celkových anestetik podle doby účinku • krátkodobá • střednědobá • dlouhodobá
15
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Společné vlastnosti: lipofilní těkavé sloučeniny. Anestetické účinky má řada lipofilních těkavých organických sloučenin (uhlovodíky, halogenderiváty, ethery), ale jejich použití v klinické praxi je velmi omezené. Požadavky na inhalační anestetika: • vysoká účinnost • nízká toxicita • strmý nástup účinku • rychlé odeznění po ukončení podávání • nehořlavost a nevýbušnost
16
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Nejstarší inhalační anestetika Et2O
diethylether hořlavý, tvořící výbušné směsi se vzduchem nyní nepoužívaný
CHCl3
chloroform příliš toxický nyní nepoužívaný
N2O
oxid dusný (NIONTIX) (azoxid, rajský plyn) stále používaný Účinky pozoroval již Sir Humphry Davy (1778 – 1829) – angl. chemik, zakladatel elektrochemie, který elektrolyticky připravil Na, K, Mg, Ca, Sr, Ba a Cl2.
17
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Novější inhalační anestetika cyklopropan hořlavý, výbušný nyní nepoužívaný CHCl=CCl2
1,1,2-trichlorethen = trichlorethylen příliš toxický nyní nepoužívaný
18
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika Fluorované a chlorované uhlovodíky a ethery - nyní nejpoužívanější - vysoce účinné - relativně málo toxické - omezeně metabolizované - nehořlavé
CF3–CHBrCl
2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan halotan (NARCOTAN) - používaný od 50. let 20. století - jediný halogenovaný uhlovodík používaný do nedávné minulosti
19
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika CF3–CHBrCl
2-brom-2-chlor-1,1,1-trifluorethan halotan (NARCOTAN) - používaný od 50. let 20. století - jediný halogenovaný uhlovodík používaný do nedávné minulosti
CHFCl–CF2–O–CH3
(2-chlor-1,1,2-trifluorethyl)difluormethylether enfluran (ETHRANE)
CF3CHCl–O–CHF2
1-chlor-2,2,2-trifluorethyl)difluormethylether isofluran (FORANE, AERRANE)
CF3CHF–O–CHF2
1,2,2,2-tetrafluorethyl)difluormethylether desfluran (SUPRANE) Vykazuje nejrychlejší nástup anestézie a její odeznění.
20
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika > Inhalační anestetika CHCl2CF2–O–CH3
(2,2-dichlor-1,1-difluorethyl)methylether methoxyfluran (PENTHRANE) Vysoce účinné inhalační anestetikum, částečně se metabolizuje za uvolnění toxických iontů F-, proto bylo jeho používání omezené.
F3C
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(fluormethoxy)propan sevofluran (SEVORANE, ULTANE) - jedno z nejnovějších inhalačních anestetik - rychlý nástup a rychlé odeznění účinku - minimální dráždění dýchacího systému - rychlá eliminace z organismu - pomalé metabolické přeměny
O F3C
F
21
Johann Friedrich Wilhelm Adolf Baeyer od r. 1885 Ritter von Baeyer (31. 10. 1835 – 20. 8. 1917 ) NC 1905 za chemii “ za výzkum organických barviv a hydroaromatických sloučenin“
1864 – syntéza barbiturové kyseliny
O
CH3
O
O
H2N +
O O
O
N
+ CH3CH2ONa
ONa + 3 CH3CH2OH
H2N CH3
diethylester kyseliny malonové
NH O sodná sùl barbiturové kyseliny
Nesubstituovaná barbiturová kyselina nevykazuje přímý účinek na centrální nervový systém. 22
• 1903 – badatelé pracující u fy Bayer, J. E. Fischer a J. Mering – objev, že barbital velmi účinně uspává psy O Et
N ONa
Et
N O H 5,5-diethyl-4,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný barbital (VERONAL)
první prodávaný barbiturát 23
Hermann Emil Fischer (9. 10. 1852 - 15. 6. 1919) NC 1902 za chemii “jako ocenění jeho mimořádných zásluh, kterých dosáhl svou prací v oborech cukrů a purinů “
Syntetizoval barbital. Josef Freiherr von Mering (28. 2. 1849 - 5. 1. 1908) lékař, badatel ve fyziologii a farmakologii
Zkoušel účinky barbitalu. 24
Barbituráty a thiobarbituráty Podmínka pro účinnost: 7,8
pKa
8,3
pKa < 7,8 (silnější kyseliny) – ve fyziologickém prostředí (7,4 pH 7,5) značná ionizace => hydrofilní => obtížný přestup přes hematoencefalickou bariéru pKa > 8,3 (slabší kyseliny) – nízký stupeň disociace v krvi => nízká rozpustnost 25
Barbituráty a thiobarbituráty O R1 2
R
N X Na N O R3 X = O, S
sedativa a hypnotika, anxiolytika, intravenosní anestetika, antiepileptika Bylo připraveno a zkoušeno více než 2500 derivátů kyseliny barbiturové. 26
Léčiva ovlivňující CNS > Intravenózní anestetika > > Barbituráty a thiobarbituráty
5-(hex-3-yn-2-yl)-1-methyl-4,6-dioxo-5-(prop-2-en-1-yl)1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-olát sodný methohexital (BREVANE, BREVITAL)
O N ONa N O
O N SNa O
5-ethyl-4,6-dioxo-5-(pentan-2-yl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-thiolát sodný thiopental (HYPNOSTAN, INTRAVAL, PENTHOTAL)
N H
27
Léčiva ovlivňující CNS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu
N COOEt
N Me
Ph
OH
(R)-(+)-ethyl-1-(1-fenylethyl)imidazol-5-karboxylát etomidát (HYPNOMIDATE) •na trhu od r. 1971 •rychlý nástu anestézie, 4 účinnější než thiopental, minimální vedl. účinky na dýchání a krevní oběh •účinný jen (R)-enantiomer
2,6-bis(isopropyl)fenol propofol (DIPRIVAN) •nástup anestézie stejně rychlý jako u barbiturátů •rychlé probuzení z anestézie, bez komplikací •nepotřebný dlouhodobý dohled nad pacienty – vhodný pro ambulantní zákroky
28
Léčiva ovlivňující CNS > Intravenózní anestetika > I. a. nebarbiturátového typu
O
NHMe Cl
(±)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon ketamin (CALYPSOL, NARKAMON SPOFA) •nevýhoda: delirogenní účinky (S)-(+)-2-(2-chlorfenyl)-2-(methylamino)cyklohexanon dexketamin •bez delirogenních účinků
29
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Et
O O
Et
O O
EtBr EtONa, EtOH
Et
Pr Me
N
Pr Me
N
ethyl-kyanoacetát
ethyl-2-kyanobutanoát
H2N HN EtONa, EtOH
Et Pr Me HN
N
ethyl-2-kyano-2-ethyl-4-methylpentanoát
O
SH
O
Et
EtONa, EtOH
Et
O
Br
O NH SNa N
H2O
NH
Et
SNa
Pr Me
N O
thiopental 30
Léčiva ovlivňující CNS > Celková anestetika
Syntéza propofolu
OH
Me + 2 CH2
Me
OH Me
alumina, 400 °C Me
Me
propofol
31
