BOOFDSTUK
1
INLEIDING* EN DOEL VAN HET ONDERZOEK
Reeds van oudsher kent men geneeskrachtige kruiden en mineralen welke de geestelijke of lichamelijke toe stand van de mens met meer of minder sukses beInvloeden. Ook tegenwoordig oefenen de op zienbarende effekten welke men kan be rei ken met chemische ver bindingen in een menselijk organisme, een enorme aantrekkingskracht op de mens uit. Dit blijkt zowel uit de belangstelling, welke gericht is op de synthese en het onderzoek van dergelijke biologisch aktieve verbindingen, als uit de gretigheid waarmee ze gebruikt worden. De getallen spreken in dat opzicht een duidelijke taal. Zo steeg bij voorbeeld in de periode van 1955 tot 1965 de totale jaarlijkse omzet van de Nederlandse geneesmiddelenindustrie van 137 tot 490 miljoen gulden, waarvan ongeveer 10 % besteed werd aan wetenschappelijk speurwerk. Dagelijks worden honderden nieuwe verbindingen gesynthetiseerd en onderzocht op mogelijkheden het menselijk leven aangenamer of, helaas ook dikwijIs, onaangenamer te maken. Bet resultaat is een zeer uitgebreid arsenaal chemische wapens. Dikwijls is het principe van dergelijke wapens terug te vinden in de tovermiddelen van vroeger, zodat er in wezen weinig veranderd is; alleen verschilt onze ver klaring van de resultaten met die van primitiever volken. De ontdekking van een biologisch aktieve verbinding is tegen woordig meestal het gevolg van een gericht onderzoek van een groot aantal stoffen. Een voorbeeld hiervan vormen de antimalaria genees middelen: "chloroquine" en "primaquine". Deze produkten werden gevonden tijdens wereldoorlog II bij een "screening" programma, waarbij 16.000 verbindingen uit ongeveer 70 klassen organische stoffen onderzocht werden op antimalaria aktiviteit. Gewoonlijk geeft de vondst van een nieuwe biologisch aktieve verbinding een krachtige stimulans voor uitgebreide research naar nauwverwante verbindingen. Door wijziging van de struktuur tracht men een zo gunstig mogelijk werkende verbinding te verkrijgen **. De ge
* **
De gegevens werden verkregen uit de literatuur vermeld op bIz. 3. Ook de verkrijging van een zoveel mogclijk omvattend patent speelt hierbij een belaogrijke mI.
1
dachtengang welke in dergelijke situaties gevolgd wordt berust in vele gevallen op het begrip isosterie. Onder isostere molekulen ver staat men verbindingen die opgebouwd zijn uit groepen atomen met dezelfde elektronische en sterische konfiguratie. Dergelijke stoffen blijken dikwijls of eenzelfde of een antagonistische werking uit te oefenen. Zo is bijvoorbeeld het p-aminobenzeensulfonamide isosteer met het voor sommige bakterien essentide aminozu ur: p-aminobenzoezuur. De bestrijding van de bakteride infektie berust op de "vergissing" van de bakterie. Deze gebruikt de antimetaboliet voor de bouw van de celwand waardoor de normale groei geremd wordt. Dit is ook de reden dat een groot aantal analoga van aminozuren en hormonen gesynthetiseerd is. Ondanks de elegante verklaring welke gegeven kan worden met het begrip isosterie is het nut echter beperkt. Po gingen om een soort periodiek systeem voor de isostere atoom groepen op te stellen zijn niet suksesvol geweest. . Bet wijzigen van de struktuur van een fysiologisch aktieve ver binding heeft namelijk niet aileen konsekwenties voor het werkings mechanisme op de receptor doch ook voor de mogelijkheid de recep tor te bereiken. Bet transport van de verbinding in het lichaam houdt namelijk een voortdurend passeren van celwanden, met een sterk wisselende molekulaire bouw, in. Tengevolge daarvan is de ver binding onderhevig aan allerhande oppervlaktereakties en hangt de plaats van aankomst sterk af van de fysisch-chemische eigenschappen van de verbinding. Bet is van groot belang de werking van een ge neesmiddel te zien als de som van de invloeden op een groot aantal organen, een feit waarvan gevreesd moet worden, dat het een groot aantal gebruikers ontgaat. Het geneesmiddel wordt beschouwd Werking
huid
longen
bloedvaten
hart
enz.
Organen
Fig. 1.1 . Schematische voorstclling van de invloed op de o rganen van wat bijvoorbeeld een hartstimulerend middel genoemd zou kunnen worden.
2
specifiek te zijn voor h( oefent. In fig. 1.1. is dil De grote invloed van de verdeling in het lic van de struktuurverand, moeilijk. Daarbij komt inwerken". Eenvoudige welke berusten op de 0t hydraatvorming in de ce heid. Moderne onderzol leren met zowel de verc reaktiviteit van de groep konstante wordt uitged Bij de prognose van d binding is men in de pr~ deringen, berustend op isosterie en vetoplosbaa
In di t proefschrift is taan (zie biz. 4), dat do OJ een grote lipofiliteit bez tevens een relatief grate opent interessante aspe fysiologisch aktieve ve antivirale werking van
A . BURGER, Medicinal Chemistl P rogress in Drug. research, ec L. J. MULLINS, Chern. Revs . L. PAULING, Science 134, 15 I S. L. MILLER, Proc. nat. acad K. H. MEYER en H. HE'IMI, F. F ERG t.:SON, Proc. Roy. Soc C. H .\NSCH e.a., Nature 194, 17 Soc. 86, 1616 (1964). O . ROSENLUND I-I."'NSEN, Acta R . Z AHRADNiK, Experientia 1: R.n. BARLOW, Biochcm. soc. B. BELLEAU, J. M cd . Chern. i S. M . FREE en J. \'(1. WILSON Farmaceutische Industrie 1 (1~
specifiek te zijn voor het orgaan waar het zijn sterkste werking uit oefent. In fig. 1.1. is dit schematisch weergegeven. De grote invloed van de eigenschappen van het geneesmiddel op de verdeling in het lichaam maakt de vergelijking van het effekt van de struktuurverandering op de fysiologische werking bijzonder moeilijk. Daarbij komt nog dat de geprikkelde organen "op elkaar inwerken". Eenvoudige verklaringen van de fysiologische aktiviteit welke berusten op de oplosbaarheid in vetten of de mogelijkheid tot hydraatvorming in de cellen hebben dan ook slechts beperkte geldig heid. Moderne onderzoekers trachten de werking in vivo te korre leren met zowel de verdelingskoefficient tussen water en vet, als de reaktiviteit van de groepen zoals deze door bijvoorbeeld de Hammett konstante wordt uitgedrukt. Bij de prognose van de fysiologische werking van een nieuwe ver binding is men in de praktijk nog aangewezen op kwalitatieve bena deringen, berustend op zowel de zogenaamde farmakofore groep, isosterie en vetoplosbaarheid, als op intultie. In dit proefschrift is het bovenstaande gelllustreerd aan adaman taan (zie biz. 4), dat door het grote aantal samengepakte CH-groepen een grote lipofiliteit bezit. Door de kompakte struktuur is er echter tevens een relatief grote affiniteit tot water. Een dergelijk molekule opent interessante aspekten met betrekking tot de opbouw van fysiologisch aktieve verbindingen. Dit blijkt bijvoorbeeld uit de antivirale werking van 1-aminoadamantaan (zie biz. 5). Literatuur A. BURGER, Medicinal Chemistry, 2e ed. (1960), Interscience Publishers, Inc., New York. Progress in Drug. research, ed. E. ]UCKER, Vol. I-VII (1959-1964). L. ]. MULLINS, Chern. Revs. 54, 289 (1954). L. PAULING, Science 134, 15 (1961). S. L. MILLER, Proc. nat. acado sci. U.S.A. 47, 1515 (1961). K. H. MEYER en H. HEMMI, Biochern. Z . 277, 39 (1935). P. FERGUSON, Proc. Roy. Soc. London, B 127, 387 (1939). C. HANSCH e.a., Nature 194, 178 (1962) ]. Am. Chern. Soc. 85, 2817 (1963) ]. Am. Chern. Soc. 86, 1616 (1964). O. ROSENLUND HANSEN, Acta Chern. Scand. 16, 1593 (1962). R. ZAHRADNiK, Expcrientia 18, 534 (1962). R. B. BARLOW, Biochern. soc. Symposia 19, 46 (1960). B. BELLEAU, ]. Med. Chern. 7, 776 (1964). S. M. FREE en ]. W. WILSON, ]. Med. Chern. 7, 395 (1964). Farmaceutische Industrie 1 (1962), 13, (1966).
3
SUMMARY
Solely the fact that adamantyl substituted compounds proved to possess physiological active properties, made it of interest to develop a useful basic route to derivatives of the types A and B, where R represents any desirable functional group:
mantanes, implie3 an altel to be less reasonable, sir adamantane derivatives antiviral active compoU! Preliminary studies of I tylamine-hydrochloride : reagent in testing eryth The results of some al ter 6. w-(l-Adamantyl)pe properties.
The following interesting a;
1Q-
1. Neither I-bromoadamant reactions. The former, when fo while the latter formed varyin
A
These hitherto unknown derivatives of adamantane were synthesized using thiophene as a four-carbon building block:
Q
AdBr - - - - - - +
Ad-(J S
4)=0
+
R'Mg}
-->
I Ni
t
Ad-CH.-CH 2-CH.-CH s Ad
=
l-adamantyl, or 2-adamantyl
2. The basic method could Ad-CH-CH.-CH a
I
a.
CH.
Thiophene when alkylated with l-bromoadamantane forms a mixture of 2-(1-adamantyl)thiophene and 3-(1-adamantyl)thiophene. These can be separated. Using 2-bromoadamantane a similar mixture of 2-(2-adamantyl) thiophene and 3-(2-adamantyl)thiophene was formed. Desulfurization furnished the corresponding alkyladaman tanes (Chapter 2). 2-(1-Adamantyl)thiophene was carboxylated, formylated, acylated and nitrated giving 2-5 disubstituted thiophenes. Desulfurization and subsequent reactions furnished w-functionalized l-adaman tylalkanes of type A where R represents: -COOH, -CH 20H, -CH ZNH2> -CHOHCH 3 , -CO(CHZ)2COOH, -CH(CH 2)zCO and -CHNH 2COOH (Chapter 3). -0 The modern insight concerning the antiviral action of amino ada _I
64
1
10--
Br
+ CHs--(
b.
c.
3. The molecular refractions increment. 4. Side reaction in the desuJ 2- (l-adamantyl) thiophene was
mantanes, implies an alteration of the cell-membrane. This was found to be less reasonable, since incubation of blood in vitro with some adamantane derivatives showed no membrane-adsorption of the antiviral active compounds (Chapter 4). Preliminary studies of the haemolytic action of w-(l-adamantyl)pen tylamine-hydrochloride suggest this compound to be a valuable reagent in testing erythrocyte-resistance (Chapter 5). The results of some antiviral experiments are mentioned in chap ter 6. w-(l-Adamantyl)pentylamine proved to possess weak antiviral properties. The following interesting aspects are also worth mentioning: 1. Neither I-bromoadamantane nor adamantanone behaved normally in Grignard reactions. The former, when forced to react with magnesium yielded 1.1 '-diadamantyl, while the latter formed varying ratios of 2-adamantanol and alkylcarbinols.
llJO
R'MgX
+
------*
r1",{OH
Lid
R'
2. The basic method could easily be extended by the following reactions:
a. lO-Br + CH3-Q--CH3~ J11
-+
~CH. S'
b. lO-COCl 0 +
S
-
~ L:l::)-~ r1l-(J S
Br
c.
° ~,CH'CH'CH'
3. The molecular refractions of the alkyladamantanes possessed a distinct negative increment. 4. Side reaction in the desulfurization of 2- (l-adamantyl) -S-thiophenealdehyde and 2- (l-adamantyl) thiophene was the degradation to the next lower homologues.
65
5. Some evidence was given that the failure of desulfurization of 2-(-adamantyl 5-nitrothiophene depend s on tautomeric systems. 6. 2.5-Di (1-adarnantyl) thiophene could be rearranged to 2.4-di- (l-adamantyl) thio phene:
~ 10-0-10
--+
~CH.-CH2-CH3-CHI -4)
De konklusie welke fende virusinfektie trek R.D.Pi 664 (196
S
I
t
~ ~ 1Q-CH.--,m.-CH-CH.
16
7. The adso rption at erythrocytes of some ada mantylsubstituted compounds suggest a receptor on the erythrocyte-wall of the follo wing nature :
Het is niet waarschijn voerde syntheses het P j
W.O.FI
50 (1953'
De door DANON, MA reticulocyten sterker 51, onjuist.
D.DAN' 70 (1966,
apolar polar
De bepaling van fase Temperature-Rise-Test
J.A.
M.
+----------------------+
sA
De kritische koncentl lijk te zijn van de door 1 R. E. H 84,435 (
Het scheikundeonder gericht op het bijbrengel
66
