Resistensi:
Cara terpenting dr kuman dalam melindungi diri
dari antibiotik beta-laktam adalah pembentukan enzim beta-laktamase. Untuk mengatasi masalah resistensi kuman, telah disintesa 2 jenis senyawa penisilin yaitu: 1. zat yang tahan laktamase
2. laktamase blockers.
a. Zat tahan laktamase Spt; kloksasilin, flukloksasilin serta sefalosporin
tertentu yg t.d.: sefotaksim, seftizoksim dan sefriakson Molekul dr zat ini ini mengandung gugusan yang
mengelilingi dan melindungi cincin beta laktam. Karena perintangan ruang ini , maka enzim tidak
dapat mendekati molekul untuk menguraikannya.
b.Laktamase blockers A.l. : asam klavulanat dan sulbaktam
Senyawa ini merintangi efek laktamase dengan
jalam mengikatnya dengan membentuk kompleks. Kombin
Penggolongan penisilin berdasarkan aktifitas dan resistensinya thd laktamase 1. Zat dgn spektrum sempit;
zat ini terutama aktif terhadap kuman Gram-positif dan diuraikan oleh penisilinase. Ex: benzilpenisilin, penisilin-V dan fenetisilin. 2. zat-zat tahan laktamse hanya aktif terhada stafilokok dan streptokok. Asam klavulanat, sulbaktam dan tazobaktam memblokir laktamase dan dgn demikina mempertahankan aktifitas penisilin yang diberikan bersamaan, wx: metisilin, kloksasilin dan flukloksasilin.
3. Zat dgn spektrum luas aktif terhadap kuman Gram-positif dan sejumlah kuman Gram-negatif kecuali Pseudomonas, klebsiella. Tidak tahan laktamase, maka sering
digunakan terkombinasi dengan suatu laktamase blocker, umunya klavulanat. Ex: ampisilin dan amoksisilin.
4. zat-zat Anti-Pseudomonas ex: tikarsilin dan piperasilin, mrp antibiotik berspektrum luas meliputi lebih banyak kuman Gram-negatif termasuk Pseudomonas, klebsiella
dan Bacteroides fragilis. Tidak tahan laktamase, dan umunya digunakan bersamman dengan laktamse-blockers.
Cephalosporins Cephalsoporin termasuk antibiotika beta laktam
dengan struktur, khasiat dan sifat yang banyak mirip penisilin, ttp dgn keuntungan2x sbb; - spektrum antibakterinya lebih luas ttp tdk mencakup enterokoki dan kuman2x unaerob. - resisten thd penisilinase asal stafilokoki, ttp tetap tdk efektif thd metisilin (MRSA)
Diperoleh scr semisintetis dr
cephalosporin-C yang dihasilkan
jamur Cephalosporin acremonium. Inti senyawa ini adalah 7-ACA (7-
amino-cephalosporanic acid) yang mirip dgn inti penisilin 6-APA (6-
aminopenicillanic acid)
Mekanisme kerjanya; penghambatan
sintesa peptidoglikan yg diperlukan kuman untuk ketangguhan dindingnya. Kepekaan terhadap beta-laktamase lebih
rendah drpd penisilin. Penggolongannya berdasarkan khasiat
antimikroba dan resistensinya thd betalaktamase, maka penggolongan cephalosporin adalah sbb:
No.
Nama
Generasi
Cara Pemberian
Aktivitas Antimikroba pd umumnya tidak tahan terhadap laktamase - terutama aktif terhadap cocci Gram-positif, tp tdk aktif thd H. influenzae, bakteroides dan pseudomonas.
1.
Cefadroxil
1
Oral
2.
Cefalexin
1
Oral
3.
Cefazolin
1
IV dan IM
4.
Cephalotin
1
IV dan IM
5.
Cephradin
1
Oral IV dan IM
6.
Cefaclor
2
Oral
7.
Cefamandol
2
IV dan IM
8.
Cefmetazol
2
IV dan IM
9.
Cefoperazon
2
IV dan IM
10. Cefprozil
2
Oral
11.
2
IV dan IM
Cefuroxim
Kurang aktif terhadap bakteri gram postif dibandingkan dengan generasi pertama, tetapi lebih aktif terhadap kuman gram negatif; misalnya H.influenza, Pr. Mirabilis, E.coli, dan Klebsiella. Gol. Ini agak tahan laktamase
12. Cefditoren
3
Oral
13. Cefixim
3
Oral
14. Cefotaxim
3
IV dan IM
15. Cefotiam
3
IV dan IM
16. Cefpodoxim
3
Oral
17. Ceftazidim
3
IV dan IM
18. Ceftizoxim
3
IV dan IM
19. Ceftriaxon
3
IV dan IM
20. Cefepim
4
Oral IV dan IM
21. Cefpirom
4
Oral IV dan IM
Aktivitasnya thd kuman gram-negatif lebih kuat dan lebih luas lagi, meliputi pseudomonas dan Bacteroides. Resistensi thd laktamse juga lebih kuat, ttp thd stafilokok jauh lebih rendah. Tdk aktif thd MRSA
Obat-obat baru ini (1993) sgt resisten thd laktamase.
Antibiotik Laktam lainnya; 1.
Aztreonam t.d hanya satu cincin beta laktam tanpa gugusan cincin lainnya (monobaktam) - khusus bekerja thd Gram-negatif aerob termasuk Pseudomonas, H. influenza dan gonococci yg resisten thd penisilinase - mekaniseme kerja: penghambatan sintesa dinding sel kuman. - resisten thd enzim beta-laktamase - khusus u infeksi saluran kemih
2. Imipenem - yaitu antibiotika betalaktam sintetis (1985) dr kelompok karbapenem - bakterisid: perintangan sintesa dinding sel kuman - spektrum kerjanya lua, tdk aktif thd MRSA. - oleh enzim ginjal : dehidropeptidase-1 dirombak mjd matabolit nefrotoxis, maka hanya digunakan
terkombinasi dgn suatu penghambat enzim, yaitu cilastatin
Meropenem - Mrpkan derivat Imipenem (1994) - krn tahan terhadap enzim ginjal, maka dapat
digunakan tunggal tanpa tambahan cilastatin - Penetrasi kedalam semua jaringan baik, juga ke dalam
CCS>>> efektif pd meningitis bakterial.
Sintesa protein Sintesa protein, terjadi di ribosom. Mekanisme kerja antibiotik dalam menghambat
sintesa protein bakteri adalah: - Bersaing dengan tRNA dalam menempati posisi A: tetrasiklin - terbentuknya kodon yg abnormal, shg antikodon salah dalam membaca pesan: aminoglikosia, gentamisin, amikasin -menghambat transpeptidasi: aminoglikosida - menghambat translokasi tRNA dari A site to P site: eritromisin
Sintesa Asam Nukleat
Ada 5 cara yang mungkin untuk menghambat sintesa dr asam nukleat ini by inhibiting the synthesis of the nucleotides
by altering the base-pairing properties of the template
An example of the effect on RNA and protein synthesis of a frameshift mutation in DNA. A frameshift mutation is one that involves a deletion of a base or an insertion of an extra base. In the above example, an extra cytosine has been inserted in the DNA template, with the result that when mRNA is formed it has an additional guanine (G), as indicated in orange. The effect is to alter that codon and all the succeeding ones (shown in blue), so that a completely different protein is synthesised, as indicated by the different amino acids (Leu instead of Phe, Ser instead of Leu, etc.). A, adenine; C, cytosine; U, uracil.
by inhibiting DNA gyrase A. Conventional diagram used to depict a bacterial cell and chromosome B. Chromosome folded around RNA core, and then C. supercoiled by DNA gyrase (topoisomerase II). Quinolone and antibacterials interfere with the action of this enzyme
The fluorquinolones (cinoxacin, ciprofloxacin,
nalidixic acid and norfloxacin) act by inhibiting DNA gyrase >>>> Gram-negatif
These drugs are selective for the bacterial enzym
because its sturcturally different from the mammalian enzymes
by inhibiting either DNA or RNA polymerase
Rifampicin and rifamycin spesifik menghambat DNA
polimerase pada sel prokariot bukan eukariot. Aciclovir difosforolasi di dalam sel yang terinfeksi
virus herpes (virus-specific kinase) membentuk aciclovir triphosphate, yang aktif menghambat DNA
polymerase dr virus herpes. Cytarabin digunakan dalam cancer chemotheraphy.
Turunan triphosphatenya merupan potent inhibitor DNA polymerase in mammalian cells.
by a direct effect on DNA itself Ex: alkilating agents form covalent bonds with
bases in DNA and prevent replication: usedi n cancer chemotheraphy, ex: bleomycin : causes fragmentation of the DNA
strands following free radical formation Mitomycin: bind covalently to DNA.
