Biologická léčba revmatických onemocnění Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc. Revmatologický ústav Praha CERGE 2010
Biologická léčba revmatických onemocnění v České republice infliximab
MTX (DMARD) selhání
etanercept
MTX (DMARD) selhání
adalimumab
MTX (DMARD) selhání
rituximab abatacept
TNF selhání TNF selhání
Registrovány a zatím nehrazeny tocilizumab golimumab certolizumab
RA AS PsA RA, JCA AS PsA RA, JCA AS PsA RA RA
Biologická léčba v ČR - indikace 1. Základní dokumenty - Bečvář R, Vencovský J, Němec P, Suchý D, Procházková L, Pavelka K. Doporučení České revmatologické spolenosti pro léčbu revmatoidní artritidy. Účinnost a strategie léčby. Čes Revmatol 2007; 15, 2: 73-90 - Šedová L, Štolfa J, Horák P, Pavelka K. Doporučení České revmatologické společnosti pro monitorování bezpečnosti léčby revmatoidní artritidy. Česká revmatologie 2009;1(17):4-15 -Pavelka K, Štolfa J, Vencovský J. Doplněk standardních léčebných postupů u ankylozující spondylitidy. Čes Revmatol 2004; 12, 1:30-35 - Vencovský J. a výbor České revmatologické společnosti: Bezpečnost biologické léčby - Doporučení české revmatologické společnosti. Čes Revmatol 2009;17(3):146-160 - Štolfa J, Pavelka K, Vencovský J: Standardní postupy v léčbě psoriatické artritidy. Česká revmatologie 2005, 13(3): 97-105 - Pavelková A. Revmatoidní artritida a biologická léčba: Průvodce ošetřujícího lékaře. Praha : Maxdorf Jessenius, 2009. 125 s.
Podmínky pro aplikaci biologických léků v ČR ► ► ► ► ► ► ►
Lék je registrován v dané indikaci Lék má úhradu Centrum biologické léčby – návrh ČRS Zvláštní smlouva s pojišťovnami Zapojení do registru ATTRA Aplikace podle Doporučení ČRS Schválení revizním lékařem
Problémy biologické léčby Ke dni 14. 9. 2010 ► Nemáme zvláštní smlouvy ► Neznáme - budget - počty pacientů - další ukazatel (?)
Referenční období (?) ► Úhrada za léky (?) Nová centrum doporučena – schválena (?) Nejistota kolem dalších biologických léků (tocilizumab, golimumab, certolizumab) Etické problémy Nejistota Čekací listiny ►
REVMATOIDNÍ ARTRITIDA ► Nejčastější
primárně zánětlivé revmatické onemocnění
► Způsobuje
bolest, otoky a deformity kloubů
► Snižuje
funkční schopnosti až invalidizuje
► Snižuje
kvalitu života
► Zkracuje ► Doba
život nemocných o 5-10 let
přežití u vysoce aktivní RA srovnatelná
s dobou přežití u pokročilé Hodgkinovy nemoci nebo u ICHS s postižením 3 cév
ČASNÁ RA VŘETENOVITÉ ZDUŘENÍ PIP
DEFORMITY RUKOU
LABUTÍ ŠÍJE
KNOFLÍKOVÁ DÍRKA
Protruze acetabula
ATLANTOAXIÁLNÍ SUBLUXACE
Vaskulitida s malými infarkty
Vaskulitida s gangrénou
Cíle léčby u RA Navození remise
Zábrana vzniku strukturálních změn
Podstatné snížení aktivity nemoci a rozsahu synovitidy
Zpomalení vývoje strukturálního poškození
Udržení nebo zlepšení funkčního stavu Udržení nebo zlepšení psychosociálního stavu
Pokrok v léčbě RA v posledních letech Léky
Cíle
1985
MTX/SSZ
Příznaky & symptomy
1995
Kombinace
2000
Koncepty
Leflunomide
Poškození kloubů
TNF blokátory
Zastavit destrukci kloubů
Časná léčba
Předcházet destrukci kloubů
Přísná kontrola Časná intenzivní léčba
2008
Remise
Chorobu modifikující léky RA (DMARDs)
antimalarika soli zlata sulfasalazin methotrexat azathioprin leflunomid cyklosporin cyklofosfamid
etanercept infliximab adalimumab rituximab abatacept tocilizumab golimumab certolizumab
Strategie léčby RA časná diagnóza RA ► bazální aktivita a strukturální poškození ► prognóza ►
Zahájení léčby ► vzdělání pacienta ► terapie DMARD do 3 měsíců ► uvažte NSA ► uvažte lokální a systémové KS ► fyzikální léčba
Periodické hodnocení aktivity
adekvátní odpověď
ACR Guidelines,2002 UPDATE, Arthritis Rheum. 2002,46:328-46
Nedostatečná odpověď (aktivní nemoc po 3 měsících léčby)
Strategie léčby RA Nedostatečná dopověď (3 měsíce max. léčby)
MTX Naive
MTX
Jiné DMARD (mono)
Kombinace DMARD
Suboptimální odpověď na MTX Kombinace DMARD
Biologické Jiné léky DMARD
Monoterapie
Kombinace
Refrakterní RA Jiný biologický lék Experimentál. postupy Upraveno dle ACE Guidelines, 2002 UPDATE, Arthritis Rheum. 2002,46:328-46
Centrální role TNF alfa u synovitidy GM-CSF, IL-6, chemokiny....
Stimulace produkce IL-1
Indukce HLA, adhezních molekul Prostaglandiny E
TNFα
Angiogeneze
Diferenciace osteoklastů
Metaloproteinázy
Rezorpce chrupavky a inhibice syntézy proteoglykanů
Léčba pomocí blokády TNF alfa Transgenní myši s TNFa - P. Wooley et al.
Artritida u transgenní myši před léčbou
Anti-TNFa monokl. protilátka mA2 Léčba neaktivní látkou
ACR odpověď na léčbu (procento pacientů, kteří se zlepšili ve 30 týdnu) 60%
% pacientů
50%
* 50%
40% 30% 20%
20%
* 27% 5%
10% 0% n=86 n=88 ACR 20 RemicadeTM 3 mg/kg každých 8 týdnů MTX - kontrola * p < 0,001 † p < 0,01
n=83 n=84 ACR 50
† 8%
0%
n=83 n=84 ACR 70
Studie ATTRACT
Průměrná hodnota změny Sharpova skóre
Účinnost léčby hodnocena rtg. nálezem po 102 týdnech sledování - ATTRACT 14 MTX samostatně
12 10 8 6
MTX+3 mg/kg 8 týdnů
4
MTX+všechna dávkování
2 0 0
0,5
1
2 roky
Lipsky PE et al. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
COMET: Pacienti s DAS28 remisí v průběhu času 60
MTX ETN + MTX
50%*
% pacientů
40
28%
20
0
0
4
8
12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Čas (týdny) *P<0.001 mimo týden 2, kde P<0.01, Fisher’s exact test. Emery et al ACR 2007, Boston, LB abstract L17
COMET: Cumulative Work Days Missed
Number of Days
20 MTX ETN + MTX
15
15.0 12.0
10
5
7.4 5.1 2.1
* 2.4
* 4.2
4.8
*
0 Week 12 *P<0.05
Week 24
Week 36
Week 52
Subjects working at baseline MTX, n=100; E+MTX, n=101 Emery P et al. Lancet In press
Během 56 týdnů přibližně 50 % redukce ztráty zaměstnání ve skupině léčené ADA+MTX vs PBO+MTX Všechny ztráty zaměstnání nebo hrozící ztráta městnání za 56 týdnů
40%
Pacienti (%)
40 30
* 19%
20 10 0
MTX + PBO n=29
* p=0.005 MTX+ PBO vs Adalimumab + MTX
ADA + MTX n=14
Nepřímé náklady se zvyšují se závažností nemoci 24 000
Přímé
Nepřímé
Roční náklady (US $)
20 000 16 000 12 000 8 000 4 000 0 < 0,5
0,5-1,1 1,1-1,6 1,6-2,1 2,1-2,6 HAQ (zvýšení závažnosti nemoci)
> 2,6
Kobelt G et al. Arthritis Rheum. 1999; 42: 347-356
Organizace léčby RA v ČR
RÚ 22 center pro BL
288 revmatologů
Praktičtí lékaři
Projekt ATTRA
Registr České revmatologické společnosti pro TNF alfa blokující terapii
Cíle registru ►
►
Dlouhodobá účinnost symptomy, strukturální progrese, kvalita života Bezpečnost nežádoucí účinky, výskyt, závažnost, kauzalita
►
Farmakoekonomické aspekty RA dospělí s JIA. AS. PsA.
►
Kontrolní skupiny
►
Počty registrovaných a aktuálně léčených pacientů Diagnóza Od roku
Registrováno
Akt. léčeno
k 31.3.2010
RA
2001
2494
1460
AS
2004
1118
886
PsA
2005
359
268
JIA
2005
190
145
4161
2759
Celkem
HODNOCENÍ ÚČINNOSTI LÉČBY: DAS28 SKÓRE Individuální léky (Remicade, Humira, Enbrel) 9 median
8
25%-75% kvantiles
5 – 95 % kvantiles
DAS28 score
7 6 5 4 3 2 1
REMICADE HUMIRA ENBREL
W0
W10
W22
W38
W54
Weeks
Kvalita života - EuroQol a HAQ skóre - adalimumab
Celkové HAQ skóre
Celkové EuroQol skóre
0,6 0,4
0.605 0.523 0.582
0.280
0,2
1.48 1,2
1.23
1.04 1.00
0,6
0
0
Rozdíl mezi týdnem 0 a týdnem 10 je statisticky signifikantní (p < 0.001)
Bazální skóre (T0)
1,8
Positivní trend
Positivní trend
0,8
Skóre po 10 ýdnech (T10)
Rozdíl mezi týdnem 0 a týdnem 10 je statisticky signifikantní (p < 0.001)
Skóre po 30 týdnech (T30)
Skóre po 54 týdnech (T54)
Nežádoucí účinky biologické léčby ►
závažné infekce
►
tbc a oportunní infekce
►
alergické a lokální reakce
►
indukce SLE – léčba onemocnění
►
kardiální selhání (?)
►
nádory (?)
►
demyelinizační onemocnění
Schématické znázornění strategie léčby AS
operace
Lokální kortikosteroidy
analgetika
Edukace, cvičení, fyzikální léčba, rehabilitace, asociace nemocných a svépomocné skupiny
Progrese onemocnění v čase
Blokátory TNF
Sulfasalazin
NSA Axiální forma
Periferní forma
Zochling J et al. Ann Rheum Dis 2006; 65: 442-452
Biologická léčba Indikace ► ► ► ► ►
Vysoká aktivita choroby dle BASDAI Selhání standardní léčby: NSA u axiální formy Salazopyrin u periferní formy i.a. kortikoidy u periferní formy a entezopatií Pavelka K. a spol.; Čes. revmatol. 2004;12,1:30-35
Infliximab oproti placebu u AS vsledky po 12 tydnech 80
pacienti s odpovědí (%)
60
p = 0,001
p < 0,0001
40
Infliximab Placebo p = 0,045
20 0 BASDAI 20 %
BASDAI 50 %
BASDAI 70 %
Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Lancet 2002;359:1187-93
Tříleté výsledky léčby infiximabem (analýza ITT) 50% zlepšení BASDAI 70 60
% pacientů
50 40 30 20 10
Placebo / Infiximab Infiximab
0 0
6
12 24 36 48 54 66 78 90 102 108 120 132 144 156 týdny
Braun J. et al. Rheumatology 2005
Výskyt akutních uveitid před a během léčby uveitidy na 100 pacientů / rok
70 60
58,5 54,6
60 50,6
47,4
50 40
Před léčbou Během léčby
30 20 10
6,8
4 0
0 infliximab + adalimumab
etanercept
infliximab
adalimumab
Guigrnard S. et al., Ann. Rheum. Dis. 2006
Demografická charakteristika kohorty pacientů s AS ► ► ► ► ► ► ► ► ►
Počet pacientů 463 Průměrný věk (r) Průměrné trvání choroby (r) Muži / ženy (%) BASDAI BASFI HAQ CRP (mg/l) Aplikovaný lék (počet) - Infliximab - Etanercept - Adalimumab
(N = 192) (N = 189) (N = 82)
37.5 ± 10.0 8.4 ± 7.8 76 / 24 6.3 ± 1.7 5.4 ± 2.3 1.1 ± 0.6 29.4 ± 24.8
Účinnost anti TNF léčby u AS: CRP etanercept (N=189) Infliximab (N=192) 35
C RP ( mg / L)
30
LOCF p = 0.279
25 20
etanercept infliximab
15 p = 0.745 p = 0.559
10
p = 0.259
p = 0.841 p = 0.940
5 p = 0.682
0
0
3
6
9
Čas (měsíce)
12
24
36
Přežívání prvního Anti-TNF léku v registru ATTRA 1 rok
2 roky
3 roky
p<
Ankylozující spondylitida
88 %
78 %
73 %
0.001
Revmatoidní artritida (N=1445)
81 %
61 %
50 %
(N=710)
Nežádoucí účinky Ankylozující spondylitida
Revmatoidní artritida
Počet registrovaných pacientů
715
1452
Pacienti/roky
1150
3513
Závažné NÚ
3 % (27)
10 % (173)
Závažné infekce
1,4 % (10)
2,5 % (37)
Nezávažné infekce
17 % (201)
27 % (709)
Tuberkulóza
0,42 % (3)
0,55 % (8)
Postižení DIP kloubů a příslušných nehtů
PsA-daktylitida
Zlepšení jednotlivých parametrů v týdnu 104 - v % Počet oteklých kloubů
97%
Počet bolestivých kloubů
94%
CRP
87%
Bolest (VAS)
76%
Globální hodnocení aktivity onemocnění pacientem
70%
FW
65%
HAQ
62%
Závěr 1. Biologická léčba RA přestavuje významný pokrok a je účinná u 70-80 % pacientů refrakterních na konvenční léčbu. 2. Kromě symptomatického účinku má biologická léčba strukturu modifikující efekt. 3. Remise onemocnění je realistickým cílem léčby RA a při časném užití je dosažitelná u 50 % pacientů. 4. Hlavními riziky biologické léčby jsou tuberkulóza a oportunní infekce, závažné infekce, alergické a lokální infekce, demyelinizační onemocnění, autoimunitní onemocnění. 5. Biologická léčba je vysoce účinná i u spondylartritid.
