BIJLAGE I SAMENVATTING VAN DE PRODUKTKENMERKEN
3
1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL CEA-Scan
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Kit voor het bereiden van 99m Tc-labelled CEA-Scan. Elk injectieflacon van 3 ml bevat 1,25 mg arcitumomab (IMMU-4 Fab' anti-CEA monoklonaal antilichaam fragmenten: het bestaat vooral uit Fab', maar het bevat eveneens F(ab')2 tegen <5% van de totale proteïne, met H' en L kettingfragmenten), gebufferd op pH 5-7, 0,29 mg tinchloride, natriumchloride, kaliumnatriumtartraat, natriumacetaat, sucrose, argon. 3.
FARMACEUTISCHE VORM
Poeder voor injectievloeistof. 4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Indicaties
Na reconstitutie met een natriumpertechnetaat [99mTc] oplossing, kan CEA-Scan enkel worden toegepast bij patiënten met een histologisch aangetoond carcinoom van de colon of het rectum, voor beeldvorming ("imaging") van een recidiverend carcinoom en/of metastase. In de bovenvermelde patiënten wordt CEAScan gebruikt in aanvulling op standaard niet-invasieve beeldvormings technieken, zoals ultrasonografie of een CT scan, in de volgende gevallen: y
Patiënten met aanwijzingen voor recidiverend en/of gemetastaseerd carcinoom van de colon of het rectum, die een onderzoek ondergaan om de uitgebreidheid van het proces te bepalen, zoals vóór een chirurgische resectie en/of andere therapie wordt uitgevoerd.
y
Patiënten met verdenking op recidiverend en/of gemetastaseerd carcinoom van de colon of het rectum verbonden met verhoogd carcinoembryonisch antigeen (CEA).
4.2
Dosering en wijze van toediening
CEA-Scan wordt gereconstitueerd met een natriumpertechnetaat [99mTc] oplossing vóór het gebruik en wordt verdund tot een totaal volume van 5-10 ml met een isotonische natriumchloride oplossing voor injectie. De aanbevolen dosis voor een volwassene bestaat uit een enkele dosis van 1 mg Fab' fragment gelabeld met 750-1000 MBq aan 99mTc. De radiogelabelde oplossing (5-10 ml) dient te worden toegediend als een intraveneuze injectie over een periode van ongeveer 30 seconden. Een immunoscintigrafie die gebruik maakt van vlakke ("planar") en SPECT technieken, dient bij voorkeur te worden uitgevoerd tussen twee en vijf uur na de injectie. De herhaalde toediening wordt behandeld in paragraaf 4.4.10. 4.3
Contra-indicaties
Patiënten waarvan bekend is dat zij allergische reacties of overgevoeligheid t.o.v. muizenproteïnen vertonen. Zwangerschap. 4.4
Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen bij gebruik
4
4.4.1
Gebruik van radiofarmaca
y
Radiofarmaca dienen enkel gebruikt te worden door bevoegd personeel met de vereiste overheidsbevoegdheid voor gebruik en verwerking van radionucliden.
y
Dit radiofarmacon mag slechts in ontvangst worden genomen, worden gebruikt en worden toegediend door bevoegde personen in een voorgeschreven klinische omgeving. Ontvangst, opslag, gebruik, overdracht en afvoer ervan zijn onderworpen aan de voorschriften en/of de betreffende vergunningen van plaatselijke bevoegde officiële instellingen.
y
Radiofarmaca dienen te worden verwerkt op een manier die voldoet zowel aan de stralingsveiligheid als aan de farmaceutische kwaliteitseisen. De aangewezen aseptische maatregelen dienen te worden genomen welke dienen te voldoen aan de vereisten van Good Manufacturing Practices (GMP) van Farmaceutische Produkten.
4.4.2
Reconstitutie
De inhoud van de injectieflacons wordt direct voor het gebruik gereconstitueerd om CEA-Scan [99mTc] voor te bereiden. De inhoud van de injectieflacon mag niet rechtstreeks toegediend worden aan de patiënten. 4.4.3
Aanbevolen beeldvormingsprotocol
Een vlakke ("planar") scan van het gehele lichaam 2 tot 5 uur na de injectie kan gebruikt worden om plaatsen van colorectale kanker te lokaliseren. Vlakke beeldvorming van het bekken, de buik, de borst en het hoofd 2 tot 5 uur na de injectie met 500 K tellingen ("counts") per beeld dients gemaakt te worden. Beeldvorming in analoge en/of digitale woordmode en een 128 x 128 matrix wordt aanbevolen. Een single-photon emission computed tomography (SPECT) van het bekken en de buik 2 tot 5 uur na de injectie dient eveneens te worden gebruikt. Aanbevolen SPECT verwervingsparameters zijn: 60 projecties in een 360° step-and-shoot techniek, 30 seconden per beeld in een 64 x 64 matrix. Gegevensverwerking door gefilterde achterprojectie en reconstitutie op drie vlakken (transaxiaal, in de richting van de kroonnaad en de pijlnaad) wordt aanbevolen. Variaties van dit protocol (bv. bijkomende SPECT op het hoofd) kunnen uitgevoerd worden naargelang het klinisch probleem. Indien een late beeldvorming wordt uitgevoerd (18-24 uur), kan darm- en galblaasactiviteit de beeldvorming van het echte gezwel storen. Daarom dienen zulke late beelden vergeleken te worden met deze genomen tijdens vroegere tijdstippen (2-5 uur). Vanwege de uitscheiding van het gelabeld fragment in urine, dient de patiënt te te urineren vóór het nemen van de beelden teneinde blaasactiviteit te beperken. 4.4.4
Specificiteit van het gezwel
CEA-Scan is niet specifiek voor colorectale carcinomen aangezien CEA wordt geproduceerd door andere carcinomen. Deze omvatten verschillende carcinomen van het spijsverteringsstelsel (vb. gezwellen van de slokdarm, de maag, de pancreas en het galkanaal), medullaire schildklierkanker en carcinomen van de longen, de borst, de eierstok, baarmoederslijmvlies en de baarmoederhals. 4.4.5
Vals positieve resultaten
In een studie met patiënten met ten minste één aangetoonde plaats van colorectale recidiverende kanker of kankeruitbreiding, werd 1 uit 122 patiënten (0,8%) vals positief bevonden. In een studie met patiënten
5
zonder andere radiologische bewijs van colorectale kanker, maar met klinische of biochemische bewijs van recidiverende kanker of kankeruitbreiding, werden 11 uit 88 patiënten (12,5%) vals positief bevonden. Gebieden met mogelijke vals positieve aflezingen, in het bijzonder met vlakke ("planar") beeldvorming, zijn te vinden kort bij belangrijke bloedorganen (hart, belangrijke bloedvaten, enz.) tijdens zeer vroege beeldvormings tijdstippen (1 tot 3 uur na de injectie), bij plaatsen met een antilichaam fragment metabolisme (nieren en urineblaas) en in de ingewanden gedurende late beeldvormings tijdstippen (18 tot 24 uur na de injectie). Daarom wordt beeldvorming aanbevolen tijdens vroege tijdstippen, zoals 2 tot 5 uur na de injectie. Daarom bestaat er de mogelijkheid voor vals positieve resultaten gedurende late beeldvormings tijdstippen (18 tot 24 uur) ten gevolge beeldvorming van darmen en galblaas. Echter, indien later beeldvorming nodig is voor het vergelijken met vroegere resultaten, dan kan normale activiteit in de darm erkend worden door verplaatsing van de activiteitssite in de darm waar te nemen tussen de vroege en late beeldvorming sessies, welke een non-specifieke locatie laten voorstellen. In verband met de beeldvorming van een gezwel bij de nieren of de urineblaas, zal het urineren vóór het uitvoeren van de studie, de blaasactiviteit verminderen, en zorgvuldige SPECT beeldvorming kort bij de nieren en de blaas wordt aanbevolen. 4.4.6
Warme, omrande en koude laesies
Slechts warme of omrande laesies dienen als positief voor een kankergezwel te worden beschouwd, tenzij andere bevestigende verschijnselen de interpretatie steunt van een koude laesie als een kankerplaats. Laesies die omrand of koud zijn worden warm respektievelijk omrand, met de tijd. Dikwijls zullen grote laesies koud lijken vanwege slechte vascularisatie. Van de koude laesies gecategorizeerd als positief voor een gezwel geanalyseerd in de studies, werden allen als kanker (18 laesies) bevestigd, wat aanduidt dat koude laesies in een groep patiënten met een hoog vermoeden of risico voor kankerherhaling of verspreiding een hoge kans hebben van maligne te zijn. 4.4.7
Beeldvormingsprestaties van CEA-Scan
y
CEA-Scan toont colorectale kankergezwellen aan met inbegrip van gezwellen kleiner dan 1 cm in diameter en heeft een positief voorspellende waarde voor recidiverende/gemetastaseerde colorectale kanker van 98% wanneer zowel CT als CEA-Scan positief zijn voor laesie, en een negatief voorspelde waarde van 75% wanneer beide tests negatief zijn voor een gebied.
y
Lever: CEA-Scan verstrekt bijkomende informatie naast CT, wanneer colorectale kanker secundaire tumoren in de lever heeft voortgebracht.
y
Extrahepatische abdomen en bekken: CEA-Scan is aanzienlijk gevoeliger dan CT voor het lokaliseren van de verspreiding van colorectale kanker in de extrahepatische abdomen en bekken.
y
Been en hersenen: Buiten CEA-Scan, dienen conventionele diagnostische technieken, te worden toegepast om mogelijke verspreiding van colorectale kanker in het been en de hersenen te bepalen.
6
4.4.8
Overgevoeligheid
Anafylactische en andere overgevoeligheidsreacties kunnen zich voordoen wanneer muizenproteïnen aan patiënten werden toegediend. Voldoende uitgeruste cardiopulmonaire reanimatie faciliteiten en personeel hiervoor opgeleid dienen beschikbaar te zijn voor onmiddellijk gebruik in geval van ongustige reacties. 4.4.9
Human Anti-mouse antibody (HAMA)
HAMA is waargenomen vóór en na enkelvoudige toediening van CEA-Scan (zie bijwerkingen). De ontwikkeling van HAMA tegen de fragmenten werd waargenomen in < 1% van de patiënten die CEA-Scan hadden ontvangen. Bovendien komen patiënten die voordien monoklonale muizenantilichaamsprodukten hadden ontvangen meer in aanmerking om HAMA te hebben. In patiënten met HAMA kan er een grotere kans voor allergische of overgevoeligheidsreacties bestaan en verminderde werkzaamheid in kankergezwel beeldvorming. 4.4.10
Herhaalde toediening
Klinische gegevens aangaande de veiligheid en werkzaamheid van herhaalde injecties is slechts beschikbaar voor 22 patiënten. Een herhaalde toediening voor intervallen van niet minder dan 3 maand mag uitsluitend uitgevoerd worden bij patiënten van wie het serum geen human anti-mouse antibody (HAMA) bevat volgens een geschikte test. De totale stralingsdosis ontvangen door de patiënt in de tijd dient ook in aanmerking genomen te worden. 4.4.11
Patiënten onder 21 jaar
Geen enkele studie werd uitgevoerd in jonge patiënten. 4.4.12
Nier- of leverziektes
Geen formele studies werden uitgevoerd in patiënten met nier- of leverziektes. Echter, ten gevolge van de lage dosis proteïne toegediend en de korte halveringstijd van 99mTc, is de dosisaanpassing waarschijnlijk niet nodig. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
Formele studies m.b.t. de interactie van geneesmiddelen werden niet verricht maar er zijn tot nu toe geen interacties tussen geneesmiddelen vermeld. 4.6
Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
4.6.1
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Wanneer het nodig is radioactieve geneesmiddelen aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd toe te dienen, dient altijd navraag naar eventuele zwangerschap te worden gedaan. Van iedere vrouw die overtijd is, moet worden aangenomen dat ze zwanger is totdat het tegendeel is aangetoond. In geval van onzekerheid is het van belang de blootstelling aan straling te beperken tot de minimale hoeveelheid die nodig is om de gewenste klinische informatie te verkrijgen. Overwogen moet worden of alternatieve methoden, waarbij geen ioniserende straling vrijkomt, in aanmerking komen.
7
4.6.2
Zwangerschap
Technieken met radionucliden die bij zwangeren worden toegepast, houden in dat ook de foetus aan straling wordt blootgesteld. CEA-Scan dient NIET te worden toegepast tijdens het zwangerschap. De toediening van 740 MBq CEA-Scan zal een geschatte geabsorbeerde dosis van 4,1 mGy voor een embryo of foetus opleveren tijdens een vroege fase. 4.6.3
Het geven van borstvoeding
Alvorens een radioactief geneesmiddel toe te dienen aan een moeder die borstvoeding geeft, dient te worden overwogen of het onderzoek redelijkerwijs kan worden uitgesteld tot de moeder de borstvoeding heeft beëindigd en of men wel het juiste radiofarmacon heeft gekozen gezien de in de moedermelk uitgescheiden radio-activiteit. Indien de toediening noodzakelijk wordt geacht, moet de borstvoeding worden onderbroken en de afgekolfde melk worden vernietigd. De borstvoeding kan normaal gesproken worden hervat als het niveau in de melk voor het kind geen hogere stralingsdosis met zich mee brengt dan 1 mSv. Vanwege de korte halveringstijd van zes uur van 99mTc, kan 24 uur na de toediening van CEA-Scan [99mTc] een dosis van minder dan 1 mSv in de moedermelk verwacht worden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Geen invloed bekend. 4.8
Bijwerkingen
1.
De volgende kleinere, self-limiting nadelige effecten werden gerapporteerd: 1) Tijdelijke eosinofilie; 2) misselijkheid; 3) bursitis; 4) urticaria; 5) gegeneraliseerde jeuk; 6) hoofdpijn; 7) maagstoornissen; en 8) koorts.
2.
Uit een totaal van meer dan 500 patiënten die tot heden het produkt werden toegediend, was er één enkele melding van een schijnbaar serieus geval van epilepsie dat "misschien kon toegeschreven" worden aan de CEA-Scan infusie.
3.
HAMA:
De aanwezigheid van HAMA en human anti-mouse fragment werd gerapporteerd in patiënten vóór en na het toedienen van CEA-Scan (< 1% van de patiënten ontwikkelen HAMA tegen het antilichaam fragment). Alhoewel geen overgevoeligheidsreacties tegen CEA-Scan tot heden werden opgemerkt, is het mogelijk dat zulke reacties zich kunnen voordoen en overgevoeligheidsreacties, anafylactische schok, serum sickness of de dood tot gevolg hebben. Voor iedere patiënt moet de blootstelling aan ioniserende straling in verhouding tot het te verwachten voordeel gerechtvaardigd zijn. De toegediende radio-activiteit moet zodanig zijn dat de stralingsdosis als gevolg daarvan zo laag mogelijk wordt gehouden, nodig om het beoogde diagnostische resultaat te bereiken. Blootstelling aan ioniserende straling is in verband gebracht met het ontstaan van kanker en met de kans op het ontstaan van erfelijke afwijkingen. Uit recent bewijsmateriaal wat betreft diagnostisch nucleair geneeskundig onderzoek komt naar voren dat die bijwerkingen zich gezien de lage stralingsdosis die gebruikt wordt, weinig frequent zullen voordoen.
8
Bij de meeste in de nucleaire geneeskunde gebruikte, diagnostische onderzoekingen bedraagt de geleverde stralingsdosis (EDE) minder dan 20 mSv. Hogere doses kunnen in bepaalde klinische omstandigheden gerechtvaardigd zijn. 4.9
Overdosering
De intraveneuze toediening van intact IgG en F(ab')2 van IMMU-4 in therapeutische doses van tot 25 mg heeft geen ernstige nadelige reacties vertoond. Het is aangetoond dat Fab' fragmenten minder immunogeen zijn dan intact IgG of F(ab')2 fragmenten. In de onwaarschijnlijke geval van een toediening van een stralingsoverdosis met CEA-Scan, kan de geabsorbeerde dosis aan de patiënt verminderd worden door een verhoogde orale or intraveneuze opname van vloeistoffen om de uitscheiding van het radiolabel te bevorderen. 5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen
Farmacotherapeutische groep: Radiopharmaceutical for Tumor Detection, ATC V09I A01. In de concentraties en activiteiten gebruikt voor diagnostische procedures, blijkt CEA-Scan [99mTc] geen farmacodynamisch effect uit te oefenen. CEA-Scan [99mTc] is niet specifiek voor colorectale carcinomen, aangezien CEA geproduceerd wordt door andere carcinomen (zie paragraaf 4.4.4.)
5.2
Farmacokinetische Eigenschappen
Farmacokinetische studies werden uitgevoerd na de intraveneuze toediening van het produkt. Een uur na de infusie, was de bloedspiegel 63% van de basislijn, 23% na vijf uur en 7% van de basislijn na 24 uur. De halveringstijd voor de distributie was ongeveer een uur, de halveringstijd voor de eliminatie was 13 + 4 uur met 28% van het radiolabel uitgescheiden in de urine over de eerste 24 uur na de toediening. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Slechts zeer beperkte preklinische studies werden uitgevoerd met het gelabelde of het ongelabelde produkt. Deze studies leverden geen opmerkelijke bevindingen op. Het moet echter worden opgemerkt dat deze studies geen beoordeling gaven van de mutageniciteit, carcinogeniciteit of potentiële effecten op de reproduktive activiteit. 5.4
Stralingsdosimetrie
Voor dit produkt is het karakteristieke effectieve dosisequivalent ten gevolge van een toediening van 750 MBq: 9,8 mSv voor een patiënt van 70 kg. Technetium [99mTc] vervalt in geval van toediening van gamma-straling met een energie van 140 keV en een halveringstijd van 6 uur tot technetium [99Tc] wat kan beschouwd worden als quasi stabiel. De stralingsdosimetrie voor individuele organen vertoonden in het algemeen een laag activiteitspeil. Zoals kan verwacht worden voor een klein moleculair antilichaamfragment, was het het hoogst in de nieren. De waarden werden berekend volgens de Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD). De data vertegenwoordigen het gemiddelde van tien patiënten met uitzondering van de nieren (negen patiënten), eistokken (acht patiënten) en testes (twee patiënten).
9
SAMENVATTING VAN DE STRALINGS DOSIMETRIE VOOR NORMALE ORGANEN (µGy/MBq) CEA-Scan [99mTc] Organen
Gemiddelde
blaas nieren milt lever rode merg longen eierstokken lichaam totaal testes
16.6 100.3 15.9 10.4 9.9 7.7 7.7 4.6 4.5
± SD 3.6 31.7 4.5 2.9 2.0 1.9 1.5 0.8 0.6
Effectieve dosisequivalent 13,1 µ Sv/MBq Effectieve dosis 9,1 µSv/MBq
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen
Tinchloride dihydraat Natriumchloride Ijsazijn Zoutzuur Kaliumnatriumtartraat tetrahydraat Natriumacetaat trihydraat Sucrose Argon 6.2
Gevallen van onverenigbaarheid
Niet bekend. 6.3
Houdbaarheid
De houdbaarheidstermijn voor deze kit bewaard tussen 2 en 8°C bedraagt 24 maand vanaf de fabricagedatum . Na de reconstitutie en radiolabeling kan het produkt bewaard worden bij kamertemperatuur (15-25°C) en moet binnen vier uur gebruikt worden.
10
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
Bewaar de kit voor labelling tussen de 2 en 8°C.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking
Inhoud: Eén injectieflacon met 1,25 mg gevriesdroogd CEA-Scan monoklonaal antilichaamfragment. De injectieflacons volgen de vereisten van type I glas. De injectieflacon is afgesloten met broombutyl rubberen stop met blauwe flip-off verzegeling. 6.6
Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies/Beschikking
Lees aandachtig de volledige aanwijzingen alvorens te beginnen met de voorbereiding. Alle procedures dienen te worden uitgevoerd met behulp van aseptische technieken en standaard voorzorgsmaatregelen voor het werken met radionucliden. 6.6.1
Wijze van voorbereiding en kwaliteitscontrole
6.6.1.1
Wijze van voorbereiding
1. Neem 925-1110 MBq/ml natriumpertechnetaat [99mTc] (van een commerciële bron) in een fysiologische zoutoplossing voor injectie. 2. Resuspendeer de gevriesdroogde stof door het inspuiten van de 925-1110 MBq [99mTc] natriumpertechnetaat in een beschermd CEA-Scan injectieflacon. 3. Schud het flesje goed gedurende ongeveer 30 seconden en vergewis u ervan dat alle natriumpertechnetaat [99mTc] in contact komt met het antilichaam. Laat de labeling reactie zich ontwikkelen gedurende ten minste vijf minuten. Voeg 1 mL isotonische natriumchloride oplossing voor injectie toe om het opzuigen te vergemakkelijken. Test het produkt in een passende dosiskalibrator. 4. Neem, op basis van de activiteit gemeten in de activiteitskalibrator, een voldoende hoeveelheid van het produkt om de gewenste activiteit te verkrijgen (750-1000 MBq 99mTc, zie Dosering en wijze van toediening). CEA-Scan [99mTc] kan gebruikt worden na vijf minuten en dient binnen vier uur na de reconstitutie toegediend te worden. CEA-Scan [99mTc] kan bewaard worden bij kamertemperatuur na de reconstitutie. 5. Alvorens toe te dienen, dient de oplossing visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes alsook op verkleuring. Indien één van deze aanwezig is, moet het produkt weggeworpen worden. 6.6.1.2
Kwaliteitscontrole:
Na het radiolabelen van het antilichaamfragment, verdun een 10 µl monster met 1,5 ml fysiologische zoutoplossing. Bepaal de radiochemische zuiverheid door middel van Instant Thin Layer Chromatography op silica gel geïmpregneerde glasvezelstrookjes van 1 x 9 cm en gebruik aceton als oplosmiddel. Wanneer het vloeistoffront zich op 1 cm van de top van het strookje bevindt, verwijder het, snij het in twee gelijke
11
delen en plaats elk strookje in afzonderlijke glazen buisjes. Tel in elk buisje het aantal "counts" in een gama scintillatieteller, dosis kalibrator of radiogram-analysator. Bereken het percentage vrij technetium als volgt: % vrij technetium = Activiteit op bovenhelft van het strookje x 100 Totale activiteit Het radiogelabelde produkt mag niet meer dan 10% vrij technetium bevatten. 6.6.2
Beschikking
Na gebruik, dient het flesje afgevoerd te worden als radioactief afval. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
Immunomedics, B.V. Westerduinweg 3, 1755 ZG Petten, Nederland 8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
9.
DATUM VAN EERSTE GOEDKEURING OF REVISIE; HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
10.
DATUM VAN GOEDKEURING/REVISIE VAN DE SAMENVATTING
12
BIJLAGE II VERGUNNING(EN) VOOR DE VERVAARDIGING EN VOORWAARDEN VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
13
A
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR DE VERVAARDIGING
Vervaardiging van het werkzame bestanddeel: Immunomedics, Inc. 5 Bruce Street Newark, New Jersey 07103 USA Vervaardiging van het geneesmiddel Pharmacia, Inc Oncology Division 4272 Balloon Park Road, N.E. Albuquerque, New Mexico 87109-5801 USA Fabrikant die verantwoordelijk is voor de invoer en het vrijgeven in charges in de Europese Economische Ruimte: Mallinckrodt Medical B.V Westerduinweg 3 1755 Petten Nederland Vergunning voor het in de handel brengen werd op 12 november 1991 afgegeven door het Ministerie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur, Postbus 5406, 2280 HK Rijswijk, Nederland.
B
VOORWAARDEN EN BEPERKINGEN TEN AANZIEN VAN DE AFLEVERING EN HET GEBRUIK
Produkt op niet-verlengbaar beperkt medisch recept
C
BIJZONDERE VERPLICHTINGEN VAN DE HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
C.1
Verplichtingen na afgifte van de vergunning
Na overleg (brief van 21 mei 1996) heeft de firma toegezegd de door het CFS gevraagde informatie volgens het vastgestelde tijdschema aan het EBGB te verstrekken. Chemische, farmaceutische en biologische aspecten: •
De voorgestelde grenzen in de specificaties voor de tussenprodukten en het eindprodukt, met inbegrip van de voorgestelde grenzen voor de controle van de relatieve intensiteit van Piek 4 overeenkomstig Fab' en de relatieve intensiteit van zware en lichte ketens (45%) gemeten met de kwantitatieve SDSPAGE, moeten worden ge‘valueerd en herzien op halfjaarlijkse basis of na drie opgeschaalde produktiebatches of -lots, (de grootste van de twee, op batch- of lot-basis), met als doel het begrensde gebied te verkleinen. Uiterlijk 22 november 1996 zal een voortgangsrapport moeten worden ingediend bij het EBGB.
14
KLINISCHE ASPECTEN: De resultaten van onderstaande aanvullende klinische onderzoekingen, ter evaluatie van de veiligheid en effectiviteit na meerdere toedieningen van CEA-SCAN, zullen uiterlijk 31 december 1998 bij het EBGB worden ingediend. ¥
Evaluatie van CEA-SCAN voor het **voorbereiden van** (*staging*) primair operabele pati‘nten met tumoren van colon en rectum - gevolgd door een voorspelling van de recidive in pati‘nten met tumoren in stadium Dukes B2, C,en/of D. Deze pati‘nten zullen voor de operatie worden onderzocht; de pati‘nten die volledige resectie hebben ondergaan zullen na de operatie worden gevolgd, waarbij elke 4-6 maanden een CEA-SCAN wordt uitgevoerd of telkens wanneer een CT wordt uitgevoerd. CEA-SCAN zal worden toegediend aan pati‘nten zolang de HAMA fragment assay < 250 ng/ml (50 pati‘nten).
¥
Follow-up van pati‘nten met complete resectie met gemetastaseerde tumoren van colon en rectum waarbij de diagnose met CEA-SCAN was gesteld. Aan deze pati‘nten wordt elke 4-6 maanden of telkens wanneer een CT wordt uitgevoerd CEA-SCAN toegediend zolang de HAMA fragment assay < 250 ng/ml (50 pati‘nten).
¥
Follow-up van pati‘nten met niet histologisch geverifieerde hot spots** met CEA-SCAN die niet worden bevestigd door andere diagnostische modaliteiten*. Het onderzoek moet aantonen of deze hot spots na verloop van tijd als positief* worden bevestigd. Elke 6 maanden wordt CEA-SCAN toegediend zolang de HAMA fragment assay < 250 ng/ml en de pati‘nten zonder klinisch aantoonbare ziekte blijven (50 pati‘nten).
C.2
Onderzoeksprotocol voor het vrijgeven in charges
Overeenkomstig artikel 4 van Richtlijn 89/342/EEG van de Raad van 3 mei 1989 inzake immunologische geneesmiddelen dient dit geneesmiddel in charges te worden vrijgegeven door de bevoegde nationale controlerende instantie. Het onderzoeksprotocol voor het vrijgeven in charges werd als volgt door het comitŽ vastgesteld: ¥
Nationale controlerende instantie: National Institute for Biological Standards and Control (NIBSC), in het Verenigd Koninkrijk
¥
Te onderzoeken produkt: CEA-SCAN.
¥
Uit te voeren onderzoekingen: - Sterkte (immunoreactiviteit-assay) (85% ±10%) - Radiolabelling assay (>75% als Fab'-SH) - IEF - SDS-PAGE
¥
Voorgestelde duur procedure batch release Gedurende de komende twee jaar, of minstens tien opgeschaalde produktiebatches of -lots van tussenprodukt en eindprodukt, met jaarlijkse rapporten. Afhankelijk van de consistentie van de behaalde resultaten kan verlenging van deze procedure worden overwogen na overleg binnen de Biotechnology Working Party.
15
Het op de markt brengen gedurende de komende twee jaar, of van minstens tien opgeschaalde produktiebatches of -lots (de grootste van de twee, op batch- of lot-basis), is afhankelijk van een positief certificaat voor het vrijgeven in charges. ¥
Het batch release rapport en het jaarlijkse rapport moeten worden ingediend bij het EBGB, de Europese Commissie en de firma.
16
BIJLAGE III ETIKETTERING EN BIJSLUITER
17
A. ETIKETTERING
18
Verpakkingslabel CEA-Scan Arcitumomab Poeder voor injectievloeistof Kit voor het bereiden van 99mTc arcitumomab Voor intraveneus gebruik INHOUD VAN DE VERPAKKING Eén injectieflacon met arcitumomab poeder voor injectie. Elke injectieflacon bevat 1,25 mg arcitumomab gebufferd tot pH 5-7, 0,29 mg tinchloride, natriumchloride, kaliumnatriumtartraat, natriumacetaat, sucrose, argon.
Bewaren bij 2-8°C Niet bevriezen UR
Partij # xxxx Vervaldatum 00/00/00 Nummer van vergunning voor het in de handel brengen xxxx
Geneesmiddel onderworpen aan medisch voorschrift. y
Buiten het bereik van kinderen bewaren.
y
Na gebruik, afvoeren als radioactief afval in overeenstemming met plaatselijke voorschriften.
IMMUNOMEDICS, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Nederland
xxxxxx
19
Label op het flesje
CEA-Scan arcitumomab Bevat 1,25 mg gevriesdroogd arcitumomab, 0,29 mg tinchloride en stabilisatoren. Uitsluitend voor intraveneuze toediening. Reconstitueren met steriele, pyrogeenvrije 99mTc natriumpertechnetaat oplossing
Bewaren bij 2-8°C Niet bevriezen
Partij # xxxx Vervaldatum 00/00/00 Nummer van vergunning voor het in de handel brengen xxxx
IMMUNOMEDICS, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Nederland
20
B. BIJSLUITER
21
BIJSLUITER Gelieve dit informatieblad zorgvuldig te lezen. Het bevat niet alle informatie aangaande uw geneesmiddel dat u misschien zou moeten weten. Zodus, gelieve uw arts of uw verpleegster de nodige vragen te stellen. Dit informatieblad beperkt zich to CEA-Scan. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL CEA-Scan is de handelsnaam van uw geneesmiddel. Het wordt ook arcitumomab genoemd. SAMENSTELLING: WAT UW GENEESMIDDEL BEVAT Elke glazen injectieflacon van 3 ml bevat 1,25 mg arcitumomab, gebufferd op pH 5-7, 0,29 mg tinchloride, natriumchloride, kaliumnatriumtartraat, natriumacetaat, sucrose, argon. Een antilichaam is een natuurlijke stof voortgebracht door het lichaam dat zich vasthecht aan vreemde stoffen om te helpen met hun verwijdering uit uw lichaam. U produceert vele verschillende soorten antilichamen. CEA-Scan arcitumomab is een speciale soort antilichaam dat zich vasthecht aan de oppervlakte van bepaalde soorten gezwelcellen. Het wordt geproduceerd in muizen en gezuiverd voor het gebruik in de mens. Wanneer het verbonden is met de radioactieve technetium isotoop en ingespoten, vindt het bepaalde gezwellen en hecht zich aan deze vast. Dit laat uw arts toe een diagnose te maken en de omvang van uw ziekte te bepalen. De arts doet dit door middel van een speciale beeldvormende camera die plaatsen met radioactiviteit zichtbaar kan maken. FARMACEUTISCHE VORM: UIT WAT BESTAAT CEA-SCAN Poeder voor injectievloeistof. THERAPEUTISCHE GROEP: HOE WERKT CEA-SCAN CEA-Scan wordt gebruikt om de aanwezigheid te bepalen van kankergezwellen in het lichaam voortkomende van de colon of het rectum. Kort na de CEA-Scan gemengd wordt met de radioactieve technetium isotoop, zal de arts het in uw ader spuiten. Twee tot vijf uur later zult u op een speciale tafel geplaatst worden en beelden zullen genomen worden met gewone nucleaire cameras om te zien waar het kankergezwel of de kankergezwellen zich bevindt/bevinden. Alvorens de scanning uit te voeren, moet u uw blaas ledigen door te plassen. U kunt gevraagd worden de volgende dag terug te keren om bijkomende beelden te nemen.
NAAM EN ADRES VAN DE REGISTRATIEHOUDER EN VAN DE FABRIKANT Registratiehouder
Fabrikant verantwoordelijk voor invoer in de EU
Immunomedics, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Nederland
Mallinckrodt Medical, B.V. Westerduinweg 3 1755 ZG Petten Nederland
INDICATIES: WANNEER CEA-SCAN GEBRUIKT WORDT CEA-Scan is een antilichaamfragment dat verbonden is met een radioactieve stof die technetium wordt genoemd. CEA-Scan wordt gebruikt bij patiënten met carcinomen van de colon of het rectum die werden vastgesteld na microscopisch onderzoek. Het antilichaam is in staat zich vast te hechten aan de oppervlakte van bepaalde soorten gezwellen die een kenteken produceren, een zogenaamd
22
carcinoembryonisch antigeen (CEA). Wanneer het radioactieve antilichaam zich vasthecht aan het gezwel, kan uw arts bepalen waar het zich bevindt met behulp van een speciale camera die de plaatsen met radioactiviteit zichtbaar kan maken. De arts kan eveneens de omvang van het gezwel bepalen en of het zich verspreid heeft naar andere delen van het lichaam. Dit zal hem helpen bepalen of een heelkundige ingreep nodig is of enige andere vorm van medische behandeling. CONTRAINDICATIES: WANNEER MAG CEA-SCAN NIET GEBRUIKT WORDEN Indien u weet allergisch te zijn tegen muizeneiwitten, gelieve uw arts ervan op de hoogte te brengen. U mag dan geen CEA-Scan toegediend krijgen, tenzij uw arts bepaalde voorzorgsmaatregelen treft en van mening is dat de potentiële voordelen ieder risico overstijgen. U mag geen CEA-Scan toegediend krijgen in geval van zwangerschap. INTERACTIES MET ANDERE MEDICIJNEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE Tot nu toe werden geen interacties beschreven. SPECIALE WAARSCHUWINGEN: WAT U MOET WETEN ALVORENS CEA-SCAN U WORDT TOEGEDIEND Men kan eventueel een ernstige allergische reactie ondervinden tegen CEA-Scan. Daarom dient uw arts u gedurende een korte tijd in directe observatie te houden na de toediening van dit geneesmiddel. Indien u ooit reeds CEA-Scan toegediend heeft gekregen of een ander produkt gemaakt met een muizenantilichaam, dient uw arts bij u een bloedmonster af te nemen om te testen of zich geen allergie ontwikkeld heeft. Ingeval van borstvoeding, moet u deze gedurende ten minste 24 uur onderbreken na de toediening van CEA-Scan. Indien de CEA-Scan oplossing verkleurd blijkt te zijn of kleine deeltjes bevat, mag ze niet gebruikt worden. DOSIS: HET VOLUME MEDICIJN TOEGEDIEND U zult één enkele dosis van 1 mg CEA-Scan ontvangen. Het zal de radioactieve technetium isotoop bevatten in een hoeveelheid van 750-1000 MBq. METHODE EN WIJZE VAN DE TOEDIENING: HOE DE INJECTIE WORDT GEGEVEN Uw arts zal de CEA-Scan en de radioactieve technetium isotoop in een volume van 5-10 ml oplossing klaarmaken. Eén (1) mg CEA-Scan zal gelabeld worden met 750-1000 MBq technetium. Deze oplossing zal dan in uw ader gespoten worden. Deze radioactieve dosis is veilig en zal uit uw lichaam verdwenen zijn in ongeveer 24 uur. FREQUENTIE TOEGEDIEND
VAN
TOEDIENING:
HOE
DIKWIJLS
ZAL
CEA-SCAN
U
WORDEN
CEA-Scan wordt voorbereid voor één enkele injectie. Indien uw arts beslist u opnieuw een injectie te geven na verschillende weken of maanden, moet eerst uw bloed geanalyseerd worden om te zien of u tegen een CEA-Scan allergie ontwikkeld heeft. BIJWERKINGEN
23
Sommige bijwerkingen, alhoewel zelden, werden reeds gemeld. Deze omvatten misselijkheid, maagstoornissen, hoofdpijn, jeuk, koorts, huiduitslag, een kleine toename in het aantal witte bloedcellen, de zogenaamde eosinofielen (maar zonder enige duidelijke verschijnselen). Indien u enige van deze bijwerkingen zou ondervinden of gelijk welke andere bijwerking nadat dit geneesmiddel u werd toegediend, gelieve uw arts ervan op de hoogte te brengen. OVERDOSERING De intraveneuze toediening van intact IgG en F(ab')2 van IMMU-4 in therapeutische doses van tot 25 mg heeft geen ernstige nadelige reacties vertoond. Het is aangetoond dat Fab' fragmenten minder immunogeen zijn dan intact IgG of F(ab')2 fragmenten. In het onwaarschijnlijke geval van een toediening van een stralingsoverdosis met CEA-Scan, kan de geabsorbeerde dosis aan de patiënt verminderd worden door een verhoogde orale or intraveneuze opname van vloeistoffen om de uitscheiding van het radiolabel te bevorderen.
HOUDBAARHEIDSPERIODE: HOE LANG KAN CEA-SCAN BEWAARD WORDEN EN HOE WORDT HET BEWAARD CEA-Scan wordt door het ziekenhuis in een koelkast bewaard en wordt verstrekt aan de arts wanneer hij het nodig heeft. Het hospitaal kan het medicijn gedurende twee jaar bij 2-8°C bewaren na de fabricage ervan. De vervaldatum staat op het flesje gedrukt. Na deze datum dient het product niet meer gebruikt te worden. Na de reconstitutie en radiolabeling kan het produkt bewaard worden bij kamertemperatuur (15-25°C) en moet binnen vier uur gebruikt worden.
GEBRUIKSAANWIJZING/VERWERKINGSINSTRUCTIES Lees aandachtig de volledige aanwijzingen alvorens te beginnen met de voorbereiding. Alle procedures dienen te worden uitgevoerd met behulp van aseptische technieken en standaard voorzorgsmaatregelen voor het werken met radionucliden. Gebruik van radiofarmaca y
Radiofarmaca dienen enkel gebruikt te worden door bevoegd personeel met de vereiste overheidsbevoegdheid voor gebruik en verwerking van radionucliden.
y
Dit radiofarmacon mag slechts in ontvangst worden genomen, worden gebruikt en worden toegediend door bevoegde personen in een voorgeschreven klinische omgeving. Ontvangst, opslag, gebruik, overdracht en afvoer ervan zijn onderworpen aan de voorschriften en/of de betreffende vergunningen van plaatselijke bevoegde officiële instanties.
y
Radiofarmaca dienen te worden verwerkt op een manier die voldoet zowel aan de stralingsveiligheid als aan de farmaceutische kwaliteitseisen. De aangewezen aseptische maatregelen dienen te worden genomen welke dienen te voldoen aan de vereisten van Good Manufacturing Practices (GMP) van Farmaceutische Produkten.
y
Na gebruik, dient het flesje afgevoerd te worden als radioactief afval.
WIJZE VAN VOORBEREIDING EN KWALITEITSCONTROLE
24
Wijze van voorbereiding 1.
Neem 925-1110 MBq/ml natriumpertechnetaat [99mTc] (van een commerciële bron) in een fysiologische zoutoplossing voor injectie.
2.
Resuspendeer de gevriesdroogde stof door het inspuiten van de 925-1110 MBq [99mTc] natriumpertechnetaat in een afgeschermde CEA-Scan injectieflacon.
3.
Schud het flesje goed gedurende ongeveer 30 seconden en vergewis u ervan dat alle natriumpertechnetaat [99mTc] in contact komt met het antilichaam. Laat de labeling reactie zich ontwikkelen gedurende ten minste vijf minuten. Voeg 1 mL isotonische natriumchloride oplossing voor injectie toe om het opzuigen te vergemakkelijken. Test het produkt in een passende dosiskalibrator.
4.
Neem, op basis van de activiteit gemeten in de activiteitskalibrator, een voldoende hoeveelheid van het produkt om de gewenste activiteit te verkrijgen (750-1000 MBq 99mTc, zie Dosering en wijze van toediening). CEA-Scan [99mTc] kan gebruikt worden na vijf minuten en dient binnen vier uur na de reconstitutie toegediend te worden. CEA-Scan [99mTc] kan bewaard worden bij kamertemperatuur na de reconstitutie.
5.
Alvorens toe te dienen, dient de oplossing visueel geïnspecteerd te worden op deeltjes alsook op verkleuring. Indien één van deze aanwezig is, moet het produkt weggeworpen worden.
Kwaliteitscontrole: Na het radiolabelen van het antilichaamfragment, verdun een 10 µl monster met 1,5 ml fysiologische zoutoplossing. Bepaal de radiochemische zuiverheid door middel van Instant Thin Layer Chromatography op silica gel geïmpregneerde glasvezelstrookjes van 1 x 9 cm en gebruik aceton als loopmiddel. Wanneer het vloeistoffront zich op 1 cm van de top van het strookje bevindt, verwijder het, snij het in twee gelijke delen en plaats elk strookje in afzonderlijke glazen buisjes. Tel in elk buisje het aantal "counts" in een gama scintillatieteller, dosis kalibrator of radiogram-analysator. Bereken het percentage vrij technetium als volgt: % vrij technetium = Activiteit op bovenhelft van het strookje x 100 Total activiteit Het radiogelabelde produkt mag niet meer dan 10% vrij technetium bevatten. DATUM VAN DE LAATSTE HERZIENING VAN DE BIJSLUITER:
25
OVERIGE INFORMATIE Voor informatie over dit produkt kunt u kontakt opnemen met de lokale vestiging van de registratiehouder
ÖSTERREICH Alser Straße 25 1080 Vienna Tel. 43.1.43.95.65
ITALIA : Casella Postale 10370 20110 Milan Tel 39.2.66.32.11
BELGIQUE / BELGIE / LUXEMBOURG : Rue de la Pépinière 1, boîte 3 Boomwekerijstraat 1. bus 3 1000 Brussels Tel. 32.2.511.8086
NEDERLAND : Westerdiunweg 3 1755 ZG Petten Tel. 31.224.567890
DANMARK : Arhusgade 108E DL2100- Copenhagen-O Tel. : 45.35.433077
PORTUGAL : Avda. de San Pablo, 28 28820 Coslada (Madrid) Tel. 34.1.669.72.78
SUOMI : Rajatorpantie 41 B 01640 Vantaa Tel. 358.0852.01785
ESPAÑA: Avda. de San Pablo, 28 28820 Coslada (Madrid) Tel. 34.1.669.72.78
FRANCE : 26, rue Gustave-Madiot B.P.3 91923 Bondoufle Cedex Tel. 33.1.69.11.83.60
SVERIGE: P.O. Box 397 58104 Linkoping
DEUTSCHLAND : Josef-Dietzgen-Straße 1 D-53771 HENNEF/SIEG 1
UNITED KINGDOM / IRELAND : 11, North Portway Close Round Spinney Northampton NN3 4RQ tel. 44.1.604.646132
UNITED KINGDOM / IRELAND : 3, Granitefield Rochestown Avenue Dun Laoghaire, County Dublin Dublin Tel 353.1.285.3659
119 Kifissias Ave. 15124 Athens Tel. 30.1.61.27.100 Tel. 30.1.61.27.101
26
