casuïstische mededelingen

casuïstische mededelingen

Ernstig bloedverlies bij een patiënt met anti-c-alloantistoffen en een bijzondere resusbloedgroep behandeld met compatibel erytrocytenconcentraat uit de bloedbank van de Raad van Europa G.S.Sonke, M.A.M.Overbeeke, W.E.de Graaff en M.G.Elisen

Zie ook de artikelen op bl. 2613, 2622 en 2633.

Een 84-jarige vrouw had herhaaldelijk gastro-intestinaal bloedverlies uit een Dieulafoy-laesie; dat is een maag- of duodenumulcus met daarin een ongewoon wijd aangelegde arterie. Haar bloedgroep was AB-D-negatief. Het resusfenotype was CCdee. Bovendien bleek zij anti-c-alloantistoffen te hebben gevormd bij een eerdere transfusie. Donorbloed negatief voor D en c is uiterst zeldzaam in blanke populaties en vrijwel alleen beschikbaar via de bloedbank van de Raad van Europa, gevestigd bij Sanquin in Amsterdam. Door bij die bloedbank eenheden compatibel bloed op te vragen kon patiënte worden gered. Ernstig bloedverlies is een groot probleem voor patiënten met alloantistoffen tegen veelvoorkomende bloedgroepantigenen en voor patiënten die zelf negatief zijn voor dergelijke antigenen. De vorming van alloantistoffen is vaak het gevolg van eerdere transfusies. Gezien het grote aantal antigenen op de erytrocyt is het daarom van groot belang om terughoudend te zijn met transfusies om antistofvorming te voorkomen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2628-32

Elders in dit nummer lichten Buiting en Van Aken de nieuwe richtlijn ‘Bloedtransfusie’ toe.1 Deze richtlijn adviseert met de zogenaamde ‘4-5-6-flexinorm’ terughoudendheid met transfusies (tabel 1).2 Toch vormt transfusie met donorerytrocyten een belangrijk onderdeel van de behandeling van patiënten met gastro-intestinale bloedingen. Aan de hand van de volgende casus onderstrepen wij het nieuwe advies. Ook gaan wij de mogelijkheden na indien antistoffen in combinatie met een bijzonder bloedgroepfenotype het selecteren van donorbloed moeilijk maken. ziektegeschiedenis Patiënt A, een 84-jarige vrouw, werd door de huisarts verwezen naar de Spoedeisende Hulp wegens rood, rectaal bloedverlies. Zij had in de voorafgaande dagen enkele malen zwart gekleurde ontlasting gehad. Daarbij had zij geen pijn, zuurbranden of misselijkheid. Patiënte gebruikte geen pijnstillers, geen bloedverdunners en geen steroïden. De tractusanamnese leverde geen bijzonderheden op, met name waren er geen cardiale bezwaren. Acht jaar eerder was bij Ziekenhuis Gooi-Noord, Blaricum. Afd. Interne Geneeskunde: hr.dr.G.S.Sonke, assistent-geneeskundige (thans: Universitair Medisch Centrum Utrecht, afd. Interne Geneeskunde, Postbus 85.500, 3508 GA Utrecht); hr.dr.W.E.de Graaff, internistendocrinoloog. Afd. Klinische Chemie: hr.dr.M.G.Elisen, klinisch chemicus. Stichting Sanquin Bloedvoorziening, divisie Diagnostiek, afd. Immunohematologie, Amsterdam. Mw.drs.M.A.M.Overbeeke, bioloog. Correspondentieadres: hr.dr.G.S.Sonke.

2628

patiënte een bloedend ulcus duodeni gediagnosticeerd tijdens NSAID-gebruik, waarvoor zij enkele bloedtransfusies had ondergaan. De voorgeschiedenis vermeldde verder een electieve heupvervanging, waarbij autologe bloedtransfusie was toegepast, ook omdat irregulaire antistoffen aanwezig waren. Bij lichamelijk onderzoek zagen wij een anemische vrouw. De bloeddruk was 105/55 mmHg, de hartslag was regulair met een frequentie van 110/min. Onderzoek van de buik leverde geen bijzonderheden op. Rectaal toucher toonde melena met een spoor donkerrood bloed. Verder viel een ruwe, holosystolische crescendo-decrescendosouffle graad III/VI op, met het punctum maximum in de 2e intercostale ruimte rechts en met voortgeleiding naar de carotiden. Laboratoriumonderzoek van het bloed toonde een hemoglobineconcentratie van 3,8 mmol/l met een ‘mean corpuscular volume’ (MCV) van 83 fl. Trombocytenaantal, geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en protrombinetijd waren niet-afwijkend. De concentratie van ureum was verhoogd met 18 mmol/l, die van creatinine bedroeg 90 μmol/l. Patiënte werd opgenomen met het beeld van een acute, hoge tractus-digestivusbloeding en behandeld met een hoge dosering protonpompremmers. Tevens werden erytrocytenconcentraten besteld bij de bloedbank van de Raad van Europa; die bloedbank is gevestigd binnen de Sanquin-organisatie te Amsterdam. Bij bloedgroeptypering bleek patiënte namelijk AB-resus(Rh)-D-negatief; het resusfenotype was CCdee met daarnaast een alloantistof anti-c. De aanwezigheid van de anti-c-alloantistof beperkte de keuzemogelijkheden voor het te transfunderen bloed.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 19 november;149(47)

tabel 1. De zogenaamde ‘4-5-6-flexinorm’ van het Universitair Medisch Centrum Groningen* overweeg een transfusie bij een Hb-waarde < 4 mmol/l (Ht: 0,20) en tevens acuut bloedverlies bij gezonde personen (ASA-klasse I) < 60 jaar, met normovolemie en bloedverlies op 1 locus chronische asymptomatische anemie overweeg een transfusie bij een Hb-waarde < 5 mmol/l (Ht: 0,25) en tevens acuut bloedverlies bij gezonde personen (ASA-klasse I) C 60 jaar, met normovolemie en bloedverlies op 1 locus acuut bloedverlies bij gezonde personen < 60 jaar met normovolemie en bloedingen op meer loci (polytraumapatiënten) een te verwachten bloedverlies > 500 ml bij een patiënt < 60 jaar die zal worden geopereerd koorts ongecompliceerde postoperatieve fase na openhartchirurgie ongecompliceerde ASA-klasse II en III overweeg een transfusie bij een Hb-waarde < 6 mmol/l (Ht: 0,30) en tevens ASA-klasse IV onvermogen het hartminuutvolume te verhogen ter compensatie van hemodilutie sepsis of toxinemie ernstige longziekte symptomatische cerebrovasculaire ziekte

opname werd zij acuut misselijk en braakte zij helderrood bloed. Daarbij daalde haar Hb-waarde tot 4,0 mmol/l. Opnieuw werden 3 eenheden erytrocytenconcentraat besteld bij de bloedbank van de Raad van Europa. Bij typering bleek zij als gevolg van de recente transfusie een extra alloantistof te hebben aangemaakt (anti-Fya). Bij volgende bloedtransfusies zou ook met die tweede antistof rekening moeten worden gehouden. De bloedbank van de Raad van Europa had nog 6 eenheden compatibel erytrocytenconcentraat op voorraad die Fya-negatief, c-negatief en D-negatief waren. Hiervan werden er 3 besteld. Bij spoedgastroscopie zagen wij nu een klassieke Dieulafoy-laesie in het cardiagebied, die wij behandelden met bandligatie. Na 3 dagen had patiënte opnieuw een Hbdaling tot 3,4 mmol/l, nu met melena. De laatste bij de Raad van Europa aanwezige compatibele erytrocytenconcentraten werden getransfundeerd. Bij scopie werd een recidief van de Dieulafoy-laesie gezien. Deze werd omspoten met adrenaline en gecoaguleerd. Uiteindelijk waren er geen verdere aanwijzingen voor bloedverlies. Patiënte knapte goed op en zij kon in goede conditie worden ontslagen. beschouwing

ASA-criteria klasse

omschrijving

I II

gezond persoon patiënt met een lichte systemische afwijking, zonder functiebeperking patiënt met een ernstige functiebeperkende systemische afwijking patiënt met een systemische afwijking die constant levensgevaar veroorzaakt moribunde patiënt die met of zonder operatie waarschijnlijk binnen 24 h overlijdt

III IV V

ASA = American Society of Anesthesiologists. richtlijn ‘Bloedtransfusie’ (www.cbo.nl).

*Bron:

Donorbloed dat D-negatief is en tevens compatibel voor anti-c-antistoffen (dat derhalve c-negatief is) is uiterst zeldzaam (tabel 2, onderste rij). Donorbloed met dit fenotype is dan ook alleen bij de bloedbank met ingevroren bloed van de Raad van Europa in kleine hoeveelheden voorhanden. Uiteindelijk kreeg patiënte een transfusie tot een Hb-niveau van 5,4 mmol/l. Bij oesofagogastroduodenoscopie en coloscopie werd echter in eerste instantie geen bloedingsbron gevonden. Tijdens opname ontstond bij patiënte het beeld van asthma cardiale, waarvan zij met diuretica snel herstelde. Bij echocardiografie bleek zij een ernstige aortaklepstenose te hebben, met een gradiënt van 90 mmHg. Op dag 6 van de

Een Dieulafoy-laesie is een oppervlakkig maag- of duodenumulcus met daarin een ongewoon wijd aangelegde arterie, die tot hevig bloedverlies kan leiden.4 De sterfte bij een bewezen Dieulafoy-laesie ligt in de orde van 25-35% en is vrijwel uitsluitend het gevolg van verbloedingsshock.5 Dieulafoy-laesies komen relatief vaak voor bij patiënten met een aortaklepstenose. De behandeling bestaat uit bandligatie, coagulatie of chirurgische resectie. Zonder operatief ingrijpen zijn recidiefpercentages tot 30% gemeld. Bloedtransfusie vormt derhalve een belangrijk onderdeel bij de behandeling van patiënten met bloedende Dieulafoy-laesies. Gezien de grote recidiefkans zijn vaak herhaalde transfusies noodzakelijk. De bloedgroep van de patiënte uit de casus was AB- en D-negatief. Resusbloedgroepsysteem. Het resusbloedgroepsysteem is een complex bloedgroepsysteem op erytrocyten.6 7 De oorspronkelijke indeling in resuspositief en -negatief berust op de aanwezigheid van het D-antigeen. Resusnegatieve personen missen het RHD-gen, en dus ook het D-antigeen. Voor transfusie is het D-antigeen belangrijk, omdat meer dan 50% van resusnegatieve mensen antistoffen vormt tegen het D-antigeen wanneer zij D-positief bloed krijgen. Jaren na de ontdekking van het D-antigeen bleek het resussysteem echter veel uitgebreider te zijn dan aanvankelijk gedacht. Het systeem wordt behalve door het RHD-gen ook gecodeerd door het RHCE-gen (figuur). Beide genen zijn nauw gekoppeld en worden in combinatie overgeërfd. Ieder individu erft van beide ouders een haplotype van beide genen. Resusallelen zijn codominant, waardoor de produc-

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 19 november;149(47)

2629

tabel 2. Frequentie van resusfenotypen in de blanke bevolking3 reactie met anti- waarschijnlijk DCEce genotype

fenotype antigenen prevalentie (bij blanken) in %

++0++ ++00+ +++++ +0+++ +0++0 +00++ 000++ 0+0++ 0+00+

CcDee CCDee CcDEe ccDEe ccDEE ccDee ccdee Ccdee CCdee

CDe/cde CDe/CDe CDe/cDE cDE/cde cDE/cDE cDe/cde cde/cde Cde/cde Cde/Cde

CcDe CDe CcDEe cDEe cDE cDe ce Cce Ce

35 19 13 12 2 2 15 1 0,01

ten van beide haplotypen op iedere rode bloedcel tot expressie komen. Als beide haplotypen gelijk zijn, zal alleen het product van dat ene haplotype op de cel aanwezig zijn. De 2 resusgenen bevatten 5 verschillende allelen (D, Ce, ce, cE, CE) die coderen voor 5 antigenen op de erytrocytenmembraan. Het RHCE-gen codeert voor de 4 antigenen C of c en E of e. Het C/c-antigeen wordt daarom altijd in combinatie met het E/e-antigeen overgeërfd. Is het RHD-gen aanwezig, dan is een persoon gewoonlijk resuspositief. Ontbreekt het RHD-gen, dan is een persoon resusnegatief. Het ontbreken van het RHD-gen is een deletie en wordt ook wel aangeduid met ‘d’. De frequentie van combinaties van resuseiwitten op de erytrocyt kan sterk variëren. In tabel 2 staat de frequentie van de resusfenotypen in de blanke bevolking genoemd. Ongeveer 85% heeft het D-antigeen op de erytrocyt en is dus resuspositief.

resusnegatief

resuspositief

RHD-gen

D-eiwit

Cc- en Ee-eiwitten

Cc- en Ee-eiwitten

RHCE-gen

RHCE-gen

RHD-gen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 intron

exon

1

2 3

4 5 6 7 8 9 10

intron 4600 basenparen langer dan intron 4 van het RHD-gen

Schematische weergave van het resusgenotype: resusnegatieve personen missen het RHD-gen, en daardoor ook het D-eiwit. Opvallend is de grote homologie tussen het RHD-gen en het RHCE-gen.

2630

Bij deze casus hebben wij te maken met een D-negatieve patiënt met daarbij het zeldzame fenotype CCdee, die tevens antistoffen gevormd heeft tegen het c-antigeen. Alleen donorbloed dat D-negatief en tevens c-negatief is, is geschikt voor transfusie bij deze patiënt. Dit bloed komt voor bij slechts minder dan 1 promille van de bevolking. Indien een patiënt een massale bloeding heeft, waardoor niet gewacht kan worden op een volledig compatibel bloedproduct, kan eenmalig de zogenaamde resus-D-fout worden gemaakt. Dat wil zeggen dat D-positief bloed wordt toegediend aan een patiënt met een resusnegatief fenotype. In geval van het CCdee-fenotype van de patiënt zou dus bloed met fenotype CCDee getransfundeerd kunnen worden. Dit fenotype komt voor bij ongeveer 15% van de Nederlandse bevolking en is dus makkelijker beschikbaar (zie tabel 2). Wel is er een grote kans dat alloantistoffen tegen het D-antigeen worden aangemaakt, waardoor bij een eerstvolgende transfusie het zeldzame resusidentieke fenotype CCdee als enige keuze overblijft. In spoedgevallen wegen de consequenties van het wachten zwaarder dan de antistofvorming door transfusie met niet volledig compatibel bloed. Gezien het eenmalige karakter van deze ‘transfusie-escape’ moet in de kliniek altijd een afweging worden gemaakt tussen enerzijds het (cardiale) risico dat verbonden is met wachten op compatibel bloed en anderzijds de kans op eventueel in de toekomst nog noodzakelijke transfusies. Vanwege de grote kans op herhaalde bloedingen bij Dieulafoy-laesies kozen wij er bij deze patiënt ondanks haar cardiale comorbiditeit voor om transfusie met niet resus-D-compatibel bloed zo lang mogelijk uit te stellen. Een dergelijke beslissing zal voor iedere patiënt afzonderlijk moeten worden gemaakt op basis van zowel het onderliggend lijden, de hemodynamiek, de comorbiditeit alsook de benodigde tijd om compatibele eenheden te ontdooien en vanuit Amsterdam te transporteren. Terughoudende transfusie-indicatie. De vorming van alloantistoffen is vaak het gevolg van eerdere transfusie met donorerytrocyten. Het is mede daarom van belang terughoudend te zijn met bloedtransfusies. De belangrijkste transfusie-indicatie is het herstellen of handhaven van een adequate zuurstofvoorziening.1 In geval van anemie hoeft de Hb-concentratie niet te worden verhoogd zolang gebruikelijke compensatiemechanismen, zoals toename van het hartminuutvolume en zuurstofextractie, voldoende zijn om de weefseloxygenatie te waarborgen. Exacte gegevens over oxygenatie, hartminuutvolume en zuurstofextractie zijn doorgaans echter niet beschikbaar. De keuze voor het wel of niet toedienen van donorerytrocyten moet daarom worden gebaseerd op het klinische beeld, de snelheid van het ontstaan van de anemie, eventuele comorbiditeit en de leeftijd van de patiënt. In de nieuwe richtlijn ‘Bloedtransfusie’ wordt hiervoor de zogenaamde ‘4-5-6-flexinorm’, zoals gehanteerd in het Universitair Medisch Centrum Groningen, aanbevo-

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 19 november;149(47)

len (zie tabel 1).2 De 4-5-6-flexinorm kan worden toegepast bij normovolemische patiënten die niet onder narcose zijn. In een onderzoek bij patiënten die een electieve heupvervanging ondergingen, leidde het gebruik van de 4-5-6-flexinorm tot meer dan 50% afname van het aantal patiënten dat donorerytrocyten kreeg toegediend.8 Met enige regelmaat komt het in Nederland voor dat een patiënt een alloantistof heeft tegen een veelvoorkomend antigeen of een combinatie van antistoffen, waardoor niet eenvoudig voldoende donorbloed voorhanden is voor transfusie. Indien deze bijzonderheden in een vroeg stadium worden ontdekt en de patiënt niet acuut bloed nodig heeft, is autologe donatie een optie. Hierbij kan men denken aan electieve ingrepen waarbij bloedverlies kan optreden, zoals het plaatsen van gewrichtsprothesen. Bloedbank van de Raad van Europa. Indien autologe donatie niet mogelijk is doordat de gezondheid van de patiënt het niet toelaat of doordat de patiënt snel bloed nodig heeft, is er een voorraad van erytrocytenconcentraten ingevroren in de bloedbank van de Raad van Europa. Erytrocytenconcentraten met zeer zeldzame fenotypen worden in diepgevroren toestand bewaard voor eventuele transfusie. Al sinds 1968 worden erytrocyten met bijzondere bloedgroepfenotypering uit alle Europese landen naar Amsterdam gezonden voor opslag. Hierdoor is er een unieke voorraad van ongeveer 1600 erytrocyteneenheden met zeldzame typeringen beschikbaar voor allogeen en autoloog gebruik. De voorraad bestaat uit erytrocyten die een zeer frequent voorkomend antigeen missen bestemd voor patiënten met antistoffen tegen een dergelijk antigeen (circa 450 eenheden), erytrocyten met een weinig voorkomende combinatie van bloedgroepantigenen voor patiënten met multipele antistoffen (circa 550 eenheden) en erytrocyten voor autoloog gebruik (circa 600 eenheden). Opslag van erytrocyten voor autoloog gebruik wordt alleen geadviseerd en toegestaan als er geen of niet voldoende compatibele donorerytrocyten beschikbaar (kunnen) zijn. Hierbij kan men denken aan bloedontvangers die herhaaldelijk ernstige hemolytische transfusiereacties krijgen op donorerytrocyten zonder dat er antistoffen worden aangetoond en zonder dat de oorzaak van de reactie kan worden vastgesteld. Omdat de invriesruimte beperkt is, zijn, afhankelijk van het hoogfrequente antigeen dat ontbreekt, doorgaans 6-10 erytrocyteneenheden op voorraad. Indien er meer antistoffen gevormd zijn, wordt het bloed zeldzamer. Indien deze eenheden gebruikt gaan worden, worden donors opgeroepen en de voorraad aangevuld. De prijs van 1 eenheid is 4925 euro. Erytrocyten worden voor opslag voorbehandeld met glycerol als cryoprotector en vervolgens ingevroren in vloeibare stikstof (–196°C). Op deze wijze kunnen ze onbeperkt bewaard worden. Het ontdooien neemt echter enige uren in beslag, omdat het toegevoegde glycerol door wassen verwijderd moet worden. Het

invries- en ontdooiproces vindt niet plaats in een gesloten systeem, waardoor er een kleine kans is op bacteriële contaminatie. Hierdoor is na ontdooien de houdbaarheid beperkt en moeten de eenheden binnen 24 h worden toegediend. Alle Europese landen kunnen een beroep doen op deze voorraad bijzondere erytrocyten. Voor de Nederlandse ziekenhuizen is het vanzelfsprekend een groot voordeel dat een dergelijke unieke voorraad erytrocyten in Amsterdam is opgeslagen. conclusie Voor patiënten met antistoffen tegen een bijzondere bloedgroep of een zeldzaam bloedgroepfenotype is een acute bloeding een groot probleem. Compatibele eenheden donorerytrocyten zijn immers vaak niet aanwezig. Gezien het grote aantal antigenen op erytrocyten is het daarom van belang terughoudend te zijn met bloedtransfusies. Hierdoor blijft de kans op antistofvorming namelijk zo klein mogelijk. Via de bloedbank van de Raad van Europa is een voorraad van bijzondere bloedproducten beschikbaar. Voor de patiënte uit deze casus was deze voorraad levensreddend. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.

Aanvaard op 17 juni 2005

Literatuur 1 2 3

4

5

6 7 8

Buiting AMJ, Aken WG van. Richtlijn ‘Bloedtransfusie’ (3e algehele herziening). Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2613-8. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Richtlijn Bloedtransfusie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2004. McCullough J. Transfusion medicine. In: Handin RI, Lux SE, Stossel TP, editors. Blood: principles and practice of hematology. Philadelphia: Lippincott; 1995. Dieulafoy G. Exulceratio simplex: lecons 1-3. In: Dieulafoy G, rédacteur. Clinique medicale de l’hotel Dieu de Paris. Parijs: Masson; 1898. p. 1-38. Simons MP, Hoitsma HFW, Geraedts AAM, Schipper MEI. Exulceratio simplex Dieulafoy, een levensbedreigende maagbloeding. Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:1449-51. Leeksma OC. Bloedgroep rhesus. Ned Tijdschr Geneeskd. 1995;139: 2574-6. Daniels G. Human blood groups. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science; 2002. Eindhoven GB, Diercks RL, Richardson FJ, Raaij JJ van, Hagenaars JA, Horn JR van, et al. Adjusted transfusion triggers improve transfusion practice in orthopaedic surgery. Transfus Med. 2005;15:13-8.

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 19 november;149(47)

2631

Abstract Severe bleeding in a patient with anti-c alloantibodies and a rare Rhesus phenotype treated with compatible erythrocyte concentrate from the blood bank of the Council of Europe. – An 84-year-old woman had repeated gastrointestinal bleeding from a Dieulafoy lesion, i.e. a gastric or duodenal ulcer containing an aberrant artery. Her blood group was AB-D negative; her Rhesus phenotype was CCdee. In addition, antibody screening revealed anti-c alloantibodies as the result of a previous transfusion. Donors negative for D and c are very rare in Caucasian populations. Compatible red cell concentrates are available only from the Euro-

2632

pean Bank of Frozen Blood of the Council of Europe, located at Sanquin in Amsterdam, the Netherlands. The patient could be saved by requesting compatible erythrocyte concentrate from this blood bank. Severe blood loss poses a serious challenge in patients who are positive for alloantibodies against blood group antigens with a high frequency in the population, and in patients who are themselves negative for such antigens. The presence of alloantibodies is often the result of previous blood transfusions. In view of the large number of antigens on erythrocytes, one should therefore be conservative as to blood transfusion in order to prevent alloantibody formation. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149:2628-32

Ned Tijdschr Geneeskd 2005 19 november;149(47)