BIOLOGICKÁ LÉČBA ZÁNĚTLIVÝCH AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Zkrácená informace o přípravku: Biofenac 100 mg potahované tablety. Biofenac 100 mg prášek pro přípravu perorální suspenze. Složení: Jedna tableta/jeden sáček obsahuje aceclofenacum 100 mg. Indikace: Symptomatická léčba bolesti a zánětu při osteoartróze, revmatoidní artritidě a ankylozující spondylitidě. Dávkování: Přípravek Biofenac tablety je určen k per os podání a je nutno jej zapít alespoň polovinou sklenice tekutiny. Obsah sáčku je třeba rozpustit ve 40-60 ml vody a ihned vypít. Přípravek Biofenac je možné užívat s jídlem. Maximální doporučená dávka je 200 mg denně, užitá jako dvě oddělené dávky po 100 mg, jedna tableta/sáček ráno a večer. Viz. úplná informace o přípravku. Kontraindikace: Přecitlivělost na aceklofenak nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku; pacienti, u kterých látky s podobným účinkem vyvolávají astmatický záchvat, bronchospasmus, akutní rinitidu nebo kopřivku nebo pacienti přecitlivělí na tyto látky; pacienti s aktivním krvácením nebo poruchami krevní srážlivosti; pacienti, kteří mají v anamnéze GIT krvácení nebo perforaci ve vztahu k předchozí léčbě NSAIDs; pacienti s aktivním nebo rekurentním peptickým vředem/krvácením v anamnéze; *pacienti se závažným srdečním selháním (NYHA II–IV), ICHS, periferním arteriálním onemocněním a/nebo cerebrovaskulárním onemocněním; pacienti se závažnou jaterní nebo renální insuficiencí a během posledních tří měsíců těhotenství. Upozornění a opatření: Je třeba se vyhnout současnému užití přípravku Biofenac a NSAIDs, včetně selektivních inhibitorů COX-2. Bylo hlášeno kdykoli během léčby GIT krvácení, ulcerace nebo perforace s varovnými příznaky i bez nich. Je třeba opatrnosti u pacientů starších, u pacientů léčených současně léky, které mohou zvyšovat riziko ulcerace a krvácení a u pacientů s příznaky svědčícími o GIT onemocnění, jako je anamnéza vyvolávající podezření na GIT ulcerace, krvácení nebo perforace, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, a u pacientů s hemoragickou diatézou nebo hematologickými poruchami. *V souvislosti s NSAIDs byla hlášena retence tekutin a otoky, proto je třeba přiměřené sledování u pacientů s hypertenzí v anamnéze a/nebo s lehkým až středně závažným městnavým srdečním selháváním. Pacienti s městnavým srdečním selháním (NYHA I) a pacienti s významnými rizikovými faktory pro vznik kardiovaskulárních příhod (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus, kouření), pacienti s cerebrovaskulárním krvácením v anamnéze mají být léčeni aceklofenakem pouze po pečlivém zvážení. Protože se kardiovaskulární riziko aceklofenaku může zvyšovat s dávkou a délkou expozice, má se podávat nejnižší účinná dávka po nejkratší možnou dobu. Podávání NSAID může způsobit na dávce závislé snížení tvorby prostaglandinů a může uspíšit renální selhání. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů s poruchou funkce srdce nebo ledvin, s jaterní dysfunkcí, u pacientů léčených diuretiky nebo po velkém operačním výkonu a u starších pacientů. Je třeba opatrnosti u pacientů s mírným a středně těžkým poškozením funkce jater nebo ledvin a u pacientů se stavy, které predisponují k retenci tekutin, nebo naopak s rizikem vzniku hypovolemie. Užití NSAID u pacientů s jaterní porfyrií může vyvolat její ataku. Přípravek Biofenac má být vysazen při prvním výskytu kožní vyrážky, slizničních lézí nebo při jakémkoli projevu přecitlivělosti. Plané neštovice mohou spustit závažné infekční komplikace kůže a měkkých tkání. Aceklofenak může reverzibilně inhibovat agregaci trombocytů. Je třeba opatrnosti při podávání pacientům s bronchiálním astmatem (i v anamnéze), protože u těchto pacientů bylo hlášeno vyvolání bronchospasmu vlivem NSAIDs. Pacientům, kteří mají v anamnéze SLE, porfyrii nebo hematopoetické nebo koagulační poruchy, je třeba aceklofenak podávat s opatrností. Užití přípravku Biofenac může ovlivnit fertilitu a není doporučeno u žen, které se snaží otěhotnět. Viz. úplná informace o přípravku. Interakce: Údaje in vitro naznačují, že aceklofenak může být inhibitorem cytochromu P450 2C9. Nejsou vhodné kombinace s: methotrexátem, lithiem a digoxinem, kortikosteroidy, antikoagulancii, protidestičkovými látkami a SSRI. Opatření nebo úprava dávky může být potřebná u kombinace: methotrexát, cyklosporin, takrolimus, ostatní NSAIDs a steroidy (včetně salicylátů), diuretika, ACE inhibitory a sartany, kalium šetřícími diuretika, antidiabetika, zidovudin. Aceklofenak může stejně jako jiná NSAID inhibovat účinek diuretik. Viz. úplná informace o léku. Těhotenství a kojení: V průběhu prvního a druhého trimestru a během kojení se přípravek Biofenac nesmí podávat, pokud to není nezbytně nutné. Přípravek Biofenac je kontraindikovaný ve třetím trimestru těhotenství. Nežádoucí účinky: GIT - peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení, nauzea, průjem, flatulence, obstipace, dyspepsie, bolest břicha, melena, hematemeza, ulcerózní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby, gastritida. Dále byl hlášen edém, hypertenze a srdeční selhání. Předávkování: Léčba akutní otravy perorálním aceklofenakem spočívá v co nejrychlejší prevenci absorpce výplachem žaludku a léčbou aktivním uhlím v opakovaných dávkách. Uchovávání: V původním obalu při teplotě do 25 °C. Balení: 20, 60 potahovaných tablet v blistru a krabičce. 20 sáčků s obsahem jedné dávky v krabičce. Držitel rozhodnutí o registraci: Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť, Maďarsko. Registrační číslo: potahované tablety 29/445/11-C, sáčky 29/446/11-C. Datum revize textu: 4. 7. 2014. *Věnujte prosím pozornost změnám v SPC! Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis. Přípravek ve formě tablet je částečně hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Přípravek ve formě prášku není hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, se Souhrnem informací o přípravku. Podrobnější informace získáte u regionálního zástupce nebo na adrese: Gedeon Richter Marketing ČR, s.r.o.; Na Strži 65, Praha 4, 140 00; tel. recepce: +420 261 141 200; www.richtergedeon.cz, e-mail: [email protected]; Lékařský informační servis: +420 261 141 215. Tato zkrácená informace je platná ke dni: 30. 10. 2014. Reference: (1) Llorente M, Tenías J, Zaragoza A. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2002; 94(1): 13-8; (2) Huskisson E, Irani M, Murray F. Eur J Rheumatol Inflamm 2000;1 7 (1):1-7.

V REVMATOLOGII, GASTROENTEROLOGII A DERMATOLOGII

BIOLOGICKÁ LÉČBA ZÁNĚTLIVÝCH AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ

2 x denně 100 mg

Pavelka, Arenberger, Lukáš Zima, Doležal, Olejárová Cetkovská a kolektiv

NSA s vysokou GIT tolerancí 1,2

BIOLOGICKÁ LÉČBA ZÁNĚTLIVÝCH AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ V REVMATOLOGII, GASTROENTEROLOGII A DERMATOLOGII

Karel Pavelka, Petr Arenberger, Milan Lukáš, Tomáš Zima, Tomáš Doležal, Marta Olejárová, Petra Cetkovská a kolektiv

Radim Bečvář • Martin Bortlík • Hana Ciferská • Pavla Doležalová • Dana Ďuricová Kateřina Jarošová • Martina Kojanová • Heřman Mann • Petr Němec • Liliana Šedová Ladislav Šenolt • Jan Štěpán • Jiří Štolfa • Dana Tegzová • Libor Vítek • Jakub Závada

BIOLOGICKÁ LÉČBA ZÁNĚTLIVÝCH AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ V REVMATOLOGII, GASTROENTEROLOGII A DERMATOLOGII

Karel Pavelka, Petr Arenberger, Milan Lukáš, Tomáš Zima, Tomáš Doležal, Marta Olejárová, Petra Cetkovská a kolektiv

Radim Bečvář • Martin Bortlík • Hana Ciferská • Pavla Doležalová • Dana Ďuricová Kateřina Jarošová • Martina Kojanová • Heřman Mann • Petr Němec • Liliana Šedová Ladislav Šenolt • Jan Štěpán • Jiří Štolfa • Dana Tegzová • Libor Vítek • Jakub Závada

GRADA Publishing

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno.

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA, MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D., MUDr. Marta Olejárová, CSc., prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D. a kolektiv

BIOLOGICKÁ LÉČBA ZÁNĚTLIVÝCH AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ V REVMATOLOGII, GASTROENTEROLOGII A DERMATOLOGII Hlavní autoři: Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA, prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA, MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D., MUDr. Marta Olejárová, CSc., prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D. Kolektiv spoluautorů: Doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc., MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., MUDr. Hana Ciferská, Ph.D., prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc., MUDr. Dana Ďuricová, Ph.D., MUDr. Kateřina Jarošová, MUDr. Martina Kojanová, Ph.D., MUDr. Heřman Mann, doc. MUDr. Petr Němec, Ph.D., MUDr. Liliana Šedová, prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc., MUDr. Jiří Štolfa, MUDr. Dana Tegzová, prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA, MUDr. Jakub Závada, Ph.D. Koordinátor: Veronika Špinglová Recenzenti: MUDr. Spyridon Gkalpakiotis, PhD. Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc. Doc. MUDr. Radan Keil, CSc. Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. © Grada Publishing, a.s., 2014 Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2014 TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE: Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 5721. publikaci Odpovědná redaktorka Mgr. Dita Váchová Sazba a zlom Jan Šístek Obrázky 2.1, 3.1, 3.2, 4.3, 4.4, 4.8 až 4.12, 4.15 až 4.17, 4.20, 5.5, 7.1, 7.3, 8.1, 10.1, 11.1 až 11.4, 15.1, 15.4, 15.7, 15.8, 16.1, 18.1, 19.3, 20.3, 20.4, 21.1, 21.2, 22.1, 22.4, 22.7, 23.1, 23.2, 28.1, 28.2, 31.1 a 33.1 dle podkladů autorů překreslil Michal Němec. Ostatní obrázky dodali autoři. Počet stran 384 1. vydání, Praha 2014 Vytiskla tiskárna PBtisk s.r.o., Příbram

Autoři a nakladatelství děkují společnostem AbbVie s.r.o., Amgen s.r.o., Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., EGIS Praha, spol. s r.o., GlaxoSmithKline, s.r.o., Pfizer, spol. s r.o., Gedeon Richter Marketing ČR, s.r.o., Hospira Slovakia, s.r.o., Merck Sharp & Dohme s.r.o., ROCHE s.r.o. a UCB s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace. Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-5048-4 ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE:

ISBN 978-80-247-9599-7 (pro formát pdf)

Hlavní autoři: •• prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA – Dermatovenerologická klinika 3. LF UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady Praha •• prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. – Klinické a výzkumné centrum pro zánětlivá střevní onemocnění ISCARE, a. s., a 1. LF UK Praha •• prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA – Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha •• MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. – Institut pro zdravotní ekonomiku (iHETA), Farmakologický ústav 2. LF UK Praha •• MUDr. Marta Olejárová, CSc. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• prof. MUDr. Petra Cetkovská, Ph.D. – Dermatovenerologická klinika LF UK a FN Plzeň Autoři: •• doc. MUDr. Radim Bečvář, CSc. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• MUDr. Martin Bortlík, Ph.D. – Klinické a výzkumné centrum pro zánětlivá střevní onemocnění ISCARE, a. s., a Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha •• MUDr. Hana Ciferská, Ph.D. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• prof. MUDr. Pavla Doležalová, CSc. – Centrum dětské revmatologie VFN, Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN Praha •• MUDr. Dana Ďuricová, Ph.D. – Klinické a výzkumné centrum pro zánětlivá střevní onemocnění ISCARE, a. s., a 1. LF UK Praha •• MUDr. Kateřina Jarošová – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• MUDr. Martina Kojanová, Ph.D. – Dermatovenerologická klinika 1. LF UK a VFN Praha •• MUDr. Heřman Mann – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• doc. MUDr. Petr Němec, Ph.D. – 2. interní klinika LF MU a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně •• MUDr. Liliana Šedová – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• MUDr. Jiří Štolfa – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• MUDr. Dana Tegzová – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha •• prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA – 4. interní klinika a Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN Praha •• MUDr. Jakub Závada, Ph.D. – Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha Koordinátor: Veronika Špinglová, Revmatologický ústav a Revmatologická klinika 1. LF UK Praha Vydání knihy bylo podpořeno projektem MZ ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 Revmatologický ústav, dále grantových projektů IGA MZ ČR: NT12437, NT14498, NT13707 a projektem PRVOUK-P25/LS1/2.

Obsah

Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XV Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 1

Teoretické a preklinické aspekty vývoje biologických léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (Tomáš Zima, Libor Vítek) 1.1 Historie biologických léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2 Biologické léky – rozdělení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3 Názvosloví . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Biotechnologické postupy využívané v přípravě biologických léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5 Specifika biologických léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6 Ekonomické aspekty dalšího vývoje biologických léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.7 Biosimilární léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.8 Klinické zkoušky, legislativa a registrace nových biologických léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9 Biologická léčba – jak dál? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

Biologická léčba a farmakoekonomika (Tomáš Doležal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.1 Význam farmakoekonomického hodnocení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.2 Typy farmakoekonomických analýz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3 Přímé náklady . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4 Nepřímé náklady . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5 Interpretace výsledků farmakoekonomických analýz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6 Současná situace v České republice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3 3 4 4 5 5 5 6 7 7

9 9 10 11 11 12 13

REVMATOLOGIE – OBECNÁ ČÁST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 3

Úvod do problematiky biologických léčiv v revmatologii (Ladislav Šenolt) . . . . . . . . . . . . . . . . 3.1 Definice biologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2 Historické aspekty vývoje biologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3 Základní principy biologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17 17 19 20

4

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . (Karel Pavelka, Marta Olejárová, Jiří Štolfa, Hana Ciferská) 4.1 Mechanizmus účinku inhibitorů TNF-α . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2 Infliximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.1 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.2 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23 24 25 25 26 VII

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii 4.2.3 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2.4 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adalimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.1 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.2 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.3 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3.4 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.1 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.2 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.3 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4.4 Nežádoucí účinky léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Certolizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5.1 Farmakokinetické vlastnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5.2 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5.3 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5.4 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Etanercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.1 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.2 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.3 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.6.4 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nežádoucí účinky léčby inhibitory TNF-α . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby inhibitory TNF-α a pro léčbu ve zvláštních situacích . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

5 Abatacept (Liliana Šedová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.1 Mechanizmus účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.5 Nežádoucí účinky léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.6 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby abataceptem a pro léčbu ve zvláštních situacích . . . .

59 59 59 59 60 64 65

6 Rituximab (Karel Pavelka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.1 Mechanizmus účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.4 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.5 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6.6 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby rituximabem a pro léčbu ve zvláštních situacích . . . .

67 67 68 68 69 71 72

7 Tocilizumab (Heřman Mann) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.1 Mechanizmus účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.2 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.3 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.4 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.5 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7.6 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby tocilizumabem a pro léčbu ve zvláštních situacích . .

75 75 76 76 77 80 81

4.3

4.4

4.5

4.6

4.7 4.8

VIII

26 31 31 31 31 32 35 36 36 36 36 39 40 40 40 40 44 44 46 46 46 49 49

Obsah 8 Anakinra (Pavla Doležalová, Kateřina Jarošová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.1 Mechanizmus účinku a farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.2 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.3 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.4 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8.5 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby anakinrou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83 84 84 85 86 86

9 Canakinumab (Pavla Doležalová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.1 Mechanizmus účinku a farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.2 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.3 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9.4 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

89 89 89 89 91

10 Belimumab (Hana Ciferská) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1 Mechanizmus účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2 Farmakokinetické vlastnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4 Klinická účinnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5 Nežádoucí účinky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93 93 94 94 94 96

11 Denosumab (Jan Štěpán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 11.1 Systém RANKL/NF‑κB a osteoklastická osteoresorpce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 11.2 Mechanizmus účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 11.3 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 11.4 Indikace a dávkování . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 11.5 Nežádoucí účinky léčby a inhibice RANKL ve tkáních jiných než kost . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 11.6 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby denosumabem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 12 Biosimilární léčiva v revmatologii (Karel Pavelka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.1 Biosimilární léčiva v revmatologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2 Průkaz biosimilarity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3 Klinické studie s biosimilárními léčivy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

107 108 109 112

13 Hodnocení účinnosti biologické léčby v revmatologii (Jakub Závada) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1 Revmatoidní artritida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1.1 Hodnocení aktivity revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1.2 Hodnocení odpovědi na léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.1.3 Hodnocení strukturálního poškození pomocí zobrazovacích metod . . . . . . . . . . . . . . . 13.1.4 Hodnocení funkčního poškození . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2 Axiální spondyloartritidy / ankylozující spondylitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2.1 Hodnocení aktivity AS pomocí kompozitních indexů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2.2 Hodnocení odpovědi na léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13.2.3 Hodnocení strukturálního poškození pomocí zobrazovacích metod . . . . . . . . . . . . . . .

115 115 115 117 117 118 118 120 120 120

REVMATOLOGIE – SPECIÁLNÍ ČÁST . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 14 Terapie revmatoidní artritidy (Petr Němec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.1 Epidemiologie a patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.2 Klinický obraz a diagnóza revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3 Terapie revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

125 125 126 127 IX

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii

X

14.3.1 Farmakologická léčba revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.2 Algoritmus léčby revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.3 Infliximab v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.4 Etanercept v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.5 Adalimumab v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.6 Golimumab v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.7 Certolizumab pegol v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.8 Biosimilární infliximab v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.9 Abatacept v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.10 Rituximab v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14.3.11 Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

128 133 136 137 139 141 143 144 144 147 149

15 Terapie spondyloartritid (Karel Pavelka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.1 Axiální spondyloartritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.2 Klinické hodnocení aktivity SpA a odpovědi na léčbu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.3 Terapie axiálních spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.3.1 Nefarmakologická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.3.2 Farmakologická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4 Anti-TNF léčba spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.1 Biologické základy léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.2 Infliximab v léčbě spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.3 Etanercept v léčbě axiálních spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.4 Adalimumab v léčbě axiálních spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.5 Golimumab v léčbě axiálních spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.6 Certolizumab v léčbě axiálních spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.4.7 Otevřené otázky při léčbě anti-TNF u axiálních SpA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15.5 Doporučení ČRS pro léčbu axiálních spondyloartritid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

153 153 155 157 158 158 159 159 159 161 162 163 163 164 164

16 Terapie psoriatické artritidy (Jiří Štolfa) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.1 Klinický obraz a diagnostika PsA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.2 Hodnocení aktivity psoriatické artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3 Léčba psoriatické artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.1 Tradiční léčba psoriatické artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.2 Biologická léčba psoriatické artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.3 Nové syntetické malé molekuly . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.4 Účinnost nových molekul u pacientů se selháním předchozí léčby inhibitory TNF-α . . . . 16.3.5 Kombinace biologické léčby s metotrexátem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16.3.6 Strategie léčby psoriatické artritidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

167 167 169 170 170 171 177 177 177 178

17 Biologická léčba dětských revmatických onemocnění (Pavla Doležalová) . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1 Juvenilní idiopatická artritida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.1 Názvosloví a klasifikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.2 Diagnóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.3 Hodnocení aktivity a poškození . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.1.4 Obecné principy léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.2 Difuzní onemocnění pojiva a systémové vaskulitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17.3 Autoinflamatorní onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

181 182 182 183 184 185 188 188

18 Terapie systémového lupus erythematodes (Dana Tegzová, Hana Ciferská) . . . . . . . . . . . . . . . 18.1 Epidemiologie a etiopatogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.2 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18.3 Diagnóza a diferenciální diagnostika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

191 191 191 193

Obsah 18.4 Hodnocení aktivity a závažnosti choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 18.5 Terapie SLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 18.5.1 Biologické léky ovlivňující B-lymfocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 19 Biologická léčba osteoporózy (Jan Štěpán) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.1 Biologická léčba osteoporózy při revmatoidní artritidě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.1.1 Fokální marginální kostní eroze, úbytek subchondrální kosti a periartikulární osteopenie při revmatoidní artritidě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.1.2 Generalizovaná osteoporóza při revmatoidní artritidě . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2 Biologická léčba postmenopauzální osteoporózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2.1 Denosumab v pivotních studiích . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2.2 Dlouhodobá léčba denosumabem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2.3 Kompliance, perzistence a adherence při léčbě denosumabem . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19.2.4 Kostní změny po přerušení léčby denosumabem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

201 201

20 Terapie dny (Jakub Závada) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.1 Etiologie a patogeneze dny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.2 Klinický obraz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3 Terapie dny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.1 Protizánětlivé léčebné strategie pro akutní a chronickou dnu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.2 Hypourikemická léčba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

211 211 211 212 213 216

21 Terapie vaskulitid (Radim Bečvář) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.1 Takayasuova arteriitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.2 Obrovskobuněčná (temporální, Hortonova) arteriitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.3 Vaskulitidy s pozitivitou ANCA protilátek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.4 Behçetova choroba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.5 Henochova‑Schönleinova purpura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

221 221 224 225 226 228

22 Další vývoj biologické léčby (Ladislav Šenolt) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.1 Nové biologické léky namířené proti známým cílům . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.1.1 Cílená léčba proti cytokinům . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.1.2 Cílená léčba proti lymfocytům . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2 Nové biologické léky namířené proti novým cílům . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2.1 Cílená léčba proti cytokinům . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2.2 Cílená léčba ovlivňující lymfocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

231 231 231 233 234 234 238

201 202 203 204 207 207 208

23 Farmakoekonomika biologické léčby v revmatologii (Tomáš Doležal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

GASTROENTEROLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245 24 Teoretická východiska a současná klinická praxe (Milan Lukáš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.1 Epidemiologie a patogeneze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.2 Klinická charakteristika IBD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.3 Konvenční (standardní) medikamentózní terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.3.1 Aminosalicyláty (mesalazin a sulfasalazin) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.3.2 Glukokortikoidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.3.3 Léčiva s imunosupresivním účinkem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.3.4 Léčiva ovlivňující složení mikrobiální střevní flóry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24.4 Základy racionální terapie IBD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

247 247 247 248 248 249 249 249 250 XI


XII

25 Obecné principy biologické léčby u IBD (Milan Lukáš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.1 Anti-TNF a protilátky využívané v terapii IBD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.2 Antiintegrinové protilátky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.3 Mechanizmy účinku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.4 Indikace k zahájení biologické terapie u CN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.5 Indikace k zahájení biologické léčby u UC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.6 Extraintestinální manifestace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.7 Kontraindikace biologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.8 Hodnocení efektivity léčby u IBD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.9 Léčebné strategie používané u IBD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.10 Deeskalační terapie (exit strategy) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.11 Možnosti intenzifikace biologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25.12 Klinický přístup k nemocným s IBD, kteří ztratili odpověď na biologickou léčbu . . . . . . . . . . . 25.13 Organizace biologické léčby u pacientů s IBD v České republice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

253 253 253 254 254 255 255 255 256 256 258 259 260 262

26 Biologická léčba ulcerózní kolitidy (Martin Bortlík) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.1 Infliximab v léčbě ulcerózní kolitidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.2 Adalimumab v léčbě UC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.3 Metaanalýzy hodnotící efekt biologické léčby u nemocných s UC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26.4 Biologická léčba UC v klinické praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

265 265 268 270 270

27 Biologická léčba Crohnovy choroby (Milan Lukáš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.1 Infliximab v klinických studiích u Crohnovy choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.2 Adalimumab v klinických studiích u Crohnovy choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.3 Metaanalýzy studií s biologickými léčivy u Crohnovy choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.4 Biologická léčba CN v klinické praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

277 277 278 280 282

28 Biologická terapie ve zvláštních situacích (Martin Bortlík, Dana Ďuricová, Milan Lukáš) . . . . . . . 28.1 Biologická terapie v těhotenství a laktaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28.2 Biologická terapie ve vyšším věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28.3 Biologická terapie a její vliv na výsledky chirurgické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28.3.1 Ulcerózní kolitida . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28.3.2 Crohnova choroba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28.4 Biologická léčba u dětských pacientů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

285 285 287 288 288 288 289

29 Nežádoucí účinky biologické léčby u idiopatických střevních zánětů (Milan Lukáš) . . . . . . . . . 29.1 Alergické reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.2 Infekční komplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.2.1 Tuberkulóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.2.2 Oportunní mimostřevní a systémové infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.2.3 Oportunní střevní infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.3 Paradoxní autoimunitní reakce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.3.1 Psoriaziformní kožní léze a palmoplantární pustulózní psoriáza . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.3.2 Léky indukovaný lupus‑like syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.4 Nádorová onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.4.1 Lymfoproliferativní nemoci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.4.2 Nemelanomové kožní nádory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.5 Preventivní opatření . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.5.1 Nejčastější infekční agens u nemocných s idiopatickými střevními záněty léčenými biologickými a imunosupresivními preparáty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.5.2 Rizikové faktory pro vznik oportunní infekce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.5.3 Vakcinace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

293 293 293 293 293 294 294 294 295 296 296 296 296 296 296 297

Obsah 30 Perspektivy biologické léčby IBD (Milan Lukáš, Dana Ďuricová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.1 Neuspokojivý stav současné medikamentózní terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.2 Anti-TNF léčiva a nové indikace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.3 Léčiva blokující migraci bílých krvinek (antiintegrinové a antiadhezinové protilátky) . . . . . . . . 30.4 Protilátky blokující IL-12/IL-23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30.5 Léčiva blokující intracelulární přenos signálu (signalling blocking agents) . . . . . . . . . . . . . . .

299 299 299 301 301 302

31 Farmakoekonomika biologické léčby v gastroenterologii (Tomáš Doležal) . . . . . . . . . . . . . . . 305

DERMATOLOGIE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 32 Psoriasis vulgaris (Petr Arenberger, Petra Cetkovská, Martina Kojanová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32.1 Biologika, mechanizmus účinku, indikace, dávkování, účinnost, nežádoucí příhody . . . . . . . . . 32.2 Kombinovaná léčba, změna biologika, setrvání na léčbě, ukončení a přerušení léčby . . . . . . . . . 32.3 Biologická léčba a bezpečnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32.4 Registr pacientů se závažnou psoriázou léčených biologiky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

309 313 319 319 338

33 Biologické léky v dermatologii (Tomáš Doležal) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347 Seznam použitých zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363

XIII

Předmluva

Biologická léčba zcela změnila naše možnosti příznivého ovlivnění zánětlivých autoimunitních onemocnění a stala se obecně jednou z dominant medicíny 21. století. Vznik biologických léků byl umožněn dvěma paralelně běžícími vědeckými pokroky. Na jedné straně jde o mnohem detailnější pochopení patogeneze imunopatologického děje, které umožnilo na molekulární úrovni identifikovat cíle pro léčbu, na druhé straně pak jde o pokroky genetického inženýrství, jež dovolily tyto biologické léky vyrobit. Takzvaná cílená léčba biologickými medikamenty je mnohem účinnější než léčba konvenčními chemickými preparáty, jak prokázaly velmi četné studie i jejich metaanalýzy. Poznatky z randomizovaných klinických studií byly doplněny výsledky z registrů biologické léčby, které odrážejí běžnou klinickou praxi u neselektované populace. Poskytují také mnohem více dat o dlouhodobé léčbě velkého množství pacientů a představují zlatý standard při hodnocení některých zřídkavých, ale potenciálně závažných nežádoucích účinků, jako jsou závažné infekce, autoimunitní onemocnění a malignity. Konvenční léčba syntetickými, tzv. chorobu modifikujícími léky ovlivňovala především klinické symptomy onemocnění, ale velmi málo vlastní progresi onemocnění ve smyslu destrukcí a komplikací. Biologická léčba naproti tomu např. u revmatických onemocnění zpomaluje až zastavuje rentgenovou progresi, což je nesmírně důležité, protože paralelně se strukturální progresí se zhoršuje disabilita pacienta. Některé studie ukazují, že při časné léčbě rentgenově neprogreduje až 80 % pacientů léčených biologickými přípravky. Pacienta však více než laboratorní údaje, biomarkery či rentgenové snímky zajímají symptomy jako bolest, ztuhlost, únavnost, kožní postižení či bolesti břicha a průjmy. Na těchto ukazatelích, které jsme si zvykli nazývat pacientem reportované ukazatele (patient reported outcomes – PRO), je jednoznačně viditelný vynikající efekt biologických léků, jež tímto způsobem výrazně zlepšují kvalitu života nemocných.

Kromě pozitivních účinků je však nutné vidět i negativní aspekty léčby. Prvním z nich jsou možné nežádoucí účinky. Biologické léky se zdají být velmi bezpečné s jednoznačně pozitivním poměrem účinnost/bezpečnost, ale ani 15 let praxe a velká expozice pacientů biologikům ještě nevyřešily všechny aspekty bezpečnosti, a další práce s registry je proto žádoucí. Druhým negativním aspektem biologické léčby je její cena. Dostupné farmakoekonomické studie sice prokázaly oprávněnost těchto nákladů, ale zlevnění biologické léčby po nástupu tzv. biosimilars v současné době je velmi vítané. V současné době je pro léčbu revmatických, kožních a gastrointestinálních onemocnění registrováno celkem devět biologických léků, které někdy dělíme na biologické léky blokující TNF-α a biologické léky s jiným mechanizmem účinku. V pokročilém stupni vývoje ve fázi II a III klinického zkoušení je pak řada dalších biologických léků s jiným mechanizmem účinku, jako je blokáda IL-6, IL-17, IL-12/23 atd. Kromě toho je ve vývoji řada tzv. malých molekul, které ve své podstatě nejsou biologickými léky, ale působí cíleně jako biologika. Příkladem mohou být inhibitory Janusových kináz, jako je třeba tofacitinib. Je samozřejmě otázkou, zda je vývoj nových biologických léků nutný. Ale odpověď určitě zní ano, protože stále zůstává mnoho nevyřešených potřeb (tzv. unmet needs) při léčbě stávajícími biologickými léky. Příznivé odpovědi je docíleno asi u 70 % léčených a stavu remise pak u 30–40 % pacientů v běžné klinické praxi. Existuje proto potřeba nových a účinnějších biologických léků. Dalším požadavkem je lepší znalost prediktivních faktorů odpovědi, která umožní správný výběr biologického léku pro individuálního pacienta, v rámci tzv. personalizované medicíny. Samozřejmým ultimativním předpokladem řešení nevyřešených potřeb je dostupnost preparátu, který by chorobu zcela vyléčil, a nikoli jen modifikoval.

XV

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii Uplatnění biologických preparátů se rozšiřuje i do dalších diagnóz, jako je systémový lupus erythematodes a další systémová onemocnění, ale na druhé straně i do léčby osteoporózy. Proto jsou této problematice věnovány zvláštní kapitoly. Předkládaná monografie je prvním interdisciplinárním dílem v České republice, které se věnuje problematice biologické léčby. Řada pacientů má současně kloubní, kožní nebo gastrointestinální postižení a u těchto pacientů je spolupráce odborníků více specializací zásadní. Vzájemná výměna informací je nesmírně důležitá především v oblasti bezpečnosti. Například určitá harmonizace při screeningu latentní tuberkulózy, monitorování nemocných, očkování, během gravidity či operací je velmi žádoucí.

XVI

Kniha vznikala poměrně rychle, a tak je třeba poděkovat především hlavním autorům za jejich koordinační práci a samozřejmě i všem dalším autorům. Velkou organizační práci pak odvedly MUDr. Marta Olejárová, CSc., a asistentka Veronika Špinglová. Za poskytnutí podpory v rámci koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 je nutné poděkovat zřizovateli, Ministerstvu zdravotnictví ČR. Dále je nezbytné poděkovat sponzorům, bez jejichž přispění by nebylo možné knihu v této kvalitě za reálnou cenu vyrobit. Sponzoři však neměli žádný vliv na předkládané texty. prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Úvod

*

1 Teoretické a preklinické aspekty vývoje biologických léčiv Tomáš Zima, Libor Vítek

Biologická léčiva patří mezi základní pilíře moderní léčby celé řady dříve velmi obtížně léčitelných onemocnění. Uplatňují se v terapii nemocí nádorových, autoimunitních, metabolických i infekčních a jejich vývoj je v současnosti doslova expanzivní. Je to dáno zejména pokrokem v poznání molekulárních příčin jednotlivých onemocnění, který je prakticky obratem reflektován v biotechnologickém vývoji nových potenciálních léčiv. Pro pochopení významu biologických léků i dalšího vývoje v této oblasti je nicméně nezbytné přesně vymezit pojem „biologická léčiva“. Často je totiž vnímán pouze funkčně a za biologické léčivo je považován každý lék, který pokud možno selektivně ovlivňuje některý z intracelulárních mechanizmů buněčné regulace. To je však velmi nepřesná definice, neboť za biologický lék lze považovat jen preparáty připravené biotechnologickými postupy, tedy produkcí v biologickém vektoru. Takové léky se od klasických léků, připravených nejčastěji organickou syntézou, liší v mnoha ohledech, jež významně ovlivňují i budoucí rozvoj celého odvětví biologik. Jedná se zejména o velikost molekuly, která je v případě biologických léčiv nepoměrně větší a současně i náchylnější k degradaci. Dalším významným rozdílem je vysoká selektivita biologických léčiv, která většinou chybí klasickým lékům připraveným chemickou syntézou. Rozdíly lze dobře dokumentovat na příkladu dvou antiangiogenních preparátů. Prvním může být syntetický inhibitor receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor 2 (VEGFR-2) vatalanib s tyrosinkinázovou inhibiční aktivitou, díky níž nedochází k fosforylaci VEGFR-2, a tím ani k aktivaci intracelulárních signalizačních drah. Přestože má tento preparát vysokou selektivitu vůči VEGFR-2, ovlivňuje i řadu dalších buněčných cílů. Jedná se o velmi malou heterocyklickou molekulu o velikosti pouhých 420 Da. Na druhou stranu je možné uvést monoklonální protilátky proti témuž receptoru (anti-VEGFR-2 protilátky tanibirumab a ramucirumab), které vazbou k VEGFR-2

inhibují jeho aktivaci přirozeným ligandem, VEGF. Ve srovnání s výše uvedeným syntetickým inhibitorem vatalanibem jsou však mnohem selektivnější. Vzhledem k faktu, že se jedná o protilátky, jsou to velmi velké molekuly (IgG protilátka má obecně velikost zhruba 150 kDa) a jsou to bílkoviny, což významně ovlivňuje jejich stabilitu se všemi farmakokinetickými i farmakodynamickými konsekvencemi. Podstatně složitější způsob přípravy biologických léčiv je také důvodem, proč generická biologika (tzv. biosimilární léčiva) mají podstatně odlišné vlastnosti v porovnání s klasickými generiky (malé syntetické molekuly).

1.1 Historie biologických léčiv Historie biologických léčiv je dnes již velmi dlouhá a výčet nejzásadnějších objevů v biotechnologických oborech za posledních sto let je velmi zajímavý. Pojem biotechnologie byl poprvé použit v roce 1919. Biotechnologický přístup v přípravě léků pro humánní medicínu se v širokém měřítku uplatnil již v roce 1942, při výrobě penicilinu. Nicméně kořeny biotechnologických postupů lze nalézt v ještě hlubší historii, na příkladech pasivní imunizace proti nejrůznějším infekčním onemocněním. Již v roce 1894 bylo v Evropě dostupné antidifterické koňské sérum pro terapeutické účely a do třicátých let 20. století byla sérová terapie rozšířena jako hlavní léčebný postup u mnoha dalších bakteriálních infekcí (např. tetanus, streptokoková pneumonie, neisseriová a hemofilová meningitida, erysipel, spála, černý kašel, shigellová dysenterie, botulizmus, antrax nebo brucelóza) a některých virových infekcí (spalničky, poliomyelitida, příušnice, plané neštovice). Hlavní milníky v biotechnologických postupech pochopitelně zaznamenáváme podstatně později. První monoklonální protilátky byly připraveny v roce 1975, v roce 1976 byla založena první biotechnologická společnost (Genentech) a zhruba od této doby začíná nebývalý 3


1

vzestup biotechnologických objevů a aplikací. V roce 1977 byl poprvé exprimován lidský gen v bakteriích, v roce 1978 byl poprvé připraven lidský rekombinantní inzulin a o dva roky později byla Bergovi, Gilbertovi a Sangerovi udělena Nobelova cena za chemii za objevy v oblasti molekulární biologie a rekombinantní DNA. V roce 1982 americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) schválil první biotechnologický lék pro humánní použití; jednalo se o rekombinantní inzulin. V roce 1986 následovala první rekombinantní vakcína – očkovací látka proti infekci virem hepatitidy B – a v témže roce se na trhu objevuje rekombinantní interferon. V roce 1994 byla schválena rekombinantní DNáza pro léčbu pacientů s cystickou fibrózou, v roce 1997 rituximab, chimérická monoklonální protilátka proti CD20, povrchovému receptoru B-lymfocytů, k léčbě nemocných s nehodgkinskými lymfomy. Následuje doslova expanze celého oboru, v roce 2006 Evropská léková agentura (EMA) schválila pro humánní použití první biosimilární léčivo (somatotropin).

1.2 Biologické léky – rozdělení Biologické léky lze rozdělit do několika hlavních skupin. Jedná se zejména o: 1) biologické léky určené k imunomodulaci. Především jsou to monoklonální protilátky, do této skupiny však patří i některé rekombinantní fúzní proteiny, jako je například etanercept, fúzní TNF-α/anti-IgG1 bílkovina vyvazující TNF-α v cirkulaci nebo interferony; 2) hormony – typicky inzulin nebo růstový hormon; 3) vakcíny – například rekombinantní proteinová vakcína proti infekci virem hepatitidy B nebo lidskému papilomaviru; 4) růstové faktory – erytropoetin, trombopoetin nebo kolonie stimulující faktory a další; 5) enzymy pro léčbu dědičně podmíněných poruch intermediálního metabolizmu (např. imigluceráza pro léčbu Gaucherovy choroby); 6) biologická léčiva ovlivňující hemostázu, jako jsou koagulační faktory F VII, F VIII, F IX, jiné inhibitory koagulace (trombomodulin, inhibitor tkáňového faktoru aj.) nebo aktivátory fibrinolýzy; 7) specifickou skupinu představují léčiva určená pro genovou terapii.

4

1.3 Názvosloví Nomenklatura biologických léčiv se většinou neliší od názvosloví používaného v klasické farmakologii. Zvláštní pravidla však platí pro označování monoklonálních protilátek, pro něž bylo vytvořeno poměrně komplikované systematické názvosloví, které nicméně umožňuje již z názvu zjistit základní charakteristiky dané protilátky. Hlavní principy tohoto názvosloví je možné shrnout následujícím způsobem: 1. Koncovka -mab je používána pro monoklonální protilátky a jejich fragmenty. 2. Označení a identifikace monoklonálních protilátek podle původu jsou dány písmenem před koncovkou -mab: •• o myší (omab, např. tositumomab, myší anti-CD20 protilátka); •• i z primátů (imab, např. infliximab, chimér ní lidská/myší anti-TNF-α protilátka); •• u humánní (umab, např. adalimumab, humánní anti-TNF-α protilátka); •• xi (ximab, např. infliximab, chimérní lidská/ myší anti-TNF-α protilátka); •• a potkaní (amab); •• e křeččí (emab). 3. V názvu je zohledněna také indikace k podání dané protilátky: •• -bac- bakteriální onemocnění (např. edobacomab, myší monoklonální protilátka proti endotoxinu); •• -lim- autoimunitní onemocnění (např. adalimumab, anti-TNF-α protilátka); •• -les- k diagnostice zánětlivých lézí (např. fanolesomab, myší monoklonální protilátka proti granulocytům); •• -cir- onemocnění cirkulačního systému (např. ramucirumab, protilátka proti VEGFR-2; zde se však názvosloví se svým účelem příliš nepotkává, tato protilátka má význam v léčbě solidních nádorů a s cirkulačním systémem má společnou pouze inhibici angiogeneze). Svoji nomenklaturu mají i fúzní proteiny na bázi nejčastěji Fc fragmentu IgG1 protilátky a receptoru pro některý s cytokinů. Taková biologika se označují koncovkou -cept. Příkladem může být etanercept, což je fúzní protein Fc fragmentu IgG1 protilátky a receptoru pro TNF-α. Jinými příklady jsou rilonacept (fúzní protein Fc fragmentu IgG1 protilátky a receptoru pro interleukin 1), aflibercept (fúzní protein Fc fragmentu IgG1 protilátky

Teoretické a preklinické aspekty vývoje biologických léčiv a receptoru pro VEGF1/2), abatacept (fúzní protein Fc fragmentu IgG1 protilátky a mutovaného receptoru pro CTLA4, povrchový receptor cytotoxických T lymfocytů), nebo podobný belatacept (fúzní protein Fc fragmentu IgG1 protilátky a nativního receptoru pro CTLA4). Výjimkou z tohoto pravidla je nicméně alefacept, fúzní protein Fc fragmentu IgG1 protilátky a adhezní molekuly LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen) na antigen prezentujících buňkách. Nejedná se o receptor, nýbrž o kostimulační adhezní molekulu. Podobně do nomenklatury nezapadá ani atacicept, fúzní protein Fc fragmentu IgG1 protilátky a faktoru aktivujícího B lymfocyty (BAFF), což je ligand pro TNF-α receptor, a nikoli samotný receptor. Nomenklatura fúzních proteinů je však značně složitější, jak dokazuje například látka funkčně velmi podobná ataciceptu nazývaná blisibimod, která již ve svém názvu koncovku -cept neobsahuje.

1.4 Biotechnologické postupy využívané v přípravě biologických léčiv Hlavní biotechnologické přístupy můžeme rozdělit do několika základních skupin: 1) postupy bez nutnosti vnesení cizorodé genetické informace do hostitelského organizmu (příprava antibiotik, námelových alkaloidů, některých psychotropních látek [efedrin], některých imunosupresivních látek [cyklosporin], některých kancerostatik [doxorubicin] atd.), 2) postupy s využitím genetického inženýrství s vnesením genetické informace do hostitelského organizmu za účelem získání požadovaného produktu (typicky příprava monoklonálních protilátek, erytropoetinu, faktorů krevního srážení, proteinových/peptidových hormonů atd.), 3) postupy zaměřené na cílenou genovou terapii, založené na vnesení genetické informace přímo do buněk či tkání pacienta. Tyto přístupy nejsou z mnoha důvodů (etických i odborných) dosud plně využívány, mají však velký potenciál. Do tohoto směru řadíme i další postupy genové terapie, jako je například využití antisense oligonukleotidů nebo interferující RNA. Východiska pro využití biotechnologických postupů jsou značně složitá a objasňují komplexitu, unikátnost a obtížnou zaměnitelnost jednotlivých biologických

léčiv. Toto lze dokumentovat na příkladu proteinových bioléčiv, pro jejichž přípravu lze teoreticky použít jakýkoli typ buněk či vyššího organizmu. Mezi takové producenty patří bakteriální, kvasinkové a savčí buňky, dále transgenní rostliny či přímo geneticky modifikovaná zvířata. U řady proteinů je však nutné zajistit správné posttranslační modifikace bílkovinné molekuly, které významně ovlivňují stabilitu proteinu, vazbu ligandu, poločas v organizmu či jeho imunogenní vlastnosti. K takovým modifikacím patří zejména glykozylace a fosforylace, které však „neumějí“ bakteriální buňky, postrádající enzymové vybavení nutné pro většinu takovýchto modifikací. Kvasinky jsou v tomto případě také málo vhodné, neboť jejich enzymový aparát určený k posttranslačním modifikacím je odlišný od lidských enzymů. Proto jsou vhodnou volbou pro tvorbu posttranslačně modifikovaných proteinů savčí buňky, avšak i tyto musí často být geneticky modifikovány integrací genů kódujících lidské glykozyltransferázy tak, aby byla zajištěna správná glykozylace.

1

1.5 Specifika biologických léčiv Z výše uvedených dat vyplývají určitá specifika biologických léčiv, která významně ovlivňují jejich účinnost či výskyt možných nežádoucích účinků. Mezi nejvýznamnější patří nestabilita molekuly v důsledku její velikosti a relativně náročného postupu přípravy a možná kontaminace finálního produktu látkami pocházejícími z hostitelského organizmu či finálním produktem s nesprávnou prostorovou strukturou. Mezi hlavní možné kontaminanty patří: 1) mikroorganizmy s nebezpečím vzniku infekčních komplikací, 2) pyrogenní látky s nebezpečím vzniku febrilních reakcí, 3) DNA s nebezpečím vzniku nežádoucí imunitní odpovědi, 4) kontaminující proteiny s nebezpečím vzniku nežádoucí imunitní odpovědi či nežádoucí biologické aktivity.

1.6 Ekonomické aspekty dalšího vývoje biologických léčiv Biologická léčiva vstoupila na trh v roce 1982. Od té doby procházejí téměř exponenciálním vývojem a na rozdíl od klesajícího počtu nových syntetických léčiv pozorujeme jejich stálý nárůst, a to navzdory skutečnosti, 5


1

6

že náklady spojené s uvedením na trh jsou u nich vyšší než u syntetických léčiv. O významu biologických léků pro léčbu humánních onemocnění svědčí fakt, že mezi desítkou nejprodávanějších léků (po stránce tržeb) ve Spojených státech amerických za rok 2013 figurují celkem čtyři biologika (Humira, adalimumab, 3. místo; Enbrel, etanercept, 7. místo; Remicade, infliximab, 8. místo; Neulasta, pegfilgrastim, 10. místo); zajímavé je, že tři z těchto léků účinkují na principu blokády TNF-α. Je reálný předpoklad, obzvláště po vstupu biosimilars na farmaceutický trh, že tato čísla se budou dále měnit ve prospěch biologických léků. Již pro letošní a příští rok je ve Spojených státech amerických předpokládán zhruba 6,5% nárůst spotřeby biologických léčiv. Zatímco v roce 2010 se v USA utratilo 21 miliard dolarů za monoklonální protilátky, v roce 2015 se předpokládá nárůst o zhruba 50 % (31 miliard USD). Podobný nárůst se předpokládá u rekombinantních vakcín (11 miliard USD v roce 2010 vs. 16 miliard USD v roce 2015). Přestože uvedený 6,5% nárůst nákladů na biologická léčiva v příštích letech představuje zpomalení oproti období 2005–2010, není toto zpomalení způsobeno snížením potřeby užívání biologických léků, nýbrž snížením ceny těchto léčiv, a to zejména v důsledku ukončení patentové ochrany originálních preparátů. I další farmakoekonomická data jsou velmi zajímavá. Zatímco v roce 2002 se za biologika utratilo na celém světě asi 46 miliard dolarů (což tvořilo 11 % z celkových nákladů na léky), v roce 2012 to bylo již 169 miliard dolarů (18 % z celkových nákladů na léky) a pro rok 2017 se předpokládají náklady 221 miliard dolarů (20 % z celkových nákladů na léky). Za povšimnutí určitě stojí nárůst celkových nákladů na léky, které v roce 2002 činily 418 miliard dolarů a v roce 2012 pak 939 miliard dolarů (více než dvojnásobek oproti roku 2002). V kontextu narůstajících nákladů na léky je důležité zdůraznit podíl biosimilars na trhu biologických léků, který v roce 2012 činil pouze 1,4 %, nicméně s předpokladem růstu na 2–5 % v roce 2017. V roce 2011 Všeobecná zdravotní pojišťovna uhradila za pět nejčastěji předepisovaných přípravků (Humira, Remicade, Herceptin, Avastin, Mabthera) 1,7 miliardy korun. Je nutné zmínit, že situace v České republice není ve srovnání s vyspělými zeměmi zdaleka optimální, jak lze dokumentovat na příkladu anti-TNF-α terapie. V indikaci revmatoidní artritidy byla v roce 2013 v České republice léčena anti-TNF-α preparáty 3 % nemocných, v indikaci ulcerózní kolitidy zhruba 2,5 % nemocných a v indikaci závažné psoriázy dokonce jen 1,5 % nemocných (celkový počet pacientů léčených touto terapií v České republice byl v roce 2013 zhruba

6000). Přitom ve vyspělých zemích je podíl nemocných léčených těmito terapeutiky mezi 10 a 20 % a vyšší procenta léčených mají i některé země střední Evropy.

1.7 Biosimilární léčiva V důsledku biotechnologických přístupů k přípravě bioléčiv je prakticky nemožné připravit identické léčivo při změně některého z biotechnologických aspektů (např. při přípravě biosimilars je používána zcela jiná buněčná linie / jiný výrobní proces – ten je chráněn většinou jiným patentem i po ukončení platnosti patentu pro konkrétní molekulu – než při přípravě originálního preparátu), ačkoli finální produkt vykazuje stejné biologické účinky. Jinými slovy, je prakticky nemožné připravit biologické generikum a z tohoto důvodu se tento termín neužívá. V angličtině se pro takové preparáty používá termín follow on biologics (FOB) nebo biosimilars, český ekvivalent zatím nemáme. Není to však jen problém s identitou finální molekuly, biosimilární léčiva se od klasických generik liší i ekonomickými aspekty. Vzhledem k relativně sofistikovanému postupu přípravy biologik se cena biosimilárních léčiv odhaduje na 60–80 % z ceny originálního léku, což je mnohonásobně více než v případě nízkomolekulových syntetických generik, jejichž cena se pohybuje v rozmezí 10–20 % ceny originálního léku. Z tohoto je patrné, že vstup biosimilárních léčiv neznamená výrazné snížení ceny oproti originálním přípravkům, protože se na ně aplikuje jiný legislativní proces než na generické léky, který stále vyžaduje určitý rozsah klinického testování (na rozdíl od prostého požadavku na bioekvivalenci u generik), a tudíž zvyšuje cenu produktu. Tlak na snížení ceny biosimilárních léčiv vede k zavádění nových technologií (např. produkce bioléčiva v rostlinných buňkách), jejichž výsledkem však může být odlišný produkt, který je nutné testovat v detailních preklinických a klinických studiích, což opět zvyšuje cenu takového produktu. Jinou strategií, již volí některé biotechnologické firmy, je nezavádět na trh biosimilární léky, ale lépe bioléčiva další generace, která oproti původnímu originálnímu léku mají lepší biologické účinky. Pro takové preparáty se používá u biologických léčiv název biobetters a jejich příkladem může být pegylovaný filgrastim s výrazně lepšími farmakokinetickými vlastnostmi oproti klasickému filgrastimu. Přes to všechno je odhadováno, že jen ve Spojených státech amerických dojde do roku 2018 se zavedením biosimilárních léčiv k celkové úspoře 25 miliard dolarů. Vzhledem k výše uvedenému je také zřejmé, že biosimilární léčiva nebudou na trhu sdílet stejný osud

Teoretické a preklinické aspekty vývoje biologických léčiv s klasickými generiky, která většinou již během prvního roku po zavedení na trh vytlačí až 90 % originálního preparátu. Jedním z důvodů je i výše zmíněný fakt, že biosimilární léčiva nejsou zcela zaměnitelná; jinými slovy, je-li pacient léčen originálním biologikem, není považováno za správné originální preparát nahradit příslušným biosimilárním lékem, a to kvůli obavě z pozměněného biologického účinku. Proto je také doporučováno z důvodů ne zcela jednoznačné zaměnitelnosti používat u jednotlivých preparátů názvy obchodní, nikoli generické.

1.8 Klinické zkoušky, legislativa a registrace nových biologických léčiv Vzhledem k selektivitě biologických léků, které jsou většinou cílené na specifický buněčný cíl, je úspěšnost nově uváděných biologických léčiv v preklinických a klinických zkouškách vyšší než u klasických nízkomolekulárních syntetických léků, a to o 15–20 %. Toto není vůbec zanedbatelné, uvědomíme-li si obrovské náklady spojené se zavedením nového léku na trh, které dosahují zhruba 1 miliardy amerických dolarů na jednu molekulu uvedenou do klinického používání. V Evropské unii je proces registrace biologických léčiv harmonizován centralizovanou registrací při Evropské lékové agentuře (EMA) a registrovat je lokálními regulačními úřady nelze. Pro každou specifickou skupinu biologických léčiv, včetně biosimilárních léčiv, existují specifická doporučení pro přípravu a kvalitu jednotlivých preparátů i jejich preklinický a klinický vývoj. V zásadě platí, že pro registraci klasického chemického generika stačí bioekvivalenční studie s poregistračním sledováním, zatímco pro registraci biosimilárních léčiv jsou vyžadovány jak preklinické studie, tak klinické studie, včetně srovnání s originálním preparátem, a samozřejmě i poregistrační sledování.

1.9 Biologická léčba – jak dál? V následujících letech budeme jistě svědky nebývalého rozvoje biologických léčiv, ale i biosimilárních léčiv a bioléčiv nové generace (biobetters). Uvádí se, že v současnosti je vyvíjeno zhruba tisíc nových biologik, z nichž zhruba třetina je určena pro léčbu nádorových onemocnění. Většina z těchto nově vyvíjených molekul jsou monoklonální protilátky a vakcíny. Velká očekávání jsou spojena s novými biotechnologickými přístupy na

bázi genové terapie. Genová terapie však neznamená pouze opravu poškozeného genu v tkáni pacienta dopravením správného genu na místo určení (klasická genová terapie), ale také mnohem sofistikovanější přístupy. Bude se například jednat o použití: •• komplementárních nukleových kyselin, tzv. antisense mRNA (event. DNA), zabraňujících translaci specifické mRNA a tím i produkci konkrétního proteinu. Příkladem takového přístupu může být antivirotikum fomivirsen, registrované již před mnoha lety pro léčbu cytomegalovirové retinitidy, nebo mipomersen, antisense oligonukleotid k mRNA apolipoproteinu B, schválený americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v roce 2013 pro léčbu familiární hypercholesterolemie. V různé fázi klinického zkoušení je několik desítek dalších antisense nukleotidů (podle serveru www.clinicaltrials.gov bylo v březnu 2014 registrováno více než sto klinických studií s antisense oligonukleotidy), a to v nejrůznějších indikacích, včetně infekcí viry Ebola a Marburg, HIV, ale i nádorových onemocnění (např. blokáda TGFα pro léčbu gliomů, VEGF pro léčbu maligního mezoteliomu, Bcl-2 antisense pro různé maligní nádory atd.), Duchenneovy muskulární dystrofie nebo revmatoidní artritidy (TNF-α antisense oligonukleotidy); •• tzv. malých interferujících molekul (siRNA), které na rozdíl od výše uvedeného principu antisense RNA vedou přímo k destrukci ovlivněné RNA. Také tohoto přístupu se již využívá v klinických studiích (např. inhibice ribonukleotidové reduktázy pro léčbu maligních tumorů nebo léčba infekcí viry hepatitidy C degradací jejich RNA pomocí interferujících molekul); •• terapeutických vakcín, zaměřených zejména na léčbu zhoubných nádorů. Principem je použití geneticky modifikovaných buněk (geneticky modifikované buňky pacienta vychytávající se v nádorové tkáni nebo aplikace geneticky modifikovaného viru přímo do nádorové tkáně), vedoucí ke zvýšené imunitní odpovědi rezultující ve zničení nádorové tkáně. K příkladům patří použití fibroblastů exprimujících ligand CD40 a interleukin 2 pro léčbu leukemií nebo neuroblastomů, transfekce buněk karcinomu pankreatu nebo plic genem pro GM-CSF; •• kmenových buněk, což je princip využívající léčbu geneticky modifikovanými kmenovými buňkami pacienta. Příkladem tohoto přístupu může být léčba X-vázané těžké kombinované imunodeficience (SCID); •• aptamerů – oligonukleotidů (RNA, DNA) nebo peptidů, které se specificky váží na cílovou molekulu,

1

7


1

čímž inhibují její funkci. Což může být pegaptanib – DNA aptamer vážící se na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který se používá od roku 2004 k léčbě makulární degenerace. V podobné indikaci se zkouší například anti-PDGF aptamer, jiným příkladem je RNA aptamer pro koagulační faktor IXa pro antikoagulační terapii; •• toleragenů – úseků DNA, které nejsou vázány na žádnou cílovou sekvenci, nicméně snižují autoimunitní odezvu. Zkoušeny byly, ačkoli bez většího úspěchu, např. u systémového lupus erythematodes. Za zmínku jistě stojí i příklad gendicinu, jediného zatím schváleného klasického genového léku. Jedná se rekom-

8

binantní adenovirový vektor nesoucí sekvenci lidského genu pro antionkogenní protein p53. Tento preparát byl povolen v Číně již v roce 2003 a je určen pro pacienty s dlaždicobuněčnými karcinomy hlavy a krku. Literatura Fusek a kol. Biologická léčiva, teoretické základy a klinická praxe. Praha, Grada Publishing, 2012. The follow-on biologics market: Enter at your own risk. Deloitte Development 2011. The global use of medicines: Outlook through 2017. IMS Institute for Healthcare Informatics, 2013. www.clinicaltrials.gov, přístup 11. 3. 2014.

2 Biologická léčba a farmakoekonomika Tomáš Doležal

Farmakoekonomika je součástí zdravotnické ekonomie a jedná se o interdisciplinární obor, který komplexně hodnotí zdravotní a ekonomické dopady medicínských technologií. Farmakoekonomika integruje metody ekonomické, statistické, epidemiologické, stejně jako vyhodnocování a interpretaci výsledků klinických studií a sledování (tzv. evidence-based medicine). Farmakoekonomika má mnoho metodických postupů společných s oborem Health Technology Assessment (HTA). HTA však přináší širší pohled na medicínské technologie než farmakoekonomika, protože vyhodnocuje také dopady sociální, etické a právní. HTA je dnes prováděno nejen pro léčivé přípravky, což je úkol farmakoekonomiky, ale také pro ostatní medicínské technologie (diagnostické postupy, medicínské intervence, zdravotnické prostředky nebo preventivní postupy).

2.1 Význam farmakoekonomického hodnocení Počátky farmakoekonomiky, podobně jako HTA, je možné datovat do přelomu 70. a 80. let minulého století, kdy s příchodem nákladnějších lékařských technologií a léčiv vznikala potřeba racionálně a na základě důkazů zhodnotit jejich náklady a přínosy. Farmakoekonomika je exaktní disciplína, která sama o sobě není používána k rozhodování o zařazení léku do systému úhrad, ale podává objektivní informace o jeho přínosech a nákladech. Měla by sloužit jako jedna ze zásadních informací, která vstupuje do rozhodovacího procesu společně s dalšími parametry. V současnosti jsou farmakoekonomické údaje pevnou součástí procesu rozhodování o úhradách léčiv ve většině evropských zemí, ale také v mnoha mimoevropských zemích. Dlouhodobě se farmakoekonomické analýzy využívají ve Velké Británii (velmi sledovaný institut NICE – National Institute of Health and Clinical

Excellence) a ve Skandinávii, ale také v Nizozemsku, Belgii, Irsku, Španělsku, Portugalsku, Itálii a nově také ve Francii. Před časem vstoupila farmakoekonomika také do zemí našeho regionu a je povinnou součástí posouzení léků v Polsku, Maďarsku, na Slovensku nebo v pobaltských státech. V České republice se farmako ekonomické analýzy, stejně jako řízení o přehodnocení úhrady, staly povinnou součástí nových žádostí o úhradu v roce 2008, v rámci hodnocení léčivých přípravků se však používaly již o několik let dříve. Farmakoekonomické analýzy a studie se snaží o komplexní pohled na hodnocený léčivý přípravek a diagnózu, kvůli níž je pacientovi podáván. Kvalitní analýza by měla obsahovat tři vyvážené pohledy: klinický, ekonomický a humanistický. Klinický pohled: hodnotí dostupnou evidenci, klinické studie v předregistrační fázi, stejně jako evidenci z reálné klinické praxe (observační neintervenční studie); na základě těchto dat je stanovena pozice léčiva v aktuálním léčebném schématu, včetně přímého či nepřímého srovnání účinnosti a bezpečnosti – tzv. komparativní účinnost a bezpečnost. Ekonomický pohled: spočívá v co možná nejpreciznější kalkulaci nákladů na současnou terapii a tyto porovnává s očekávanými náklady na léčbu novými léčivy; ekonomické kalkulace vycházejí z poznání nákladové struktury daného onemocnění (tzv. cost-of-illness studie). Humanistický pohled: ekonomické analýzy typu cost-utility v sobě plně integrují preference pacienta a vliv terapie na kvalitu života. Pro farmakoekonomické analýzy je stanovována tzv. utilita, která je v podstatě hodnotou kvality života na standardizované škále (od 0 = smrt až do 1 = maximální pocit zdraví). Z hodnoty utilit v čase je kalkulován parametr QALY (Quality Adjusted Life Year).

9


2

2.2 Typy farmakoekonomických analýz Farmakoekonomika má již poměrně ustálené metodické postupy, takže se dá tvrdit, že struktura analýz je souměřitelná v České republice stejně jako ve Velké Británii, ve Švédsku nebo v Austrálii. Časem vykrystalizovalo několik analýz, které se dělí podle toho, jaké hodnoty zpracovávají a v jakém formátu vyjadřují výsledky. Základní dělení je na analýzy nákladové efektivity a analýzy dopadu na rozpočet. Analýzy nákladové efektivity dávají do poměru náklady a přínosy a dělí se podle toho, v jakém formátu jsou přínosy vyjádřeny. Jedná se v podstatě o kalkulaci nákladů a přínosů ve srovnání s alternativní terapií neboli terapií, která bude novým léčivem nahrazována. Hovoříme o komparátoru a jeho volba může zásadně ovlivnit výsledek analýzy. Často je nutné použít více komparátorů, protože v reálné praxi může být pacient léčen několika rovnocennými způsoby. V rámci plánování farmakoekonomické analýzy je na prvním místě třeba zvolit perspektivu hodnocení. V zásadě se používají tři možné perspektivy. Protože se farmakoekonomické analýzy využívají pro rozhodování o zařazení či nezařazení léčiv do úhradového systému zdravotního pojištění, má většina analýz tzv. perspektivu plátce zdravotní péče (tj. zdravotních pojišťoven). Počítá jen s náklady, které jsou hrazeny ze zdravotního pojištění, a jiné zdroje úhrad a nákladů neuvažuje. Nejširší možnou perspektivou hodnocení je tzv. celospolečenská perspektiva, která hodnotí náklady a přínosy z pohledu celé společnosti, a to bez ohledu na to, z jakých rozpočtů či kapes jsou hrazeny. Kromě výdajů zdravotních pojišťoven tak zahrnuje také náklady sociálního systému (např. náklady na pracovní neschopnost nebo invaliditu) nebo přímé výdaje pacienta. Farmakoekonomické analýzy však mohou být provedeny i z mnohem užší perspektivy. Ve světě jsou například rozšířeny analýzy z pohledu nemocnice či jiného poskytovatele zdravotní léče (tzv. hospital HTA), které kalkulují jen náklady a benefity vynaložené a dosažené v rámci hospitalizace, ale již například nepočítají s ambulantní péčí. Analýza dopadu na rozpočet počítá jen s rozdílem nákladů ve srovnání se současnou léčbou za zvolené časové období (obvykle budoucích 5 let). Pro konstrukci analýzy dopadu na rozpočet tedy nepotřebujeme znát přínosy terapie, protože ty jsou součástí analýzy nákladové efektivity. Nezbytné jsou však počty pacientů vhodných k terapii, které vycházejí ze znalosti epidemiologické situace (prevalence a incidence). Analýza dopadu na rozpočet informuje plátce zdravotní péče o tom, jaký rozpočet bude nezbytné alokovat pro novou terapii.

10

Tab. 2.1 Typy analýz nákladové efektivity Analýza cost-minimization (CMA)

Porovnává jen náklady (Kč) hodnocených terapií při předpokladu srovnatelné účinnosti a bezpečnosti. Má omezené použití.

Analýza cost-effectiveness (CEA)

Porovnání nákladů (Kč) a přínosů specifických pro dané onemocnění (např. roky získaného života, zabránění komplikacím, dosažení efektu).

Analýza cost-utility (CUA)

Výsledky jsou vyjádřeny ve formátu QALY (Quality Adjusted Life Year), a zahrnují tedy jak délku, tak kvalitu života. Jediný typ analýzy, který zohledňuje i pohled pacienta.

Analýza cost-benefit (CBA)

Vyjadřuje jak náklady, tak výsledky v peněžních jednotkách, takže výsledkem je bezrozměrné číslo, tzv. net benefit. Má omezené použití.

Zvláštním typem farmakoekonomických analýz jsou analýzy nákladovosti (tzv. cost-of-illness studie). Na rozdíl od analýz nákladové efektivity nezahrnují přínosy terapie (outcomes), ale soustředí se jen na náklady na léčbu v co nejpřesnějším vyjádření. Výsledky analýz typu cost-of-illness jsou významným a nenahraditelným zdrojem dat pro analýzy nákladové efektivity. Náklady mohou být vyjádřeny ve formátu na jednoho průměrného pacienta v definovaném stadiu onemocnění a/nebo jako náklady na celou populaci pacientů s danou diagnózou v České republice za definované období. Existují dva základní typy studií cost-of-illness, které se vzájemně doplňují ve smyslu správného porozumění dopadu příslušného onemocnění: 1. Prevalenční (prevalence based) studie, které průřezově zjišťují dopad daného onemocnění u všech pacientů (reprezentativního vzorku) s konkrétní diagnózou bez ohledu na jejich charakteristiky, a to za příslušné období (nejčastěji 1 rok). Studie tohoto typu nám pak odpovídají na otázku, kolik např. ročně vynakládáme na léčbu tohoto onemocnění (resp. jaký je jeho dopad za období 1 roku). 2. Incidenční (incidence based) studie, které mapují vývoj nákladů, resp. dopad příslušného onemocnění od jeho iniciace do pacientovy smrti. Studie tohoto typu odpovídají na otázku, jakým způsobem

Biologická léčba a farmakoekonomika se v čase (s ohledem na dobu od diagnózy, často i v době ještě před stanovením diagnózy) vyvíjí náklady na toto onemocnění a jaký má toto onemocnění dopad v různých etapách/stadiích. Před konstrukcí analýzy nákladové efektivity je žádoucí zodpovědět několik otázek a stanovit plán analýzy. V tabulce 2.2 je uvedeno 10 kroků k provedení farmakoekonomické studie. Tab. 2.2 Deset kroků k provedení farmakoekonomické studie 1. stanovení perspektivy analýzy 2. volba komparátora/srovnávané terapie 3. definice výsledku analýzy (účinnostní parametr/ outcome) 4. popis čerpání zdrojů zdravotnického systému 5. ocenění nákladů pro každý zdroj (tzv. costing) 6. definice a ocenění nemedicínských nákladů 7. zvolení formátu analýzy (CMA/CEA/CUA/CBA) 8. analýza nákladů a přínosů (ICER) 9. diskontování nákladů a přínosů 10. analýza senzitivity

2.3 Přímé náklady Většina farmakoekonomických analýz pracuje s přímými náklady, protože analýzy jsou připraveny jako podklad k rozhodování o zařazení léčiv do hrazené péče. Přímými náklady rozumíme náklady hrazené z rozpočtu zdravotního pojištění, jinými slovy proplácené zdravotními pojišťovnami. Přímé náklady vstupují do analýz provedených z pohledu plátce zdravotní péče. Přímé náklady mohou být vynaloženy přímo v rámci léčebného procesu (tzv. přímé medicínské náklady). Sem patří například náklady na intervence, hospitali-

zace, farmakoterapii, diagnostiku a ambulantní péči. Z rozpočtu zdravotních pojišťoven jsou ale hrazeny i náklady a výdaje, které vlastní léčebný proces doprovázejí nebo k němu přispívají nepřímo. Příkladem mohou být náklady na dopravu, zdravotní pomůcky nebo domácí ošetřovatelskou péči (tab. 2.3). Proces zjišťování přímých nákladů má ustálený postup, který začíná identifikací všech relevantních úkonů a výkonů spojených s danou intervencí. Tím získáváme přehled o všech typech léčebné péče, kterou pacient v definovaném období a stadiu nemoci absolvuje. Hovoříme o profilu čerpání zdravotní péče (tzv. resource use). Následně můžeme přistoupit k fázi ocenění nákladů (tzv. costing), kdy se k jednotlivým položkám přiřazují konkrétní náklady hrazené zdravotní pojišťovnou. Zde se využívají aktuální číselníky zdravotních pojišťoven, v rámci hospitalizace potom DRG tarify nebo přímo účty jednotlivých pacientů, které odchází do zdravotních pojišťoven.

2

2.4 Nepřímé náklady Revmatoidní artritida (RA), ankylozující spondylitida (AS) nebo psoriáza (Ps) jsou chronická onemocnění vedoucí k invalidizaci a vyžadující značné náklady ze systému, a to nikoli pouze zdravotnického. Kromě faktu, že pacienti trpí poklesem kvality života, dochází vinou onemocnění také k restrikcím jejich pracovní produktivity (což souvisí s jejich sníženou účastí na pracovním trhu, a tedy velmi omezenou možností přispět k rozvoji národního hospodářství) a nakonec i k omezení jejich seberealizace, což vše následně opět ovlivňuje kvalitu života. V průběhu onemocnění mohou pacienti přecházet mezi různými zdravotními stavy a jejich produktivita se může měnit od normální přes tzv. prezentizmus, kdy je jejich pracovní výkonnost omezena, a dále přes

Tab. 2.3 Typy přímých nákladů Přímé medicínské náklady

Přímé nemedicínské náklady

náklady na hospitalizaci náklady na intervence (např. operace) náklady na diagnostiku a screening náklady na farmakoterapii náklady na zdravotnické prostředky náklady na ambulantní léčbu náklady na rehabilitaci a následnou péči náklady na dlouhodobou péči náklady na léčbu nežádoucích účinků

náklady na přepravu pacientů náklady na stravu náklady na domácí ošetřovatelskou péči náklady na zdravotní pomůcky náklady na adaptaci domácího prostředí pro pacienta

11


2

stav dočasného absentizmu, kdy kvůli nemoci již zameškávají v práci, až po stav trvalého absentizmu, kdy již svá zaměstnání nemohou ze zdravotních důvodů vykonávat vůbec. Uvádí se, že až 20–30 % pacientů s RA se v prvních 2–3 letech od diagnózy stává následkem daného onemocnění plně invalidními. Jiný zdroj uvádí, že celkové procento pacientů, kteří musejí zanechat svého zaměstnání, je vyšší (20–50 %), v závislosti na vzorku pacientů a zemi, kde byla studie provedena. První symptomy se často objevují již v mládí a ovlivňují produktivní život pacientů. To je důvod, proč tyto nemoci generují kromě zdravotních nákladů také významné náklady a ztráty v jiných oblastech. Tyto nemoci tak představují nejen zátěž pro samotné pacienty a jejich zaměstnavatele, ale nakonec i pro celou společnost. S rostoucí ztrátou produktivity (kvůli funkčnímu omezení pacientů) jsou generovány významné náklady, označované jako productivity costs (PC), resp. productivity loses, a to z pohledu společnosti a nakonec i samotných pacientů. V rámci vytčených diagnóz tyto náklady dosahují 40–80 % z celkových nákladů. Dalším, nemálo podstatným momentem jsou sociální důchody a různé příspěvky podle stupně závislosti, ty však z pohledu ekonomiky a případných nákladů a ztrát souvisejících se sníženou produktivitou představují jinou kapitolu. Pokud pacient kvůli nemoci umírá předčasně, tedy před dosažením střední průměrné očekávané délky života, je potenciální pracovní aktivita, která spadá do období ztracené délky života, rovněž klasifikována jako nepřímý náklad pro společnost. Pacient mohl, pokud by nemoci bylo zabráněno nebo byla adekvátně léčena, zůstat pracovně produktivní a podílet se na ekonomickém výkonu celé společnosti v rámci svého podílu na hrubém domácím produktu (HDP). Klasifikace nepřímých nákladů je uvedena v tabulce 2.4. Tab. 2.4 Klasifikace nepřímých nákladů • náklady spojené s předčasným úmrtím (ztracené roky života) • náklady spojené s invaliditou a funkčním omezením • pracovní neschopnost (tzv. absentizmus) • snížení pracovní výkonnosti (tzv. presentizmus) • náklady na neformální péči ze strany rodinných příslušníků a známých

Existují dva základní přístupy pro výpočet nákladů spojených se ztrátou produktivity; tedy k monetarizování snížené či ztracené produktivity. Prvním přístupem je human capital approach (HCA), jenž zahrnuje hodnotu veškeré potencionálně ztracené produktivity. Ztráta 12

produktivity je počítána jako veškerý očekávaný nebo potencionální ušlý zisk pro nemocného pacienta, invalidního nebo předčasně zemřelého. Zásadním předpokladem pro použití tohoto přístupu je „absolutní ztráta produktivity“ a nemožnost jejího nahrazení, vychází se tedy z plného využití pracovních sil (nulové nezaměstnanosti). Například pro pacienta nuceného odejít předčasně do důchodu (následkem daného onemocnění) bude ztráta jeho produktivity počítána až do doby jeho „normálního“, státem vyměřeného odchodu do důchodu. Velkým zdrojem variability ve výsledcích tedy bude věk, kdy pacienti odcházejí předčasně do důchodu. Druhým přístupem pro kalkulaci nákladů spojených se ztrátou produktivity je friction cost approach (FCA). Tento přístup předpokládá, že nemocní, invalidní a předčasně zemřelí pacienti budou na svých pracovních pozicích nahrazeni. Ztráta produktivity je počítána maximálně po dobu, která je nutná ke znovunastolení plné produktivity daného pracovního místa. Tato doba se nazývá frikční období, po jejím vypršení jsou náklady směrem ke společnosti nulové. Frikční doba by tedy měla zahrnovat i období nutné k zaučení nového pracovníka.

2.5 Interpretace výsledků farmakoekonomických analýz Jak bylo uvedeno výše, výstupem každé analýzy nákladové efektivity by mělo být srovnání nákladů a přínosů hodnocené terapie v porovnání s aktuální, resp. standardní terapií (tzv. komparátorem). Je jen otázkou, v jakém formátu bude vyjádřen výsledek léčby, doporučeným parametrem je QALY. Neexistuje tedy něco jako absolutní nákladová efektivita, ale farmakoekonomická výhodnost či nevýhodnost je vždy relativní, tedy platná jen pro daný komparátor a výsledek se mění s měnícím se komparátorem. Poměr nákladů a přínosů bývá vyjádřen ve formátu inkrementálního poměru nákladů a přínosů (tzv. ICER = incremental cost-effectiveness ratio). Ten se kalkuluje následovně: Tab. 2.5 Kalkulace inkrementálního poměru nákladů a přínosů (ICER) (náklady B – náklady A) rozdíl v nákladech = (přínosy B – přínosy A) rozdíl v přínosech

Výsledkem jsou tak náklady na dosažení určitého klinického stavu (například remise nebo zabránění re-

Biologická léčba a farmakoekonomika

nižší náklady

vyšší náklady

lapsu) nebo v analýzách typu cost-utility náklady na získaný QALY (rok života ve standardní kvalitě). Pokud je používán parametr QALY, je možné porovnávání výsledků farmakoekonomických analýz mezi různými diagnózami, protože výsledky léčby jsou převedeny na společný jmenovatel. To umožňuje konzistentní rozhodování v rámci definovaného rozpočtu zdravotního pojištění. Pokud je kalkulován rozdíl v nákladech a rozdíl v přínosech pro hodnocenou a porovnávanou terapii, mohou hypoteticky nastat čtyři situace. Ideálním případem je stav, kdy nová terapie je účinnější (generuje více QALY) a zároveň přináší úsporu. V takovém případě hodnotíme terapii jako dominantní a počítání ICER postrádá smysl, neboť za menší finanční částku nakupujeme vyšší efekt. Opačným případem je vyšší nákladnost terapie při nižším účinku. Taková terapie nemá pro systém smysl, protože dochází ke zhoršování zdravotního stavu pacientů. Podobně můžeme nahlížet na terapie méně nákladné, ale zároveň také méně účinné. Nejčastější jsou situace, kdy je nová terapie nákladnější a zároveň také účinnější (generuje více QALY). V takových případech rozhoduje o zařazení nebo nezařazení do systému hrazené péče výsledná hodnota poměru nákladů a přínosů (ICER). Většina systémů, které konzistentně používají analýzy nákladové efektivity, proto začala pracovat s definicí hranice ochoty platit (willingness-to-pay threshold, WTP). Jedná se o finanční hranici, po kterou je systém ochoten platit za zdravotní přínos ve standardním formátu, jímž je nejčastěji QALY. Způsob stanovení takové hranice může být různý, mnoho zemí v regionu střední Evropy například vztahuje hranici ochoty platit k výkonnosti

ekonomiky, vyjádřené hodnotou hrubého domácího produktu (HDP).

2.6 Současná situace v České republice V České republice byly požadavky na farmakoekonomické hodnocení u nových léčiv, ale také v rámci žádostí o rozšíření indikací zavedeny do zákona v roce 2008. Metodika farmakoekonomického hodnocení Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) a také České farmakoekonomické společnosti (ČFES) doporučuje u chronických onemocnění, která významně snižují kvalitu života, používat analýzy typu cost-utility ve formátu náklady na získaný QALY. V roce 2013 byla do rozhodovací praxe zavedena maximální hranice ochoty platit, která byla podle metodiky WHO stanovena na trojnásobku hrubého domácího produktu (HDP) na jednoho obyvatele ročně. Pro aktuální hodnoty HDP se jedná o částku 1,1 mil. Kč na QALY. Léčiva, která se nedostanou v rámci žádosti o úhradu pod tuto hranici, mohou být odmítnuta a mohou se dostat do systému jen po předběžném souhlasu zdravotních pojišťoven. Tento souhlas je většinou podložen dohodou mezi výrobcem a plátcem zdravotní péče o sdílení rizik (tzv. risk-sharingové dohody) nebo přímo slevou nabídnutou výrobcem. Pro podmínky České republiky byly také publikovány nebo prezentovány studie či analýzy typu cost-of-illness v různém rozsahu. Data jsou dostupná pro revmatoidní artritidu, ankylozující spondylitidu, psoriázu

horší a nákladnější

Q II

Q III

lepší a nákladnější

QI

STANDARDNÍ TERAPIE levnější, ale horší horší hodnota

2

lepší a méně nákladnější

lepší hodnota

Q IV

hranice ochoty platit

Obr. 2.1 Interpretace výsledků analýz nákladové efektivity

13


2

a psoriatickou artritidu. Velmi cenným zdrojem dat z reálné klinické praxe je registr biologické léčby ATTRA. Literatura Bergman MJ. Social and economic impact of inflammatory arthritis. Postgrad Med 2006 May; Spec No:5–11. Birnbaum H. Friction-cost method as an alternative to the human-capital approach in calculating indirect costs. Pharmacoeconomics 2005; 23(2):103–4. Boonen A, Severens JL. Worker participation in rheumatic disease: the socioeconomic perspective. Arthritis Res Campaign 2009; 3:1–10. Brouwer WB, Koopmanschap MA. The friction-cost method: replacement for nothing and leisure for free? Pharmacoeconomics 2005; 23(2):105–111. Huscher D, Merkesdal S, Thiele K, et al. Cost of illness in rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and systemic lupus erythematosus in Germany. Ann Rheum Dis 2006 Sep; 65(9):1175–83. Epub 2006 Mar 15. Koopmanschap MA, Rutten FF. A practical guide for calculating indirect costs of disease. Pharmacoeconomics 1996 Nov; 10(5):460–466.

14

Maksymowych WP, Gooch RL, Wong RL, et al. Impact of age, sex, physical function, health-related quality of life, and treatment with adalimumab on work status and work productivity of patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2010; 37:385–392. Reilly MC, Gooch RL, Wong RL, et al. Validity, reliability and responsiveness of the Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire in ankylosing spondylitis. Rheumatology 2010; 49:812–819. Verstappen SM, Boonen A, Verkleij H, Bijlsma JW, Buskens E, Jacobs JW; Utrecht Rheumatoid Arthritis Cohort Study Group. Productivity costs among patients with rheumatoid arthritis: the influence of methods and sources to value loss of productivity. Ann Rheum Dis 2005 Dec; 64(12):1754–60. Epub 2005 Apr 28. Verstappen SM, Watson KD, Lunt M, et al. Working status in patients with rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford) 2010 August; 4.

REVMATOLOGIE OBECNÁ ČÁST

3 Úvod do problematiky biologických léčiv v revmatologii Ladislav Šenolt

V posledních letech nastal napříč lékařskými obory dramatický pokrok v pochopení patogeneze řady onemocnění. Tento pokrok je provázen významným posunem v léčebných možnostech a bez větší nadsázky lze konstatovat, že jeden z nejvýznamnějších pokroků zaznamenala léčba některých autoimunitních onemocnění. Jako klasický příklad můžeme zmínit revmatoidní artritidu, u které již v 50. letech minulého století patřil mezi první léčebné milníky objev účinnosti glukokortikoidů. Úspěch v terapii revmatoidní artritidy lze přiřknout i rozšiřujícímu se používání metotrexátu od přelomu 80. a 90. let minulého století a později také uplatňování principu včasné léčby s cílem navodit remisi nebo alespoň nízkou aktivitu nemoci. Největší průlom v léčbě autoimunitních onemocnění ale přichází až s léčbou cílenou, která se postupně začala rozšiřovat počátkem nového tisíciletí se zavedením inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α) do klinické praxe. Tato léčba byla vyvinuta na podkladě bližšího pochopení patogeneze chronického zánětu a změn probíhajících na úrovni imunitního systému. Pozitivní výsledky mnoha klinických studií postupně přispěly ke schválení dalších cílených biologických léků s podobným, ale i odlišným mechanizmem účinku. Biologické léky antagonizují solubilní cytokiny, jejich receptory nebo ovlivňují přímo aktivitu imunitních buněk. Účinek biologické léčby je relativně rychlý a často je provázen významným potlačením zánětu. Ve většině případů lze biologickou léčbou podstatně zlepšit kvalitu života a zastavit nebo výrazně zpomalit progresi funkčního a strukturálního postižení. Autoimunitní onemocnění jsou zpravidla provázena chronickým zánětem, který může být systémový nebo orgánově specifický a velice často při něm bývá postižen pohybový aparát. Chronické zánětlivé změny mohou zasahovat také kůži, oči, střevní sliznici nebo některé vnitřní orgány. Průběh autoimunitních onemocnění bývá často spojován se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění a předčasného úmrtí.

Ačkoli není příčina autoimunitních onemocnění známa, obecně se přijímá teorie interakce mezi genetickou predispozicí a environmentálními faktory, do které zasahují stochastické vlivy. U geneticky vnímavých jedinců dojde v určitém okamžiku k prolomení imunitní tolerance a jsou aktivovány buňky imunitního systému s významnou afinitou vůči vlastním proteinům. Jedná se převážně o dendritické buňky, makrofágy, T- a B‑lymfocyty, tvoří se autoprotilátky, je aktivován komplement, tvoří se imunitní komplexy a nastává infiltrace postižených tkání a orgánů leukocyty a ve zvýšené míře jsou uvolňovány různé prozánětlivé molekuly. Přestože se mohou abnormality v reakci imunitního systému na různé podněty u jednotlivých autoimunitních chorob lišit, často bývají sdíleny podobné efektorové cesty, které mohou být atraktivní pro cílenou léčbu. Podobnost některých patogenetických pochodů u imunitně zprostředkovaných a autoimunitních onemocnění tak vedla k zavedení výše uvedené biologické léčby, blokující funkci cytokinu TNF-α, do klinické praxe v několika lékařských indikacích. Pozitivní účinek této skupiny preparátů je znám u revmatoidní artritidy, axiálních spondyloartritid, juvenilní idiopatické artritidy, psoriázy a nespecifických střevních zánětů. Tato kapitola poskytuje stručný souhrn základní definice, biotechnologie výroby, historických aspektů a principů účinků biologické léčby.

3.1 Definice biologické léčby Biologickou léčbu lze obecně definovat jako podávání moderních léčivých přípravků specificky cílených na buněčné a molekulární pochody, které jsou typické pro vznik a vývoj některých, v současné době nejčastěji autoimunitních, zánětlivých a nádorových onemocnění. Biologické léky se od klasických syntetických léků liší v mnoha aspektech (tab. 3.1). Základní rozdíl je ve velikosti molekuly; biologické léky mají na rozdíl 17


3

od jednoduchých syntetických molekul komplexní molekulovou strukturu a mohou být pod vlivem různých podnětů mnohem labilnější, např. ke kontaminaci mikroorganizmy, k teplu atp. Biologické léky jsou na rozdíl od většiny syntetických léků vysoce specifické a působí na jasně definované solubilní nebo buněčné cíle. Na druhé straně je nutné konstatovat, že některé nově vyvíjené syntetické léky mají také konkrétní cíl svého působení, a to nejčastěji nitrobuněčné enzymy – proteinové kinázy. Z obecného hlediska můžeme za biologické léky považovat terapeutická séra, toxiny, antitoxiny a produkty mikroorganizmů. Biologické léky často replikují přírodní substance, jakými jsou enzymy, protilátky nebo hormony lidského těla. Jedná se zpravidla o bílkoviny, sacharidy, nukleové kyseliny nebo kombinaci uvedených a v některých případech také o buňky nebo tkáně. V užším slova smyslu lze biologickou léčbu dělit na několik základních skupin: •• nativní biologické přípravky (např. gamaglobuliny), •• monoklonální protilátky (např. protilátky proti cytokinům a jejich receptorům), •• rekombinantní proteiny (např. fúzní antagonisté cytokinových receptorů), •• syntetické oligonukleotidy (např. antisense oligodeoxynukleotid), •• genová terapie. Vzhledem k polygenní příčině autoimunitních onemocnění je ovlivnění genetické informace přímo v buňkách nebo tkáních pacienta prozatím ve fázi raného experimentálního zkoušení a velmi vzdálené od používání v běžné klinické praxi. Jednoznačně však lze konstatovat, že současně používané biologické léky rozšiřují léčebné možnosti několika dosud obtížně léčitelných

onemocnění. Tato kniha pojednává o biologické léčbě nejčastějších autoimunitních a zánětlivých onemocnění napříč třemi lékařskými obory, u kterých našly uplatnění terapeutické monoklonální protilátky a fúzní (rekombinantní) proteiny. Výrobu biologických léčiv usnadnily dva základní předpoklady. Prvním předpokladem umožňujícím rozvoj cílené léčby je významný pokrok v poznatcích o patogenezi autoimunitních a zánětlivých onemocnění. S rostoucím porozuměním patofyziologickým dějům uvedených nemocí vzrůstá počet léčivých přípravků, které působí v rámci biologické terapie na různé cílové struktury, např. cytokiny, povrchové znaky imunitních buněk, včetně molekul důležitých pro interakci a kostimulaci mezi lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami. Druhým důležitým předpokladem je dynamický rozvoj farmaceutického průmyslu a pokrok v molekulární biologii a genetice, umožňující používat termín moderní biotechnologie. Bližší definice moderní biotechnologie znamená specifický výrobní proces, při kterém se pomocí vnesení genetické informace pro danou bílkovinu využívá metod genového inženýrství. Jinými slovy se využívá technologie rekombinace DNA, kdy jsou v prvním kroku proteiny připraveny vnesením genu do hostitelského organizmu, a to nejčastěji do uměle kultivovaných savčích nebo bakteriálních buněk. Tyto buňky jsou kultivovány ve specifických živných médiích, jejichž složení obvykle podléhá výrobnímu tajemství, postupně se množí a přemísťují se do velkých kultivačních nádob o objemu až několika tisíc litrů. Následuje fermentace, vlastní produkce biologického přípravku, který se uvolňuje z buněk. Ve druhém kroku přistupují izolační techniky. Na fermentaci navazuje purifikace, kdy je nutné oddělit buňky od kultivačního média a v několika purifikačních krocích přípravek izolovat.

Tab. 3.1 Základní charakteristika a hlavní rozdíly mezi terapeutickými monoklonálními protilátkami a syntetickými léky (malými molekulami) Velikost

Malé molekuly

Monoklonální protilátky

~ 0,5 kDa

~ 150 kDa

Struktura

jednoduchá (chemická látka)

komplexní (imunoglobulin)

Stabilita

stabilní

nestabilní

Cíl

intracelulární

extracelulární

Specificita

malá (menší)

vysoká

Metabolizmus

játra/ledviny

RES, podle cílové molekuly

Aplikace

p.o.

s.c. nebo i.v.

Výroba

definovaný chemický proces

jedinečná buněčná linie, hybridom

kDa – kilodalton, p.o. – perorální, s.c. – subkutánní, i.v. – intravenózní, RES – retikuloendotelový systém

18

Úvod do problematiky biologických léčiv v revmatologii Přitom je nutné zabránit denaturaci bílkoviny, zachovat čistotu produktu a zabránit dalším neblahým vlivům na biologickou aktivitu léku. Důležitý je také vhodný výběr kombinace pomocných látek upravujících rozpustnost, pH roztoku, osmolaritu, inhibici růstu mikroorganizmů atd. Pro některé terapeutické monoklonální protilátky je nezbytná správná posttranslační modifikace, která ovlivňuje biologický poločas, imunogenitu, stabilitu proteinu a vazbu ligandu. Pro tvorbu proteinů vyžadujících posttranslační modifikaci je nezbytné používat savčí buněčné linie, přičemž nejpoužívanější jsou buňky vaječníků křečka čínského, které na rozdíl od bakteriálních buněk nepostrádají odpovídající enzymatické vybavení pro glykozylaci. S rozvojem biologické léčby bylo nutné definovat terminologii monoklonálních protilátek a rekombinantních proteinů. Název první části monoklonální protilátky je variabilní, druhá představuje cíl protilátky, například „-tu“ pro léčbu nádorových onemocnění nebo „-li“ pro léčbu onemocnění imunitního systému. Pro zakončení generického názvu monoklonálních protilátek je doporučeno užívat koncovku „-mab“, u fúzních proteinů koncovku „-cept“ a u antagonistů receptoru koncovku „-ra“. Většina monoklonálních protilátek byla v úvodu připravována na myších. Výroba myších monoklonálních protilátek je jednodušší, ale byla provázena imunitní reakcí a tvorbou lidských protilátek proti cizorodé bílkovině, což bylo spojeno s vyšší toxicitou (anafylak-

typ protilátky

generická přípona

tické reakce) a rychlejší eliminací léku z organizmu. S cílem omezit nežádoucí účinky myších protilátek byly zkonstruovány nové typy monoklonálních protilátek (obr. 3.1). Nejprve se jednalo o chimérické protilátky, u nichž je konstantní část lehkého a těžkého řetězce lidská, zatímco variabilní oblast, odpovědná za vazbu na cílovou molekulu, je myší (30–40 % myší protilátky). Nicméně i v případě tohoto typu protilátek může myší doména vést ke vzniku imunogenity a nedostatečné účinnosti biologického léku. Proto byly vyvinuty a nejčastěji se v současné době využívají humanizované (5–10 % myší protilátky) a plně humánní protilátky, které mají riziko imunogenity významně nižší.

3.2 Historické aspekty vývoje biologické léčby Z širšího pohledu lze první historický milník ve vývoji terapeutických monoklonálních protilátek datovat již do konce 19. století, kdy německý lékař Emil Adolf von Behring položil objevem séra proti záškrtu a tetanu základ imunologie a sérologie. Počátkem 20. století pak Paul Ehrlich popsal teorii postranních řetězců, která jako první předpovídala substance schopné neutralizovat toxiny a bakterie, známé v současné době jako protilátky. Poté trvalo několik desetiletí, než byla

myší (0 % lidské)

chimérické (65 % lidské)

humanizované (> 90 % lidské)

-omab

-ximab

-zumab

vysoký

3

POTENCIÁL IMUNOGENICITY

plně humánní (100 % lidské)

-umab

nízký

Obr. 3.1 Typy a terminologie terapeutických monoklonálních protilátek

19


3

v roce 1961 popsána chemická struktura protilátek a než došlo k vývoji technologie hybridomů, když v roce 1975 Köhler a Milstein fúzovali normální plazmatické buňky s myelomovými buňkami a dali vzniknout hybridní buněčné linii. Tímto procesem dochází k imortalizaci a překonání krátké životnosti plazmatických buněk, které tak získávají schopnost neomezeného růstu ve tkáňové kultuře a produkce protilátky. V roce 1986 byla poprvé vyrobena monoklonální protilátka a tento okamžik lze také považovat za počátek moderní éry biologické léčby. První zmínky o testování monoklonální protilátky v revmatologii pocházejí z roku 1992. Jednalo se o protilátku blokující antigen CD52, která navozuje apoptózu a hlubokou depleci lymfocytů. První úspěšná randomizovaná klinická studie s přípravkem blokujícím TNF-α byla provedena v roce 1994 a v rekordním čase byl o pět let později přípravek pro léčbu revmatoidní artritidy registrován.

3.3 Základní principy biologické léčby

Naproti tomu léčba syntetickými imunosupresivními a protizánětlivými léky je založena převážně na empirické evidenci o účinnosti, nikoli na znalostech o mechanizmu jejich působení na imunitní systém. Proto bylo nejprve nezbytné blíže poznat patogenetické změny na buněčné a molekulární úrovni imunitního systému a charakterizovat klíčové komponenty zánětu, z nichž se některé staly cílem efektivnější terapie. Na přelomu 80. a 90. let minulého století byla například popsána zásadní role TNF-α v hierarchii prozánětlivých cytokinů a koncem 90. let již byl registrován první přípravek blokující TNF-α. Následně došlo k dramatickému pokroku ve vývoji cílené biologické léčby, která je blíže popsána v této knize. Základní princip účinku cílené biologické léčby lze shrnout do několika bodů: •• neutralizace (funkce) cílové molekuly, •• zablokování receptoru (alterace funkce buňky), •• eliminace cílové buňky, •• cílená aplikace léku (ve fázi výzkumu, využití v onkologii).

Princip biologické léčby je založen na vysoce specifickém a molekulárně přesně definovaném mechanizmu působení, který lze charakterizovat jako léčbu cílenou.

Existují dva základní principy, jak monoklonální protilátky působí na buněčné úrovni (obr. 3.2). U autoimunitních onemocnění se nejvíce uplatňuje přímé působení, které vede k neutralizaci solubilního antigenu nebo k interferenci s povrchovým receptorem a k následné

nepřímé

přímé

protilátkami zprostředkovaná cytotoxicita

neutralizace solubilního antigenu

(NK/makrofágy)

komplex napadající membránu

komplementem zprostředkovaná cytotoxicita

Obr. 3.2 Působení terapeutických monoklonálních protilátek

20

alterace intracelulárních signálních drah

Úvod do problematiky biologických léčiv v revmatologii alteraci nitrobuněčné signální dráhy. Nepřímé působení monoklonálních protilátek představuje cytotoxicitu závislou na komplement fixační reakci nebo buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu. V prvním případě dochází po vazbě protilátky na cílovou buňku k aktivaci klasické cesty komplementu, penetraci buněčné membrány a usmrcení buňky. Buňkami zprostředkovaná cytotoxicita je umožněna expresí Fc receptorů některými populacemi leukocytů, což přispívá k opsonizaci, chemotaxi a následně fagocytóze cílových buněk. Nepřímé působení monoklonálních protilátek má své místo v léčbě u autoimunitních chorob, ale větší uplatnění nachází v onkologii. Zásadní odlišností mezi působením monoklonálních protilátek a fúzních proteinů je neschopnost fúzních proteinů vázat komplement a aktivovat lýzu buněk. Pokud není cílem léčby zánik buněk, lze také využít izotypy monoklonálních protilátek IgG2 a IgG4, které neaktivují komplement. Ve většině případů se však používají izotypy IgG1.

Shrneme-li tedy základní mechanizmy působení monoklonálních protilátek a rekombinantních proteinů, představují neutralizaci cílového cytokinu nebo jeho receptoru, blokádu kostimulačních molekul, navození apoptózy nebo snížení proliferace cílové buňky.

3

Literatura Beck A, Wurch T, Bailly C, Corvaia N. Strategies and challenges for the next generation of therapeutic antibodies. Nat Rev Immunol 2010; 10:345–352. Chan AC, Carter PJ. Therapeutic antibodies for autoimmunity and inflammation. Nat Rev Immunol 2010; 10:301–316. Lonberg N. Human antibodies from transgenic animals. Nat Biotechnol 2005; 23:1117–1125. Rosman Z, Shoenfeld Y, Zandman-Goddard G. Biologic therapy for autoimmune diseases: an update. BMC Med 2013; 11:88.

21

4 Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α Karel Pavelka, Marta Olejárová, Jiří Štolfa, Hana Ciferská

Objev tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a jeho úspěšné využití v terapii revmatoidní artritidy představuje zásadní přelom v revmatologii, který odstartoval novou éru vysoce efektivní biologické léčby zánětlivých revmatických i jiných autoimunitních onemocnění. Od první klinické studie s chimérickou protilátkou proti TNF-α – infl iximabem – uplynulo letos již dvacet let. Výsledky studie M. Elliotta a R. N. Mainiho ohromily v roce 1993 revmatology na celém světě a změnily dosavadní pohled odborné veřejnosti na možnosti léčby revmatoidní artritidy. Za posledních dvacet let se rozšířily indikace terapie inhibitory TNF-α o ankylozující spondylitidu a psoriatickou artritidu a přibyla i řada dalších biologických látek se stejným nebo velmi podobným mechanizmem účinku, jehož cílem je eliminace etanercept

patogenního působení TNF-α. Tyto biologicky aktivní látky souhrnně označujeme jako inhibitory TNF-α (obr. 4.1). Jednotlivé preparáty se liší svým charakterem (většinou se jedná o monoklonální protilátky chimérické, humanizované, plně humánní a jejich upravené fragmenty, v jednom případě o fúzovanou molekulu složenou z receptoru pro TNF-α a Fc části lidského imunoglobulinu), formou podání (intravenózní, subkutánní) i farmakodynamickým efektem a s ním spojenou účinností u různých onemocnění (např. revmatoidní artritida, spondyloartritidy, idiopatické střevní záněty). Jejich přehled je uveden v tabulce 4.1. Po rozšíření inhibitorů TNF-α do běžné klinické praxe se objevil problém dlouhodobé bezpečnosti léčby, zejména pak rizika závažných infekcí, včetně reaktivace

infliximab

receptor

adalimumab golimumab

certolizumab pegol Fab

Fab

PEG IgG1Fc

rekombinantní s TNFR/IgG1Fc fúzní protein

IgG1Fc

pegylovaný Fab fragment 2 × 20 kDa PEG

Obr. 4.1 Charakteristika inhibitorů TNF-α

23

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii Tab. 4.1 Přehled inhibitorů TNF-α registrovaných v České republice

4

Látka

Forma podání

Indikace

infliximab

i.v.

revmatoidní artritida ankylozující spondylitida psoriatická artritida psoriáza Crohnova choroba ulcerózní kolitida

adalimumab

s.c.

revmatoidní artritida ankylozující spondylitida a neradiografická axiální spondyloartritida (ax SpA) psoriatická artritida polyartikulární forma juvenilní idiopatické artritidy psoriáza Crohnova choroba ulcerózní kolitida

golimumab

s.c.

revmatoidní artritida ankylozující spondylitida psoriatická artritida ulcerózní kolitida

certolizumab

s.c.

revmatoidní artritida ankylozující spondylitida a neradiografická axiální spondyloartritida (ax SpA) psoriatická artritida

etanercept

s.c.

revmatoidní artritida ankylozující spondylitida psoriatická artritida psoriáza juvenilní idiopatická artritida

latentní tuberkulózy. Po zavedení efektivních opatření pro detekci latentní tuberkulózy a její terapie ještě před zavedením biologické léčby se výskyt tuberkulózy výrazně snížil. Pacienti léčení inhibitory TNF-α jsou ve většině evropských zemí sledováni v rámci registrů biologické léčby, které umožňují nejen dlouhodobé hodnocení účinnosti a bezpečnosti léčby v podmínkách běžné klinické praxe, ale také hodnocení kvality života pacientů s revmatickými chorobami a farmakoekonomických ukazatelů.

4.1 Mechanizmus účinku inhibitorů TNF-α Tumor nekrotizující faktor α je pleiotropní cytokin s celou škálou prozánětlivých účinků (obr. 4.2), který hraje klíčovou roli při rozvoji řady chronických zánětlivých onemocnění. TNF-α je monotrimerický protein, který se vyskytuje ve formě transmembránové a formě solubilní, jež vzniká proteolytickým štěpením a uvolněním formy vázané. 24

TNF-α je produkován řadou imunokompetentních buněk, mezi nimi aktivovanými Th-lymfocyty, monocyty a makrofágy. Má celou řadu přímých biologických účinků v různých tkáních. V makrofázích potencuje jejich proliferaci a zvyšuje expresi dalších cytokinů a jejich receptorů (např. receptoru pro IL-2, podporuje proliferaci B-lymfocytů a jejich diferenciaci, v synoviálních buňkách indukuje syntézu IL-1), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), kolagenázy a prostaglandinů. Potencuje proliferaci aktivovaných T‑lymfocytů a zvyšuje expresi metaloproteináz a ligandu pro receptor aktivující NF-κB (RANKL). V endoteliálních buňkách stimuluje expresi IL-8, ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1) a ELAM-1 (endothelial leukocyte adhesion molecule). Důsledkem těchto účinků TNF-α je kaskáda prozánětlivých reakcí a jejich vzájemná potenciace. Dochází k proliferaci prozánětlivých buněk, jejich migraci a infiltraci postižených tkání, dále dochází ke zvýšené propustnosti cév, neoangiogenezi a destrukci kosti a chrupavky. TNF-α není detekovatelný v plazmě zdravých lidí, je však zvýšen u nemocných se sepsí a hraje významnou

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α

↑ HLA adhezních molekul

↑ GM-CSF, IL-6, chemokiny…

↑ produkce IL-1

4 ↑ prostaglandiny E

TNF-α

↑ angiogeneze

↑ metaloproteinázy

↑ resorpce chrupavky ↓ syntézy proteoglykanů

↑ diferenciace osteoklastů

Obr. 4.2 Hlavní prozánětlivé účinky TNF-α

roli v patogenezi autoimunitních onemocnění – revmatologických, gastroenterologických i kožních. Zvýšené koncentrace TNF-α byly nalezeny v synoviální tkáni a synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou a zvýšená koncentrace TNF-α koreluje i s aktivitou onemocnění. U psoriázy byly naměřeny zvýšené hladiny TNF-α v séru a v epidermis psoriatických plaků. TNF-α byl také detekován v biopsiích sakroiliakálních kloubů či entezích u nemocných se spondyloartritidami. Abnormálně vysoké koncentrace nacházíme také ve střevní sliznici nemocných s Crohnovou chorobou. Označení cytokinu – tumor nekrotizující faktor – poukazuje i na jeho další působení. TNF-α zvyšuje odolnost proti infekčním agens a proti růstu tumorů díky své schopnosti indukovat apoptózu buněk infikovaných virem. Abnormálně nízké hladiny TNF-α v organizmu zvyšují riziko oportunních infekcí.

4.2 Infliximab Infliximab byl prvním anti-TNF preparátem, zavedeným do klinické praxe v roce 1999. Byl vyvinut především v Kennedyho institutu v Londýně a jeho vývoj je spjat se jménem prof. R. Mainiho. Zavedení infliximabu do

praxe znamenalo velký přelom v léčbě revmatických onemocnění. Infliximab je chimérická monoklonální protilátka proti TNF-α. Infliximab je kombinací lidského IgG1 kapa (konstantní oblast) s myší Fc (variabilní oblast). Váže se s vysokou afinitou jak k solubilnímu, tak k membránově vázanému TNF-α a je schopen neutralizace TNF-α jak in vitro, tak in vivo.

4.2.1 Farmakokinetika Farmakokinetika infliximabu u revmatoidní artritidy byla testována při jednorázovém opakovaném podávání dávek 1, 3 a 10 mg/kg váhy, a to v kombinaci s metotrexátem nebo v monoterapii. Metotrexát snižuje pokles sérových hladin infliximabu a mechanizmus této interakce není přesně znám. Může souviset s inhibicí syntézy protilátek proti infliximabu. Cmax a AUCmax sérové koncentrace se zvyšovaly s dávkou a byly lineární. Po opakovaném podávání dávek 3 mg/kg dosahoval biologický poločas 8,0–8,4 dne a sérové koncentrace vždy překročily 1 μg/ml (považováno za nejnižší účinnou dávku). Uvedené hodnoty jsou u pacientů bez 25


4

metotrexátu. Při současném podávání metotrexátu byl biologický poločas T1/2 9,5 dne. Vývoj lidských antichimérických protilátek (HACA) po podání infliximabu zvyšuje jeho clearance, snižuje tak jeho koncentraci a tím i jeho účinnost. Výskyt protilátek proti infliximabu (tzv. anti drug antibodies, ADA) se ve studiích udával v rozmezí 8–52 %. Data z dánského registru DANBIO ukázala, že pokud dojde k časné tvorbě protilátek proti infliximabu, zvyšuje se riziko ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků a riziko reakcí na infuzi; tento stav je dále spojen s nižší hladinou léku v séru. Bylo tedy prokázáno, že přítomnost protilátek proti infliximabu je obecně asociována se snížením sérové koncentrace léku i klinické odpovědi a se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků. V tomto kontextu byl také navržen algoritmus pro terapii RA na základě údajů o sérové koncentraci léku a přítomnosti protilátek proti léku (obr. 4.3). Zdali toto bude přínosné v běžné klinické praxi, je však otázkou.

4.2.2 Indikace a dávkování Indikací pro aplikaci infliximabu u revmatoidní artritidy je vysoká aktivita nemoci (DAS 28 > 3,9) u pacienta, který nedostatečně reaguje na léčbu metotrexátem nebo dalšími syntetickými DMARDs. Při zahájení léčby revmatoidní artritidy se aplikuje infliximab v i.v. infuzích v dávce 3 mg/kg v den 0, dále za 2 a 4 týdny a dále po 8 týdnech. Při nedostatečném účinku je možné dávku zvýšit na 7,5 mg/kg nebo zkrátit interval mezi aplikacemi. Indikací pro aplikaci u ankylozující spondylitidy je vysoká aktivita onemocnění definovaná jako BASDAI > 4 (na škále 1–10) při dvou následujících vyšetřeních se zvýšením sérové hladiny CRP > 10 mg/l

a selháváním konvenční léčby v minulosti. Selhání je definováno jako nedostatečný efekt dvou nesteroidních antirevmatik u axiální formy, sulfasalazinu a lokální intraartikulární léčby glukokortikoidy u periferní artritidy. Dávkování je 5 mg/kg váhy a den v týdnech 0, 2, 6 a dále po 8 týdnech, kombinace s metotrexátem není u ankylozující spondylitidy nutná. Další indikací je aktivní psoriatická artritida, přičemž kritérii aktivity jsou 3 oteklé a 3 palpačně citlivé klouby a selhání léčby metotrexátem. Mimo revmatologii je infliximab dále indikován v léčbě psoriázy, Crohnovy nemoci u dospělých i dětí a ulcerózní kolitidy.

4.2.3 Klinická účinnost Infliximab u revmatoidní artritidy Infliximab je účinným prostředkem u etablované i časné revmatoidní artritidy. Léčba etablované revmatoidní artritidy. Jednou z nejdůležitějších studií, na jejímž podkladě byl infliximab registrován pro léčbu RA, byla studie ATTRACT. Do studie bylo zařazeno 428 pacientů s aktivní RA s trváním onemocnění 7,2–9 let, kteří neměli dostatečnou odpověď na minimální tříměsíční podávání metotrexátu (MTX). Podáván byl infliximab i.v. v dávce 3 mg/kg a 10 mg/kg v kombinaci s MTX, oproti MTX samotnému. Po 30 týdnech léčby bylo dosaženo odpovědi ACR 20 v 51 % případů u kombinované léčby infliximab plus MTX, oproti 17 % u skupiny MTX s placebem. Příznivé výsledky přetrvávaly dlouhodobě i v rámci dlouhodobého, otevřeného prodloužení této studie. Studie ATTRACT také prokázala, že infliximab v kombinaci s MTX zpomaluje strukturální poškození kloubů ve srovnání s MTX v monoterapii. Po roce léčby byla

ŽÁDNÁ ODPOVĚĎ NA INHIBITOR TNF-α zhodnocení koncentrace inhibitorů TNF-α v séru a přítomnost ADAs

suboptimální koncentrace negativní ADAs

zvýšit dávku nebo frekvenci podání

suboptimální koncentrace pozitivní ADAs

optimální koncentrace pozitivní ADAs

přejít na jiný inhibitor TNF-α

optimální koncentrace negativní ADAs

přejít na biologikum s jiným mechanizmem účinku

Obr. 4.3 Návrh algoritmu pro management léčby RA na základě údajů o sérové koncentraci léku a ADAs ADA (anti drug antibodies) – protilátky proti léku

26


průměrná změna od začátku léčby podle modifikovaného vdH-S skóre

10

8

7,0

6

4

2

1,3

1,6 0,2

0

-2

-0,7 placebo (n = 64)

IFX 3 mg/kg IFX 3 mg/kg IFX 3 mg/kg IFX 10 mg/kg po 8 týdnů po 4 týdny po 8 týdnů po 4 týdny (n = 71) (n = 71) (n = 77) (n = 66)

Obr. 4.4 Etablovaná revmatoidní artritida: progrese strukturálního kloubního poškození Infliximab (IFX) s metotrexátem (MTX) signifikantně zpomaluje rentgenovou progresi po roce léčby ve srovnání s MTX v monoterapii. Všichni pacienti užívali konkomitantní MTX (32), p < 0,001 pro všechny dávky a léčebné režimy. vdH-S = Sharpovo skóre modifikované van der Heijdeovou

10

celkové Sharpovo skóre (roky)

průměrná progrese RA ve skupině léčené kombinací infliximab plus MTX 1,65 jednotek modifikovaného Sharpova skóre, zatímco ve skupině léčené monoterapií MTX byla progrese v průměru 6,95 jednotek (obr. 4.4). Dále bylo provedeno několik dlouhodobých studií s infliximabem u etablované RA, které prokázaly dlouhodobou účinnost a dobré setrvání pacientů na léčbě v rozsahu 58–75 % pacientů po třech letech léčby. Po 4 letech léčby pokračovalo v léčbě 61,6 % pacientů, přičemž hlavním důvodem přerušení byla nedostatečná účinnost (13,6 %) a bezpečnost (16,9 %) léčby. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost léčby infliximabem byla také dokumentována v registrech biologické léčby. Výsledky léčby byly srovnatelné s ostatními anti-TNF preparáty, přičemž některé z registrů, například DANBIO, ukázaly určitý pokles účinnosti léčby i častější přerušení léčby u infliximabu. Naopak americký registr CORRONA prokázal delší setrvání na léčbě infliximabem (pozn. průměrná dávka v tomto registru však byla 6 mg/kg tělesné hmotnosti). Velmi dobrou účinnost a výrazné zpomalení rentgenové progrese u pacientů v českém národním registru ATTRA jsme prokázali i při hodnocení této léčby v rámci běžné klinické praxe (obr. 4.5). Léčba časné revmatoidní artritidy. Infliximab prokázal svoji účinnost i u časné RA, např. ve studii ASPIRE. Do studie bylo zařazeno 1004 pacientů s RA

9

8,56

p < 0,001

4

8 7 6 5 4 3 2,06

2 1

1

odhadovaná roční progrese před začátkem TNF blokující léčby

2

progrese během prvního roku léčby infliximabem

Obr. 4.5 Rentgenová progrese revmatoidní artritidy u nemocných léčených infliximabem v národním registru ATTRA (Pavelka K, et al. Clin Exp Rheum 2007; 25:540–545)

s průběhem RA kratším než 3 měsíce, kteří měli středně těžkou až těžkou RA. Pacienti byli rozděleni do tří skupin: infliximab 3 mg/kg + MTX, infliximab 6 mg/kg + MTX a MTX + placebo. Po jednom roce léčby bylo klinického účinku (ACR 20, 50, 70) ve skupině léčené infliximabem dosaženo signifikantně častěji než ve skupině s placebem. Dále byla hodnocena rentgenová progrese po jednom roce. Ve skupině léčené kombinací infliximab + MTX byla tato progrese nižší než ve skupině na monoterapii MTX (0,4 vs. 3,7 jednotek dle Sharpa). Rentgenová progrese byla nejvyšší ve skupině na monoterapii MTX, zejména u pacientů, kteří měli na začátku studie nejvyšší vstupní hodnoty sedimentace a CRP. Oproti tomu ve skupině léčené infliximabem v kombinaci s MTX měly výchozí hodnoty FW a CRP malý vztah k rentgenové progresi RA. Všechny anti-TNF preparáty jsou totiž v kombinaci s MTX vysoce účinné při inhibici rentgenové progrese. Vysoká účinnost infliximabu byla prokázána i v další studii u velmi časné RA se špatnými prognostickými ukazateli. Analýza dvou posledně jmenovaných studií pak umožnila identifikovat rizikové ukazatele špatného vývoje a vzniku destrukcí. Jde především o pacienty s vysokým počtem oteklých kloubů, vysokými reaktanty akutní fáze a pozitivitou revmatoidních faktorů a protilátek proti cyklickému citrulinovanému peptidu (anti-CCP). Na základě těchto výsledků byla vypracována i matrice k určení rizika (obr. 4.6). Velice významná byla studie BeST, která byla provedena u 504 pacientů s časnou RA. Pacienti byli zařazeni do jedné ze 4 terapeutických skupin: sekvenční monoterapie DMARD, tzv. step up terapie kombinací více 27

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii CRP (mg/l)

4

33 %

> 30

37 %

43 %

49 %

11 %

14 %

17 %

6–30

19 %

24 %

29 %

5%

6%

8%

<6

9%

11 %

14 %

21 %

25 %

31 %

> 30

34%

40 %

47 %

10 %

12 %

16 %

6–30

18 %

22 %

27 %

4%

6%

7%

<6

8%

10 %

13 %

19 %

24 %

29 %

> 30

32 %

38 %

44 %

9%

11 %

14 %

6–30

16 %

20 %

25 %

4%

5%

6%

<6

7%

10 %

12 %

< 80

80–200

> 200

RF-titr (IU/ml)

< 80

80–200

> 200

5%

6%

8%

> 30

10%

12 %

15 %

4%

5%

6%

6–30

7%

9%

11 %

2%

3%

4%

<6

5%

6%

8%

5%

6%

8%

> 30

9%

11 %

14 %

3%

4%

5%

6–30

6%

8%

10 %

2%

3%

4%

<6

4%

6%

7%

4%

5%

7%

> 30

8%

10 %

13 %

3%

4%

5%

6–30

6%

7%

9%

2%

3%

3%

<6

4%

5%

7%

> 65 let

CRP (mg/l)

> 17

10–17

< 10 % 10–20 % 20–30 % 30–40 %

< 10

> 40 % > 17

10–17

28 kloubní skóre

IFX + MTX

28 %

28 kloubní skóre

MTX mono

23 %

< 10

< 65 let

Obr. 4.6 Model předpovědi rychlé rentgenové progrese (RRP) u pacientů s RA (Vastasaeger, et al . EULAR 2008) – procentuální riziko rychlé rentgenové progrese

DMARD, skupina s iniciální kombinací MTX + SAS + vysoké dávky prednisonu a konečně skupina iniciálně na kombinaci infl iximab + MTX. Pacienti léčení kombinací infl iximab + MTX dosáhli klinicky významnějšího zlepšení než pacienti v prvních dvou skupinách a toto zlepšení přetrvávalo i po 4 letech. V této skupině bylo také možné léčbu po 2 letech ukončit a přitom 16 % pacientů zůstávalo i po vysazení infl iximabu v remisi. Potvrdilo se tedy, že při časném nasazení anti-TNF je šance na dosažení remise a možné vysazení léčby větší než u etablovaných forem RA. Šestileté údaje ze studie BeST byly prezentovány v říjnu 2009 na konferenci ACR. Z původních 508 pacientů randomizovaných do studie byla léčba ukončena u 99 pacientů (19 %) a ze zbývajících 409 pacientů bylo v šestém roce sledování 51 % v klinické remisi, z nichž 17 % (n = 36) bylo v dlouhodobé „drug free“ remisi. I na základě studie BeST byly vypracovány tabulky pro vyhodnocení rychlé progrese revmatoidní artritidy (obr. 4.7). V tomto modelu jsou již zapracovány i anti-CCP protilátky.

28

Infliximab u ankylozující spondylitidy Infl iximab je mohutně účinný i u ankylozující spondylitidy. Příznivě ovlivňuje sakroiliitidu, spondylitidu, periferní artritidu, entezitidu, daktylitidu a řadu extraskeletálních častých projevů u AS, jako jsou uveitidy, idiopatické střevní záněty či psoriáza. První významnou studií s infl iximabem byla studie Brauna, ve které byl aplikován infl iximab v dávce 5 mg/kg i.v. po 6 týdnech oproti placebu. Po 12 týdnech léčby docílilo zlepšení ASAS 50 celkem 53 % pacientů léčených infl iximabem, oproti 9 % pacientů na placebu. Funkční stav měřený BASFI a kvalita života hodnocená dotazníkem SF-36 se ve srovnání s placebem také signifi kantně zlepšily. Po 12týdenní zaslepené fázi následovala dlouhodobá otevřená prodloužená studie v délce 3 a 5 let (obr. 4.8). Byla potvrzena dlouhodobá a neklesající účinnost infl iximabu, když v pátém roce splňovala kritéria odpovědi dle ASAS 5/6 stále většina (71 %) pacientů a stav nízké aktivity (BASDAI < 3) 58 % pacientů. Kritéria parciální remise (BASDAI 2 a méně ve všech položkách) splňovalo 34 % pacientů.


iniciální kombinace s prednisonem > 35

>4

6

13

20

1–4

4

10

16

0

5

12

19

>4

2

5

8

1–4

1

4

6

0

4

8

13

>4

1

3

5

1–4

1

2

4

0

-/-

> 35

10–35

+/- or +/+ -/+

< 10

3

2

2

>4

5

3

2

1–4

6

3

3

0

6

3

3

>4

13

6

4

1–4

17

8

5

0

8

4

3

>4

20

8

6

1–4

25

11

7

0

-/-

RF a ACPA risk RRP (%)

< 10

10–20

4 počet erozí

42

CRP (mg/l)

< 10

30

počet erozí

CRP (mg/l)

10–35

15

počet pacientů nutně léčených INFL

+/- or +/+ -/+ RF a ACPA

20–50

> 50

NNT

<5

5–10

> 10

RRP = rychlá rentgenová progrese, NNT – počet pacientů nutných k zábraně rychlé rentgenové progrese Obr. 4.7 Matrixový model pro predikci rychlé rentgenové progrese u pacientů s různým typem léčby (upraveno podle Visser, et al . EULAR 2009)

Další významnou studií u AS byla studie ASSERT. Jejím důležitým cílem bylo prokázat pomocí magnetické rezonance (MR) účinnost infl iximabu na potlačení zánětu. Skóre aktivity hodnocené podle MR na začátku léčby a ve 24. týdnu se u pacientů léčených infl iximabem výrazně zlepšilo (průměr 5,02 ve srovnání s placebem). Klinická účinnost byla rychlá a nastupovala již ve druhém týdnu léčby. Ve 24. týdnu léčby dosáhlo odpovědi ASAS 20 u infl iximabu 61 % pacientů, oproti 19 % na placebu. Příznivý efekt léčby přetrvával i po 102 týdnech. Na rozdíl od revmatoidní artritidy však nebylo v této studii prokázáno, že by při léčbě infl iximabem docházelo ke zpomalení rentgenové progrese AS. Observační studie ukazuje zpomalené rentgenové progrese u AS až po 4 letech léčby. Určitého zpomalení rentgenové progrese u AS bylo dosaženo při kontinuálním podávání nesteroidních antirevmatik. Proč anti-TNF léčba nezpomaluje rentgenovou progresi u AS, není jasné. Jedna z hypotéz hovoří o tom, že zatímco anti-TNF léčba výrazně potlačuje zánětlivou aktivitu u AS, je novotvorba kosti ve formě vznikajících syndesmofytů pod vlivem jiných mediátorů, než je TNF-α.

V roce 2009 byla publikována kritéria ASAS pro diagnostiku axiálních spondyloartritid, která umožňují diagnostiku ještě před vznikem defi nitivní rentgenově průkazné sakroiliitidy. Uskutečnila se rovněž studie u celkem 40 pacientů s časnou spondyloartritidou a sakroiliitidou průkaznou pouze na MR, kdy byla v 16. týdnu provedena vyšetření klinická a MR, která prokázala výrazné snížení aktivity po léčbě infl iximabem oproti placebu. Nově byla dokončena důležitá studie INFAST. Šlo o randomizovanou studii v paralelních skupinách, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou, ve které byl srovnáván infl iximab s naproxenem oproti naproxenu samotnému. Do studie byli zařazováni pacienti s axiální spondyloartritidou trvající méně než 3 roky. Asi 60 % pacientů splňovalo kritéria defi nitivní ankylozující spondylitidy a 40 % kritéria pro neradiografi ckou axiální spondyloartritidu. Do studie bylo zařazeno 158 pa cientů a primárním cílem bylo dosažení parciální remise v týdnu 28. Tohoto cíle bylo dosaženo (62 % vs. 35 %). Nejdůležitějším sekundárním cílem byl průkaz snížení intenzity zánětu na magnetické rezonanci sakroiliakálních kloubů a kloubů páteře a i v tomto ukazateli byla kombinace infl iximab 29


4

+ naproxen účinnější než naproxen samotný (obr. 4.9). Jedná se o jednu z prvních a nejdůležitějších studií, která prokazuje účinnost anti-TNF léčby u časných forem axiál ních spondyloartritid, včetně neradiografických forem. Infliximab také zmírňuje mimokloubní projevy AS. Metaanalýza prokázala výrazně snížené riziko exacerbace uveitidy po infliximabu oproti etanerceptu. Jiná metaanalýza prokázala, že infliximab ve srovnání s etanerceptem výrazně snižuje počet exacerbací či nově vzniklých zánětlivých střevních onemocnění. Subanalýza studie ASSERT také prokázala signifikantní zvýšení BMD u nemocných s AS léčených infliximabem ve srovnání s placebem. Vliv aplikace infliximabu na vznik vertebrálních fraktur však není znám. Infliximab se u ankylozující spondylitidy podává jako monoterapie, neboť nebylo prokázáno, že by současné

70 60

% pacientů

50 40 30 20 10 0

placebo / infliximab infliximab 0

6 12 24 36 48 54 66 78 90 102 103 120 132 144 156

týdny

Obr. 4.8 Výsledky tříleté léčby infliximabem; analýza ITT, 50% zlepšení BASDAI (Braun J, et al. Rheumatology 2005)

100

IFX + naproxen (n=105) naproxen + placebo (n=51)

% pacientů

80

p = 0,0032

50 40 30

p = 0,0018 p = 0,0251

41

28,6

11,8

15,7

51,4

25,5

61,9

p = 0,0021

35,3

0 týden 2

týden 6

týden 16

týden 28 primární cíl

Obr. 4.9 Léčebná fáze – subjekty, které docílily parciální remise při návštěvě (ITT populace) Parciální remise – hodnota není nad 4 jednotky u následujících čtyř domén: pacientovo globální hodnocení, bolest, funkce, zánět. (Sieper, et al. EULAR 2012)

30

podávání MTX či jiného DMARD zvyšovalo účinnost. Při indikaci anti-TNF se také nevyžaduje selhání předcházející léčby DMARD s výjimkou sulfasalazinu u periferních forem. Ale ani u těchto forem již není předcházející léčba sulfasalazinem obligatorní.

Infliximab u psoriatické artritidy Psoriatická artritida je heterogenní onemocnění ze skupiny spondyloartritid. Existuje v několika klinických formách. Infliximab je účinný v léčbě jednotlivých projevů psoriatické artritidy včetně kloubní symptomatologie i mimokloubních manifestací, jako jsou daktylitida, entezitida nebo postižení nehtů, a také u kožního syndromu. Ve studii IMPACT 1 bylo zaznamenáno zlepšení ACR 20 v 16. týdnu u 65 % pacientů oproti 9,6 % po placebu. Toto zlepšení přetrvávalo i po roce léčby i v prodloužené studii. Zlepšení ACR 50 a 70 bylo dosaženo u 46 % a 28 %, přičemž v placebové skupině tohoto zlepšení nedosáhl žádný pacient. Ve studii IMPACT 1 byl například počet pacientů se zlepšením ACR 20, kteří přešli na léčbu infliximabem po placebové fázi, téměř stejný jako ve skupině, která byla léčena infliximabem již od začátku (68 % vs. 69 %). Velice pozitivně oproti placebu byla léčbou infliximabem ovlivněna také funkce a kvalita života. Ve studiích IMPACT 1 a 2 byl infliximab účinný také při zpomalení rentgenové progrese. Průměrná progrese pacientů byla 5,8 Sharpových jednotek za rok, zatímco vypočítaná progrese pro pacienty na infliximabu byla 1,8 jednotek. Celkem 84 % pacientů na infliximabu neprogredovalo vůbec. Kromě toho byl infliximab účinný i při ovlivnění kožního syndromu. Pacienti léčení infliximabem vykazovali průměrné zlepšení kožního syndromu hodnoceného skórem PASI o 86 %, zatímco po placebu to bylo pouze 12 %. Toto zlepšení bylo dlouhodobé a korelovalo se zlepšením kloubním. Zajímavé bylo zjištění jiné studie, že zlepšení kožních změn korelovalo se zlepšením kloubní symptomatologie u nemocných s psoriatickou artritidou léčených infliximabem. Ve studii IMPACT 2 byl pozorován i příznivý vliv infliximabu na daktylitidu a entezitidu. Ve studii EXPRESS bylo zjištěno průměrné zlepšení nehtového skóre po infliximabu u 69 % nemocných, oproti 18,4 % po placebu. V novější studii RESPOND byla zkoumána účinnost infliximabu v kombinaci s MTX oproti monoterapii MTX u pacientů s těžkou polyartikulární formou psoriatické artritidy, dosud neléčených metotrexátem. Po 16 týdnech bylo dosaženo odpovědi ACR 20 u 86 % pacientů léčených kombinací infliximab + MTX a u 66,7 % pacientů na monoterapii metotrexátem. Také zlepšení dalších ukazatelů, jako byly DAS 28, CRP, daktylitida, únavnost, ranní ztuhlost a PASI, bylo výraznější ve

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α skupině s kombinovanou léčbou než ve skupině na monoterapii MTX. Celkově tedy pacienti léčení infliximabem s MTX prokazovali vyšší stupeň potlačení aktivity nemoci, což dokládají hodnoty DAS 28 v pásmu remise, nepřítomnost oteklých a bolestivých kloubů, normální hodnoty CRP a odpověď podle PASI 90.

4.2.4 Nežádoucí účinky Bezprostředně se mohou vyskytnout reakce v místě aplikace a infuzní reakce, protože jde o chimérickou protilátku obsahující myší Fab část imunoglobulinové molekuly. Anafylaktické reakce jsou však velmi vzácné. V klinickém hodnocení studií, do nichž bylo zařazeno 3722 pacientů, byla frekvence infuzních reakcí 4% u infliximabu ve srovnání s 1,6% u placeba. Většina infuzních reakcí byla mírná až střední (např. nauzea, bolesti hlavy, pocení, návaly horka). Četnost závažných infuzních reakcí byla 0,2% u infliximabu a 0% u placeba. U pacientů, u kterých se vyvine imunogenita a dojde ke vzniku protilátek proti infliximabu, může být riziko infuzních reakcí větší. Riziko infekcí a závažných infekcí je po všech anti-TNF preparátech mírně zvýšené. Toto zvýšení je patrné především v prvních měsících léčby. Po všech anti-TNF preparátech je zvýšené riziko vzniku tuberkulózy. Data z většiny registrů (např. Španělsko, Francie, Velká Británie) ukázala zvýšené riziko tuberkulózy při terapii infliximabem ve srovnání s etanerceptem. Nicméně po zavedení screeningu na latentní TBC došlo k podstatnému snížení tohoto rizika. Dlouhodobá bezpečnost léčby a opatření pro sledování jsou popsány v kapitolách 4.7 a 4.8.

4.3 Adalimumab Adalimumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α. Molekula adalimumabu neobsahuje žádné myší proteiny, a její imunogenní potenciál je proto ve srovnání s chimérickými monoklonálními protilátkami nižší. Adalimumab se v klinických studiích osvědčil v léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, psoriatické artritidy a také v léčbě idiopatických střevních zánětů. Používá se rovněž v léčbě psoriázy bez kloubního postižení a polyartikulární formy juvenilní idiopatické artritidy. Adalimumab se váže na volný TNF-α, brání jeho vazbě na příslušné buněčné receptory a blokuje tak

jeho biologické funkce. Adalimumab se však neváže lymfotoxin – TNF-β – ani ho žádným způsobem neovlivňuje. Adalimumab in vitro inhibuje cytotoxicitu TNF-α a expresi adhezivních molekul. U humánní RA zvyšuje adalimumab celkovou koncentraci TNF-α v séru, přičemž většina je vázaná v komplexech s adalimumabem. Snižuje také hladiny solubilních receptorů pro TNF-α, interleukinů IL-1β a IL-6 a metaloproteináz.

4

4.3.1 Farmakokinetika Adalimumab se po subkutánní aplikaci vstřebává pomalu, maximální koncentrace je dosaženo až za 5 dní po injekci. Synoviální koncentrace se pohybuje v rozmezí 36–94 % koncentrace sérové. Průměrný biologický poločas eliminace adalimumabu při standardním dávkování 40 mg s.c./2 týdny je přibližně 14 dní s rozmezím 10–20 dní. Adalimumab se proto podává v jedné subkutánní injekci každé dva týdny. Protilátky proti adalimumabu se vyskytují vzácně (méně než 1 % případů). Souběžná léčba metotrexátem prodlužuje biologický poločas eliminace zhruba o 5 dní. Clearance adalimumabu není ovlivněna pohlavím, věkem ani tělesnou hmotností. Adalimumab dosud nebyl studován u dětí do 13 let a pacientů s postižením jaterních a ledvinných funkcí.

4.3.2 Indikace a dávkování Adalimumab je indikován v léčbě aktivní revmatoidní artritidy při selhání terapie pomocí chorobu modifikujících léků, u ankylozující spondylitidy, resp. axiálních spondyloartritid, psoriatické artritidy i psoriázy bez kloubního postižení, u idiopatických střevních zánětů. Indikační kritéria jsou obdobná jako u ostatních inhibitorů TNF-α. Adalimumab se podává u revmatických onemocnění v dávce 40 mg subkutánně jednou za 2 týdny. Výjimečně lze v indikovaných případech podat i 40 mg jednou týdně. Adalimumab podáváme v monoterapii nebo v kombinaci s metotrexátem, přičemž účinnost kombinace je u revmatoidní artritidy vyšší. U ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy není kombinace s metotrexátem nutná. Adalimumab je vyráběn v předplněných stříkačkách, injekce si pacient aplikuje po instruktáži sestrou obvykle sám.

31


4.3.3 Klinická účinnost

32

placebo + standardní terapie

ACR20 60

% pacientů

50 40 30 20 10 0

0

4

8

12

16

20

24

týdny adalimumab 40 mg s.c. à 2 týdny + standardní terapie

ACR50


% pacientů

30

20

10

0

0

4

8

12

16

20

24

týdny adalimumab 40 mg s.c. à 2 týdny + standardní terapie

ACR70


15

% pacientů

4

Adalimumab u revmatoidní artritidy Klinická účinnost u revmatoidní artritidy byla prokázána v řadě klinických studií u více než 2 tisíc pacientů. Účinnost a bezpečnost hodnotily čtyři dvojitě slepé, kontrolované studie. Léčba etablované revmatoidní artritidy. Studie ARMADA hodnotila účinnost adalimumabu v různých dávkách (20, 40 a 80 mg jednou za 2 týdny) v kombinaci s MTX a porovnávala ji s MTX v monoterapii. Studie trvala 24 týdnů, zařazeno bylo celkem 271 pacientů s nedostatečnou odpovědí na MTX. Po 24 týdnech léčby byla klinická odpověď statisticky významně lepší ve skupině adalimumabu, odpovědi podle ACR 20 dosáhlo 67,2 % pacientů (vs. 14,5 % u placeba), ACR 50 dosáhlo 55,2 % (vs. 8,1 %) a ACR 70 pak 26,9 % pacientů (vs. 4,8 %). Nástup klinické odpovědi byl velmi rychlý, zlepšení popisovali pacienti již po aplikaci první dávky. Nejúčinnější byla dávka 40 mg jednou za 2 týdny, proto následující klinické studie již užívaly toto dávkování. Studie ARMADA byla prodloužena o otevřenou fázi, ve které byl podáván všem pacientům adalimumab v kombinaci s metotrexátem. U skupiny 147 pacientů, kteří studii dokončili a byli tak léčeni kontinuálně celé čtyři roky, byly klinické odpovědi obdobné jako po 6 měsících původní studie: odpovědi podle ACR 20/50/70 dosáhlo 78 %, 57 % a 31 % pacientů a 43 % nemocných dosáhlo klinické remise artritidy (DAS 28 < 2,6). Pětina nemocných (22 %) měla normální fyzickou funkci (HAQ = 0). Léčba zůstala účinná i u pacientů, u kterých byly průběžně snižovány dávky glukokortikoidů či MTX, a obdobná byla i frekvence a spektrum nežádoucích účinků. Další rozsáhlá, dvojitě slepá, randomizovaná studie STAR studovala účinnost adalimumabu u nemocných s revmatoidní artritidou, s přetrvávající aktivitou při standardní terapii (chorobu modifikující léky, glukokortikoidy v nízkých dávkách, NSA, analgetika). Celkem 636 pacientům byl ke stávající léčbě přidán adalimumab v dávce 40 mg jednou za dva týdny nebo placebo po dobu 24 týdnů. Účinnost adalimumabu v této studii rovněž vysoce přesahovala účinnost placeba: klinické odpovědi podle ACR 20 dosáhlo 52,8 % vs. 34,9 %, odpovědi podle ACR 50 28,9 % vs. 11,3 % a klinické odpovědi podle ACR 70 dosáhlo 14,8 % vs. 3,5 % pacientů. Rozdíly v podílu pacientů, kteří příznivě odpověděli na léčbu, byly statisticky významné již od první kontroly v týdnu 2 (obr. 4.10). Frekvence nežádoucích účinků, včetně infekcí, se v tomto klinickém hodnocení nelišila od placeba.

adalimumab 40 mg s.c. à 2 týdny + standardní terapie

10

5

0

0

4

8

12

16

20

24

týdny

Obr. 4.10 Vývoj klinické odpovědi podle ACR 20, ACR 50 a ACR 70 v klinické studii STAR. Rozdíly mezi skupinami byly již po první dávce statisticky významné. (podle Furst DE, et al. J Rheumatol 2003; 30(12):2563–2571)

Vliv na rentgenovou progresi RA. Zhodnocení rentgenové progrese revmatoidní artritidy při léčbě adalimumabem v kombinaci s MTX a při léčbě samotným MTX bylo předmětem dvojitě slepé studie DE 019 (n = 619). Pacienti byli po dobu 52 týdnů léčeni MTX v kombinaci s adalimumabem v dávce 40 mg jednou za


2,5

1,5 1,0

* †

0,5 0

24

† †

průměrná změna

10,4

8 5,7

6 3,5

4

§ 5,5

§ 3,0

§ 2,1

2

*

0,9

0

26

*

**

1,9

1,3

52

78

104

skóre kloubních erozí 2,0 1,5 1,0

†

0,5

† 0

24

† 52

týdny skóre zúžení kloubní štěrbiny 1,5

1,0

0,5

* 0,0 0

24

Obr. 4.12 Rentgenová progrese (změna Sharpova skóre) ve studii PREMIER (podle Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54(1):26–37)

52

týdny

průměrná změna

10

* p < 0,001 vs. adalimumab a vs. MTX § p < 0,001 vs. MTX ** p = 0,002 vs. adalimumab a p < 0,001 vs. MTX

2,0

52

týdny adalimumab 40 mg à 2 týdny + MTX adalimumab 20 mg týdně + MTX placebo + MTX **

adalimumab + metotrexát adalimumab metotrexát

4

týdny

3,0

0,0

12

0

modifikované Sharpovo skóre

0,0

skupině s kombinací adalimumab + MTX (62 %), ve skupině monoterapie MTX to bylo 46 % a u monoterapie adalimumabem jen 41 %. Rovněž rentgenová progrese byla nejnižší u kombinace a nejvyšší u monoterapie MTX (obr. 4.12).

průměrná změna oproti vstupní hodnotě

2 týdny, 20 mg jednou týdně nebo placebem. Modifikované Sharpovo skóre bylo statisticky významně menší ve skupinách léčených adalimumabem, a to v týdnech 24 i 52. Rozdíly mezi oběma dávkami adalimumabu nebyly statisticky významné (obr. 4.11). Léčba časné revmatoidní artritidy. Otázku léčby časné revmatoidní artritidy adalimumabem a otázku účinnosti adalimumabu v monoterapii řešila klinická studie PREMIER, ve které byli léčeni pacienti s aktivní revmatoidní artritidou dosud neléčení MTX, a to buď adalimumabem v kombinaci s MTX, nebo adalimumabem v monoterapii, nebo jen MTX. Klinické odpovědi podle ACR 50 dosáhlo v týdnu 52 nejvíce pacientů ve

P ≤ 0,01, † P ≤ 0,001, ‡ P ≤ 0,05 (vs. placebo)

Obr. 4.11 Rentgenová progrese při léčbě adalimumabem a metotrexátem ve studii DE 019 (průměrná změna) (podle Keystone, et al. Arthritis Rheum 2004; 50(5):1400–1411)

Adalimumab v léčbě ankylozující spondylitidy a axiálních spondyloartritid Ve dvojitě slepé, placebem kontrolované studii byl adalimumab podáván pacientům s aktivní ankylozující spondylitidou v dávce 40 mg/2 týdny po dobu 24 týdnů. Účinnost adalimumabu vysoce převyšovala efekt placeba, v týdnu 12 dosáhlo ASAS 20 celkem 58,2 % pacientů léčených adalimumabem a jen 20,6 % pacientů na placebu. Snížení aktivity (pokles indexu BASDAI alespoň o 50 %) bylo pozorováno u 45,2 % pacientů léčených adalimumabem a u 15,9 % ve skupině placeba. Výrazně lepší účinnost byla shledána i při hodnocení ASAS 40 a parciální remise. Výskyt nežádoucích účinků obecně byl u adalimumabu vyšší (22,1 % vs. 5,6 %), nicméně incidence infekcí se statisticky významně nelišila od placeba. Rozsah, intenzitu a vývoj sakroiliakálních a spinálních zánětlivých změn v obraze MR sledovala studie kanadských autorů z roku 2007. Ve dvojitě slepé studii bylo 82 pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou léčeno adalimumabem v dávce 40 mg/2 týdny nebo placebem po dobu 24 týdnů a u všech nemocných byly na počátku studie provedeny MR obrazy páteře i sakroiliakálních kloubů a kontrolovány v týdnech 12 a 24. Spinální skóre SPARCC se u placeba snížilo v průměru o 4,9 %, zatímco u adalimumabu toto skóre pokleslo o 52,9 %. Pacienti na placebu byli po skon33


4

čení studie převedeni v otevřené fázi studie na léčbu adalimumabem a také u nich poté došlo k výraznému poklesu zánětlivých MR změn. Ústup zánětlivých změn na sakroiliakálních kloubech po léčbě adalimumabem ukazuje obrázek 4.13. Dlouhodobou účinnost a bezpečnost léčby adalimumabem u ankylozující spondylitidy hodnotila studie ATLAS. Úvodní randomizovaná dvojitě slepá fáze studie trvala 24 týdnů a na ni navázala dlouhodobá otevřená studie (5 let). Studie prokázala významné zlepšení subjektivních obtíží (celkové skóre bolestí zad, skóre noční bolesti, ranní ztuhlost) i kvality života (SF-36), přičemž terapeutický efekt nastoupil velmi rychle (během prvních dvou týdnů) a trval po celých 24 týdnů studie. V prodloužené otevřené, pětileté studii byli všichni pacienti léčeni adalimumabem. Na konci sledování bylo

stále na léčbě 82 % původně zařazených pacientů, klinická odpověď podle ASAS 20 byla přítomna u 64,5 % pacientů a klinická odpověď podle ASAS 40 u 33,5 % pacientů. Skóre BASDAI se snížilo během dvou let léčby z hodnoty 6,3 na 2,4 a funkční index BASFI se zlepšil z hodnoty 5,2 na 2,9. Dlouhodobá léčba nevedla k žádným závažným nežádoucím účinkům. Účinnost adalimumabu byla prokázána i u časté a závažné komplikace ankylozující spondylitidy – akutní exacerbace uveitidy. V otevřené studii bylo sledováno a léčeno celkem 1250 pacientů s akutní uveitidou adalimumabem v běžném dávkování (40 mg/2 týdny) po dobu celkem 20 týdnů. Incidence uveitid byla v celé skupině před léčbou 15/100 pacientoroků. Incidence byla vyšší u nemocných s uveitidou v anamnéze (68,4/100 pacientoroků), s recentně proběhlou uveitidou (76,9/100

A

B

C

D

Obr. 4.13 Vývoj zánětlivých změn na MR (STIR) u pacienta se spondylitidou a spondylodiscitidou Th8–9 a u pacienta s oboustrannou sakroiliitidou (vyznačeno šipkami) (A, C) po 12 týdnech léčby adalimumabem (B, D) (podle Lambert RGW, et al. Arthritis Rheum 2007; 56(12):4005–4014)

34

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α pacientoroků) či akutní uveitidou při zařazení do studie (192,9/100 pacientoroků). Po léčbě adalimumabem se incidence exacerbací uveitidy snížila u celé skupiny o polovinu, u pacientů s uveitidou v anamnéze o 58 %, u pacientů s recentně proběhlou uveitidou o 68 % a u pacientů s probíhající exacerbací uveitidy o 50 %. Pokud navzdory léčbě adalimumabem došlo k exacerbacím uveitidy, probíhaly mírněji. Ve studii ABILITY byli léčeni pacienti s časnou neradiografickou axiální spondyloartritidou (ax SpA). Primárním cílem bylo ASAS 40 po 12, kterého bylo oproti placebu dosaženo (36 % vs. 15 %).

Adalimumab v léčbě psoriatické artritidy Účinnost adalimumabu byla pozorována u pacientů s psoriatickou artritidou v několika studiích, z nichž nejrozsáhlejší je studie ADEPT. Pacienti v této studii byli léčeni adalimumabem v dávce 40 mg/2 týdny nebo placebem po dobu 24 týdnů. Studie byla randomizovaná, dvojitě slepá a hodnotila klinickou odpověď na terapii i rentgenovou progresi. Účinek adalimumabu několikanásobně převyšoval efekt placeba, klinické odpovědi podle ACR 20 dosáhlo v 12. týdnu 58 % léčených adalimumabem a jen 14 % léčených placebem. Výsledky dvouleté terapie byly obdobné. Studie prokázala i příznivější rentgenovou progresi, hodnocenou pomocí modifikovaného Sharpova skóre, ve skupině adalimumabu (zhoršení o 0,2 vs. 1,0 u placeba). Adalimumab příznivě ovlivňoval i kožní syndrom, k vyčištění kůže (pokles indexu PASI o 75 %) došlo u 59 % pacientů na adalimumabu a pouze u 1 % pacientů na placebu. Léčba adalimumabem vedla i ke zlepšení dalších parametrů účinnosti – funkčního postižení, kvality života aj. Studie ADEPT byla prodloužena o dalších 24 týdnů otevřené studie, ve které byli všichni pacienti léčeni adalimumabem v dávce 40 mg/2 týdny. Účinnost léčby byla po uplynutí 48 týdnů stále velmi výrazná, klinické odpovědi podle ACR 20/50/70 dosáhlo 56 %, 44 % a 30 % léčených nemocných. U většiny nemocných se zlepšil i kožní nález, funkční postižení a zpomalila se rentgenová progrese. Finálně byla studie ADEPT prodloužena až na celkovou délku sledování 2,5 roku, přičemž terapeutický účinek (klinická odpověď a inhibice rentgenové progrese) zůstaly i při dlouhodobé léčby zachovány. Jedna ze studií u psoriatické artritidy také porovnávala účinnost adalimumabu s MTX (oba léky v monoterapiích), doba léčení a sledování byla minimálně 6 měsíců. Studie nebyla randomizovaná, ale po adjustaci dat z důvodu heterogenity skupin co do demografických a klinických parametrů byly změny sledovaných parametrů (sedimentace erytrocytů, DAS 28, HAQ, hodnocení

bolesti, únavy a celkové aktivity a SF-36) výraznější ve skupině adalimumabu než u skupiny léčené MTX. Adalimumab je účinný u psoriatické artritidy i u pacientů refrakterních k terapii jiným inhibitorem TNF-α. Odpověď na monoterapii adalimumabem v dávce 40 mg týdně byla i u těchto nemocných velmi dobrá. K poklesu skóre PASI o 75 % došlo ve 12. týdnu u 87 % pacientů, ve 24. týdnu byla účinnost obdobná (83 %). Index HAQ se zlepšil, stejně jako kloubní index a bolest hodnocená na vizuální analogové škále.

4

Adalimumab u juvenilní idiopatické artritidy Adalimumab byl podáván v multicentrické, randomizované, dvojitě slepé studii dětem a dospívajícím (4–17 let) s polyartikulární formou juvenilní idiopatické artritidy. V první, otevřené fázi studie byli pacienti rozdělení do dvou skupin – na pacienty léčené a neléčené metotrexátem. Všichni dostávali adalimumab v dávce 24 mg/m2 tělesného povrchu až do maximální dávky 40 mg/2 týdny po dobu 16 týdnů. Pacienti s klinickou odpovědí PedACR 30 byli poté randomizováni do dvou dvojitě slepých fází studie, kdy dostávali buď adalimumab ve stejném dávkování, nebo placebo po dobu dalších 32 týdnů nebo do exacerbace artritidy, poté následovala otevřená, prodloužená fáze studie. Klinické odpovědi PedACR 30 dosáhlo v první, otevřené fázi studie 94,1 % pacientů současně užívajících metotrexát a 74,4 % pacientů ze skupiny, jež metotrexát neužívala. Ve dvojitě slepé fázi byl hodnocen počet exacerbací artritidy a čas do jejího vzplanutí. Nejméně exacerbací bylo pozorováno ve skupině léčené kombinací adalimumab + MTX (36,8 %) a ve skupině monoterapie adalimumabem (43,3 %). Ve skupině léčené MTX a placebem bylo pozorováno 64,9 % exacerbací a ve skupině placeba bez metotrexátu bylo exacerbací signifikantně nejvíce (71,4 %).

4.3.4 Nežádoucí účinky Léčba je pacienty obvykle tolerována velmi dobře. Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou reakce po aplikaci injekce (v klinických studiích cca 15 %), které bývají přechodné, dále se mohou vyskytnout bolesti hlavy, nauzea, průjem, svědění, exantém aj. Tyto nežádoucí účinky jsou zpravidla mírné a nevedou k přerušení léčby. Dlouhodobá léčba může být spojena, stejně jako u ostatních inhibitorů TNF-α, s vyšším rizikem závažných bakteriálních infekcí a rizikem exacerbace latentní tuberkulózy. Tato problematika je popsána v kapitolách 4.7 a 4.8.

35


4.4 Golimumab

4

Golimumab je plně humánní, vysoce stabilní monoklonální protilátka, která byla vyvinuta jak pro subkutánní, tak pro intravenózní podávání. Golimumab má vysokou afinitu a kapacitu neutralizovat lidský TNF-α, inhibuje jak solubilní, tak transmembránový TNF-α.

4.4.1 Farmakokinetika Ve studiích fáze I bylo maximálních plazmatických koncentrací dosahováno po 4–6 dnech po podkožní aplikaci dávky, přičemž biologický poločas byl 11 až 13 dní. Při intravenózním podání je medián poločasu 7–20 dní. Průměrná biologická dostupnost golimumabu po subkutánní aplikaci je 51 %. Nebyly zjištěny žádné farmakokinetické rozdíly při aplikaci golimumabu do různých anatomických míst. Po jednorázovém s.c. podání dávky 50 mg je Cmax 6,3 ± 2,8 μg/ml, obdobně jako při dávce 10 mg/kg při intravenózním podání. Současné podání metotrexátu zvyšuje koncentraci golimumabu u pacientů s revmatoidní artritidou. U pacientů s psoriatickou artritidou zvyšoval současně podávaný metotrexát hladinu pouze při dávce 50 mg s.c., a nikoli při dávce 100 mg golimumabu. Golimumab má díky své humánní charakteristice nízkou antigenitu a vznik protilátek proti léku (ADA) se ve studiích popisuje jenom ve zhruba 8 % případů.

4.4.2 Indikace a dávkování Schválenou dávkou je 50 mg podávaných subkutánně jednou měsíčně u všech indikací. Golimumab má v Ev-

Indikace revmatoidní artritida (všichni pacienti s aktivní RA)

ankylozující spondylitida psoriatická artritida

ropě i USA schváleny tyto indikace: aktivní revmatoidní artritida, psoriatická artritida a ankylozující spondylitida a ulcerózní kolitida. Indikací pro aplikaci golimumabu u revmatoidní artritidy je vysoká aktivita revmatoidní artritidy (DAS 28 > 3,9) u pacienta, který nedostatečně reaguje na léčbu metotrexátem nebo dalšími syntetickými DMARDs. Indikací pro podání u ankylozující spondylitidy je vysoká aktivita onemocnění, definovaná jako BASDAI > 4 (na škále 1–10) při dvou následujících měřeních (CRP > 10 mg/l), a selhávání konvenční léčby v minulosti (selhání je definováno jako nedostatečný efekt dvou NSA u axiální formy, SAS u periferní artritidy a lokální léčby glukokortikoidy). Další indikací je psoriatická artritida, přičemž kritérii aktivity jsou 3 oteklé a 3 palpačně citlivé klouby a selhávání léčby metotrexátem, a ulcerózní kolitida (viz kapitola 21).

4.4.3 Klinická účinnost Golimumab u revmatoidní artritidy Randomizovaných klinických studií s golimumabem u revmatoidní artritidy bylo publikováno šest. Šlo o jednu studii fáze II a pět studií fáze III. Nejdůležitější studie, které byly použity pro registraci, jsou studie GO-FORWARD, GO-BEFORE a GO-AFTER (obr. 4.14). V těchto studiích byl golimumab zkoušen u všech kategorií pacientů s revmatoidní artritidou, tzn. u pacientů dosud neléčených MTX, selhávajících na MTX a selhávajících na terapii inhibitory TNF-α. Populaci pacientů dosud neléčených MTX, kterým byl biologický lék (golimumab) podáván jako lék první volby, hodnotila studie GO-BEFORE. Cílem bylo vy-

Akronym

Populace

N

Schéma aplikace

GO-FORWARD

MTX nedostatečná odpověď

444

každé 4 týdny s.c.

GO-BEFORE

MTX naivní

637


GO-AFTER

selhání anti-TNF léčby

461


GO-RAISE

aktivní AS

365


GO-REVEAL

aktivní PsA

405


Obr. 4.14 Golimumab – fáze III klinického zkoušení (Keystone EC, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:789–796; Emery, et al. Arthritis Rheum 2009; 60(8):2272–2283; Smolen J, et al. Lancet 2009; 374(9685):210–221; Inman RD, et al. Arthritis Rheum 2008; 58(11):3402–3412; Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheum 2009; 60(4):976–986)

36

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α hodnotit účinnost golimumabu u pacientů, kteří zatím nebyli léčeni metotrexátem. Primárním cílem studie byla odpověď ACR 50 v týdnu 24 a změna Sharpova skóre modifikovaného podle van der Heijdeové v týdnu 52. Pacienti byli rozděleni do skupin: MTX, golimumab 100 mg, kombinace golimumab 50 mg + MTX a kombinace golimumab 100 mg + MTX. Primárního cíle nebylo ve studii dosaženo, když hodnoty ACR 50 pro sloučené skupiny golimumabu byly 38,4 % a pro MTX 29,4 %. Příčinou, proč nebylo dosaženo primárního kritéria, mohlo být nedostatečné množství pacientů ve skupinách. Při subanalýzách byly zjištěny pozitivní výsledky ve prospěch golimumabu, co se týče DAS 28 skóre, ACR 70 a ACR 90, CRP a HAQ. Bylo zjištěno signifikantní zpomalení rentgenové progrese v týdnu 52 po golimumabu oproti placebu. Po 52 týdnech byli všichni pacienti již zavedeni do tzv. otevřené fáze a léčeni dlouhodobě. Po 5 letech léčby vykazovalo odpověď DAS 28 EULAR 94 % pacientů a odpověď ACR 20 celkem 84 % pacientů. Ke klinicky významnému zlepšení HAQ-DI došlo u 80,6 %. Tolerance léčby byla dobrá, ke vzniku protilátek proti adalimumabu došlo u 9,7 % pacientů. Do studie GO-FORWARD byli zařazeni pacienti s nedostatečnou odpovědí na metotrexát. Šlo o pacienty již zavedené na metotrexát, ale s nedostatečnou odpovědí na tuto léčbu. Dvojitě slepá část trvala 52 týdnů a otevřená pak 5 let. Pacienti nesměli být před zahájením studie léčeni biologickými léky. Studie měla dva primární cíle – odpověď ACR 20 v týdnu 14 a zlepšení ve funkčním indexu HAQ DI mezi začátkem a týdnem 24. Obou primárních cílů bylo dosaženo. Odpovědi ACR 20 ve sloučených skupinách s golimumabem bylo dosaženo v 55,6 % vs. 33 % u pacientů na placebu a metotrexátu (p = 0,001) (obr. 4.15). Došlo rovněž k signifikantně většímu zlepšení HAQ skóre ve skupinách s golimumabem oproti MTX (-0,44 vs. -0,13, p = 0,001). Dlouhodobě přetrvávající dobrý efekt byl potvrzen v týdnu 52 a dále v otevřené extenzi. Po jednom roce studie byli všichni pacienti zavedeni na golimumab a po pěti letech léčby bylo vyhodnoceno, že kritérium ACR 20 splňovalo 76 % pacientů, DAS 28 EULAR odpověď 90 % pacientů, 54 % pacientů nemělo žádnou progresi. Toto zjištění je obzvlášť důležité, protože v některých iniciálních částech studií nebyl strukturu modifikující efekt golimumabu jednoznačný. Příznivou klinickou odpověď na podání anti-TNF léků vykazuje asi 70 % pacientů. Asi 30 % pacientů primárně buď neodpovídá, nebo po iniciální odpovědi opět selhává, anebo má nežádoucí účinky. Běžně se tito pacienti nazývají TNF selhaní (angl. TNF failures). Právě tito pacienti byli zařazováni do studie GO-AFTER. Do této studie byli zařazováni pacienti, kteří v minulosti

selhali na nejméně jednom anti-TNF léku. Pacienti byli randomizováni do skupiny 50 mg, 100 mg a placebo. Současná léčba DMARD byla povolena, ale nebyla povinná. U pacientů, kteří nedocílili odpovědi v týdnu 16, bylo možné slepým způsobem zvýšit dávku golimumabu na 100 mg. Primárním cílem byla odpověď ACR 20 v týdnu 14, které bylo dosaženo v 37 % (oproti placebu v 18 %). Významně pozitivních výsledků bylo dosaženo i při hodnocení fyzické funkce a únavnosti. GO-AFTER byla první randomizovaná, kontrolovaná studie, která prokázala účinnost druhého anti-TNF léku po selhání prvního anti-TNF léku. Evidence o účinnosti druhého anti-TNF léku byla až do studie s golimumabem pouze z otevřených observačních studií. Účinnost druhého anti-TNF léku je velmi dobrá, ale mírně nižší než po prvním anti-TNF léku. Po 5 letech léčby splňovalo odpověď ACR 20 stále 60 % pacientů a v remisi (DAS 28 < 2,6) bylo 30 % pacientů. Výše zmíněné studie byly prováděny se subkutánním podáváním golimumabu. Kromě toho byl golimumab zkoušen i při intravenózní aplikaci, a to ve studiích GO-LIVE, GO-FURTHER a GO-SAVE. Byly zkoušeny dávky 2 mg a 4 mg i.v., a to v 8týdenních nebo 12týdenních intervalech. Výsledky byly obdobné jako při s.c. podávání. Intravenózní forma golimumabu je toho času v registračním řízení. Nedávno byla dokončena studie pod názvem GO-MORE. Šlo o otevřenou prospektivní studii fáze III, která se skládala ze dvou částí. V první části dostávali pacienti subkutánně 50 mg golimumabu měsíčně, pokud jejich dosavadní léčba DMARDs nebyla dostatečně účinná. Injekce byly aplikovány jednou měsíčně po dobu 6 měsíců. Do studie bylo zařazeno 3357 pacientů. Dobré nebo střední odpovědi EULAR bylo dosaženo v 65 % již po dvou měsících a podíl pacientů s touto odpovědí stále vzrůstal až do 82 % po 6 měsících. Tato studie potvrdila výborný efekt golimumabu v běžné klinické praxi a jako jeden z hlavních cílů si dala zkoumat, co ovlivňuje efekt golimumabu, přičemž se soustředila na vliv další medikace, dobu trvání nemoci a počet selhání léčby před studií. Nebyly zjištěny žádné rozdíly při současné léčbě metotrexátem, leflunomidem ani jinými DMARDs. Byly zkoumány také různé dávky metotrexátu, ale ani zde nebyl zjištěn žádný rozdíl. Rovněž současná léčba glukokortikoidy neovlivňovala výsledek léčby golimumabem. Byly však zjištěny určité rozdíly při léčbě pacientů se střední a vysokou aktivitou onemocnění na začátku léčby. Zatímco u pacientů se střední aktivitou bylo možné docílit DAS 28 remise po 6 měsících léčby ve 43,4 % případů, u pacientů s vysokou aktivitou pouze v 18 %. Tyto nálezy podporují hypotézu o účinnějším působení anti-TNF léčby

4

37

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii remise

odpověď 100

100

4 % pacientů

80

71,9

60

76,4

74,2

80

60

51,9 42,1

40

40

20,2 20

20

22,5

21,3

12,0 6,0

0

p = 0,110 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 placebo + MTX (n = 133)

0

GLM 100 mg + placebo (n = 133)

GLM 100 mg + MTX (n = 89)

p = 0,087 p = 0,001 p < 0,001 p < 0,001 GLM 50 mg + MTX (n = 89)

GLM + MTX kombinace (n = 178)

Obr. 4.15 GO-FORWARD EULAR odpověď a remise v týdnu 24 (DAS 28/ESR) (podle Keystone E, et al. Ann Rheum Dis 2009; 68:789–796)

u pacientů se střední aktivitou onemocnění. Ve druhé části studie byly zkoušeny kombinované režimy s.c. a i.v. podávání golimumabu, které se velmi osvědčily.

Golimumab u ankylozující spondylitidy Základní registrační studie pro golimumab u ankylozující spondylitidy se jmenovala GO-RAISE. Jednalo se o dvojitě slepou, randomizovanou, kontrolovanou studii s golimumabem u aktivní AS. Do studie bylo zařazeno celkem 356 pacientů s diagnózou AS při aktivitě BASDAI vyšší než 4. Do studie byli zařazeni pouze pacienti, kteří nebyli v minulosti léčeni žádnými anti-TNF preparáty. Pacienti byli randomizováni do skupin s 50 mg golimumabu, 100 mg golimumabu a placebem jedenkrát měsíčně subkutánně. Primárním cílem byla odpověď ACR 20 v týdnu 14. Primárního cíle bylo dosaženo, když ACR docílilo ve skupině golimumab 50 mg 59,4 %, ve skupině golimumab 100 mg 60 % a po placebu 21,8 % (p = 0,001). Signifikantních rozdílů bylo dosaženo i při porovnání skupin pomocí indexu BASDAI, BASFI, kvality života a CRP, a to jak v týdnu 14, tak 24 (obr. 4.16). Nebyly zjištěny rozdíly mezi dávkou 50 mg a 100 mg měsíčně s.c. Nedávno byla dokončena pětiletá otevřená extenze této studie. Příznivé výsledky, které byly dosaženy v týdnu 14, přetrvávaly ještě po 5 letech studie. Nedocházelo k poklesu 38

účinnosti. Závažné nežádoucí účinky nebyly častější v obou skupinách s golimumabem oproti placebu. Doporučovanou dávkou golimumabu u AS je jako v jiných indikacích 50 mg měsíčně. Nebylo prokázáno, že by současné podávání MTX či jiného DMARD zvyšovalo účinnost golimumabu, a proto je možné ho používat jako monoterapii. Podle nových doporučení pro léčbu EULAR a ČRS rovněž není nutné předcházející selhání léčby DMARD. Při indikaci anti-TNF-α léčby u AS je nově možné použít nová diagnostická kritéria ASAS pro ankylozující spondylitidu, která umožnují časnější nasazení anti-TNF-α léčby ještě před vznikem rentgenově průkazné sakroiliitidy.

Golimumab u psoriatické artritidy Poslední indikací golimumabu v revmatologii, ve které byl zkoušen, byla psoriatická artritida. Randomizovaná klinická studie byla nazvána GO-REVEAL. Do studie byli zařazováni pacienti s aktivní psoriatickou artritidou, přičemž aktivita artritidy byla definována jako nejméně 3 oteklé klouby, 3 palpačně citlivé klouby a přítomnost psoriatické léze větší než v průměru 2 cm. Do studie byli zařazeni pacienti dosud neléčení anti-TNF léky. Do studie bylo zařazeno celkem 405 pacientů, kteří byli randomizováni do skupin 50 mg, 100 mg a placebo. Primárním cílem bylo dosažení odpovědi ACR 20


BASDAI skóre

BASDAI: index aktivity nemoci

BASFI: funkční index

100

100

80

80

60

60

40

40

20

20

0

0

4

8

12 14 16

20

0

24

týdny

4

0

4

8

PBO

12 14 16

20

24

týdny

GLM 50 mg GLM 100 mg

Obr. 4.16 BASDAI a BASFI (podle Inman RD, et al. Arthritis Rheum 2008; 58(11):3402–3412)

v týdnu 14. Kromě hodnocení artritidy byl hodnocen i terapeutický účinek golimumabu na postižení kůže, a to pomocí skóre PASI, a též vliv na psoriázu nehtů (pomocí skóre NAPSI). Primárního cíle bylo dosaženo, když odpovědi v kombinovaných skupinách s golimumabem bylo dosaženo u 48 % pacientů oproti 9 % po placebu (p = 0,001). Signifikantní rozdíly ve prospěch golimumabu byly zjištěny také při použití kritérií ACR 50 a ACR 70, dále při hodnocení pomocí kritérií PsARC a odpovědi na léčbu podle EULAR. Příznivě byly ovlivněny i entezopatie (skóre MASES), dále pak psoriáza (skóre PASI) i psoriáza nehtů (skóre NAPSI). Bylo také dokumentováno zpomalení rentgenové progrese ve skupinách léčených golimumabem oproti placebu v týdnu 24. Nedávno byly prezentovány výsledky pětiletého otevřeného prodloužení studie GO-REVEAL. Z původních 405 pacientů pokračovalo ve studii 335 pacientů. Odpovědi ACR a PASI byly obdobné u pacientů léčených i neléčených MTX. Změny v rentgenové progresi, hodnocené pomocí skóre van der Heijdeové, byly numericky menší ve skupině léčené golimumabem + MTX než ve skupině na monoterapii golimumabem. Protilátky proti golimumabu byly detekovány v 6 %.

4.4.4 Nežádoucí účinky léčby Nejdůležitější potenciální rizika při anti-TNF-α léčbě zahrnují infekce, malignity, infuzní reakce nebo reakce v místě vpichu, neurologické projevy, indukovaná autoimunitní onemocnění, kardiovaskulární nežádoucí účinky, hematologické projevy a kožní reakce (viz kapitoly 4.7 a 4.8). Bezpečnostní profil golimumabu se v klinických studiích nelišil od bezpečnostního profilu jiných anti-TNF preparátů. Výskyt závažných infekcí v souhrnné analýze randomizovaných, kontrolovaných studií nebyl po golimumabu + MTX vyšší než u MTX samotného (2,8 vs. 2,7 %). Výskyt závažných infekcí však byl mírně vyšší ve skupině na golimumabu 100 mg s.c. Nebyla zaznamenána vyšší incidence malignit. Lokální reakce v místě vpichu byly častější než po placebu (8,2 vs. 2,8 %), ale většinou byly mírné a přechodné. K přerušení léčby došlo jen u dvou pacientů (z celkem 1301 zařazených do studií). Nebyly zaznamenány anafylaktické reakce. Autoprotilátky (ANA) se vyskytly v 5,9–29,3 % oproti 5,8–21,4 % u kontrolní skupiny. Výskyt anti-dsDNA byl velmi vzácný. Klinický lupus erythematodes se nevyskytl.

39


4

Protilátky proti golimumabu, tzv. ADA, se vyskytovaly u 2,1–4,6 % pacientů, což je výrazně častěji než po infliximabu a adalimumabu.

4.5 Certolizumab Certolizumab pegol (CDP870) je rekombinantní humanizovaný antigen vázající fragment (Fab) specifický pro lidský TNF-α. Skládá se z lehkého řetězce (214 aminokyselin) a těžkého řetězce (229 aminokyselin). Tyto řetězce jsou spojeny prostřednictvím disulfidické vazby na úrovni 214. aminokyseliny u lehkého a na úrovni 221. aminokyseliny u těžkého řetězce. Fab fragment humanizované monoklonální protilátky proti TNF-α neobsahuje Fc část. Dvě molekuly polyetylenglykolu (PEG) o průměrné hmotnosti 40 kDa jsou kovalentně vázány na CDP870 Fab fragment prostřednictvím cysteinu v pozici 227 těžkého řetězce. Touto vazbou je zajištěn dlouhý biologický poločas umožňující molekule certolizumabu distribuci v zánětlivé tkáni. Certolizumab je registrován na našem trhu pod názvem Cimzia ve formě předplněných injekčních stříkaček určených pro subkutánní podání.

4.5.1 Farmakokinetické vlastnosti Certolizumab pegol je inhibitor TNF-α, nemá schopnost ovlivňovat tumor nekrotizující faktor β (TNF-β). Neutralizuje solubilní i membránově vázaný TNF-α. Absence Fc fragmentu neumožňuje jeho fixaci ke komplementu. Studie in vitro neprokázaly indukci apoptózy lidských monocytů či lymfocytů z periferní krve. Vznik protilátek proti molekule certolizumabu je obdobný jako u dalších anti-TNF-α léků (adalimumabu, infliximabu či etanerceptu). Nebyla prokázána zkřížená interakce protilátek proti certolizumabu s jinými anti-TNF-α preparáty. Biologická dostupnost při subkutánním podání je 80 %, může být výrazně ovlivněna přítomností protilátek proti certolizumabu. Distribuční objem byl stanoven na 6–8 litrů. V rozmezí 54–171 hodin po podání je dosaženo maximální plazmatické koncentrace. Biologický poločas je 14 dní v důsledku navázaného PEG molekuly. Degradace certolizumabu spočívá v proteolýze Fab fragmentu, dekonjugovaná molekula PEG se vylučuje renální cestou. Studie farmakokinetiky u pacientů s renální či jaterní insuficiencí, dětí a seniorů nebyla dosud provedena. Stran podávání certolizumabu pegolu v průběhu těhotenství existují data ze zvířecích modelů a z popisu případu 40

těhotné pacientky. Tato data naznačují, že konjugace s PEG zabraňuje přestupu látky přes placentární bariéru.

4.5.2 Indikace a dávkování Indikací podávání certolizumabu v České republice je RA a další nově schválené indikace EMA axiální spondyloartritidy a psoriatická artritida. Výhledově se plánuje i schválení podávání u pacientů s Crohnovou chorobou. Certolizumab je zatím schválen v této indikaci v USA a Švýcarsku. Certolizumab je dle doporučení ČRS určen pro léčbu aktivní RA u dospělých pacientů s nedostatečnou odpovědí na terapii DMARD. Podává se v kombinaci s MTX, lze ho však podávat i v monoterapii v případě intolerance MTX nebo tam, kde je léčba MTX kontraindikována. Doporučená iniciální dávka u RA je 400 mg subkutánně v týdnu 0, 2 a 4, navazuje udržovací léčba s podáváním 200 mg certolizumabu každých 14 dní v kombinaci s MTX, pokud není kontraindikace či výrazná intolerance.

4.5.3 Klinická účinnost Certolizumab pegol u revmatoidní artritidy V současnosti probíhá celá řada studií hodnotících účinnost certolizumabu v terapii RA a Crohnovy choroby. Blíže se budeme zabývat čtyřmi velkými studiemi u pacientů s RA. Certolizumab byl hodnocen stran účinnosti, dávkování a bezpečnosti v monoterapii a v kombinované terapii s MTX. První studie hodnotila intravenózní účinnost certolizumabu, další tři hodnotily subkutánní podávání, z toho dvě v kombinaci s MTX a jedna v monoterapii (tab. 4.2). Ve 2. fázi hodnotila dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie účinnost certolizumabu ve srovnání s placebem ve skupině 36 pacientů s aktivní RA (> 3 oteklé a 6 bolestivých kloubů, sedimentace erytrocytů > 28 za hodinu) a předchozí léčbou v průměru pěti chorobu modifikujícími léky. Byla podána studijní infuze dle randomizovaných skupin – pacienti s placebem (n = 12) a po 8 pacientech ve skupinách dle dávky certolizumabu (1, 5 a 20 mg/kg). V terapii byly ponechány NSA a steroidy do dávky 7,5 mg metylprednisolonu. Následně všech 32 pacientů dostalo infuzi certolizumabu v dávce 5 mg/kg nebo 20 mg/kg. V zaslepené fázi byla studie ukončena u 6 z 12 pacientů ze skupiny placeba z důvodu relapsu RA. Další dva pacienti byli vyřazeni ze skupiny s podávanou dávkou 1 mg/kg, opět kvůli relapsu onemocnění. Odpověď na léčbu byla hodnocena podle

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α Tab. 4.2 Odpověď na léčbu certolizumabem pegolem proti placebu v randomizovaných klinických studiích Název studie

Počet léčených pacientů (CZP vs. placebo)

Odpověď ACR 20 (%) CZP vs. placebo



Efekt CDP870 2. fáze

8 (20 mg/kg; i.v.) vs. 12

75 vs. 16,7

50 vs. 0

nehlášeno

RAPID 1 3. fáze

390 (200, 400 mg; s.c.) vs. 199

61 vs. 14

40 vs. 8

21 vs. 3

RAPID 2 3. fáze

246 (200, 400 mg; s.c.) vs. 127

58 vs. 9

33 vs. 3

11 vs. 1

FAST4WARD 3. fáze

111 (400 mg; s.c.) vs. 109

45,5 vs. 9

23 vs. 4

5,5 vs. 0

4

s.c. – subkutánně, i.v. – intravenózně, CZP – certolizumab pegol

kritérií American College of Rheumatology (ACR) v závislosti na dávce podávané v intravenózní infuzi. Skupina, která dostávala dávku 1 mg/kg, nevykazovala rozdíly oproti skupině s placebem. Dávka 20 mg/kg neměla lepší výsledky než dávka 5 mg/kg v klinické odpovědi hodnocené ACR 20 (75 % vs. 75 %), nicméně počet pacientů s odpovědí ACR 50 byl vyšší v dávce 20 mg/kg (50 % vs. 12,5 %). V otevřené fázi studie byla klinická odpověď již srovnatelná. V průběhu studie a v následném sledování byly pozorovány mírné až středně závažné respirační infekce (1 u placeba, 3 v léčené skupině) a močové infekce (3 pacienti na aktivní terapii). Po infuzi 1 mg/kg byla za 3 dny po podání nahlášena nežádoucí příhoda v podobě silné bolesti krku. Zvýšený titr antinukleárních protilátek byl zjištěn u 4 pacientů (1 v placebu, 3 v léčené skupině). V otevřené části studie zemřel jeden pacient (20 mg/ kg) na komplikace punkce chronického perikardiálního výpotku při závažné RA. Autoři toto úmrtí nedávali do souvislosti s terapií. Ve 3. fázi klinického hodnocení byla sledována účinnost certolizumabu v kombinaci s MTX a v monoterapii. Studie RAPID 1 (RA Prevention of Structural Damage 1, 52 týdnů, 982 pacientů) byla zaměřena na průkaz zabránění strukturálnímu kloubnímu poškození u pacientů s aktivní RA (počet oteklých kloubů ≥ 9, sedimentace erytrocytů > 30 hodinu nebo zvýšení C-reaktivního proteinu > 15 mg/l), u kterých byla nekompletní odpověď na léčbu MTX. Do studie RAPID 1 bylo zapojeno celkem 147 center z různých zemí od února 2005 do října 2006. Jednalo se o dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studii. Terapie DMARD kromě MTX musela být ukončena 28 dní před zahájením studie, kromě leflunomidu (ukončení 6 měsíců před zahájením studie). V průběhu trvání studie nebyla povo-

lena parenterální forma steroidů. K nosné terapii MTX byl podáván certolizumab v nasycovací dávce 400 mg subkutánně v týdnech 0, 2 a 4. Následně se skupina rozdělila na dvě větve podle dávky (200 nebo 400 mg) ve 14denních intervalech. Pacienti, kteří nedosáhli ve 12. a 14. týdnu terapeutické odpovědi hodnocené ACR 20, byli vyřazeni z dvojitě slepého sledování a měli možnost vstoupit do otevřeného hodnocení, stejně jako pacienti, kteří dokončili 52 týdnů léčby. Dvěma hlavními cíli studie byla odpověď ACR 20 ve 24. týdnu a změna celkového modifikovaného Sharpova skóre jako výraz rentgenové progrese v 52. týdnu. Výrazný rozdíl byl dokumentován v počtu pacientů, kteří dokončili studii v jednotlivých větvích – pouze 22 % pacientů ze skupiny s placebem oproti 65 % pacientů s dávkou 200 mg certolizumabu a 75 % pacientů se 400 mg certolizumabu. Z výsledků je patrná dobrá terapeutická odpověď na podání certolizumabu proti placebu. Zhodnocení rentgenové progrese v 54. týdnu vykázalo menší přírůstek Sharpových jednotek, a sice o 0,4 a 0,2 pro skupiny léčené 200 mg a 400 mg certolizumabu, zatímco u placeba byl přírůstek 2,8 Sharpových jednotek. Většina hlášených nežádoucích příhod byla infekčního charakteru (respirační a urogenitální infekce, gastroenteritidy) a u 5 pacientů byla prokázána tuberkulóza. Zhodnocení výsledku RAPID 1 prokázalo, že kombinace certolizumabu (200 a 400 mg) s MTX vede k rychlému nástupu remise a inhibici progrese rentgenových změn u pacientů s RA, ve srovnání se skupinou v terapii MTX s placebem (obr. 4.17). Studie RAPID 2 (RA Prevention of Structural Damage 2, 24 týdnů, 619 pacientů) byla podobně jako RAPID 1 dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie u pacientů s neúplnou odpovědí na MTX v anamnéze. Studie RAPID 1 hodnotila lyofilizovanou formu příprav41

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii kumulativní DAS 28 (ESR) odpověď ≥ 1,2 k týdnu 12 RAPID 1 CZP 200 mg + MTX (n = 393)

100 80 60 40 20 0

CZP (n = 851)

87 % pacienti s odpovědí DAS 28 (%)

pacienti s odpovědí DAS 28 (%)

4

REALISTIC

0

1

2

4

6

8

10

12

81 %

100 80 60 40 20 0

0

2

4

6

8

10

12

týdny

týdny n = 806

n = 832

n = 833

Obr. 4.17 Klinická odpověď na terapii certolizumabem ve 12. týdnu ve studii RAPID 1 a REALISTIC (podle van der Heijde, et al. J Rheumatol 2012; 39:1326–1333; Weinblatt, et al. Ann Rheum Dis 2012; 71:S520)

ku, zatímco RAPID 2 formu tekutou. Dávkování bylo shodné jako ve studii RAPID 1, a to 200 mg a 400 mg v kombinaci s MTX, kontrolní skupina byla léčena placebem a MTX. Primárním cílem bylo dosažení terapeutické odpovědi ACR 20 po 24 týdnech léčby. Sekundárními cíli bylo dosažení léčebné odpovědi ACR 50 a ACR 70, sledování rentgenové progrese a funkční hodnocení. Pokud nebylo dosaženo odpovědi ACR 20, přešli pacienti do otevřeného ramene studie. Studii úspěšně dokončilo 71 % (200 mg) a 73 % (400 mg) pacientů dostávajících certolizumab, ale jen 13 % pacientů ve skupině s placebem. Rozdíl v léčebné odpovědi ve 24. týdnu léčby u skupin 400 mg, 200 mg a placeba, hodnocené ACR 20, byl výrazně ve prospěch pacientů dostávajících biologickou terapii (57,3 % a 57,6 % proti placebu 8,7 %). Pacienti dostávající 200 mg dosáhli ACR 50 (32 %) a ACR 70 (16 %). Významně se zpomalila rentgenová progrese u pacientů na terapii certolizumabem, jež činila u dávky 200 mg -0,2 a u dávky 400 mg -0,4 oproti -1,2 Sharpových jednotek u placeba. Nežádoucí účinky byly obdobné jako ve studii RAPID 1. Jak studie RAPID 1, tak studie RAPID 2 rovněž hodnotily účinnost certolizumabu ve vztahu k funkčnímu postižení, únavě a bolesti udávané pacientem. Hodnotilo se jednak pomocí VAS (vizuální analogová škála), jednak s využitím funkčních dotazníků (např. HAQ – Health Assessment Questionnaire). Ve skupinách pacientů léčených kombinací MTX s certolizumabem bylo pozorováno výrazné zlepšení HAQ proti placebu 42

ve studiích RAPID 1 a 2. Změna HAQ proti výchozí hodnotě byla v 52. týdnu ve studii RAPID 1 -0,6 proti -0,18 u placeba. Změna HAQ oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu u studie RAPID 2 byla rovněž ve prospěch certolizumabu (-0,5 k -0,14 u placebové skupiny). Zmírnění bolesti hodnocené VAS škálou proti výchozím hodnotám bylo rovněž výrazně ve prospěch kombinované terapie certolizumabem s MTX proti placebu s MTX (RAPID 1 po 52. týdnu -31,0 proti -8,8; RAPID 2 po 24. týdnu -23,7 proti -0,5 na VAS). Studie FAST4WARD (EFficAcy and Safety of CerTolizumab Pegol – 4 Weekly dosAge in RheumatoiD Arthritis) bylo dvojitě slepé, placebem kontrolované hodnocení 24týdenní monoterapie lyofilizovaným certolizumabem v dávce 400 mg à 4 týdny u 220 pacientů (111 pacientů s certolizumabem a 109 pacientů v placebové skupině), u kterých došlo k selhání předchozí léčby pomocí DMARD. Celkem 68 % pacientů v placebové skupině a 22 % pacientů dostávajících certolizumab nedokončilo sledování z důvodu nedostatečného účinku. Primárním sledovaným parametrem bylo dosažení léčebné odpovědi hodnocené ACR 20 ve 24. týdnu. Této odpovědi dosáhlo 45,5 % pacientů s certolizumabem oproti 9,3 % pacientů dostávajících placebo. ACR 50/70 dosáhlo 22,7/5,5 % ve skupině certolizumabu, proti 3,7/0 % u placeba. Ve 24. týdnu rovněž došlo ke zmírnění bolesti u pacientů na aktivní léčbě (hodnoceno VAS) v porovnání s výchozím stavem -20,6 ve skupině s certolizumabem proti +1,7 u placeba.

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α O dalších klinických studiích se zmíníme pouze ve zkratce. Studie REALISTIC (RA EvALuation In Subjects receiving TNF Inhibitor Certolizumab pegol, 12 týdnů, 1063 pacientů) je dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila účinnost podávání subkutánního certolizumabu v dávce 200 mg po iniciální nasycovací dávce 400 mg v týdnu 0, 2 a 4. Celkem 770 pacientů s certolizumabem a 184 s placebem pokračovalo po 12. týdnu do otevřené extenze trvající celkem 16 týdnů, tj. celkově 28 týdnů. Ve 28. týdnu dosáhlo ACR 20 celkem 59,7 % pacientů léčených od počátku certolizumabem, proti 53,3 % ve skupině dostávající certolizumab až po 12týdenním podávání placeba (obr. 4.17). Velmi slibně vypadají průběžné výsledky zatím stále probíhající studie EXXELERATE, srovnávající účinnost certolizumabu a adalimumabu v kombinaci s MTX v terapii pacientů s revmatoidní artritidou.

ními spondyloartritidami, zahrnující jak pacienty s ankylozující spondylitidou, tak pacienty s neradiografickou axiální spondyloartritidou. Tito nemocní byli randomizováni do 3 skupin: certolizumab v dávce 200 mg každé 2 týdny, certolizumab v dávce 400 mg každé 4 týdny a placebo. Celkem bylo randomizováno 325 pacientů. Primárním cílem bylo dosažení terapeutické odpovědi hodnocené ASAS 20 v týdnu 12 a sekundárním cílem bylo dosažení zlepšení oproti počátečním hodnotám indexu BASFI, BASDAI a BASMI (obr. 4.18). V týdnu 12 byl zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl v dosažení terapeutické odpovědi hodnocené ASAS 20 ve skupinách pacientů léčených certolizumabem (57,7 % u nižší, 63,7 % u vyšší dávky) proti placebu 38,3 % (p ≤ 0,004). V týdnu 24 a 96 vykazovaly skupiny pacientů jak s ankylozující spondylitidou, tak neradiografickou axiální spondyloartritidou s certolizumabem statisticky signifikantní zlepšení proti stavu před zahájením léčby ve srovnání s placebovou skupinou, a to u BASFI (-2,28 proti -0,40), BASDAI (-3,05 proti -1,05) a BASMI (-0,52 proti -0,07). Výskyt a charakter nežádoucích příhod byly obdobné jako u studií s RA. Zatím nebyl hlášen vznik malignity, či dokonce úmrtí.

Certolizumab pegol u ankylozující spondylitidy a axiálních spondyloartritid Nově schválenou indikací pro podávání certolizumabu je ankylozující spondylitida a neradiografická axiální spondyloartritida, u které nedošlo k přiměřené terapeutické odpovědi při léčbě nesteroidními antirevmatiky, nebo u těch pacientů, kteří tyto léky netolerují. Zatím stále probíhá dvojitě slepá randomizovaná multicentrická studie fáze 3 RAPIDaxSpA hodnotící účinnost a bezpečnost certolizumabu u pacientů s axiál-

Certolizumab pegol u psoriatické artritidy V současné době probíhá u psoriatické artritidy klinická, multicentrická, dvojitě slepá studie plánovaná na 158 týdnů (RAPID-PsA). K dispozici jsou výsledky

100

PBO (n = 107)

90

CZP 200 mg Q2W (n = 111) CZP 400 mg Q4W (n = 107)

odpovědi pacientů (%)

80 70

63,6 57,7

60 50 40

4

43,2

38,3

48,6

45,0

41,1

30

23,4

24,3

17,8

20

8,4

10

3,7

0 ASAS20

ASAS40

ASAS5/6

částečná remise

Obr. 4.18 Klinická odpověď ASAS ve 12. týdnu (podle Landewé R, et al. Arthritis Rheum 2012; 64(10):S336; Landewé R, et al. Ann Rheum Dis 2013; 0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204231)

43


4

z 24. týdne, kdy skončila placebem kontrolovaná fáze. Účinnost hodnocená jako odpověď dle ACR 20, 50 a 70 byla 58 %, 36 % a 25 % u certolizumabu, proti placebu (24 %, 11%, resp. 3 %). V této studii je též sledována řada parametrů včetně subjektivních, hodnocených pacientem, které pokrývají celé spektrum projevů tohoto onemocnění. Ve 24. týdnu došlo ke statisticky významnému zlepšení (p < 0,001) ve všech parametrech hodnocení pacientem (bolest, únava, HAQ-DI, HRQoL – Health Related Quality of Life, SF-36, PsA‑Qol – PsA Quality of Life, PCS – Physical Component Summaries a DLQI – Dermatology Life Quality Index) ve srovnání s placebem, a to bez ohledu na to, zda byl pacient v minulosti léčen inhibitory TNF (20 %), nebo ne. Bolest se významně snížila již od 1. týdne, únava a HAQ-DI od 2. týdne. Výsledky nebyly ovlivněny předchozí léčbou anti-TNF-α (cca 20 % pacientů). To činí z certolizumabu vhodnou alternativu biologické léčby po selhání jiného inhibitoru TNF-α.

4.5.4 Nežádoucí účinky Ve studiích provedených s pacienty s RA (RAPID-1, RAPID-2 a FAST4WARD) byly jako nejčastější nežádoucí příhody popsány lokální reakce v místě vpichu a infekční komplikace. Výskyt závažných komplikací léčby (těžké infekce či výskyt tuberkulózy) byl srovnatelný s jinými anti-TNF-α preparáty. Certolizumab je kontraindikován při dokumentované přecitlivělosti na účinnou či pomocnou složku léčiva, rovněž u pacientů s aktivní formou tuberkulózy či jinou závažnou infekcí a u pacientů s těžkým srdečním selháním (NYHA III a IV). Významnější lékové interakce certolizumabu nebyly pozorovány, nicméně se nedoporučuje kombinovaná terapie s jiným biologickými preparáty (anakinra, abatacept a další) pro riziko těžké neutropenie a závažných infekcí. Farmakokinetické vlastnosti nejsou ovlivněny současným podáváním NSA, glukokortikoidů či MTX.

4.6 Etanercept Etanercept je lék ze skupiny blokátorů TNF-α. Blokáda tohoto cytokinu je možná v zásadě dvěma způsoby: monoklonální protilátkou nebo receptorem pro TNF-α, fúzovaným s nosičem, který prodlouží jeho setrvání v oběhu [imunoglobulinová molekula] (viz obr. 4.1). Tuto druhou možnost představuje etanercept – plně

44

humánní, solubilní fúzovaný protein, složený z dvou extracelulárních domén humánního p75 TNF receptoru (sTNFRp75), který je spojený s Fc částí humánního IgG1. TNF-α je klíčový cytokin v patogenezi řady zánětlivých onemocnění (obr. 4.19) a existuje v organizmu ve formě vázané na membránu imunokompetentních buněk a ve volné formě. Receptor TNFRp75 váže převážně membránově vázanou formu TNF-α (hraje menší roli v mykobakteriální imunitě). Receptor TNFRp55 váže solubilní formu TNF-α (je důležitý při formování granulomu během infekce M. tuberculosis a jinými intracelulárními patogeny). Aktivní forma TNF-α se vyskytuje ve formě trimeru. Obě ramena sTNFRp75 váží pouze dvě ze tří receptorových míst trimeru TNF-α. To, spolu s rychlou schopností asociace a disociace sTNFRp75 s TNF-α, způsobuje nižší aviditu etanerceptu a vede k tomu, že etanercept neutralizuje aktivitu TNF-α pouze přechodně. Při nízkých koncentracích TNF-α je ale etanercept schopen neutralizovat TNF-α efektivněji než infliximab nebo adalimumab. Na rozdíl od monoklonálních protilátek (infliximab, adalimumab) etanercept nefixuje komplement, neaktivuje komplementdependentní cytolýzu a protilátkami zprostředkovanou cytotoxicitu. Příčinou je pravděpodobně odlišné sterické uspořádání Fc části molekuly IgG, což je i příčinou nápadně krátkého plazmatického poločasu (4 dny). Etanercept neindukuje apoptózu v gastrointestinální mukóze, zatímco v jiných tkáních (např. synoviální výstelka kloubu) apoptózu indukuje (podobně jako monoklonální protilátky). Důležitou vlastností inhibitorů TNF-α, která odpovídá za rozdíly v klinických účincích jednotlivých preparátů, je jejich schopnost ovlivňovat produkci interferonu γ (IFN-γ). Zatímco infliximab je schopen inhibovat produkci IFN-γ, etanercept tuto schopnost nemá. Klinickým důsledkem tohoto rozdílu je odlišné riziko granulomatózních infekcí při léčbě oběma preparáty (menší riziko existuje u etanerceptu). A konečně, etanercept se odlišuje od ostatních inhibitorů TNF-α nižší imunogenitou, snad v důsledku menšího počtu epitopů v místě spojení receptoru s imunoglobulinovou molekulou. To vysvětluje i rozdíly v bezpečnostním profilu etanerceptu ve srovnání s monoklonálními protilátkami. Protilátky proti etanerceptu se tvoří u méně než 5 % pacientů a jejich přítomnost nekoreluje s účinností ani s nežádoucími účinky. Přehled farmakodynamických rozdílů mezi jednotlivými inhibitory TNF-α je uveden v tabulkách 4.3, 4.4 a 4.5.


OCP*

↑ frekvencí cirkulujících OC, migrují do kloubu

endoteliální buňky

makrofág

potencuje proliferaci a zvyšuje produkci cytokinů

4

exprese ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, IL-8

TNF

B-buňka

potencuje proliferaci a diferenciaci

aktivované T-lymfocyty

synoviální výstelkové buňky

potencuje proliferaci, zvyšuje expresi IL-2 receptoru

indukuje syntézu IL-1, GM-CSF, kolagenázy a prostaglandinů

Obr. 4.19 TNF – klíčový cytokin pro klouby i kůži (podle Ritchlin CT, et al. J Clin Invest 2003; 111:821–831)

Tab. 4.3 Rozdíly mezi inhibitory TNF-α Etanercept solubilní receptor

Infliximab/adalimumab monoklonální protilátka

Váže pouze aktivní (trimerickou) formu TNF-α.

Váže aktivní i neaktivní (monomerickou) formu TNF-α.

Nižší avidita: • Tvoří nestálé komplexy – snadná disociace. • Váže převážně solubilní formu TNF-α.

Vyšší avidita: • Tvoří stálé komplexy. • Váže i membránově vázaný TNF-α.

Neaktivuje komplement → nevede k lýze buňky.

Aktivuje komplement → vede k lýze buňky.

Nenavozuje apoptózu buněk.

Navozuje apoptózu TNF-α produkujících buněk.

Inhibuje i TNF-β (lymfotoxin-α).

Inhibuje pouze TNF-α.

Nižší imunogenicita.

Vyšší imunogenicita.

Tab. 4.4 TNF-β (lymfotoxin α) • Převážně exprimován lymfocyty (na rozdíl od TNF-α). • Podílí se na rekrutaci a organizaci buněk granulomu. • Je vázán etanerceptem (nikoli protilátkami). Důsledek: • exacerbace granulomatózních chorob při léčbě etanerceptem? • lepší účinnost u některých forem RA (formy závislé na TNF-β)?

45

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii Tab. 4.5 Racionální výběr mezi jednotlivými inhibitory TNF-α

4

Preference monoklonálních protilátek (infliximab, adalimumab, golimumab) • revmatické choroby spojené s granulomatózními záněty (Crohnova choroba) • recidivující přední uveitidy Preference solubilních receptorů (etanercept) • vyšší riziko infekčních komplikací • některé rezistentní formy RA (inhibice TNF-β)? • u pacientů s vyšší tělesnou hmotností (ekonomické hledisko)

4.6.1 Farmakokinetika Čas k dosažení vrcholové koncentrace u zdravých dobrovolníků po jedné s.c. aplikaci je 50 hod., průměrná clearance je 132 ml/hod. a distribuční objem 12 l. Molekulová hmotnost je 158 kD. Po navázání na TNF-α je komplex etanercept/TNF-α proteolyticky metabolizován a recyklován, či eliminován žlučí a močí. Zhoršení renálních nebo hepatálních funkcí ale poločas eliminace etanerceptu neprodlužuje, a nevyžaduje tedy změnu dávkování. Biologický poločas eliminace je přibližně 4–5 dní. Farmakologické parametry se u dětí neliší.

4.6.2 Indikace a dávkování Etanercept se podává podkožně 50 mg 1x týdně (eventuálně 2 x 25 mg), bez rozdílu v účinnosti či bezpečnosti obou dávkovacích schémat. Je indikován v léčbě revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy a psoria tické artritidy a dále se užívá v dermatologii k léčbě psoriázy. V léčbě idiopatických střevních zánětů není etanercept na rozdíl od monoklonálních protilátek proti TNF-α účinný.

4.6.3 Klinická účinnost Etanercept u revmatoidní artritidy Účinnost a bezpečnost etanerceptu byla prokázána v řadě klinických studií (tab. 4.6). Ve fázi I a II klinického zkoušení se jednalo o randomizované, kontrolované studie u pacientů, kteří adekvátně neodpověděli na léčbu standardními DMARDs, z nichž některé byly dávkové. Ve III. fázi klinického zkoušení byla provedena řada dalších studií, z nichž studie Morelanda et al. z roku 1999 definitivně určila dávku 50 mg týdně (v této studii 2x 25 mg týdně) jako účinnou u pacientů s nedostatečným účinkem DMARD (MTX) a stala se základem pro schválení užívání etanerceptu v této indikaci.

46

Léčba etablované revmatoidní artritidy. Ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti kombinované léčby metotrexátem a etanerceptem byla provedena 24týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 89 pacientů s RA aktivní navzdory minimálně 6 měsíců trvající léčbě MTX. K této léčbě byl přidán etanercept 2x týdně 25 mg s.c. nebo placebo. Byl prokázán signifikantně lepší účinek u kombinované léčby (ACR 20 dosaženo u 71 % vs. 27,3 %, ACR 50 u 39 % vs. 3 % a ACR 70 u 15 % vs. žádný pacient ve skupině placebové). Z výsledků studie vyplynulo, že přidání etanerceptu k MTX u nemocných s částečným efektem je přínosné, což vedlo ke schválení této kombinace. Tato studie pokračovala extenzí, ve které po 3 měsících kombinované léčby bylo možné snížit dávku glukokortikoidů a MTX. Po 3 letech léčby bylo ACR 20 dosaženo u 77 %, ACR 50 u 47 % a ACR 70 u 23 % pacientů. Dávku glukokortikoidů bylo možné snížit u 83 % a dávku MTX u 62 % pacientů. Ve 24. týdnu léčby se vyskytly protilátky proti etanerceptu, které však neměly u žádného z nemocných neutralizující efekt. Anti-dsDNA protilátky vznikly nově u 4 nemocných léčených etanerceptem, ale u žádného nemocného se nerozvinul systémový lupus erythematodes. V další randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii TEMPO bylo léčeno celkem 682 nemocných buď etanerceptem (2x týdně 25 mg s.c.), nebo MTX (< 20 mg/týden), nebo kombinací etanercept + MTX. Studie prokázala lepší účinek kombinace ve srovnání s oběma léčivy v monoterapii. Klinická odpověď ACR 20, ACR 50 a ACR 70 v prvním roce byla u kombinované léčby 85 %, 69 % a 43 %, při monoterapii etanerceptem 76 %, 48 % a 24 % a při monoterapii MTX 75 %, 43 % a 19 %. Tento trend byl zachován i ve 2. a 3. roce sledování při hodnocení dle DAS 44 (obr. 4.20). Při hodnocení rentgenové progrese bylo celkové Sharpovo skóre v prvním roce pro kombinovanou léčbu -0,54, pro etanercept +0,52 a pro MTX +2,8. Větší procento nemocných ve skupině léčené kombinací mělo nulovou rentgenovou progresi. Tento trend přetrvával

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α Tab. 4.6 Etanercept ve studiích s revmatoidní artritidou Autor

Počet pacientů

Trvání studie

Charakteristika RA

Kombinace s MTX

Charakteristika údajů

Dávkování

Moreland et al. 1997

180

3 měs.

aktivní RA

ne

klinické

0,25 mg; 2 mg; 16 mg/m2

Moreland et al. 1999

234

6 měs.

aktivní RA

ne

klinické

10 mg 2x týdně; 25 mg 2x týdně

Weinblatt et al. 1999

89

24 měs.

aktivní RA

ano

klinické

25 mg 2x týdně

Bathon et al. 2000

632

12 měs.

časná aktivní RA

ne

klinické + RTG


Genovese et al. 2002

632

24 měs.

časná aktivní RA

ne

klinické + RTG


Klareskog et al. 2004 (TEMPO)

682

do 3 let

aktivní RA

ano

klinické + RTG

25 mg 2x týdně

Keystone et al. 2004

420

16 týdnů

aktivní RA

ne

klinické a farmakokinetické


Emmery et al. 2008 (COMET)

542

12 měs.

časná aktivní RA

ano

klinické (remise)

50 mg 1x týdně

Emery et al. 2012 (PRIZE)

306

52 týdnů

časná aktivní RA

ano

klinické (remise)

50 mg 1x týdně

4

Převzato z: Pavelková A. Etanercept. Farmakoterapie 2008; (Suppl 2):12–21.

90 80

MTX ETN MTX + ETN

70

% pacientů

60 50 40 30 20 10 0

ACR 20

ACR 50

ACR 70

Obr. 4.20 Etanercept u RA Studie TEMPO – ACR 20, ACR 50, ACR 70 klinická odpověď ve 3. roce léčby (upraveno podle van der Heijdeové, 2005) p < 0,05 kombinace vs. MTX, p < 0,05 kombinace vs. etanercept

i ve třetím roce sledování (obr. 4.21). Závěrem lze říci, že u pacientů, kteří odpověděli pouze částečně na monoterapii MTX nebo etanerceptem, je možné dosáhnout lepšího účinku při kombinované léčbě, a to jak z hlediska klinických parametrů, tak rentgenové progrese. Léčba časné revmatoidní artritidy. Bylo provedeno několik studií fáze III u časné RA (trvání do 3 let). Etanercept v monoterapii (2x 25, resp. 2x 10 mg s.c. týdně) byl účinnější než MTX v monoterapii po 6 měsících; hodnoceno podle ACR 20, 50 a 70 (p < 0,05). Stejně tak byl etanercept v monoterapii účinnější v inhibici rentgenové progrese. Po 2 letech tento trend přetrvával, ACR 20 dosáhlo 72 % ve skupině etanerceptu vs. 52 % ve skupině MTX (p = 0,005). Rovněž rentgenová progrese byla pomalejší ve skupině etanerceptu. Mezi pacienty, kteří dostávali etanercept, nemělo 72 % žádnou progresi erozí vs. 60 % ve skupině MTX (p = 0,007). 47

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii 7 6

4

5 4

MTX (n = 210) MTN (n = 211) MTX + ETN (n = 217)

3 2 1 0 -1

základ

1 rok

2 rok

3 rok

Obr. 4.21 Etanercept u RA Studie TEMPO – rentgenová progrese, tříletá data, změna TSS během 3 let (upraveno podle van der Heijdeové, 2005) p < 0,05 etanercept vs. MTX, p < 0,05 kombinace vs. MTX, p < 0,05 kombinace vs. etanercept

Studie COMET (The COmbination of Methotrexate and ETanercept) u aktivní, časné RA byla první studií, která použila jako primární cíl dosažení remise, definované jako hodnota DAS 28 < 2,6. V kombinované skupině bylo 274 pacientů a ve skupině s monoterapií MTX bylo 268 pacientů. Ve skupině na kombinované terapii dosáhlo klinické remise 50 % pacientů, ve skupině na monoterapii MTX to bylo 28 % pacientů – rozdíl účinku 22,05 % (p < 0,0001). Kombinovaná léčba signifikantně zpomalovala i rentgenovou progresi: 80 % pacientů v kombinované skupině a 59 % pacientů ve skupině MTX neprogredovalo – 20,98 % (p < 0,0001). Pozoruhodné je, že zpomalení, resp. chybění progrese bylo nejvýraznější, když kombinovaná terapie byla zavedena velmi časně, tj. do 4 měsíců od začátku onemocnění. Tyto nálezy recentně potvrdily výsledky otevřené fáze velké, multicentrické, randomizované, kontrolované studie PRIZE u pacientů s časnou, středně těžkou až těžkou RA, ve které dosáhlo remise v 52. týdnu 70,5 % pacientů. Klinická remise i zástava rentgenové progrese jsou tedy při kombinované léčbě etanerceptem + MTX reálnými cíli v léčbě časné, těžké revmatoidní artritidy.

Etanercept u juvenilní idiopatické artritidy U dětských nemocných s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (JIA) byl etanercept podáván u forem refrakterních na léčbu MTX (≥ 10 mg/m2/ týden) nebo při nesnášenlivosti MTX. V první, tříměsíční otevřené fázi bylo léčeno 69 dětí etanerceptem 0,4 mg/kg s.c. 2x týdně. Do druhé, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované fáze byly zařazeny děti, u kterých byl prokázán účinek etanerceptu v předchozí fázi (≥ 30% zlepšení minimálně ve 3 kritériích a zhoršení maximálně v 1 kritériu). Ukazatelem účinnosti ve druhé fázi bylo vzplanutí choroby. V první fázi dosáhlo klinické odpovědi 75 % nemocných, kteří 48

byli zařazeni do dvojitě zaslepené fáze. V té pak došlo ke vzplanutí choroby u 81 % pacientů léčených placebem proti 28 % léčených etanerceptem (p = 0,003). Je prokázán vliv TNF-α na neuroendokrinní osu a na růstový faktor podobný inzulinu (insulin-like growth factor, IGF). Pacienti s JIA trpí poruchami růstu nejen vlivem léčby (glukokortikoidy), ale i působením samotné choroby. Léčba JIA etanerceptem má kromě působení na aktivitu onemocnění i významný vliv na zlepšení růstu. Etanercept je spolu s adalimumabem jediným lékem schváleným pro použití u dětí v této indikaci.

Etanercept u psoriatické artritidy Účinnost etanerceptu v léčbě PsA byla potvrzena ve studii fáze III (Mease, et al.) na 205 pacientech při dávkování 25 mg 2x týdně. Došlo k signifikantnímu zlepšení v počtu bolestivých i oteklých kloubů, ranní ztuhlosti, v globálním hodnocení aktivity pacientem i lékařem, ve srovnání s placebem. Ve skupině léčené etanerceptem došlo rovněž k zástavě rentgenové progrese. Sterry se spolupracovníky porovnal ve 12týdenní studii efekt dvou dávkovacích schémat (etanercept 50 mg s.c. 1x týdně a 50 mg s.c. 2x týdně) u pacientů s psoriázou a PsA ve studii PRRESTA. Léčba 2 dávkami etanerceptu týdně vedla k rychlejšímu vyčištění psoriatických lézí než dávka 50 mg 1x týdně. Pro léčbu kloubních a šlachových postižení byla dostačující dávka 50 mg s.c. 1x týdně. Pacientům s PsA se etanercept podává v subkutánních injekcích v dávce 50 mg 1krát týdně. Ve studiích byla u pacientů s PsA účinnost stejná v monoterapii i v kombinaci s MTX, ale setrvání pacientů na léčbě bylo nevýznamně delší ve skupině s kombinovanou léčbou. U psoriázy může současné podávání MTX potencovat jeho účinnost na kožní projevy. Etanercept u ankylozující spondylitidy Účinnost etanerceptu u ankylozující spondylitidy (AS) byla potvrzena v řadě studií. Ve studii ASCEND (randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická) z roku 2011 byla porovnána účinnost etanerceptu (1x týdně 50 mg s.c.) se sulfasalazinem (2–3 g/den) u 566 pacientů s periferní formou AS (70 %, resp. 74 % pacientů mělo periferní artritidu). Podíl pacientů, kteří odpověděli podle ACR 20, byl signifikantně vyšší ve skupině léčené etanerceptem ve srovnání se sulfasalazinem (76 % vs. 53 %, p < 0,0001). Velká metaanalýza, která zahrnovala 1570 pacientů, sledovala účinnost etanerceptu u kavkazské a čínské populace. Devět ze 14 randomizovaných studií zahrnovalo kritéria ASAS 20, která byla splněna u 72 % pacientů v etanerceptové skupině proti 28 % ve skupině placeba (p < 00001), podobné výsledky byly pro ASAS 40,


pacienti (%) s BASDAI 5

ASAS 5/6, ASAS parciální remise, BASFI, BASDAI, BASMI a globální hodnocení pacientem. Etanercept signifikantně snižoval celkovou bolest zad, noční bolesti, ranní ztuhlost, ale žádný rozdíl nebyl v expanzích hrudníku, vzdálenosti týlu od stěny a v počtu bolestivých a oteklých kloubů. V poslední době je věnována zvýšená pozornost diagnostice a léčbě časných fází onemocnění. V prospektivní studii byla porovnána účinnost biologické léčby hodnocené jako 50% snížení aktivity onemocnění dle BASDAI podle trvání onemocnění v době zahájení biologické léčby. U pacientů s trváním onemocnění do 10 let bylo dosaženo tohoto cíle u 73 %, u pacientů s trváním onemocnění 10–20 let u 58 % a u nemocných s trváním onemocnění nad 20 let u 31 % (obr. 4.22). Z toho lze usuzovat, že biologická léčba je účinná i v pokročilých fázích onemocnění, ale časné zavedení vede k lepším výsledkům. 80 % 70 %

73 %

50 % 40 % 30 %

31 %

20 % 10 % 0%

méně než 10 let

10–20 let

4

4.6.4 Nežádoucí účinky

58 %

60 %

rátu („switching“). Je málo studií, které by hodnotily účinnost druhého inhibitoru TNF po selhání prvního. K dispozici jsou 2 observační studie, které hodnotily účinnost etanerceptu po selhání infliximabu, obě s dobrou odpovědí. Účinnost etanerceptu byla prokázána i u pacientů s etablovanou, dlouho trvající formou AS s pokročilými rentgenovými změnami (intervertebrální přemostění nebo fúze páteře s BASDAI > 4,0), bez předchozí biologické léčby. Po 12 týdnech léčby se zlepšila hodnota BASDAI (plocha pod křivkou na začátku a po 12 týdnech) o -19,8 ± 16,5 vs. -11,0 ± 16,4, p = 0,019). Ve 12týdenní otevřené prodloužené studii došlo i k signifikantnímu poklesu spotřeby nesteroidních antiflogistik (NSA) v etanerceptové skupině. Ve studii ESTHER byl zkoumán efekt etanerceptu u časné ax SpA, z nichž 20 splnilo kritéria AS a 20 neradiografické ax SpA. Pokles aktivity hodnocený pomocí skóre BASDAI byl po roce léčby identický v obou skupinách (–3,3 vs. –3,6).

více než 10 let

trvání choroby

Obr. 4.22 Etanercept u AS – účinnost biologické léčby u pacientů s AS (BASDAI 50) podle délky trvání choroby (upraveno podle Sieper et al., 2005)

Pokud jde o srovnání účinnosti jednotlivých TNFi, data z přímého srovnání chybí. K dispozici jsou údaje o setrvání na léčbě z registrů, které mohou do jisté míry sloužit jako náhradní ukazatel účinnosti. Údaje se ale značně liší. Australský národní registr vykazuje 2x lepší setrvání na léčbě etanerceptem ve srovnání s infliximabem a adalimumabem, zatímco dánský národní registr nezjišťuje žádné významné rozdíly. V českém registru ATTRA rovněž nejsou žádné rozdíly v setrvání na léčbě mezi jednotlivými inhibitory TNF, i když rozdíl mezi etanerceptem a infliximabem byl na hranici statistické významnosti (p = 0,057). Zajímavé je zjištění vyššího podílu pacientů, kteří dosáhli hodnoty BASDAI < 4 u etanerceptu ve srovnání s infliximabem. Vzhledem k tomu, že část pacientů neodpovídá na první TNFi, nabízí se otázka účinnosti dalšího prepa-

Mezi nežádoucími účinky s výskytem u 3 % a více pacientů ve studiích kontrolovaných placebem nebo aktivní látkou byly nejčastější lokální reakce v místě vpichu. V placebem kontrolovaných studiích to bylo 37 % proti 10 % u placeba a ve studiích kontrolovaných aktivní látkou to bylo 34 % proti 7 % v kontrolní skupině. Tyto příhody jsou většinou mírné až středně těžké a nejsou důvodem k přerušení léčby. Nežádoucím účinkům dlouhodobé léčby jsou věnovány kapitoly 4.7 a 4.8.

4.7 Nežádoucí účinky léčby inhibitory TNF-α Na základě rozsáhlých klinických studií, klinických zkušeností a dostupnosti dat z národních registrů je bezpečnostní profil inhibitorů TNF-α dobře charakterizován. Výskyt nežádoucích účinků po jednotlivých anti-TNF preparátech je obdobný a předpokládá se, že nežádoucí účinky souvisejí s blokádou TNF a představují společný účinek celé třídy anti-TNF léčiv. Dlouhodobá léčba inhibitory TNF-α může vést k rozvoji závažných nežádoucích účinků; je spojena se zvýšeným rizikem infekcí, včetně závažných infektů a tuberkulózy, dále se popisuje vyšší riziko vzniku malignit, vzácněji pak neurologické, hematologické, kardiovaskulární a plicní nežádoucí účinky. Indukce 49

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii syntézy autoprotilátek a některé další laboratorní abnormality zpravidla nejsou klinicky závažné.

4

Infekce Infekce se vyskytují při dlouhodobé léčbě inhibitory TNF-α častěji. Výskyt závažných infekcí ve srovnání s pacienty, kteří jsou dlouhodobě léčeni chorobu modifikujícími preparáty (např. metotrexátem), je srovnatelný nebo mírně zvýšený. Podle některých údajů se vyskytují častěji jen v prvním roce léčby. Zvýšenou incidenci závažných infekcí uvádějí také klinické studie i jejich metaanalýzy. Klinicky se nejčastěji jedná o závažné bakteriální infekce (především měkkých tkání, kůže a kloubů), byl rovněž popsán častější výskyt granulomatózních infekcí (listerióza, kandidóza, nokardióza) nebo oportunních infekcí mykotických (Histoplasma, Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Sporothrix) či protozoárních (Pneumocystis). Z virových infekcí se může vyskytnout herpes zoster a reaktivace chronické hepatitidy B; u hepatitidy C riziko exacerbace pravděpodobně zvýšené není. Léčba inhibitory TNF-α nesmí být proto podávána pacientům se závažnými infekcemi; v tomto případě je třeba léčbu přerušit a její další podávání zvážit až po kompletním zhojení infekce. Rizikové pacienty je třeba pravidelně kontrolovat. Léčba je dále kontraindikována u pacientů s aktivní virovou hepatitidou B. Pokud by se hepatitida B objevila až v průběhu léčby, je vhodné podat virostatika. U hepatitidy C nejsou zatím informace dostatečné; léčba je v principu možná za podmínky důsledných kontrol jaterních aminotransferáz a viremie. Před zahájením léčby je třeba, podobně jako před zavedením léčby metotrexátem, provést laboratorní vyšetření k vyloučení virové hepatitidy B a C (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc a anti-HCV). V případě pozitivity HBsAg nebo anti-HBs současně s anti-HBc nebo pozitivity anti-HBc je nutné kompletní sérologické vyšetření včetně stanovení viremie. U pacientů s pozitivními protilátkami anti-HCV je rovněž nutné doplnit kvantitativní stanovení virové RNA. Pokud je u pacientů s hepatitidou B či C zavedena anti-TNF léčba, je třeba u těchto nemocných sledovat viremii v pravidelných intervalech. Tuberkulóza Anti-TNF terapie je prokazatelně spojena s vyšším rizikem tuberkulózy. TNF-α podporuje přesun zánětlivých buněk do místa infekce, stimuluje tvorbu a udržování granulomu a aktivuje makrofágy, které obklopují a lik vidují mykobakteria. Riziko vzniku tuberkulózy je pravděpodobně vyšší u monoklonálních protilátek než u etanerceptu, což je dáno rozdíly ve farmakokinetice

50

jednotlivých inhibitorů TNF-α. Infliximab váže s vysokou aviditou jak solubilní, tak transmembránovou formu TNF-α a má delší poločas (11,5 dne), zatímco etanercept váže pouze solubilní formu TNF-α a má relativně krátký poločas (3 dny). Zdá se proto, že infliximab a i další monoklonální protilátky proti TNF-α pravděpodobně snižují obranyschopnost proti mykobakteriálním i intracelulárním infekcím ve větší míře. Tento fakt podporují i zjištění z registrů biologické léčby. Podle registru FDA pro nežádoucí účinky spojené s léčbou je počet odhadovaných případů tuberkulózy spojených s podáváním inhibitorů TNF-α 9/100 000 pro etanercept a 24/100 000 pro infliximab, ve srovnání s 6/100 000 pro obecnou americkou populaci. Je třeba mít na paměti, že tyto údaje mohou být podhodnoceny. Více než 50 % nemocných s tuberkulózou při biologické léčbě jsou nemocní s miliární či extrapulmonální formou, postihující meningy, pleuru, peritoneum, svaly, páteř a klouby. Většina těchto nemocných však současně dostává kromě biologické léčby i jinou imunosupresivní léčbu, jako je metotrexát a glukokortikoidy. V registru FDA byly hlášeny granulomatózní infekce v období od ledna 1998 do září 2002 u 239/100 000 pac ientů léčených infliximabem a u 74/100 000 pacientů léčených etanerceptem (p < 0,001). Tuberkulóza byla nejčastější granulomatózní infekcí s výskytem u 144/100 000 pacientů léčených infliximabem a 35/100 000 pacientů léčených etanerceptem (p < 0,001). Celkem 72 % infekcí u nemocných léčených infliximabem a 28 % u nemocných léčených etanerceptem se objevilo v době ≤ 90 dní po zahájení léčby. Předpokládá se, že většina případů tuberkulózy se vztahem k blokádě TNF-α představuje reaktivaci latentní tuberkulózní infekce. Svědčí pro to i skutečnost, že se jedná převážně o extrapulmonální formy tuberkulózy (v britském registru představovaly mimoplicní formy více než 60 % případů tuberkulózy) a že k manifestaci tuberkulózy zpravidla dochází v prvních měsících léčby inhibitory TNF-α, např. u infliximabu v typickém případě s mediánem 3 měsíce. V případě etanerceptu je interval mezi zahájením léčby a manifestací tuberkulózy zpravidla mnohem delší (medián 11,5 měsíce). Není přitom jasné, zda se u těchto pozdějších případů jedná o nově získanou infekci, nebo o manifestaci latentní tuberkulózy při protrahované depleci TNF-α. Po zavedení preventivních opatření proti reaktivaci latentní tuberkulózy se výskyt TBC u pacientů léčených inhibitory TNF-α výrazně snížil. Dokladem jsou např. zkušenosti ze španělského registru BIOBADASER, ve kterém bylo riziko výskytu TBC před zavedením screeningu sedminásobně vyšší než u pacientů, kteří prošli screeningem.

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α Klinické zkušenosti však ukazují, že ani pečlivě provedený screening nedokáže vzniku, resp. reaktivaci tuberkulózy zabránit úplně; důvodem může být např. skutečnost, že řada nemocných má v důsledku léčby imunosupresivy falešně negativní tuberkulinový test. Nicméně u pacientů, kterým byl podán před zahájením léčby izonidrazid, se tuberkulóza nevyvine. Podávat by se měl alespoň po dobu 6 měsíců, podle některých pramenů i déle (9–12 měsíců).

Nádorová onemocnění Pacienti s revmatoidní artritidou léčení inhibitory TNF-α by teoreticky mohli mít větší riziko vzniku malignit. Vyplývá to jednak z role TNF-α v obraně hostitele proti škodlivým zevním vlivům a z úlohy TNF-α jako modulátoru celulární imunitní odpovědi. U pacientů s RA je podle různých zpráv zvýšeno riziko některých malignit, zejména lymfomů, pravděpodobně v souvislosti se základním onemocněním, event. s předchozími léčebnými postupy. Riziko vzniku některých malignit je podle meta analýzy klinických studií Bongartze z roku 2006 zřejmě zvýšeno u pacientů s RA léčených inhibitory TNF-α oproti běžné populaci s RA. Jedná se zejména o nemelanomové kožní nádory a nádory plic u kuřáků. Prospektivní sledování a data z národních registrů nemocných na anti-TNF terapii však zvýšení rizika malignit většinou nepozorovaly. Podle recentní metaanalýzy EULAR z roku 2014 není riziko malignit při anti-TNF léčbě obecně zvýšeno, mírně zvýšený může být výskyt maligních melanomů (HR = 1,5). Riziko malignit se však zvyšuje při souběžné léčbě některými imunosupresivy (cyklofosfamid, azathioprin, merkaptopurin); u nemocných léčených těmito kombinacemi pro Crohnovu chorobu byla pozorována zvýšená incidence lymfomů, leukemií, melanomů a některých solidních nádorů. Léčba inhibitory TNF-α je proto kontraindikována u nemocných, kteří mají v anamnéze v posledních 5 letech nádorové onemocnění, zejména lymfom; opatrnosti je třeba i u nemocných s delší anamnézou zhoubného nádoru a u kuřáků. Léčba inhibitory TNF-α by neměla být podávána současně s cyklofosfamidem nebo azathioprinem. Pacienty je třeba pravidelně kontrolovat s ohledem na možný vznik lymfomu, leukemie aj. Pokud se nádor objeví během léčby, je třeba léčbu ukončit. Chronická kardiální insuficience Vyšší dávky infliximabu (10 mg/kg) mohou zhoršovat chronickou městnavou srdeční nedostatečnost a zvyšovat mortalitu u těchto nemocných; anti-TNF léčba se proto ne-

doporučuje nemocným s kardiálním selháváním s NYHA III–IV a pacientům s ejekční frakcí nižší než 50 %.

Autoimunitní syndromy U nemocných léčených inhibitory TNF-α se často objevují antinukleární protilátky (11–62 %) a protilátky anti-dsDNA (6–15 %). K vývoji klinicky manifestního systémového lupus erythematodes (SLE) však dochází zřídka. V klinických studiích vývoj SLE pozorován nebyl vůbec, v observačních postmarketingových studiích a registrech však tyto případy vzácně popsány byly. Pokud doje k rozvoji „lupus-like“ syndromu, je třeba léčbu ukončit, což samo o sobě vede k ústupu symptomů, specifická léčba obvykle nutná není. Samotná pozitivita protilátek obvykle nepředstavuje v klinické praxi závažnější problém a po ukončení léčby se titr autoprotilátek zpravidla vrací k normálu.

4

Hematologické poruchy Velmi vzácně se popisují aplastické anemie a pancytopenie; léčbu je třeba v těchto případech přerušit. Zvýšení jaterních aminotransferáz V průběhu léčby může dojít ke zvýšení jaterních aminotransferáz, zvláště při současném podávání dalších, potenciálně hepatotoxických látek (např. imunosupresiv). Při náhlém vzestupu jaterních enzymů je třeba pomýšlet i na možnost aktivace chronické hepatitidy. Neurologická onemocnění Vzácně byla u nemocných s anti-TNF léčbou popsána centrální a periferní demyelinizační onemocnění. Může se jednat o myelitidy, neuritidy optiku či roztroušenou sklerózu. Po vysazení léčby může tato symptomatologie u části nemocných ustoupit. Inhibitory TNF by proto neměly být léčeny osoby s anamnézou demyelinizačního onemocnění a neuritidy optiku. Pokud se během léčby objeví neobvyklé neurologické obtíže (parestezie, poruchy vidění, zmatenost, sfinkterové poruchy, poruchy rovnováhy, chůze apod.), je vhodné léčbu přerušit a pacienta odeslat na neurologické vyšetření (včetně MRI mozku a míchy, vyšetření evokovaných potenciálů a likvoru) k vyloučení event. demyelinizačního onemocnění. Plicní postižení Vzácné případy paradoxní manifestace sarkoidózy byly pozorovány zejména u pacientů se spondyloartritidami, léčených etanerceptem. Příčina není jasná, zřejmě souvisí s nedostatečnou inhibicí cytokinové aktivity, která dostačuje pro tvorbu granulomu. Ukončení terapie inhibitory TNF-α většinou vede ke zlepšení. 51


4

Kožní onemocnění Kožní nežádoucí účinky jsou vzácné, v průběhu terapie inhibitory TNF-α se mohou objevit různé psoriaziformní exantémy, paradoxně se popisuje i exacerbace nebo nová manifestace psoriázy, zejména u AS. Je určitý rozdíl mezi oběma typy inhibitorů TNF-α – zatímco monoklonální protilátky mohou indukovat novou manifestaci psoriázy, etanercept vede spíše k exacerbaci preexistujícího onemocnění. Crohnova choroba U etanerceptu byla pozorována nová manifestace Crohnovy choroby u pacientů s AS. Na rozdíl od monoklonálních protilátek (infliximab, adalimumab) není etanercept u Crohnovy choroby účinný a s ohledem na známé odlišnosti ve farmakodynamice ve srovnání s monoklonálními protilátkami lze jeho úlohu při vzniku tohoto onemocnění připustit.

4.8 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby inhibitory TNF-α a pro léčbu ve zvláštních situacích Bezpečnostní opatření při podání biologických léků začínají již před zahájením léčby při řádném respektování kontraindikací léčby anti-TNF, které se odvíjejí od jejich nežádoucích účinků. Absolutní kontraindikací léčby je přecitlivělost na preparát či jeho části, aktivní i latentní tuberkulóza, závažné infekce, oportunní infekce, středně těžké nebo těžké srdeční selhání (NYHA III/ IV), nádorová onemocnění v anamnéze před méně než 5 lety a přítomnost neurodegenerativního onemocnění. Ze závažných infekcí je možné uvést septickou artritidu, infikované endoprotézy, sepse, systémové mykotické infekce a listeriózu. Léčba může být zahájena až po kompletním zhojení infekce.

Standardní laboratorní vyšetření Laboratorní vyšetření je vhodné udělat před zahájením léčby anti-TNF a dále po 2 týdnech, dále pak v měsíčních intervalech a od 3.–6. měsíce je možné laboratorní kontroly provádět každé tři měsíce. Z laboratorních testů provádíme krevní obraz a diferenciální rozpočet leukocytů, jaterní aminotransferázy, kreatinin a močový sediment. Pokud pacient dostává doprovodnou terapii metotrexátem či jiným DMARD, řídí se kontroly podle této léčby. Vhodné jsou kontroly v intervalech 8–12 týdnů. 52

Screening virových hepatitid Dále je nutné udělat řadu dalších specifických opatření. Před zahájením léčby inhbitory TNF-α doporučujeme vyšetření na přítomnost virové hepatitidy. Souhrnně by měly být provedeny tyto testy: HBsAg, anti-HBs a anti-HBc pro posouzení přítomnosti hepatitidy B a anti-HCV pro posouzení hepatitidy C. U pacientů s pozitivitou HBsAg nebo anti-HBs + anti-HBc nebo při pozitivní anti-HBc je nutné kompletní sérologické vyšetření (HBe-Ag, anti-HBe), včetně kvantitativního stanovení virové DNA. Kvantitativní stanovení virové DNA je nezbytné i k odlišení tzv. pre-core mutace viru, kde nelze užít HBeAg jako ukazatele infekčnosti. Velmi informativní přehled doporučuje u pacientů HBsAg negativních a anti-HBc pozitivních monitorovat HBsAg 1x měsíčně a léčit lamivudinem, pokud se objeví HBsAg pozitivita. Screening latentní tuberkulózy Screening na vyloučení latentní TBC se neprovádí jednotně všude na světě, ale podle doporučení odborných společností v jednotlivých státech, které se také částečně řídí lokální epidemiologickou situací. Vencovský ve svých doporučeních ČRS uvádí následující postup: před zahájením terapie je zapotřebí provést tuberkulinový test, test produkce interferonu gama, v našich podmínkách nejspíše Quantiferon TB-Gold test, RTG hrudníku a odebrat pečlivou rodinnou a osobní anamnézu z hlediska výskytu TBC a možného kontaktu s touto chorobou. Test Quantiferon-TB Gold (QFT) se opakuje po 3 měsících terapie a po prvním roce léčby. RTG hrudníku je vhodné zkontrolovat po prvním roce léčby. Pneumolog by měl být konzultován před zahájením anti-TNF terapie vždy, s výjimkou kompletně negativních nálezů. Konzultace plicního odborníka je nutná i v případě pozitivní anamnézy prodělané TBC nebo recentního kontaktu. Kontrolní vyšetření pneumologem po 3 měsících a po 1 roce se doporučuje tehdy, pokud již byla konzultace potřebná před zahájením terapie nebo v případě jakéhokoli nálezu odchylného od normy. Obecně je doporučena maximální opatrnost a na možnost TBC je třeba myslet při každé návštěvě nemocného. Přeléčení izoniazidem (INH) nebo jinými antituberkulotiky indikuje odborník na TBC. Nejčastěji se podává INH v dávce 5 mg/kg, maximálně 300 mg denně po dobu 6 měsíců. Podle SPC přípravku izoniazid se pro prevenci neuropatie současně podává 10 mg pyridoxinu denně, při neuritidě se tato dávka zvyšuje až na 50 mg denně. Pokud se nejedná o aktivní TBC, je možné podle posledních názorů zahájit anti-TNF léčbu buď současně s podáním INH, nebo raději s odstupem 1 měsíce, tak aby bylo možné diferencovaně ohodnotit případnou

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α toxicitu antituberkulózní léčby. Terapii vede ftizeolog či po dohodě revmatolog. V průběhu chemoprofylaxe je třeba provádět pravidelné kontroly jaterních testů: před zahájením léčby, první 3 měsíce po 4 týdnech, později po 6–8 týdnech. Zvýšení hodnot aminotransferáz, pokud nepřesáhnou dvojnásobek náležité hodnoty, nemusí být důvodem k přerušení léčby. Kontroly v dalších letech jsou závislé na stavu pacienta. Při podezření na TBC je doporučeno vyšetření podobně jako před zahájením anti-TNF terapie. V případě, že je výsledek testu kvantiferonem neurčitý, doporučuje se toto vyšetření opakovat. Při perzistujícím neurčitém výsledku je rozhodnutí o antituberkulózní léčbě výsledkem zvážení rizika TBC podle dalších vyšetření, tedy především anamnézy, tuberkulinového testu a RTG plic. Když se během terapie inhibitory TNF-α změní kvantiferonový či tuberkulinový test na pozitivní, je indikováno vyšetření odborníkem na TBC a preventivní antituberkulózní terapie. Jednoznačné doporučení, jak v tomto případě postupovat, však učinit nelze kvůli nedostatku údajů. Situaci je třeba řešit s přihlédnutím k aktuálnímu klinickému stavu pacienta a ve většině případů je vhodné terapii na několik týdnů přerušit a znovu zahájit až po ujištění, že nejde o aktivní tuberkulózní infekci. Pokud vznikne aktivní TBC během anti-TNF léčby, terapii ukončujeme. Po zhojení TBC a skončení léčby antituberkulotiky je možné v indikovaném případě znovu podat TNF neutralizující lék.

Vakcinace Před aplikací biologické léčby by měl být vyhodnocen i stav očkování daného pacienta. Očkování by mělo být prováděno před započetím biologické léčby, a to nejméně 2 týdny před zahájením terapie. V případě potřeby očkovat pacienta v průběhu biologické léčby je nutné vakcinovat ve fázi nízké aktivity nebo stabilního průběhu onemocnění. Prednison a anti-TNF preparáty účinnost očkování výrazněji nesnižují, účinnost může být snížena podáváním metotrexátu. Určitou výjimkou u biologických léků je rituximab, který výrazně snižuje účinnost očkování, a proto by pacienti na léčbě rituximabem měli být očkováni buď před zahájením léčby, nebo nejméně 4 měsíce po sérii dvou infuzí. Před zahájením biologické léčby je doporučeno očkování proti chřipce, pneumokokům a u rizikových pacientů i proti hepatitidě B. Očkování živými vakcínami není doporučeno a mělo by být prováděno jenom ve vysoce indikovaných případech.

Léčba v těhotenství a při kojení V současné době není dostatek dat z kontrolovaných studií s aplikací inhibitorů TNF-α u gravidních žen. Není známo, že by anti-TNF léčba měla teratogenní efekt a gravidita žen, které doposud otěhotněly při anti-TNF terapii, proběhla zatím bez závažnějších problémů. Nebyly zjištěny významné změny v porodní hmotnosti novorozenců, nebyla prokázána ani zvýšená četnost případných porodních komplikací. V USA sice bylo referováno o možném zvýšení rizika kongenitálních malformací (tzv. nekompletní VACTERL syndrom), ale pozdější analýzy tuto souvislost nepotvrdily. Hlavní riziko anti-TNF léčby u gravidních spočívá zejména v imunosupresivním vlivu na novorozence. Použití inhibitorů TNF-α během těhotenství tedy v současné době nelze doporučit a je vhodné terapii v případě gravidity ukončit. Experti proto doporučují použití inhibitorů TNF-α u těhotných žen pouze v případech vysoké aktivity revmatického onemocnění a vysokého rizika progrese. Všechny inhibitory TNF-α pronikají placentární bariérou, ale míra jejich průniku se liší: nejvíce pronikají monoklonální protilátky, méně solubilní receptor a ze současně dostupných preparátů má nejmenší průnik pegylovaná forma monoklonální protilátky, tedy certolizumab pegol. Solubilní receptor etanercept je v odůvodněných případech možné podávat po celou dobu gravidity, aplikaci monoklonálních protilátek je doporučeno ukončit před 30. týdnem. Další diskutovanou otázkou je, zda anti-TNF léčbu ukončit až v momentě, kdy je žena gravidní, nebo již v situaci, kdy uvažuje o koncepci. Jedna studie z britského registru ukázala vyšší riziko předčasného potratu při léčbě v době koncepce, a proto by při plánovaném rodičovství bylo možné doporučit ukončit léčbu již v době zahájení koncepce. Jiná doporučení však uvádějí ukončení až v době jasné gravidity. Vliv terapie inhibitory TNF-α, přenesenými do organizmu novorozence mateřským mlékem, na imunitní systém kojence není znám. Anti-TNF látky pronikají do mateřského mléka jen velmi omezeně. Infliximab nebyl v mateřském mléce detekován vůbec, etanercept jen ve velmi nízkých koncentracích. Účinné látky jsou navíc z větší části inaktivovány již v trávicím traktu kojence. Nicméně jejich použití se u kojících žen vzhledem k nedostatku validních dat nedoporučuje. Účinek TNF-α a inhibitorů TNF-α na kvalitu spermatu u mužů je kontroverzní. V jedné studii neměla infuze infliximabu vliv na objem spermatu a koncentraci spermií, ale snižovala motilitu spermií a procento normálních oválních forem. V jiné studii naopak v suspenzi spermií inkubovaných s různými koncentracemi TNF-α nebo TNF-α + infliximabu nebo infliximabu samotného

4

53


4

byla motilita spermií a jejich membránová integrita vyšší ve vzorcích inkubovaných s TNF-α + infliximabem než ve vzorcích inkubovaných se samotným TNF-α nebo s infliximabem. Tyto studie ukazují, že expozice spermatozoí zvýšeným koncentracím TNF-α může vést ke ztrátě jejich funkce a membránové integrity a že infliximab je schopen tento nepříznivý účinek revertovat.

Doporučení pro perioperační období Data nejsou konzistentní, objevují se údaje o zvýšeném výskytu infekcí v perioperačním období, na druhou stranu jiné zprávy toto riziko neuvedly nebo popsaly i nižší incidenci infektů. Při absenci dostatečně podložených důkazů se proto zatím doporučuje vynechat v předoperačním období alespoň jeden cyklus anti-TNF terapie (tj. etanercept 1 týden, adalimumab 2 týdny, infliximab 6–8 týdnů) a zahájit terapii znovu po zhojení rány, tedy po odstranění stehů. V případech zubního ošetření s rizikem infekce (absces, extrakce zubu atd.) se doporučuje preventivní podání antibiotik. Literatura Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Feltelius N, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339–1344. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005; 52(7):1986–1992. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343(22):1586– 1593. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006; 295:2275–2285. Bongartz T, Warren FC, Mines D, Matteson EL, Abrams KR, Sutton AJ. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis and the risk of malignancies: a systematic review and individual patient data meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Ann Rheum Dis 2009; 68(7):1177–1183. Braun J, Barraliakos X, Listing J, et al. Persistant clinical efficacy and safety of anti-tumor necrosis factor alpha therapy with infliximab in patients with ankylosing spondylitis: 5 years evidence for different types of response. Ann Rheum Dis 2008; 67:340–345.

54

Breedveld FC, Weizman MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006; 54(1):26–37. Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, Doherty M, Domljan Z, Emery P, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 1998; 41(12):2196–2204. Campion GV, Lebsack ME, Lookabaugh J, Gordon G, Catalano M. Dose-range and dose-frequency study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis. The IL-1Ra Arthritis Study Group. Arthritis Rheum 1991; 39(7):1092–1101. Cimzia SPC, EMEA, dostupné online na: www.ema.europa. eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_Product_Information/human/001037/WC500069763.pdf, staženo 1. 12. 2011. Combe B, Dasgupta B, Louw I, et al. Efficacy and safety of golimumab as add-on therapy to disease-modifying antirheumatic drugs: results of the GO-MORE study. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2013-203229. Conti F, Ceccarelli F, Marocchi E, et al. Switching tumour necrosis factor alpha antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis: an observation study over a 5-year period. Ann Rheum Dis 2007; 66:1393–1397. Curtis JR, Patkar N, Xie A, Martin C, Allison JJ, Saag M, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor α antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56: 1125–1133. Cush J, Kavanaugh A. TNF alfa blocking therapies. In: Rheumatology, Ed. Hochberg M, Silman AJ, Smolen J, et al. 4. vyd. Mosby, London 2008; 501–519. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010; 69(3):522–528. Duchet-Niedziolka P, Launay O, Coutsinos Z, Ajana F, Arlet P, Barrou B, et al. Vaccination in adults with auto-immune disease and/or drug related immune deficiency: results of the GEVACCIM Delphi survey. Vaccine 2009; 27:1523–1529. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, et al. Randomised double-blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor alpha (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. Lancet 1994; 344(8930):1105–1110.

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Long-Fox A, Charles P, Katsikis P, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum 1993; 36(12):1681–1690. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active, early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomised, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; 372(9636):375–382. Emery P, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Golimumab, a human antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, injected subcutaneously every four weeks in methotrexate-naive patients with active rheumatoid arthritis: Twenty-four-week results of a phase III, multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for placebo-controlled study of golimumab before methotrexate as first-line therapy for early-onset rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2009; 60:2272–2283. Emery P, Hamoudeh M, Fitzgerald OM, et al. Induction of remission in patients with up to 12 months of moderate to severe rheumatoid arthritis Symptoms treated with Etanercept plus methotrexate over 52 years. Arthritis Rheum 2012; 64(Suppl 10):2549. EULAR evidence based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:325–331. Fleischmann R, Vencovsky J, van Vollenhoven RF, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol monotherapy every 4 weeks in patients with rheumatoid arthritis failing previous disease-modifying antirheumatic therapy: the FAST4WARD study. Ann Rheum Dis 2009; 68(6):805–811. Fleischmann R, Yocum D. Does safety make a difference in selecting the right TNF antagonist? Arthritis Res Ther 2004; (Suppl 2):S12–S18. Furst DE, Keystone EC, Braun J, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2011. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl II):i2–i45. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003; 30(12):2563–2571. Gilson M, Gosssec L, Mariette X, et al. Risk factors for total joint arthroplasty infection in patients receiving tumor necrosis factor α-blockers: a case-control study. Arthritis Res Ther 2010; 12(4):R145. Gladman DD, Mease PJ, Ritchlin CT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: forty-eight

week data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum 2007; 56(2):476–488. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007; 57(5):756–761. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Angel Descalzo M; Biobadaser Group. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007; 57:756–761. Gorman JD, Sack KE, Davis JC, Jr. Treating of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Engl J Med 2002; 246:1349–1356. Greenberg JD, Reed G, Decktor D, et al. A comparative effectiveness study of adalimumab, etanercept and infliximab in biologically naive and switched rheumatoid arthritis patients: results from US CORRONA registry. Ann Rheum Dis 2012; 71(7):1134–1142. Haibel H, Rudwaleit M, Brandt HC, et al. Adalimumab reduces spinal symptoms in active ankylosing spondylitis: clinical and magnetic resonance imaging results of a fifty-two-week open-label trial. Arthritis Rheum 2006; 54(2):678–681. Hession MT, Gottlieb AB. Perioperative management of tumor necrosis factor antagonists in patinets with psoriasis and other inflammatory disorders. J Dermatolog Treat 2011; 22(2):90–101. Hyrich KL, Lunt M, Watson KD, et al. British Society for Rheumatology Biologics Register. Outcomes after switching from one anti-tumor necrosis factor alpha agent to a second anti-tumor necrosis factor alpha agent in patients with rheumatoid arthritis: results from a large UK national cohort study. Arthritis Rheum 2007; 56(1):13–20. Choy EH, Hazleman B, Smith M, et al. Efficacy of a novel PEGylated humanized anti-TNF fragment (CDP870) in patients with rheumatoid arthritis: a phase II doubleblinded, randomized, dose-escalating trial. Rheumatology (Oxford) 2002; 41(10):1133–1137. Inman RD, Davis JC, Jr, Heijde D, et al. Efficacy and safety of golimumab in patients with ankylosing spondylitis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial. Arthritis Rheum 2008; 58(11):3402–3412. Kapetanovic MC, Saxne T, Sjoholm A. Influence of methotrexate, TNF blockers and prednisolone on antibody responses to pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:106–111. Keystone EC, Fleishmann R, Smolen J, Strand V, Landewe R, Combe B. Sustained efficacy of certolizumab pegol addend to methotrexate (MTX) in the treatment of rheu-

4

55


4

56

matoid arthritis (RA): 2-year results from the RAPID 1 trial. Ann Rheum Dis 2009; 68:237. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody to tumour necrosis factor (alpha) given by monthly subcutaneous injections, in active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann Rheum Dis 2009; 68:789–796. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004; 50(5):1400–1411. Keystone, EC, van der Heijde D, Kavanaugh A, et al. Clinical, Functional, and Radiographic Benefits of Longterm Adalimumab Plus Methotrexate: Final 10-year Data in Longstanding Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rheumatology 2013; 40:9; doi:10.3899/jrheum.120964. Keystone E, van der Heijde D, Mason DH, et al. Certolizumab pegol plus methotrexate is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008; 58:3319–3329. Klareskog L, van der Heijde D, DeJager J, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: a double blind randomized controlled trial. Lancet 2004; 363:675–681. Kloz V, Teml A, Schwab M. Clinical pharmacokinetics and use of infliximab. Clin Pharmacokinet 2007; 46:645–660. Kremer JM, Ritchlin C, Mendelsohn A, et al.: Golimumab a new human anti-tumor necrosis factor α antibody, administered intravenously in patients with active rheumatoid arthritis: Fort-eight-week and safety results of a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2010; 62:917–928. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD, et al. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis: continued observations. Arthritis Rheum 2003; 48:1493–1499. Lambert RG, Salonen D, Rahman P, et al. Adalimumab significantly reduces both spinal and sacroiliac joint inflamma tion in patients with ankylosing spondylitis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2007; 56(12):4005–4014. Landewé R, Braun J, Deodhar A, et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomised placebo-controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014 Jan 1; 73(1):39–47. Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Stoyanova-Scholz M, et al. Infections in patients with rheu-

matoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52:3403–3412. Lovell DJ, Ruperto N, Goodman S, et al. Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Pediatric Rheumatology International Trials Organisation. Adalimumab with or without methotrexate in juvenile rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2008; 359(8):810–820. Mahadevan U, Abreu MT. Certolizumab use in pregnancy: Low levels detected in cord blood. Gastroenterology 2009; 136:146. Markenson J, Gibofski A, Perruiquetm J, et al. Safety outcomes with DMARD monotherapies and combination therapies: early findings from the RADIUS 1 and RADIUS 2 observational registries. Arthritis Rheum 2003; 49(Suppl 9):S330. Mease PJ, Fleischmann R, Deodhar AA, Wollenhaupt J, Khraishi M, Kielar D, Woltering, F, Stach C, Hoepken B, Arledge T, van der Heijde. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis 2012; 71:S150. Mease P, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50:2264–2272. Mease PJ, Ory P, Sharp JT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year data from the Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Arthritis Trial (ADEPT). Ann Rheum Dis 2009; 68(5):702–709. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomised controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130:478–486. Nesbitt A, Fossati G, Bergin M, Stephens P, Stephens S, et al. Mechanizm of action of certolizumab pegol (CDP870): in vitro comparison with other anti-tumor necrosis factor alpha agents. Infl amm Bowel Dis 2007; 13(11):1323–1332. Olejárová M. Biologická léčba v revmatologii. Mladá fronta, 2010, ISBN 978-80-2042-281-1. Østensen M, Förger F. Management of RA medication in pregnant patients. Nat Rev Revmatol 2009; 5:382–390. Østensen M, Lockshin M, Doria A, et al. Update on safety during pregnancy of biological agents and some immunosupressive anti-rheumatic drugs. Rheumatology (Oxford) 2008; 47 Suppl 3:iii28–iii31. Papoutsaki M, Chimenti MS, Costanzo A, et al. Adalimumab for severe psoriasis and psoriatic arthritis: an open-label study in 30 patients previously treated with other biologics. J Am Acad Dermatos 2007; 57(2):269–275. Pavelka K. Výskyt autoimunitních onemocnění při aplikaci biologických léků. Čes Revmatol 2011; 19:4–10. Pavelka K, Forejtova S, Stolfa J, et al. Anti-TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from

Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru α the Czech national registry ATTRA. Clin Exp Rheumatol 2009; 27:958–963. Pavelka K, Forejtová Š, Štolfa J, Chroust K, Burešová L, Mann H, Vencovský J. Anti-TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from the Czech national registry ATTRA. Clin Exp Rheum 2009; 27:964–969. Pavelka K, Moster E, Ptáčková H. Očkování pacientů s revmatickým onemocněním v České republice. Acta medidinae 2013; 5:9–12. Pavelková A. Etanercept. Farmakoterapie 2008; (Suppl 2):12– 21. Peters MJL, Symmons DPM, McCarey D, et al. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:325–331. Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam JL, Smolen JS, Buch M, Gos sec L, et al. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2013 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2014; 73(3):529–535. Revicki DA, Luo MP, Wordsworth P, et al. ATLAS Study Group. Adalimumab reduces pain, fatigue, and stiffness in patients with ankylosing spondylitis: results from the adalimumab trial evaluating long-term safety and efficacy for ankylosing spondylitis (ATLAS). J Rheumatol 2008; 35(7):1346–1353. Rosa J, Sabelli M, Soriano ER. Prefilled certolizumab pegol (Cimzia®) syringes for self-use in the treatment of rheumatoid arthritis. Medical Devices: Evidence and Research 2010; 3:25–31. Rudwaleit M, Rødevand E, Holck P, Vanhoof J, et al. Adalimumab effectively reduces the rate of anterior uveitis flares in patients with active ankylosing spondylitis: results of a prospective open-label study. Ann Rheum Dis 2009; 68(5):696–701. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis results of a randomised, placebo controlled trial (ABILITY-1). Ann Rheum Dis 2013; 72:815–822. Smolen JS, Emery P. Infliximab: 12 years of experience. Arthritis Res Ther 2011; 13(Suppl1):S2. Smolen JS, Kay J, Doyle MK, et al. Golimumab in patients with active rheumatoid arthritis after treatment with tumour necrosis factor alfa inhibitors (GO-AFTER study) a multicentre, randomised, double blind, placebo controlled phase III trial. Lancet 2009; 374:210–212. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69:964–975.

Smolen J, Landewe RB, Mease P, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial, Ann Rheum Dis 2008; 68:797–804. Song IH, Weis A, Hermann KGA, et al. Similar response rates in patients with ankylosing spondylitis and non-radiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept: results from ESTHER trial. Ann Rheum Dis 2013; 72:823–826. Šléglová O, Mareček Z, Urbánek P, et al. Bezpečnost podání anti-TNF alfa léčby u revmatických pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C. Čes Revmatol 2007; 15:105–111. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy: The three-year prospective French research axed on tolerance of biotherapies registry. Arthritis Rheum 2009; 60:1884–1894. Van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, et al.: EULAR recommendations for vaccination in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011; 70:414–422. Van der Heijde D, Klareskog L, Wajdula J, et al. Halting radiographic progression in RA patrients treated with etanercept and methotrexate: Year 2 TEMPO Trial results. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl III):414. Van der Heijde D, Klareskog L, Wajdula J, et al. Three years of sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate: Results from TEMPO trial. Arthritis Rheum 2007; 56(12):3928–3939. Vencovský J, et al. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009; 3(17):146–160. Vencovský J, Havelková M, Forejtová Š, et al.: Performance of Quantiferon-TB Gold test in screening for latent tuberculosis before and during anti-TNF treatment. Ann Rheum Dis 2007; 66(Suppl1):194. Vinet E, Pineau C, Gordon C, et al. Biologic therapy and pregnancy outcomes in women with rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2009; 61:587–592. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum 2003; 48(1):35–45. Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, et al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann Rheum Dis 2006; 65(6):753–759. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein,

4

57


4

58

in patients with rheumatoid arthritis receiving metho trexate. N Engl J Med 1999; 340(4):253–259. Westhovens R, Yocum D, Han J, Berman A, Strusberg I, Geusens P, et al. The safety of infliximab, combined with

background treatments, among patients with rheumatoid arthritis and various comorbidities: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2006; 54:1075–1086.

5 Abatacept Liliana Šedová

Nové poznatky o mechanizmu vzniku revmatoidní artritidy (RA) a procesu vedoucího k perpetuaci zánětu s následnou kloubní destrukcí umožnily v posledních 10 letech terapeutické zásahy zaměřené na začátek zánětlivé kaskády. Abatacept (ABA) je preparát se zcela odlišným mechanizmem účinku, než mají ostatní biologické léky, a využívá klíčové role T-lymfocytů v patogenezi RA. Zasahuje na úrovni aktivace buněk klíčových v patogenezi tohoto onemocnění. Pomocí blokády kostimulačního signálu pro T‑lymfocyty, zprostředkovaného molekulami CD28 na T‑buňkách a CD80/86 na povrchu antigen prezentující buňky, ABA významně omezuje aktivaci a proliferaci T-lymfocytů a tím celou kaskádu dějů, jejichž konečným důsledkem je vystupňovaná destrukce v kloubech a její převaha nad reparativními procesy.

5.1 Mechanizmus účinku K buňkám infiltrujícím synovium při revmatoidní artritidě patří T-lymfocyty, B-lymfocyty, makrofágy a další. Aktivace T-lymfocytů je závislá na dvou reakcích: za prvé je to reakce T-lymfocytů s antigenem, který je předkládán buňkou prezentující antigen (APC) prostřednictvím molekul HLA systému, a za druhé je to reakce CD28 na T-lymfocytu s molekulami CD80/86 na povrchu APC, tzv. kostimulační signál (obr. 5.1). Tento kostimulační signál může být blokován molekulou CTLA-4 (CD152, cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), exprimovanou již aktivovaným T-lymfocytem, která má vyšší afinitu ke kostimulačním molekulám CD80/86, než jakou má CD28. Abatacept je rekombinantní fúzovaný protein sestávající z extracelulární části lidského CTLA-4 a Fc části lidského IgG1 modifikovaného tak, aby neaktivoval komplement. Váže se kompetitivně a s vysokou afinitou na CD80/86 a tím zabraňuje jejich vazbě na CD28 na T-lymfocytech. Důsledkem je inhibice aktivace T-lym-

focytů z nedostatku kostimulačního signálu. Kromě inhibice aktivace T-buněk omezuje jejich proliferaci a produkci cytokinů (včetně IL 17) a inhibuje formaci T folikulárních buněk, což snižuje produkci protilátek v B-buňkách, závislou na aktivovaných T-buňkách. Abatacept také pravděpodobně přímo inhibuje aktivaci osteoklastů a tím i rozvoj erozí (obr. 5.2).

5.2 Farmakokinetika Při dávkování 10 mg/kg váhy je dosaženo ustáleného stavu do 60. dne léčby s průměrnou nejnižší hladinou 24 (1–66) µg/ml. U pacientů s revmatoidní artritidou nedochází po opakovaném podání ABA k akumulaci preparátu. Jeho poločas je 13,1 (8–25) dne a současné podávání metotrexátu, nesteroidních antirevmatik nebo glukokortikoidů neovlivňuje jeho hladiny. Na populačních farmakokinetických analýzách byl popsán trend k tím vyšší clearance, čím vyšší byla tělesná hmotnost pacientů.

5.3 Indikace a dávkování Abatacept je indikován k léčbě středně těžké a těžké revmatoidní artritidy v kombinaci s metotrexátem u dospělých pacientů, u kterých selhala předchozí léčba jedním nebo více chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARDs) včetně metotrexátu (MTX) a/nebo inhibitorem tumor nekrotizujícího faktoru alfa (anti-TNF-α). Druhou indikací abataceptu je léčba středně těžké a těžké polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (JIA) v kombinaci s metotrexátem u dětských pacientů nad 6 let věku, u kterých nebyla dostatečná odpověď na předchozí léčbu DMARDs včetně alespoň jednoho blokátoru TNF-α.

59


APC

5

APC = antigen prezentující buňka (dendritické buňky, B-buňky, makrofágy)

MHC antigen TCR

CD80/86 CD28

T cell

aktivovaný makrofág

TNF-α

RANK-L IFN-γ

aktivovaná B-buňka

IL-2 autoprotilátky, (RF) (

IL-6 TNF-α IL-1

IL-6

RANK osteoklast

chondrocyt

MMP, ADAM, ADAM-Ts

zánět a kloubní destrukce

Obr. 5.1 Aktivované T-lymfocyty a jejich centrální role v progresi zánětu a kloubní destrukci (Choi EH, Panayi GS . N Engl J Med 2001; 344(12):907–916)

Terapie se provádí ve specializovaných centrech pro biologickou léčbu. Aplikuje se ve 30minutové intravenózní infuzi u dospělých pacientů v dávkách uvedených v tabulce 5.1. Po první aplikaci se dále podává po 2 a 4 týdnech od první infuze a poté vždy po 4 týdnech. Jestliže se odpověď nedostaví během 6 měsíců od zahájení léčby, je třeba zvážit její pokračování. U pacientů s JIA, kteří váží méně než 75 kg, se podává 10 mg abataceptu na kilogram váhy. Při váze 75 kg a více se uplatňuje stejné schéma jako u dospělých do maximální dávky 1 g. V říjnu 2012 byla schválena pro RA i subkutánní forma abataceptu v dávce 125 mg. Abatacept je tak v současné době jediným v České republice registrovaným biologickým preparátem umožňujícím jak intravenózní, tak subkutánní aplikaci. Subkutánní aplikace je v současné době schválena pro použití k léčbě RA ve Spojených státech amerických a ve Švýcarsku. V rámci Evropské unie, a tedy i v České republice je subkutánní Orencia schválena od října 2012, úhradu v ČR získala od listopadu 2013.

60

Tab. 5.1 Dávkování ABA u dospělých pacientů Tělesná hmotnost

Dávka

< 60 kg

500 mg

≥ 60 kg až ≤ 100 kg

750 mg

> 100 kg

1000 mg

pro všechny váhy

125 mg s .c . jednou týdně

5.4 Klinická účinnost Revmatoidní artritida Randomizované a kontrolované studie prokázaly signifi kantní zlepšení všech sledovaných klinických ukazatelů účinnosti terapie od ACR 20 (resp. 50 a 70), přes DAS 28 až po ukazatele kvality života jako HAQ a SF 36, a to od první pilotní studie, srovnávající účinnost abataceptu proti placebu u aktivní RA, publikované v roce 2002, přes dávkovou studii fáze IIb a základní klinické hodnocení, které představuje studie AIM (Abatacept in Inadequate responders to Methotrexate), v níž byla

Abatacept

APC

CD 80/86

MHC

„upstream“ modulace

abatacept TCR

CD 28 snížení T-buněčné aktivace a proliferace snížení sekrece prozánětlivých cytokinů snížení sekrece z aktivovaných synoviálních makrofágů

5

naivní T-buňky

makrofág

IL-1

TNF-α RANK-L

IL-6 TNF-α IL-1

IL-6

B-buňka

autoprotilátky (RF…)

snížení exprese autoprotilátek (jako RF) redukce klonální expanze

IL-6

RANK osteoklast

chondrocyt

metaloproteinázy

„downstream“ efekt redukce zánětu a destrukce – posun k fyz. hodnotám

Obr. 5.2 Normalizace nefyziologické imunitní odpovědi abataceptem (podle Choi EH, Panayi GS . N Engl J Med 2001; 344(12):907–916; Linsley PS . J Exp Med 1991; 174(3):561–569)

prokázána účinnost preparátu na snížení aktivity RA (obr. 5.3), zpomalení rentgenové progrese a zlepšení kvality života (obr. 5.4) u pacientů s nedostatečnou odpovědí na metotrexát (MTX), až po studii AGREE, zaměřenou na časnou, erozivní RA s primárním cílem dosažení remise a zástavy rentgenové progrese. V dalším klinickém hodnocení – ATTEST – se srovnával abatacept nebo infl iximab s placebem z hlediska tolerance, účinnosti a bezpečnostního profi lu léčby u pacientů bez předchozí léčby biologiky a rezistentních na MTX a ve studii ATTAIN včetně její dvouleté extenze se zkoumal bezpečnostní profi l a účinnost abataceptu u pacientů s neadekvátní odpovědí na inhibitory TNF-α. Studie ASSURE se zabývala bezpečností a účinností kombinace abataceptu s různými DMARDs a biologiky. Svojí koncepcí je ojedinělá studie fáze IIb z roku 2007, hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace u pacientů s vysoce aktivní RA a s nedostatečnou účinností primární anti-TNF-α léčby. Kromě těchto studií byl abatacept zkoušen u časné RA trvající maximálně dva roky a s negativními prognostickými faktory choroby bez předchozí terapie MTX. Jednalo se o hodnocení fáze IIIb, které srovnávalo

výsledky u skupiny pacientů léčených MTX a abataceptem nebo MTX a placebem. I zde byly výsledky velmi přesvědčivé (výskyt remisí dle DAS 28, což bylo primárním cílem, zpomalení rentgenové progrese). V rámci dlouhodobých prodloužení základních studií byla prokázána setrvalá až v čase se zlepšující účinnost kontinuální terapie abataceptem. Zvláštní pozornost si zaslouží studie AMPLE. Jedná se o první „head-to-head“ studii porovnávající biologické DMARD v kombinaci s MTX u pacientů s RA, u kterých selhala předcházející léčba MTX a kteří doposud nebyli léčeni biologickými DMARD. Tato studie porovnává subkutánní (s.c.) léčbu abataceptem se s.c. léčbou adalimumabem. V hodnocení primárního cíle studie – ACR 20 po roce léčby – prokázal abatacept non-inferioritu oproti adalimumabu (64,8 % oproti 63,4 %). Srovnatelná klinická účinnost i dynamika odpovědi na léčbu byla zaznamenána v rámci všech sledovaných ukazatelů (ACR 50, 70, DAS 28) (obr. 5.5). Srovnatelná byla též účinnost v ukazatelích radiografi cké progrese (jednotlivé parametry rentgenové progrese, počet neprogredujících po roce léčby).

61


efektivita kombinované terapie abatacept + MTX u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu MTX

5

otevřené pokračování studie

dvojitě slepá fáze studie

60

56,9 %

44,1 %

respondenti (%)

50 40

38,8 %

31,5 %

25,4 %

30 16,7 %

20 10

0 0

roky

0,5

1

1,5

2

nízká aktivita (L-DAS 28 ≤ 3,2)

2,5

3

4

remise (DAS 28 < 2,6)

Obr. 5.3 Aktivita choroby ve studii AIM

celkové EuroQol skóre 0,691 0,691 0,674

0,6 0,4 0,2

0,195

0,0

dle dotazníku EuroQol

1,8

pozitivní tendence

pozitivní tendence

0,8

celkové HAQ skóre 1,50 1,25

1,31

1,31

1,2

0,6

dle dotazníku HAQ

počáteční skóre (T0)

skóre v 16. týdnu (T16)

počáteční skóre (T0)


skóre ve 32. týdnu (T32)


skóre ve 32. týdnu (T32)


Obr. 5.4 Kvalita života ve studii AIM

Bezpečnostní ukazatele po roce léčby byly rovněž v rovnováze, ale s určitými rozdíly mezi léčenými skupinami. Bylo zaznamenáno méně přerušení léčby z důvodů nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků ve skupině s abataceptem (13,8 % oproti 18 %) a také reakce v místě vpichu se vyskytovaly signifikantně méně ve skupině s abataceptem (3,8 % oproti 9,1 %). Autoimunitní události se častěji vyskytly ve skupině léčené abataceptem (3,1 % oproti 1,2 %), žádné z nich však 62

nebyly závažné; v obou skupinách byla přerušena léčba z důvodu autoimunitních událostí u jednoho pacienta. Klinická účinnost a bezpečnostní profil s.c. aplikace abataceptu ve srovnání s intravenózní (i.v.) formou aplikace byly testovány ve studii ACQUIRE. V této dvojitě zaslepené, 6měsíční studii fáze IIIb byli pacienti s RA, neadekvátně reagující na léčbu MTX, randomizováni k s.c. léčbě 125 mg abataceptu v týdenních intervalech (plus i.v. úvodní dávka) napříč všemi hmotnostními

Abatacept 100

SC abatacept

90

adalimumab

5

ACR 20, 50 a 70 (%)

80 70 ACR 20

60 50

ACR 50

40 30

ACR 70

20 10 0 0 15 29

57

85

113

141

169

197

225

253

281

309

337

365

den

Obr. 5.5 Studie AMPLE – srovnání abataceptu s adalimumabem

kategoriemi a k i.v. léčbě v klasickém dávkovacím schématu. Primární cíl studie – průkaz non-inferiority s.c. aplikace k i.v. aplikaci – byl dosažen pro všechny testované klinické ukazatele (ACR 20, LDAS, DAS 28 remise, HAQ-DI), a to jak pro dosaženou odezvu na léčbu v 6. měsíci, tak pro časový nástup klinického efektu. Bezpečnostní profil jak s.c., tak i.v. aplikace byl podobný, a to i pro různé hmotnostní kategorie. Důležitým zjištěním byla zejména skutečnost, že imunogenita s.c. aplikace byla nízká a srovnatelná s imunogenitou i.v. aplikace. Na podkladě dalších studií v rámci s.c. aplikace abataceptu byla prokázána možnost změny i.v. aplikace na s.c. aplikaci 125 mg plošně 1x týdně a rovněž bylo prokázáno, že tříměsíční přerušení léčby nevedlo po jejím opětovném zahájení k signifikantnímu nárůstu imunogenicity. Úhrnem ze zkušeností publikovaných o subkutánním abataceptu lze konstatovat: 1. S.c. forma je srovnatelná s i.v. z hlediska vlivu na: a) aktivitu onemocnění (ACR 20, 50, 70, DAS 28), b) funkční schopnosti (HAQ), c) rentgenovou progresi. 2. Účinnost preparátu neklesá při převedení z i.v. formy na s.c. 3. Pro dosažení stejně rychlé odpovědi není nutná: a) nasycovací dávka, b) iniciální i.v. aplikace.

4. Při s.c. aplikaci je výborné setrvávání na léčbě (90% retence u krátkodobých studií, 82,7% u dlouhodobých extenzí). 5. Je srovnatelná účinnost s adalimumabem na: a) aktivitu onemocnění (ACR 20, 50, 70, DAS 28), b) funkční schopnosti (HAQ), c) rentgenovou progresi. 6. Bezpečnostní profil obou forem abataceptu je srovnatelný. 7. Při s.c. aplikaci je menší výskyt infekcí včetně závažných. 8. Imunogenita: a) není vyšší při monoterapii ve srovnání s kombinovanou léčbou s MTX, b) je vyšší při s.c. aplikaci, ale vzniklé protilátky nemají vliv na účinnost ani na bezpečnost, c) je přechodně nesignifikantně vyšší při přerušení léčby na dobu 3 měsíců, ale po opětovném nasazení léku dochází k poklesu. Přehled základních klinických hodnocení s abataceptem je uveden v tabulce 5.2.

Jiné indikace Abatacept byl zkoušen i v indikaci časné prognosticky nepříznivé artritidy (studie AGREE – trvání RA do dvou let a pozitivní revmatoidní faktory a/nebo anti CCP protilátek, přítomnost erozí) s primárním cílem dosažení 63

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii Tab. 5.2 Přehled studií s abataceptem

5

Fáze II

10 mg/kg váhy abataceptu (ABA) s MTX

AIM

u nedostatečné účinnosti MTX

ATTAIN

u nedostatečné účinnosti blokátorů TNF-α

ASSURE

u nedostatečné účinnosti DMARDs nebo blokátorů TNF-α

AGREE

u časné RA MTX naivní

ARRIVE

u nedostatečné účinnosti blokátorů TNF-α (otevřená studie)

ATTEST

u nedostatečné účinnosti MTX-ABA/TNF-α blokátor / PBO

ACQUIRE

účinnost a bezpečnost s.c. aplikace abataceptu proti i.v. aplikaci

ATTUNE

změna i.v. aplikace na s.c.

ALLOW

imunogenicita, účinnost a bezpečnost přerušení a znovuzahájení léčby

AMPLE „head-to-head“

ABA s adalimumabem při selhání MTX

remise a zástavy rentgenové progrese. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené abataceptem 10 mg/kg plus MTX nebo MTX samotným. Remise bylo docíleno ve skupině léčené abataceptem s MTX signifikantně častěji než ve skupině s monoterapií MTX, a to již ve dni 57. Na konci sledovaného období po jednom roce byla frekvence remisí ve skupině abatacept plus MTX vyšší než ve skupině placebo plus MTX (41 % vs. 23 %, p = 0,001). Ve skupině léčené kombinací abatacept plus MTX oproti MTX samotnému také docházelo k významnému zpomalení rentgenové progrese po jednom roce. Pilotní studie u pacientů s psoriázou prokázala dobrou účinnost abataceptu. Studie fáze II prokázala jeho účinnost při i.v. podání u periferní formy psoriatické artritidy, i když ve srovnání s účinností blokátorů TNF-α byla nižší. Odpověď byla lepší tam, kde byl preparát použit v první linii. V léčbě RA v kombinaci s MTX prokázal abatacept dlouhodobou a v čase narůstající účinnost za současného dobrého bezpečnostního profilu. Jeho kombinace s jinými biologickými léky není vhodná, ale dlouhý wash-out mezi nimi není nutný. Přestože se v rámci léčby tímto preparátem vyskytlo jen několik případů tuberkulózy, v ČR se provádí před zahájením léčby screening latentní TBC. Vzhledem k tomu, že není znám efekt ABA na hepatitidu B a C, měl by být před léčbou proveden také screening obou těchto onemocnění. V současné době probíhají další klinická hodnocení efektu abataceptu na psoriatickou artritidu.

64

5.5 Nežádoucí účinky léčby Na podkladě provedených studií a dat z národních registrů lze bezpečnostní profil abataceptu hodnotit velmi kladně. Výskyt infuzních reakcí je malý a srovnatelný s placebem (11,6 a 9,8 %), s významným poklesem frekvence během druhého roku léčby. Nevyskytuje se mnoho oportunních infekcí včetně TBC (bylo hlášeno pouze 7 případů TBC za 11 658 pacientoroků podávání), bez nárůstu v průběhu dlouhodobé léčby. Nepřímé srovnání v rámci studie ATTEST odhalilo nižší výskyt závažných infekcí po 6měsíční léčbě ve skupině s abataceptem (1,3 %) oproti placebu (2,7 %) a infliximabu (4,2 %). Ze studie ASSURE bylo hlášeno vyšší riziko výskytu infekcí dýchacích cest u nemocných s chronickou obstrukční plicní nemocí a z toho vyplývá doporučení k opatrnosti při indikaci abataceptu u těchto pacientů. Malignity byly hodnoceny analýzou více než 12 tisíc pacientoroků. Incidence karcinomů jako celku a lymfomů byla stejná jako jejich očekávaný výskyt v populaci pacientů s revmatoidní artritidou léčených klasickými DMARDs. Výskyt karcinomu prsu a kolorektálních karcinomů byl naopak nižší u pacientů léčených abataceptem. Otázky potenciální imunogenity preparátu řeší analýza 2237 pacientů ve studiích fází II a III. Výskyt protilátek proti celému abataceptu byl 3% a proti CTLA‑4 části jen 1%. Incidence těchto protilátek byla vyšší u pacientů ve studiích fáze III, kteří byli vyřazeni pro nedostatečnou účinnost (7,4 % proti 2,6 % u přetrvávajících na terapii). Současná léčba MTX neovlivnila výskyt protilátek a u žádného nemocného na monoterapii nebyly protilátky zachyceny.

Abatacept Autoimunitní onemocnění jako konsekvence imunosuprimující terapie se vyskytuje u abataceptu zřídka. Nejčastěji byla zaznamenána psoriáza (1,59 %), u které se jednalo spíše o relaps než o nový záchyt, a v průběhu expozice nedocházelo k nárůstu počtu případů. Nově byla po roce léčby zaznamenaná pozitivita ANA a anti-dsDNA protilátek u 6,5 %, resp. 2,4 % oproti 47,7 % a 47,7 % u léčby infliximabem (studie ATTEST).

5.6 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby abataceptem a pro léčbu ve zvláštních situacích Převod z jiné biologické léčby na abatacept (tzv. switch) si nežádá žádnou pauzu mezi preparáty a zahájit jeho podávání je možné v termínu, kdy se měla aplikovat další dávka původního biologika. Léčba by neměla být zahájena v případě aktivní infekce, a přestože výskyt tuberkulózy byl dosud nevýznamný, je nadále doporučeno provádět TBC screening jako u blokátorů TNF-α, stejně jako screening hepatitid B a C. Je nutné pečlivě sledovat pacienty z hlediska možného výskytu malignit a v případě jejich výskytu se musí preparát okamžitě vysadit.

Očkování Subanalýza studií zabývajících se účinností a bezpečností vakcinace proti tetanu a penumokokové pneumonii, včetně studie s vakcinací zdravých dobrovolníků po jedné dávce abataceptu a další studie o vakcinaci proti chřipce, prokázaly určitý vliv na protilátkovou odpověď po očkování, aniž by však byl jasný jeho klinický dopad. Proto je doporučeno, stejně jako u ostatních biologik, provést vakcinaci před zahájením léčby. Podání neživých vakcín je v průběhu léčby abataceptem možné. Očkování živými vakcínami je naopak kontraindikované. V případě nutnosti vakcinace tímto typem očkovacích látek je nutné léčbu ABA přerušit na 3 měsíce, provést očkování a v léčbě abataceptem pokračovat nejdříve za 2, lépe však za 4 týdny. Vakcinace proti chřipce se doporučuje. Těhotenství Na myších modelech prochází abatacept placentou, ale v dávce 20krát vyšší, než je používaná v humánní me-

dicíně, a nebyl zaznamenán jeho teratogenní efekt. Do dnešní doby však není dostatek dat ohledně bezpečnosti tohoto preparátu během gravidity. Podle výrobce léku by měla být léčba abataceptem vysazena 10 týdnů před plánovanou koncepcí. V případě gravidity během léčby je nutné individuální posouzení.

5

Literatura Genovese MC, Becker JC, Schiff M, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005; 353:1114–1123. Hochberg MH, Westhovens R, Aranda R, et al. Long-term safety of abatacept: integrated analysis of clinical program data of up to 7 years of treatment. Poster 390, ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, November 7–11, 2010. Kremer J, Genant H, Moreland l, et al. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 144:865–876. Schiff M. Subcutaneous abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2013; 52:986–997. Schiff M, Keiserman M, Codding C, et al. Efficacy and safety of abatacept or infliximab vs placebo in ATTEST: a phase III, multi-centre, randomised, double-blind, placebocontrolled study in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2008; 67:1096–1103. Schiff M, Pritchard C, Huffstutter JE, et al. The 6-month safety and efficacy of abatacept in patients with rheumatoid arthritis who underwent a washout after anti-tumor necrosis factor therapy or were directly switched to abatacept: the ARRIVE trial. Ann Rheum Dis 2009; 68:1708–1714. Weinblatt M, Combe B, Covucci A, Aranda R, Becker JC, Keystone E. Safety of the selective costimulation modulator abatacept in rheumatoid arthritis patients receiving background biologic and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs: A one-year randomized, placebocontrolled study. Arthritis Rheum 2006; 54:2807–2816. Weinblatt M, Schiff M, Goldman A, et al. Selective costimulation modulation using abatacept in patients with active rheumatoid arthritis while receiving etanercept: a randomized clinical trial. Ann Rheum Dis 2007 Feb; 66:228–234. Weinblatt M, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb, multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum 2012; 65:28–38.

65

6 Rituximab Karel Pavelka

Rituximab je první monoklonální protilátka schválená (v roce 1997) pro léčbu zhoubných nádorů. Její první indikací se stala léčba refrakterních nebo relabujících CD20 antigen pozitivních nehodgkinských lymfomů. Na základě úspěšných studií byl později rituximab schválen pro léčbu středně a vysoce aktivní revmatoidní artritidy. Rituximab je chimérická monoklonální protilátka, která se váže na antigen CD20 na povrchu B-buněk (obr. 6.1).

rituximab

Obr. 6.1 Rituximab je monoklonální protilátka anti-CD20, připravená genetickým inženýrstvím, která selektivně zasahuje CD20+ B-buňky (podle Shaw T, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62(Suppl 2):55–59; Silverman GJ, et al. Arthritis Rheum 2003; 48:1484–1492)

6.1 Mechanizmus účinku Patogeneze a etiologie revmatoidní artritidy není zcela jasná, nicméně se uvažuje o tom, že vícečetné exogenní faktory v interakci s genetickým vybavením iniciují autoimunitní odpovědi v synoviálním kompartmentu postižených kloubů. B-buňky jsou přítomny v synoviální membráně a participují na probíhajícím zánětlivém procesu, ale jejich úloha v imunopatogenezi revmatoidní artritidy (RA) nebyla zatím jednoznačně definována. Existuje vědecká evidence o následujících dějích: 1) B-buňky mohou fungovat jako antigen prezentující buňky a poskytovat kostimulační signály pro klonální funkci CD4+ T-buněk. 2) B-buňky jsou kritické pro aktivaci T-buněk, která se považuje za klíčovou v patogenezi RA. 3) B-buňky v synoviální membráně pacientů s RA mohou secernovat prozánětlivé cytokiny, jako je TNF-α, interleukin 6 a chemokiny. 4) B-buňky v synoviální membráně u pacientů s RA produkují revmatoidní faktory, které jsou asociovány s agresivnějším typem onemocnění a mohou být autoaktivačním stimulem pro B-buňky. Zdá se tedy, že B-buňky hrají v imunopatogenezi zánětu více rolí. Navození jejich deplece proto představuje racionální podklad pro nové, cílené terapie. Antigen CD20 je přítomen na zralých B-buňkách a jejich mladších vývojových stadiích (tzv. pre B-buňkách), není však přítomen na kmenových buňkách ani na plazmatických buňkách. Aplikace rituximabu vede k přechodné, ale téměř kompletní depleci B-buněk v krvi, ale pouze k částečné depleci B-buněk v krevní dřeni a v synovialis. Tato deplece je vyvolána třemi možnými mechanizmy (obr. 6.2). Bylo prokázáno, že klinický účinek koreluje se stupněm deplece B-buněk v synoviální membráně, přičemž deplece B-buněk v periferní krvi je určitým markerem efektu v synovialis. Po určité době dochází k restituci populace B-buněk 67


6

Selektivní deplece B-buněk je vyvolávána třemi mechanizmy: – komplement-dependentní cytotoxicitou – protilátkami-dependentní buněčnou cytotoxicitou – apoptózou

Obr. 6.2 Mechanizmus účinku rituximabu (podle Shaw T, et al. Ann Rheum Dis 2003; 62(Suppl 2):55–59)

z nezralých forem. U některých jedinců to může být příčinou relapsu onemocnění.

6.2 Farmakokinetika Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg přípravku MabThera v odstupu dvou týdnů byl průměrný terminální poločas 20,8 dne (rozmezí 8,58–35,9 dne), průměrná systémová clearance 0,23 l/den (rozmezí 0,09–0,67 l/ den), průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu je 4,6 l (rozmezí 1,7–7,5 l). Populační farmakokinetickou analýzou při použití stejných dat byly získány obdobné průměrné hodnoty systémové clearance (0,26 l/den) a poločasu (20,4 dne). Z populačních farmakokinetických analýz vyplynulo, že nejdůležitějšími proměnnými pro vysvětlení variability farmakokinetických parametrů jsou tělesný povrch a pohlaví pacienta. Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg i.v. v den 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo úměrná dávce v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání první infuze pohybovala v rozmezí 157–171 μg/ml při dávce 2x 500 mg a v rozmezí 298–341 μg/ml při dávce 2x 1000 mg. Po druhé infuzi se 68

průměrná Cmax pohybovala v rozmezí 183–198 μg/ml při dávce 2x 500 mg a v rozmezí 355–404 μg/ml při dávce 2x 1000 mg. Průměrný terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí 15–16 dnů při dávce 2x 500 mg a 17–21 dnů při dávce 2x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16–19 % vyšší po podání druhé infuze v porovnání s první infuzí u obou dávek. Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg i.v. i při opakování léčby (ve druhém léčebném cyklu). Průměrná Cmax sérového rituximabu po první infuzi byla 170–175 μg/ml při dávce 2x 500 mg a 317–370 μg/ml při dávce 2x 1000 mg. Cmax po podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2x 500 mg a v rozmezí 377–386 μg/ml při dávce 2x 1000 mg. Průměrný eliminační poločas po druhé infuzi druhého cyklu byl 19 dnů při dávce 2x 500 mg a v rozmezí 21–22 dnů při dávce 2x 1000 mg. Farmakokinetické parametry byly srovnatelné v obou cyklech léčby. U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly farmakokinetické parametry po podání stejných dávek rituximabu (2x 1000 mg i.v. v odstupu 2 týdnů) podobné, s průměrnou maximální sérovou koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem eliminace 19,2 dne.

6.3 Indikace a dávkování Rituximab je indikován u středně nebo vysoce aktivní revmatoidní artritidy s nedostatečnou odpovědí na terapii inhibitory TNF-α nebo při jejich intoleranci. V České republice je podle doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP pro léčbu RA nyní prahová hodnota skóre DAS 28 pro léčbu biologiky 3,9. Rituximab lze podat i některým pacientům s kontraindikacemi terapie anti-TNF-α (zvláště lymfomy), pacientům s nedostatečným efektem MTX i dalších DMARD i dosud neléčeným nemocným. Rituximab se podává ve dvou infuzích s 1000 mg v intervalu 2 týdnů (doporučené dávkování pro pacienty se selháním anti-TNF terapie v anamnéze). Dvě infuze s 500 mg rituximabu v intervalu 2 týdnů mají stejný klinický, funkční a dlouhodobý efekt na rentgenovou progresi, ale mimo populaci TNF selhávajících pacientů. Před infuzí se doporučuje intravenózně podat 100 mg metylprednisolonu nebo jeho ekvivalentu. Účinnost léčby zvyšuje současné podávání MTX nebo jiných DMARD (např. leflunomid). V klinických studiích byl doporučen interval od ukončení anti-TNF léčby 4 týdny po skončení léčby etanerceptem a 8 týdnů po skončení léčby infliximabem a adalimumabem.

Rituximab Odpověď na léčbu by měla nastat do 16. týdne léčby. Minimální odpověď je definována jako pokles DAS 28 o 1,2 a více. Dále by mělo být dosaženo stavu remise (DAS 28 < 2,6) nebo alespoň stavu nízké aktivity (DAS 28 < 3,2). Opakování léčby je možné zvážit u pacientů s terapeutickou odpovědí po 16 týdnech, a to v případě reziduální aktivity nemoci (DAS 28 > 2,6) nebo při reaktivaci RA ze stavu nízké aktivity (vzestup DAS 28 o 0,6). Nověji se doporučuje na základě klinických zkušeností a dat aplikovat rituximab v pravidelných intervalech 6 měsíců nebo aplikovat do dosažení remise (principy léčby k cíli) (tab. 6.1).

6.4 Klinická účinnost Revmatoidní artritida Rituximab byl nejprve zkoušen u RA v kombinacích s různými DMARD, zejména s cyklofosfamidem, ale později se ukázalo, že optimálního poměru účinnosti a bezpečnosti je dosaženo při současné aplikaci metotrexátu. Počáteční studie fáze I a fáze II také prokázaly lepší účinnost rituximabu u pacientů s pozitivitou revmatoidních faktorů. Klíčovou studií fáze II byla studie DANCER. Studie si dala za cíl odpovědět na následující dvě otázky: a) jaká je vhodná dávka rituximabu u RA, b) jaká je úloha glukokortikoidů při léčbě rituximabem.

6

Tab. 6.1 Pravidla pro zahajování a provádění léčby rituximabem Indikace • RA s nedostatečnou odpovědí na TNF-α inhibitory (nebo při jejich intoleranci) • aktivní RA (alespoň střední aktivita) • možné indikace: RA pacienti s kontraindikacemi anti-TNF-α (zvláště lymfomy), s nedostatečnou účinností MTX a dalších DMARD i dosud neléčení Kontraindikace • alergie na rituximab • klinicky závažná souběžná onemocnění, včetně aktivních infekcí a srdečního selhávání (NYHA 4) • těhotenství Screening před léčbou • anamnéza a fyzikální vyšetření • rutinní laboratorní vyšetření • hladiny imunoglobulinů • povinně hepatitida B, ke zvážení hepatitida C • vyhodnotit nutnost očkování Terapeutická dávka a doprovodná medikace • dvě 1000mg infuze oddělené 2 týdny (doporučené dávkování pro pacienty s TNF selháním v anamnéze) • dvě 500mg infuze oddělené 2 týdny mají stejný klinický, funkční a dlouhodobý efekt na rentgenovou progresi, ale mimo populace TNF selhávajících pacientů • 100 mg intravenózního metylprednisolonu nebo ekvivalentu před infuzí • týdenní současně podávaný MTX ke zvýšení účinnosti / alternativně i ostatní DMARD, např. leflunomid Hodnocení odpovědi • použití validizovaných kompozitních indexů • minimální požadavek na pokles DAS 28 o 1,2 • docílení stavu remise (DAS 28 < 2,6) nebo u dlouhotrvající RA ve stavu nízké aktivity DAS 28 < 3,2 • cílem je zlepšení funkce a kvality života, minimální odpověď je docílena do týdne 16 po léčbě Opakovaná léčba • měla by být zvážena u pacientů s odpovědí po týdnu 16 • reziduální aktivita nemoci (DAS 28 > 2,6) • reaktivace RA ze stavu nízké aktivity (vzestup DAS 28 o 0,6) Nežádoucí účinky • infuzní reakce (30–35 % po první infuzi, pak snížení frekvence) • vzácně se mohou objevit závažné infuzní reakce • mírné zvýšení počtu závažných infekcí, zvláště u pacientů s nízkým IgG • byly zaznamenány případy PML – progresivní multifokální encefalopatie

69


6

70

Do studie byli zařazováni pacienti s RA vysoce aktivní přes léčbu MTX (v dávce 10–25 mg p.o.) alespoň po dobu 12 týdnů. Do studie byli rekrutováni převážně séropozitivní pacienti (primární populace pro analýzu účinnosti), část pacientů byla séronegativních pro analýzu bezpečnosti. Celkem bylo zařazeno 465 pacientů s průměrným trváním nemoci 9 let. Čtvrtina pacientů byla v minulosti léčena inhibitory TNF-α. Jednalo se o pacienty s vysokou iniciální aktivitou nemoci (průměrný DAS 28 = 6,8; CRP = 33 mg/l). Primárním ukazatelem účinnosti byla odpověď ACR 20 po 24 týdnech, které bylo dosaženo u 51 % pacientů po rituximabu 2x 500 mg a u 54 % pacientů ve skupině rituximabu 2x 1000 mg, zatímco jen u 28 % po placebu. Ačkoli se obě dávky v primárním ukazateli nelišily, v dalších, silnějších ukazatelích terapeutického efektu (odpověď ACR 70, dosažení remise) byly dávky 2x 1000 mg účinnější, a proto byly předloženy FDA ke schválení. Perorální glukokortikoidy nezvyšovaly účinnost po 6 měsících. Naopak intravenózní premedikace metylprednisolonem se osvědčila, protože snižovala frekvenci infuzních reakcí. Další zásadní studií s rituximabem u RA je studie REFLEX. Šlo o randomizovanou, dvojitě slepou studii, ve které byla srovnávána kombinovaná léčba rituximabem + MTX oproti MTX samotnému. Do studie byli rekrutováni pacienti, u kterých v minulosti selhala léčba nejméně jedním inhibitorem TNF-α. Délka studie byla 24 týdnů a primárním ukazatelem byla odpověď ACR 20. Do studie bylo zařazeno 308 pacientů do větve s rituximabem (2x 1000 mg) a 209 do skupiny s placebem. Po 24 týdnech byla odpověď ACR 20 dosažena po rituximabu v 51 % oproti 18 % u placeba (p = 0,001). Korespondující změny byly dosaženy i v sekundárních ukazatelích účinnosti. Všechny dvojitě slepé studie pak měly otevřené extenze, kdy byly podávány další série rituximabu. Účinnost 2. série byla nejméně tak dobrá jako efekt 1. série, počet pacientů v remisi byl po 2. sérii dvojnásobný (13 % vs. 6 %). Další extenze pak prokázaly neklesající účinnost i při opakovaném podání až 10 sérií. Vliv rituximabu na strukturální progresi byl ve studii REFLEX hodnocen pomocí modifikovaného Genantova skóre. Po jednom roce došlo k signifikantnímu zpomalení rentgenové progrese po rituximabu oproti placebu. Rituximab byl také zkoušen u pacientů dosud neléčených MTX. I v této studii byl rituximab vysoce klinicky účinný a zpomaloval rentgenovou progresi. První studie byly prováděny převážně u pacientů s pozitivními revmatoidními faktory. V dalších studiích se potvrdilo, že účinnost je pravděpodobně lepší u pacientů s pozitivitou revmatoidních faktorů anebo

anti-CCP protilátek (ACPA). Metaanalýza výsledků léčby z 10 evropských registrů potvrdila lepší účinnost rituximabu u pacientů s pozitivitou revmatoidních faktorů nebo ACPA protilátek, přičemž nejlepší byla u nemocných s dvojitou pozitivitou. Výraznější efekt rituximabu na protekci kloubů proti destrukcím u pacientů s pozitivitou RF a/nebo ACPA byl zaznamenán i ve studii IMAGE, která byla provedena u pacientů s časnou RA dosud neléčených MTX. Nedávno byla publikována i data po 2 letech léčby, která ukázala zpomalení progrese u pacientů léčených kombinací rituximab + MTX oproti MTX samotnému o 61 %. Lepší výsledky u ACPA a RF pozitivních pacientů byly získány i ve společné analýze registrů CERRERA (obr. 6.3). Byl také zkoumán efekt dávky rituximabu, přičemž některé studie prokázaly adekvátní účinek dávky 1000 mg a 500 mg i.v. Nedávno publikovaná studie z francouzského registru AIR ukázala výbornou účinnost rituximabu u pacientů s RA s revmatoidní vaskulitidou. Další studie ukázala účinnost u primárního Sjögrenova syndromu se systémovou manifestací a extraglandulárními příznaky. Dle doporučení EULAR jsou k léčbě rituximabem indikováni pacienti s revmatoidní artritidou, u kterých selhala léčba alespoň jedním anti-TNF-α preparátem. A to i přesto, že byla prokázána účinnost rituximabu podávaného jako první biologický lék, a to na úrovni studií (studie IMAGE) a především v registrech, kde je někdy až ve 20 % podáván rituximab jako první biologický lék. Důvodem mohou být kontraindikace pro léčbu anti-TNF-α preparáty. Dle doporučení EULAR proto může být rituximab za určitých okolností použit i jako lék první volby. Těmito okolnostmi se myslí např. lymfom v anamnéze, přítomnost vaskulitidy nebo latentní tuberkulóza. Rituximab má být podáván preferenčně současně s MTX, ale při analýze několika studií a především z registrů se ukázalo, že je možné jej podávat i v kombinaci s ostatními DMARD. Např. ve spojené iniciativě CERRERA, která zahrnovala 10 registrů, byla zjištěna nejméně tak dobrá účinnost kombinace rituximab + leflunomid jako kombinace rituximab + MTX.

Další indikace rituximabu Nově schválenou indikací rituximabu jsou ANCA pozitivní vaskulitidy. Další indikací, ve které byl rituximab zkoušen, je systémový lupus erythematodes (SLE). Randomizovaná, kontrolovaná studie s rituximabem u SLE byla sice negativní, ale důvodem mohlo být i ne zcela optimální uspořádání studie. Naopak existuje celá řada

Rituximab

2,25

a p < 0,001

2

2,5

p < 0,009

p < 0,0001

2,25

p < 0,002

2

1,75

1,75

1,5 delta DAS 28

b

6

1,5

1,25

1,25

1

1

0,75

0,75

RF pozitivní

0,5

RF negativní

0,25

anti-CCP pozitivní

0,5

anti-CCP negativní

0,25

0

0 vstup N = 1476 N = 248

3 měsíce N = 772 N = 152

2,5

6 měsíců N = 658 N = 140

vstup N = 456 N = 138

c p < 0,0001

2,25

3 měsíce N = 281 N = 94

6 měsíců N = 213 N = 67

p < 0,002

delta DAS 28

2 1,75 1,5 1,25 1 0,75

dvojitě séropozitivní

0,5

dvojitě séronegativní

0,25 0 vstup N = 372 N = 59

3 měsíce N = 225 N = 45

6 měsíců N = 164 N= 32

Obr. 6.3 Srovnání účinnosti rituximabu u séropozitivních a séronegativních pacientů v registru CERERRA (podle Chatzidionysiou K, et al. Ann Rheum Dis 2011; 70:1575–1580) RF – revmatoidní faktor, anti-CCP – protilátky proti cyklickému citrulinovanému peptidu, DAS 28 – Disease Activity Score

observačních studií a kazuistik s pozitivními výsledky rituximabu u SLE.

6.5 Nežádoucí účinky

možné podat paracetamol a antihistaminikum. Pomůže i zpomalení rychlosti infuze. Při podávání rituximabu musí být k dispozici základní resuscitační prostředky a personál by měl být vyškolen pro zvládání těchto akutních situací.

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou infuzní reakce; obvyklejší jsou po první infuzi (30–35 %), poté se jejich frekvence snižuje. Nejčastěji se vyskytují bolesti hlavy, hypertenzní reakce, nauzea, pruritus, kopřivka, zčervenání. Většina reakcí je mírné intenzity. Závažné infuzní reakce jsou poměrně vzácné a mohou vyžadovat terapeutickou intervenci (podání paracetamolu, antihistaminik, bronchodilatátorů, glukokortikoidů). Podle doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP lze snížit frekvenci infuzních reakcí i.v. premedikací ve formě 100 mg metylprednisolonu nebo ekvivalentu, podaných 30 minut před infuzí rituximabu. Rovněž je

Infekce Při léčbě může být mírně zvýšen počet závažných infekcí, zvláště u pacientů s nízkými hladinami imunoglobulinů. V klinických studiích s rituximabem byla frekvence závažných infekcí v souvislosti s léčbou rituximabem v dávce 1000 mg oproti placebu mírně zvýšena (4,7 vs. 3,2/100 pacientoroků). Nebyl pozorován vzestup oportunních infekcí, tuberkulózy či reaktivace virových infekcí. Dnes existují dlouhodobá data z registrů a otevřených extenzí při opakovaných sériích, která ukazují jen velmi mírné nebo dokonce žádné zvýšení rizika infekcí při léčbě rituximabem. Údaje o infekcích 71


6

v souvislosti s mírou a délkou deplece B-lymfocytů a s hladinami imunoglobulinů nejsou jasné. Zdá se, že infekce jsou častější při prolongované depleci B‑lymfocytů (více než 3 roky) a při poklesu IgM a IgG. V registrech se ukázalo, že část pacientů v průběhu dlouhodobé opakované léčby vyvine snížené hladiny IgG. Tito pacienti měli nesignifikantně vyšší frekvenci virových hepatitid. Tento nález nebyl potvrzen v otevřených extenzích studií u pacientů, kteří měli iniciálně normální hladiny IgG. Naopak nejvyšší riziko měli pacienti s nízkými hladinami IgM a IgA před léčbou. Poslední konsenzus z roku 2011 uvádí, že predisponujícími faktory pro vznik infekce jsou chronická plicní onemocnění, chronická onemocnění srdce, extraartikulární manifestace RA a nízké hladiny IgG před léčbou. Použití rituximabu může vést k reaktivaci hepatitidy B, především u HBsAg pozitivních pacientů, ale i u HBsAg negativních anti-HBc pozitivních jedinců. Rituximab byl opakovaně použit k léčbě onemocnění spjatých s hepatitidou C, takže v těchto případech je jeho podání možné. Přestože se nezdá, že by riziko infekcí bylo signifikantně zvýšeno, sledování pacientů z hlediska infekcí je vhodné, a to zejména v případech, kdy se rituximab podává opakovaně nebo při poklesu hladin imunoglobulinů pod dolní hranici. Doporučuje se proto provést vyšetření hladin imunoglobulinů před první infuzí. Potřeba sledování hladin imunoglobulinů v průběhu další léčby a zvláště před podáním další série však není jednoznačně určena. U rituximabu nebylo popsáno zvýšené riziko tuberkulózy. Není proto potřeba provádět screening na přítomnost latentní TBC, i když většina nemocných bude mít tato vyšetření provedena, vzhledem k současně platné indikaci rituximabu jako léku 2. linie po selhání anti-TNF léčby. Nicméně podle údajů z českého registru ATTRA je rituximab podáván ve 21 % jako první biologický lék.

Tab. 6.2 Dlouhodobý bezpečnostní profil rituximabu

Malignity Není žádná evidence o tom, že by rituximab zvyšoval riziko malignit, přesto se doporučuje pacienty v tomto smyslu sledovat. Nicméně pro pacienty s RA s malignitou v anamnéze je rituximab vhodnějším lékem než inhibitory TNF-α (tab. 6.2).

Před zahájením léčby provedeme klinické vyšetření – anamnézu se zaměřením na souběžná chronická onemocnění, např. kardiovaskulární nebo plicní, opakující se infekce, alergie – a fyzikální vyšetření. Dále provedeme rutinní laboratorní vyšetření, stanovení hladiny imunoglobulinů, sérologii hepatitidy B, event. hepatitidy C a ke zvážení je i provedení rentgenu plic. Dále je třeba vyhodnotit kontraindikace u nutnosti očkování. Léčba rituximabem je kontraindikována u alergie na rituximab, při souběžném klinicky závažném onemocnění, včetně aktivních infekcí a srdečního selhávání (NYHA 4), a v těhotenství. Základní pravidla před zahájením léčby (podle konsenzu EULAR) jsou uvedena v tabulce 6.1.

Neurologická onemocnění Byly zaznamenány případy progresivní multifokální encefalopatie (PML). Byla popsána u 57 HIV-negativních nemocných léčených rituximabem. Z toho byl rituximab podáván v 52 případech z onkologické indikace a v 5 případech u autoimunitních onemocnění (tři 72

• metaanalýza, 9 randomizovaných kontrolovaných studií + extenze, 2578 pacientů, 5013 pacientoroků • pouze 1 lymfom • SIR pro malignity pro rituximab 1,05 (95% CI 0,76; 1,42) • další analýzy SIR (1,0; 1,1; 1,2; 1,5) • US studie 1,3/100 pacientoroků (95% CI 1,19–1,41) • Pacienti s RA nemají zvýšené riziko malignity oproti běžné populaci.

u revmatoidní artritidy, dva u SLE). Většina nemocných byla současně léčena ještě dalšími imunosupresivními léky. PML se však vyskytuje u nemocných se stejnými diagnózami i bez podání rituximabu. PML je závažné onemocnění, které má v 80–100 % případů fatální vyústění. Proto je nutné aktivně vyhledávat možné neurologické komplikace (zmatenost, motorická slabost, parézy, poruchy řeči, poruchy vidění) a v případě jejich výskytu konzultovat neurologa.

Hematologické abnormality Při léčbě rituximabem se může vyskytnout neutropenie. Léčba by měla být v těchto případech přerušena, dokud se nezjistí, zda je příčinou doprovodná infekce, současně podávaný lék, nádor nebo aplikace rituximabu.

6.6 Doporučení pro sledování bezpečnosti léčby rituximabem a pro léčbu ve zvláštních situacích

Rituximab U pacientů s HbsAg pozitivitou nebo HbsAg negativitou a pozitivitou Hbc by měl být konzultován před zahájením léčby hepatolog. Snížené hladiny imunoglobulinů, především IgG, na začátku léčby jsou rizikovým faktorem pro závažné infekce po rituximabu. Screening na přítomnost latentní TBC není potřeba provádět, i když většina nemocných bude mít tato vyšetření provedena, vzhledem k současně platné indikaci rituximabu jako léku 2. linie po selhání anti-TNF preparátu. Nicméně pacienti dostávají s rituximabem současně i určitou formu pulzní léčby glukokortikoidy, takže u rizikových pacientů je vhodné screening latentní TBC provést. V průběhu již zavedené léčby sledujeme všechny možné nežádoucí účinky rituximabu. Laboratorní vyšetření provádíme zpočátku v měsíčních intervalech, později v intervalech 3 měsíců. Většina pacientů je současně léčena metotrexátem, a proto bezpečnostní kontroly zohledňují i bezpečnost tohoto léku. Monitorování hladin imunoglobulinů, především IgG, je doporučováno u pacientů, kteří měli již před léčbou hypogamaglobulinemii. Monitorování hladin B-buněk není v běžné klinické praxi doporučováno.

Očkování Bylo provedeno několik studií s vakcinací u nemocných léčených rituximabem. Jejich výsledky naznačovaly možnou sníženou účinnost očkování. Rituximab snižoval imunitní odpověď na neoantigen pneumokoka a na očkování proti chřipce, zatímco odpověď na očkování proti tetanu byla nezměněná. Humorální odpověď na očkování proti chřipce se upravovala až za 6–10 měsíců. Zajímavé je, že pacienti dříve očkovaní proti chřipce měli větší pravděpodobnost vývinu protektivních titrů protilátek, což by byl argument podporující pravidelné roční očkování. Je tedy doporučeno očkovat proti chřipce a pneumokokům stejně jako u jiných rizikových pacientů, optimálně ještě před zahájením léčby rituximabem. Používání živých či atenuovaných vakcín doporučováno není, podobně jako u jiných biologických léků. Těhotenství a kojení Bylo referováno o několika pacientkách, které otěhotněly během léčby rituximabem, jejich porody proběhly normálně a porodily zdravé děti. Nicméně žádné studie v tomto smyslu provedeny nebyly a množství dat je nedostatečné. Rituximab je IgG1 molekula a prostupuje placentou. Pokud je podáván ve druhém a třetím trimestru, mohou jeho hladiny v séru plodu dosáhnout hladin srovnatelných s matkou. To může vést k poklesu B-buněk u dítěte a není známo, jaký vliv to může na

dítě mít. V SPC produktu výrobce doporučuje ukončit podávání rituximabu 12 měsíců před koncepcí. Literatura Buch MH, Smolen JS, Betteridge N, et al. Updated consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011; 70:909– 920. Cohen DSB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double blind, placebo controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty two weeks. Arthritis Rheum 2006; 54:2793–2806. Cruyssen BV, Durez P, Weskovens P, et al. The Belgian MIRA (MabThera in Rheumatoid Arthritis/registry: clues for the optimization of rituximab treatment strategies. Arthritis Res Ther 2010; 12:R169. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebo – controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab’s Efficacy in MTX Inadequate Responders (SERENE). Ann Rheum Dis 2010; 69(9):1629–1635. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz Sosnowska A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of phase II. double blind, placebo controlled, dose ranging trial (DANCER). Arthritis Rheum 2006; 54:1390–1400. Furst DE, Keystone EC, Braun J, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2011. Ann Rheum Dis 2012; 71(Suppl II):i2–i45. Keystone E, Emery P, Peterfy C, et al. Rituximab inhibits structural joint damage in patients with rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitor therapies. Ann Rheum Dis 2009; 68(2):216–221. Rubbert-Roth A, Tak PP, Zerbini C, et al. Efficacy and safety of various repeat treatment dosing regimens of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis: results of a Phase III randomized study (MIRROR). Rheumatology (Oxford) 2010; 49:1683–1693. Smolen J, Keystone EC, Emery P, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66(2):143–150. Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010; 69:964–975.

6

73


6

74

Tak PP, Rigby FC, Rubbert A, et al. Rituximab in combination with methotrexate (MTX) significantly inhibits joint damage and improves clinical outcomes in patients with early active RA who are naive to MTX: a randomized active comparator placebo-controlled trial (IMAGE). Arthritis Rheum 2009; 60:636. Van Assen S, Agmon-Levin N, Elkayam O, et al. EULAR recommendations for vaccination in adult patients with

autoimmune inflammatory rheumatic diseases. Ann Rheum Dis 2011; 70:414–422. Vencovský J. a výbor ČRS. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti. Čes Rev matol 2009; 17:146–160.

7 Tocilizumab Heřman Mann

Interleukin 6 (IL-6) je glykoprotein o molekulové hmotnosti 26 kDa s helikální strukturou, který je produkován především mononukleáry, fibroblasty a endoteliálními buňkami. Tvorba IL-6 je stimulována interleukinem 1 a 2, TNF-α a interferony. Receptory pro IL-6 (IL-6R), označované také jako CD126, jsou exprimovány na povrchu T-lymfocytů, aktivovaných B-lymfocytů a hepatocytů, ovšem díky mechanizmu přenosu signálu není účinek IL-6 omezen pouze na tyto buňky. Samotné navázání molekuly IL-6 na transmembránový receptor nevede k jejich aktivaci. Teprve vytvoření hexameru složeného ze dvou komplexů IL-6/IL-6R a dvou molekul gp130, které jsou ubikviterně přítomny na povrchu buněk, vede k fosforylaci šesti molekul tyrosinu přítomných v intracelulární části gp130 za účasti cytoplazmatických JAK tyrosinkináz a následně k dimerizaci STAT3 (signal transducer and activator of transcription), které se translokují do jádra a aktivují přepis patřičných genů. Molekulu gp130 využívají k přenosu signálu i další cytokiny z rodiny IL-6, mezi něž patří např. interleukin 11, interleukin 27, ciliární neurotrofický faktor, kardiotrofin 1 a onkostatin M. Kromě transmembránové formy se IL-6R vyskytuje i v rozpustné formě (sIL-6R). Na rozdíl od receptorů jiných cytokinů vytváří solubilní sIL-6R vazbou s IL-6 stimulační komplex schopný aktivovat gp130 i na povrchu buněk, které transmembránové IL-6R neexprimují. Tento proces se označuje jako trans-signalizace (obr. 7.1). Samotný IL-6 upreguluje proteiny SOCS (suppressors of cytokine signalling), které pomocí molekul STAT3 inhibují přenos signálu IL-6 a zajišťují tak zpětnou vazbu. IL-6 se významně podílí na regulaci zánětlivé odpovědi a hraje důležitou roli v patogenezi řady autoimunitních a nádorových onemocnění. První popsanou funkcí IL-6 byla podpora diferenciace B-lymfocytů na plazmatické buňky. IL-6 dále vyvolává růst a diferecia ci cytotoxických T-lymfocytů, stimuluje angiogenezi a tvorbu destiček z megakaryocytů. IL-6 také aktivuje

mIL-6R

IL-6

IL-6

sIL-6R

buněčná membrána gp130

klasický přenos signálu

gp130

trans-signalizace

Obr. 7.1 Schematické znázornění přenosu signálu IL-6 IL-6 – interleukin 6, mIL-6R – membránový receptor pro IL‑6, sIL-6R – solubilní receptor pro IL-6, gp130 – transducer signálu gp130

buňky endotelu, které exprimují adhezivní molekuly a prostřednictvím chemokinů IL-8 a MCP-1 (monocyte chemoattractant protein) vyvolávají migraci neutrofilů do místa zánětu. V hepatocytech indukuje IL-6 tvorbu reaktantů akutní fáze, včetně fibrinogenu, C-reaktivního proteinu, sérového amyloidového proteinu A a hepcidinu, a zároveň tlumí tvorbu albuminu, transferinu a cytochromu P450. IL-6 prostřednictvím ovlivnění systému OPG/RANK/RANKL stimuluje diferenciaci a aktivaci osteoklastů. Zvýšením produkce VEGF podporuje IL-6 angiogenezi a stimuluje proliferaci fibroblastů. U nemocných s revmatoidní artritidou jsou pleiotropní účinky IL-6 zodpovědné jak za celkové symptomy onemocnění (např. teplota, únava, anemie), tak za jeho lokální projevy (např. artritida, periartikulární osteoporóza a vznik erozí) (obr. 7.2).

7.1 Mechanizmus účinku Tocilizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6, která se váže s vysokou afinitou na transmembránovou i solubilní formu IL-6R. Vazba zabraňuje vzniku komplexu IL-6/IL-6R a tím blokuje přenos signálu IL-6. K dosažení maximální saturace 75

Biologická léčba zánětlivých autoimunitních onemocnění v revmatologii, gastroenterologii a dermatologii buňky mezenchymu, fibroblasty/synoviocyty

endotel

monocyty/ makrofágy aktivace T-lymfocytů

IL-6

7

hepatocyty reaktanty akutní fáze hepcidin, CRP

vyzrávání megakaryocytů B-lymfocyty

aktivace osteoklastů resorpce kostí

trombocytóza autoprotilátky revmatoidní faktory

hyper-γ-globulinemie

Obr. 7.2 Schematické znázornění pleiotropních účinků interleukinu 6 při RA (upraveno podle Choy E . Rheum Dis Clin North Am 2004; 30:405–415)

sIL-6R in vivo dochází při koncentraci tocilizumabu v séru vyšší než 1 μg/ml, ale přenos signálu IL-6 je blokován po celou dobu přítomnosti volného tocilizumabu v séru. Tocilizumab je stejně jako endogenní IgG katabolizován buňkami retikuloendoteliálního systému. Tocilizumab je zatím jediným přípravkem ovlivňujícím IL-6, který je schválen ke klinickému použití. V současné době probíhá klinické zkoušení dalších léčiv blokujících účinky IL-6. Patří mezi ně plně humánní monoklonální protilátka proti IL-6Rα sarilumab a dále monoklonální protilátky zaměřené přímo proti IL-6: BMS945429, sirukumab a olokizumab.

7.2 Farmakokinetika Po intravenózním podání prochází tocilizumab bifázickou eliminací. Při nižší sérové hladině léčiva hraje hlavní roli na koncentraci závislá nelineární clearance. Při vyšších koncentracích tocilizumabu dochází k saturaci nelineární clearance a eliminace léčiva je pak určována hlavně lineární clearancí. Poločas tocilizumabu je proto závislý na koncentraci. Po podání první dávky 8 mg/kg byl průměrný poločas eliminace 160,2 hodiny. Po aplikaci 3 dávek dochází k jeho prodloužení na 242 hodin, což odpovídá poločasu eliminace lidského imunoglobulinu. Na hladinu tocilizumabu nemá vliv současné podávání metotrexátu, NSA nebo glukokortikoidů.

76

7.3 Indikace a dávkování Tocilizumab je indikován v kombinaci s metotrexátem (MTX) k léčbě revmatoidní artritidy po selhání předchozí léčby chorobu modifi kujícími léky nebo inhibitory TNF-α. Doporučená dávka přípravku tocilizumab je 8 mg/kg tělesné hmotnosti (maximálně 800 mg) formou intravenózní infuze v intervalu 4 týdnů. V případě intolerance MTX, nebo pokud je pokračování léčby MTX nevhodné, lze tocilizumab podávat i v monoterapii. Tocilizumab je dále v České republice registrován pro léčbu aktivní systémové juvenilní idiopatické artritidy (sJIA) u pacientů ve věku 2 let a starších, u nichž nebyla dostatečná odpověď na předchozí léčbu nesteroidními antirevmatiky a glukokortikoidy. Přípravek lze v této indikaci podávat v monoterapii (v případě intolerance MTX nebo pokud léčba MTX není vhodná) nebo v kombinaci s MTX. Doporučená dávka pro léčbu sJIA je 8 mg/kg jednou za 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností 30 kg a vyšší nebo 12 mg/kg jednou za 2 týdny u pacientů s nižší hmotností. Vzhledem k omezeným údajům o možné teratogenitě a transplacentárním přenosu u lidí by tocilizumab neměl být podáván těhotným a kojícím ženám. Doporučuje se přípravek vysadit půl roku před plánovaným početím. V současné době probíhají klinická hodnocení zaměřená na posouzení účinnosti a bezpečnosti podkožní aplikace tocilizumabu a lze předpokládat, že v budoucnu bude dostupná i tato aplikační forma.

Tocilizumab

7.4 Klinická účinnost Revmatoidní artritida Účinnost tocilizumabu v léčbě revmatoidní artritidy (RA), a to jak na klinické projevy onemocnění, tak na rentgenovou progresi, byla prokázána v řadě klinických hodnocení u různých populací nemocných. Díky svému mechanizmu účinku snižuje tocilizumab výrazně hladiny reaktantů akutní fáze, což může ovlivnit hodnocení aktivity RA pomocí kompozitního skóre DAS 28. Ovšem, i pokud jsou k hodnocení použity parametry, které nezohledňují reaktanty akutní fáze (např. index CDAI, počet oteklých a citlivých kloubů), je účinnost tocilizumabu srovnatelná s inhibitory TNF-α. Ve většině klinických hodnocení byl tocilizumab podáván v kombinaci s MTX, ale asi pětina pacientů jej dostávala v kombinaci s jinými chorobu modifikujícími léky (DMARD) bez zjevného rozdílu v účinnosti. V poslední době přibývá klinických hodnocení zaměřených na posouzení účinnosti tocilizumabu v monoterapii (tab. 7.1). První ověření bezpečnosti a účinnosti léčby tocilizumabem poskytlo několik klinických hodnocení I. a II. fáze klinického zkoušení, které probíhaly v Japonsku a v Evropě. První údaje o příznivém vlivu léčby tocilizumabem na rentgenovou progresi RA poskytla japonská studie SAMURAI, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2007. Pro registraci přípravku v zemích Evropské unie a v USA byly ale nejdůležitější výsledky pěti souběžně provedených klinických hodnocení s obdobným uspořádáním, které prokázaly účinnost přípravku u různých skupin nemocných. Do studie OPTION (tOcilizumab Pivotal Trial in methotrexate Inadequate respONders) bylo zařazeno celkem 623 nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu MTX a s průměrnou dobou trvání onemocnění 7,5 roku. Pět až deset procent pacientů v každé skupině bylo v minulosti léčeno blokátory TNF-α. Nemocní ke své zavedené léčbě MTX v dávce 10–25 mg/týdně dostávali navíc tocilizumab v dávce 8 mg/kg (n = 205), 4 mg/kg (n = 214) nebo placebo (n = 204). V 16. týdnu sledování byla nemocným, kteří nedosáhli alespoň 20% snížení počtu oteklých a citlivých kloubů, nabídnuta léčba tocilizumabem v dávce 8 mg/kg. Základním hodnoceným parametrem bylo dosažení odpovědi ACR 20 v týdnu 24. Tohoto cíle dosáhlo 120 (59 %) nemocných léčených tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, 102 (48 %) nemocných léčených tocilizumabem v dávce 4 mg/kg a 54 (26 %) nemocných z kontrolní skupiny (OR 4,0; 95%; CI 2,6–6,1; p < 0,0001 pro tocilizumab 8 mg versus

placebo). Odpovědi ACR 70 a remise podle DAS 28 kritérií dosáhlo ve skupině 8 mg/kg 45 (22 %) a 47 (27 %) nemocných, ve skupině 4 mg/kg 26 (12 %) a 21 (13 %) nemocných a ve skupině kontrolní 4 (2 %) a 1 (0,8 %) pacient (p < 0,0001). Incidence nežádoucích účinků byla ve všech skupinách srovnatelná, závažné infekce byly častější u nemocných léčených tocilizumabem. Frekvence závažných infekcí byla 3,05 případu na 100 pacientoroků ve skupině léčené tocilizumabem v dávce 4 mg/kg, 6,05/100 pacientoroků u nemocných léčených dávkou 8 mg/kg a 2,29/100 pacientoroků u nemocných na monoterapii MTX. V klinickém hodnocení TOWARD (Tocilizumab in cOmbination With traditional DMARD therapy) bylo celkem 1220 nemocných po selhání léčby různými DMARDs randomizováno v poměru 2:1 k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg nebo placebem po dobu 24 týdnů. Průměrná doba trvání RA byla 10 let. Stejně jako v klinickém hodnocení OPTION byla nemocným s nedostatečnou odpovědí v 16. týdnu sledování poskytnuta léčba tocilizumabem. V týdnu 24 dosáhlo odpovědi ACR 20 na 61 % nemocných léčených tocilizumabem a 25 % nemocných v kontrolní skupině. ACR 50 a 70 dosáhlo 38 % a 21 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s 9 % a 3 % pacientů v kontrolní skupině (p < 0,0001). Rozdíl v aktivitě onemocnění mezi oběma skupinami byl patrný již po dvou týdnech léčby. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 6,7 % nemocných léčených tocilizumabem a u 4,3 % pacientů na placebu. Incidence závažných infekčních komplikací byla celkově nízká, byl zaznamenán jeden případ oportunní infekce Mycobacterium avium. Cílem klinického hodnocení RADIATE (RheumAtoiD Arthritis Study in Anti-TNF FailurEs) bylo zjistit účinnost tocilizumabu po selhání léčby blokátory TNF-α. Celkem 499 nemocných s aktivní chronickou RA trvající průměrně 11–13 let, u nichž selhala léčba jedním nebo více inhibitory TNF-α, bylo randomizováno k léčbě tocilizumabem v dávce 4 mg/kg, 8 mg/kg nebo i.v. placebem v kombinaci s MTX (průměrná dávka 16 mg týdně). Odpovědi ACR 20 dosáhlo ve 24. týdnu 50 % nemocných na dávce 8 mg/kg, 30,4 % nemocných na 4 mg/kg a 10,1 % nemocných v kontrolní skupině. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi odpovědí a celkovým počtem nebo posledním podávaným TNF-α blokátorem. Závažné nežádoucí účinky byly častější v kontrolní skupině (11,3 % – placebo, 6,3 % – 8 mg/kg a 7,4 % – 4 mg/kg). Byl zaznamenán jeden případ stafylokokové artritidy, jeden případ nekrotizující pneumonitidy a jeden případ perforace střeva v důsledku akutní divertikulitidy. Klinické hodnocení LITHE (TociLIzumab safety and THE prevention of structural joint damage trial)

7

77

7

78

SATORI (2009) SAMURAI (2007) ADACTA (2013)

556 1157

MTX naivní/ časná DMARD

MTX (nesnášenlivost nebo kontraindikace)

326

naivní na 673 nebo bez selhání MTX MTX 127 DMARD 306

164

623 1220 499 619 1196 359

adalimumab/TCZ 8m

MTX/TCZ 8m DMARDs/TCZ 8m

MTX/TCZ 8m

PL/TCZ 4/TCZ 8 PL/TCZ 8 PL/TCZ 4/TCZ 8 PL/TCZ 8 PL/TCZ 4/TCZ 8 PL/2/4/8 TCZ m versus kombinace TCZ 8m/TCZ 8 PL/TCZ 4/TCZ 8m/ TCZ 8 PL/TCZ 4m/TCZ 8m

Počet Léčebné větve pacientů

MTX DMARD TNFi DMARD MTX MTX

Předchozí selhání

MTX MTX

MTX DMARD MTX DMARD MTX MTX

ACR50

65/49

25/80 34/78

53/70

47/28

11/49 13/64

34/44

11/31/44 9/38 4/17/29 11/30 25/47/56 10/29/36 61/63/ 28/37/ 63/74 41/53 70/72 40/46 65/74/70/ 43/48/ 75 48/57 57/78 26/40

26/48/59 25/61 10/30/50

Kombina- ACR20 ce s

33/18

6/30 6/44

15/28

26/35/39

4/16/20 6/12/ 16/37 25/25 25/35/ 30/39 20/16

25/50 10/50

33/44

33/33

21/33/34 13/33 0/18/23

Změna HAQ (%)

2/12/22 3/21 1/5/12

ACR70

6,1/2,3

0,1/0,2 1,14/0,42/ 0,26/0,08++

1,1/0,3/0,3

RTG+

24

24 52

24

12

24 24

52 16

24 24 24

Délka (týdny)

DMARD – chorobu modifikující léčiva, m – monoterapie, MTX – metotrexát, PL – placebo, TCZ – tocilizumab, TNFi – inhibitor tumor nekrotizujícího faktoru α *publikace pouze formou abstraktu +změna celkového Genantem modifikovaného Sharpova skóre, kromě studie SAMURAI, kde byla použita modifikace podle van der Heijdeové ++ výsledky z týdne 52

Monoterapie

Monoterapie vs. kombinace

Kombinace

Klinické hodnocení (rok publikace) OPTION (2008) TOWARD (2008) RADIATE (2008) ROSE (2012) LITHE (2011) CHARISMA (2006) ACT-RAY (2012) FUNCTION (2013)* Nishimoto (2004) AMBITION (2010)

Tab. 7.1 Přehled základních placebem kontrolovaných hodnocení – tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy (podle Schoels MM, et al. Ann Rheum Dis 2013; 72:583–589)


Tocilizumab bylo zaměřeno na posouzení schopnosti tocilizumabu ovlivňovat rentgenovou progresi u nemocných s RA. Celkem 1196 nemocných bylo randomizováno k léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg (n = 398) nebo 4 mg/kg (n = 399) či k podávání placeba. Všichni nemocní byli dále léčeni MTX v dávce 10–25 mg týdně. Při hodnocení rentgenové progrese onemocnění pomocí Genantovy modifikace Sharpova skóre v týdnu 52 byla progrese nemocných léčených tocilizumabem statisticky významně menší než u nemocných v kontrolní skupině (0,3, 0,3 a 1,1; p < 0,0001). Po roce sledování bylo bez rentgenové progrese 85 % nemocných léčených dávkou 8 mg/kg, 81 % léčených 4 mg/kg a 67 % nemocných v kontrolní skupině. V rámci studie LITHE byli nemocní po 52 týdnů trvající dvojitě slepé fázi převedeni do 52 týdnů trvající nezaslepené extenze, v jejímž rámci všichni dostávali účinnou látku v dávce 8 mg/kg. Po dvou letech léčby byla průměrná změna v Genantem modifikovaném Sharpově skóre ve skupině původně léčené placebem 1,96, ve skupině léčené tocilizumabem v dávce 4 mg/kg 0,58 (p ≤ 0,0025 versus placebo + MTX) a ve skupině léčené tocilizumabem 8 mg/kg 0,37 (p ≤ 0,0025 versus placebo + MTX). Podíl nemocných v remisi definované jako DAS 28 skóre nižší než 2,6 stoupl ze 48 % v týdnu 52 na 65 % v týdnu 104. Zlatým standardem v léčbě RA i v současné době zůstává metotrexát a biologická léčiva jsou obvykle podávána v kombinaci s metotrexátem. V klinickém hodnocení AMBITION (The Actemra versus Methotrexate double-Blind Investigative Trial In mONotherapy) byla u 572 nemocných srovnávána účinnost monoterapie 60

tocilizumabem v dávce 8 mg/kg s monoterapií MTX v dávce 20 mg týdně. V týdnu 24 dosáhlo odpovědi ACR 20, ACR 50 a ACR 70 celkem 70 %, 44 % a 28 % nemocných léčených tocilizumabem ve srovnání s 53 %, 34 % a 15 % nemocných na MTX. Remise podle kritérií DAS 28 dosáhlo 34 % nemocných na tocilizumabu a 12 % nemocných v kontrolní skupině. Toto klinické hodnocení je první a zatím jediné, které prokázalo vyšší účinost biologického léčiva v porovnání s MTX (obr. 7.3). Incidence nežádoucích účinků byla v obou skupinách obdobná (79,9 % při léčbě tocilizumabem a 77,5 % při léčbě MTX). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 3,8 % pacientů léčených tocilizumabem a 2,8 % pacientů léčených MTX, závažné infekce byly častější u nemocných léčených tocilizumabem (1,4 vs. 0,7 %). Na otázku, zda je u nemocných s nedostatečnou odpovědí na MTX vhodnější přidat tocilizumab do kombinace (strategie add-on), nebo MTX vysadit a pokračovat jen monoterapií biologickým přípravkem (strategie switch), hledalo odpověď klinické hodnocení fáze IIIb ACT-RAY. Primárního cíle, jímž byla remise podle DAS 28 ve 24. týdnu léčby, dosáhlo 40,4 % nemocných ve skupině léčené kombinací a 34,8 % pacientů na monoterapii. Rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný (p = 0,19). Rentgenová progrese byla v obou skupinách velmi malá, bez progrese (nemocní nedosáhli nejnižší hodnotitelné změny v Genantově modifikaci Sharpova skóre) bylo 91 % nemocných léčených kombinací s MTX a 87 % pacientů na monoterapii tocilizumabem, tento rozdíl nebyl statisticky významný. Frekvence nežádoucích účinků byla v obou skupinách obdobná, kromě zvýšení aminotransferáz, které bylo častější při kombinované léčbě (7,8 % versus 1,2 %).

7

50

% pacientů

40

ADA 40 mg + placebo (IV) (n = 162) TCZ 8 mg/kg + placebo (SC) (n = 163)

34 8

30

7 6

DAS 28

20

12 10

5 4 3 2

0

1

MTX (n = 284)

TCZ 8 mg/kg (n = 286)

Obr. 7.3 Srovnání monoterapie metotrexátem a tocilizumabem – klinické hodnocení AMBITION; dosažení DAS 28 remise v týdnu 24 MTX – metotrexát, TCZ – tocilizumab

0

zařazení

týden 4

týden 8

týden 12

týden 16

týden 20

týden 24

Obr. 7.4 Srovnání účinnosti monoterapie adalimumabem a tocilizumabem – klinické hodnocení ADACTA; klinická aktivita hodnocená pomocí DAS 28 v čase ADA – adalimumab, TCZ – tocilizumab

79


7

80

Na účinnost monoterapie bylo zaměřeno i klinické hodnocení ADACTA, které poskytuje první přímé porovnání dvou biologických přípravků s různým mechanizmem účinku. Celkem 326 nemocných bylo randomizováno k monoterapii tocilizumabem nebo adalimumabem v běžných dávkách. Hlavním sledovaným parametrem byla klinická odpověď hodnocená pomocí změny kompozitního skóre DAS 28 v týdnu 24. Léčbu předčasně ukončilo 24 nemocných (15 %) léčených tocilizumabem a 28 (17 %) léčených adalimumabem. Příčinou byly nežádoucí účinky (9 ve skupině TCZ, 10 ve skupině ADA), úmrtí (2 ve skupině TCZ), nedostatek účinnosti (7 ve skupině TCZ a 14 ve skupině ADA) a odmítnutí léčby nebo nespolupráce pacienta (6 v obou skupinách). Průměrná změna skóre aktivity DAS 28 byla ve skupině léčené tocilizumabem -3,3 a ve skupině léčené adalimumabem -1,5 (p < 0,0001), rozdíl v klinické odpovědi mezi oběma skupinami nemocných byl patrný již po osmi týdnech léčby (obr. 7.4). V době ukončení sledování po 24 týdnech bylo ve stavu nízké klinické aktivity (DAS 28 ≤ 3,2) 51,5 % nemocných léčených tocilizumabem, ale pouze 19,8 % pacientů na adalimumabu. Remise (definované jako DAS 28 ≤ 2,6) dosáhlo 39,9 % nemocných léčených tocilizumabem a jen 10,5 % léčených adalimumabem (p < 0,0001 pro obě srovnání). Výskyt nežádoucích účinků, včetně závažných, byl v obou skupinách srovnatelný. Zatím poslední klinické hodnocení, jehož výsledky byly publikovány pouze formou abstraktu, je studie FUNCTION zaměřená na nemocné s časnou revmatoidní artritidou s rizikem závažného průběhu onemocnění. Celkem 1157 nemocných s RA trvající méně než 2 roky, kteří nebyli nikdy léčeni metotrexátem, bylo v poměru 1:1:1:1 randomizováno k monoterapii tocilizumabem v dávce 8 mg/kg, k léčbě kombinací metotrexátu a tocilizumabu v dávce 8 mg/kg nebo 4 mg/kg nebo k léčbě samostatným metotrexátem. Základního hodnoceného cíle, remise podle DAS 28 v týdnu 24, dosáhlo 45 % nemocných léčených tocilizumabem 8 mg/kg v kombinaci s metotrexátem, 39 nemocných na monoterapii tocilizumabem, 32 % nemocných léčených kombinací metotrexátu s tocilizumabem v dávce 4 mg/kg a pouze 15 % nemocných na metotrexátu. Všechny rozdíly byly statisticky signifikantní ve srovnání s kontrolní skupinou léčenou metotrexátem. Tyto výsledky ukazují, že tocilizumab v kombinaci s metotrexátem i v monoterapii je účinný jak při zmírnění klinických příznaků onemocnění, tak při zpomalení rentgenové progrese. Tocilizumab je navíc jediným biologickým přípravkem, který je v monoterapii prokazatelně účinnější než metotrexát. I nadále platí obecné doporučení podávat při léčbě revmatoidní

artritidy tocilizumab v kombinaci s MTX. U nemocných s RA, kteří z důvodu kontraindikace nebo intolerance nemohou dostávat MTX, je, na základě publikovaných výsledků, racionální zvolit monoterapii tocilizumabem. Tento názor zastává i mezinárodní konsenzus pro léčbu blokátory IL-6 z roku 2013.

Juvenilní idiopatická artritida se systémovým nástupem Účinnost tocilizumabu při léčbě juvenilní idiopatické artritidy se systémovým nástupem (sJIA) byla ověřena ve dvou studiích II. fáze klinického hodnocení a v jedné dvojitě slepé, placebem kontrolované studii. Jednorázové podání tocilizumabu v dávce 2, 4 nebo 8 mg/kg skupině 18 dětí vedlo k výraznému snížení aktivity onemocnění, které v závislosti na dávce trvalo až 8 týdnů po aplikaci. Opakovaná aplikace tocilizumabu v intervalu 2 týdny u skupiny 11 japonských dětí se sJIA rezistentní vůči standardní léčbě vedla u deseti z nich ke zlepšení o 50 % podle JIA DOI a u sedmi ke zlepšení o 70 %. Na základě těchto slibných výsledků byla provedena studie III. fáze klinického hodnocení. Po 6 týdnech otevřené úvodní fáze bylo 44 dětí randomizováno k tříměsíční léčbě tocilizumabem v dávce 8 mg/kg v intervalu 2 týdny nebo placebem. Po úvodní fázi dosáhlo 91 % dětí ACR Pedi 30, 86 % dosáhlo ACR Pedi 50 a 68 % dosáhlo ACR Pedi 70. V průběhu zaslepené fáze si ACR Pedi 30 udrželo 80 % dětí léčených tocilizumabem ve srovnání se 17 % v kontrolní skupině. Kazuistická sdělení svědčí také pro dobrou účinnost tocilizumabu při léčbě Stillovy choroby v dospělosti. K poklesu CRP a klinické aktivity onemocnění docházelo u nemocných s RA i sJIA již po podání první infuze. Další indikace pro léčbu tocilizumabem V Japonsku je tocilizumab registrován k léčbě vzácného lymfoproliferativního onemocnění – Castlemanovy choroby. V kazuistických sděleních a malých pilotních studiích byla popsána účinnost tocilizumabu při léčbě sekundární amyloidózy, vaskulitid velkých cév, revmatické polymyalgie, SLE a systémové sklerózy. Pro žádnou z těchto indikací není zatím tocilizumab registrován. Klinické hodnocení u nemocných s axiální spondyloartritidou bylo předčasně ukončeno pro neúčinnost.

7.5 Nežádoucí účinky Podle analýzy Cochranovy spolupráce z roku 2010 je riziko nežádoucích účinků při léčbě revmatoidní artritidy tocilizumabem 1,2x vyšší ve srovnání s kontrolní

BIOLOGICKÁ LÉČBA ZÁNĚTLIVÝCH AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ

Recommend Documents