Bibl¡otheek Hooldkantoor TNO
's-Gravenhage
-3
0tC,
lSSg
BIOLOGISCHE ASPECTEN VAN VEROUDERING EN OUDERDOM.
C.
F. Hollander
Inleiding.
In Nederland is het aantal bejaarden ( 65 jaar en ouder ) in de laatste eeuw sterk toegenomen en bedraagt tlrans circa lÙls van de bevolking. De veroudering van de bevolking, met alle gevolgen van dien, ís een vorksgezondheidsprobleern geworden in ons rand. v/at verstaan wij in dit verband onder Itverouderingr'? Men bedoelt hierrnee dat steeds meer rnensen een hogere leeftijd bereiken. Direct hiermee hangt sartten, dat ook de groep van 65 jaar en
ouder toeneernt. De oorzaak van deze toename is hoofdza-
kelijk gelegen in de toenemende beheersing van het rnilieu door de mens, zowel op sociaal_hygiënisch gebied als op geneeskundig terrein. Terwijl de sterfte vroeger vooral
veroorzaakt werd door infectieziekten ( o.". acute infectieziekten, tuberculose ), wordt de sterfte thans voornarnelijk bepaald door hart- e¡ vaatzíekten ( hartinfarct, hersenbloe-
ding ) en kwaadaardíge nieuwvorrningen ( kanker ).
-2-
of ziekte. Het is bekend dat il de ouderdom rnet gebreken komt r'. I/llat zijn nu deze gebreken? Bestaan er afwijkinOuderdorn
gen die geflrterpreteerd moeten worden als normale ouderdomsveranderingen en die tot de fysiologische dood leiden,
of zijn de gebreken van de oude mens in feite ziekten
van
de oude dag? Op deze zo op het eerste gezícht eenvoudige vraag is op het ogenbtik nog geen definitief antwoord rnogelijk. De voorstellingen die rnen heeft over d,e veroude-
ring kunnen als volgt geforrrruleerd word,en en bevatten veelal als essentieel onderdeel het begrip rr verlies van
vitaliteit ". comfort (1964) rneent dat veroudering een gevolg ís van ve¡anderingen van het organisme, die leiden tot een verminderd aanpassingsverfirogen aan d.e orngeving. lMat waarger¡omen wordt
bij de veroudering is een verrnindering van 'r vitaliteit , en een stijging van kwetsbaarheid van het organisrne. strehler (1962l vindt het rneest opvallende van veroudering dat de kans op overlijden
stijgt rnet toenemende leeftijd. Essentíeel voor hern is de vîaag wat de relatie is tussen chronologische leeftijd en strutturele en fysiologische eigenschappcn van Ìret organisme. Thung (tç0¿) 'hecft de meningen, die heeroen ov€r het wezen van dé veroudcring, alo -volgt_ samengevat. Men ctelt zich een
-3-
intrinsiek levensproces voor waardoor de r vitalíteit , geleidelijk afneernt en de weerstand tegen omgevingsinvloeden verrnindert en dat rnen ook wel aanduidt als afneinend adaptieverrnogen. op deze verminderde vitaliteit
wordt het exogene geweld van ziekte of ongeval gesuperponeerd, het lichaam wordt d,oor de intrinsieke veroudering steecls gevoeliger voor deze extrinsieke schadelijkheden,
en daardoor zullen deze laatste d.us uiteindelijk als doodsoorzaa]^ optreden. Hierrnee in overeenstemrning is dat de
laatste tijd vele series autopsieën verricht zijn bij oude mensen en het resultaat is steeds hetzelfde: er ie artijd 'e'en, en rneestal zelfe eeïr râeervoud aan ziekelijke afwijkingen te vinden, ook bij die personen die ogenschijnlijk zonder ziekte zijn overleden. ( Delemarre et al. , 1965; IVIcKeown, 1965 l.
Tot de meest frequente doodsoorzaken op hoge leeftijd behoren de gevolgen van hart- en vaatziekten, zoars het hartinfarct en de hersenbroeding. Een andere afwijking uit de groep van vaatziekten die op oudere leeftijd veel ongerief veroorzaakt ie de seniere dernentie ten gevolge van atherosclero6e van de hersenvaten. Deze leidt niet
direct tot de dood,
d.och veroorzaakt een toenernende af-
narxÌe van de geestelijke verrrrogens waarbij
in
dikwijls
een psychiatrische ínrichting noodzakelijk word.t.
opnarne
-4-
Tot in de twintiger jaren van
d.eze eeuw
vindt rnen de
atherosclerose nog beschreven ars t¡lische vaatveroudering. Door onderzoekingen van de 1aatste tientallen jaren wordt tegenwoordig dit cornplex van aandoeningen meer en m.eer rnet rnilieufactoren in verband gebracht; zij blijken even-
zeet verband te houden rnet de leefwíjze als rnet de levensduur en vangen reeds op jonge leeftijd aan. Het bovenstaande illustreert hoe een rr typische ouderdons.sverandering *
door wetenschappelijk onderzoek tot ziekte wordt teruggebracht en - in principe althans - voor preventie en thera-
pie toegankelijk blijkt. Bottz (1961) vatte deze zienswijze als volgt sarnen: rr Atherosclerosis is a pathologic condition of blood vessels characterized by the deposition of fatty subst¿nctrç in thci wall of arteriec. This is the baeic proceos which causes diminished blood supply to many vital organs
including the heart and the brain. As the causal pïocess
in coronary artery disease and cerebrar vascular disease, it is ultirnately responsible for rnost strokes and. heart attacks which take a large toll of hurnan life. AtheroscLerosis was forrnerly thought of as a norrnal process in aging, but it is now conceptualized as a result of abnormal f,at rnetabolisrn.
rI
De verwachting lijkt gerechtvaardigd dat aan andere
-5-
ouderdornsveranderingen, zoars bijvoorbeerd gewrichtsslijtage eenzelfde rnechanisme ten grondslag ligt. De Ameríkaanse gerontoloog shock (1961) stelt het verschil tussen ouderdom. en ziekte dan ook niet zo scherp: 'r rt rnay be that twenty
years hence many of the observations that presently 've regard as tt aging rr rnay prove to be only the signs of early disease which we cannot now identify. il Kanker rnoeten wij als een ziekte beschouwen die zich in hoge frequentie op oudere leeftijd openbaart
( tauer
t
).
'wanneer de veranderingen beginnen, die uiteindelijk aanleiding zuIlen geven tot het ontstaan van kanker, is nog
lang niet in alle gevar.len duidelijk. van enkere vormen van kanker weten wíj dat er een range ratente period.e ligt tussen het begín van de inwerking van het kankerverwekkende agens en het ontstaan van een klinisch waarneembare
turnor. Als voorbeeld kan hier genoemd word.en het ontstaan van longkanker ten gevolge van roken. van andere vormen van kanker is dat onbekend. De vraag, díe hierbij gesteld kan worden, is of oudere weefsers gevoeliger zijn
voor het ontstaan van kanker, of dat begin'ende ouderdomsveranderingen de weg voor het ontstaan van kanker voor_ bereíden.
-6-
Daarnaast
is in de laatste jaren bekend.
geworden
uit diererperirnenten, dat ouderdomsveranderingen,
zoaLs
een verÍrinderd vermogen tot afweer van het irnmunol0gisch apparaat ( Makinodan et al. , 1964, 1966 a, b; \4rigze1l et
ãr',
L966
ouderen
) en het
rangzarne herster van fracturen
bij
( Tonna, L966 ) niet berusten op kwalitatieve ver-
anderingen van de betrokken organen of orgaansystemen, doch op kwantitatieve veranderingen ten gevolge van een afname van de hoeveelheid functionerend weefsel, met name als een gevolg van
in deze organen of
orgaansysternen
optredend verlies van vítare celren. Mogelijk berust het
verlies van t vítariteit ' rnet het stijgen van de teeftijd. op dit celverlies. Het lijkt gerechtvaardigd om te veronderstellen, dat verder wetenschapperijk onderzoek soortgerijke rnechanisrnen zal kr:¡rnen aantonen voor ouderdornsverand.eringen zoals wij die vinden in endocriene organen en bij het gelêidelijk optredend verlies van gezichtsvermogen, Sehoor
en geestelijke verrnogens. sommige van deze functieveranderingen zijn heel goed te compenseren. Een d.ergelijke substitutietherapie wordt nog betrekkelijk weinig bij ouderen toegepast, voorna¡nelijk omdat m.en geen volledig inzicht heeft in de defecten van de oude dag. Vervanging van verloren gegane functies d.oor horrnoonpreparaten kennen
wij al lang, vervanging van organen door
revende trans-
-7-
is thans nog terrein van rnoeizame proefnemingen. Het is dan ook niet verwonderlijk, dat in de laatste
plarrta'ten
jaren steeds duidelijker naar voren is gekornen d.at een zo uitgebreid rnogelijke kennis over de fundamentele mechanismen van de veroudering ( Comfort, 196g ) noodzakelijk is orn de ouderdornsverschijnselen te interpreteren en een rnogelijke preventie en therapie van ouderd.ornsziekten te ontwikkelen. Naast klinische research is biologisch onderzoek dan ook onontbeerlijk. Gezien de vere factoren die bij veroudering een rol spelen, is een multid.isciprinaire aanpak
van het onderzoek noodzakelijk.
In de volgende paragrafen zulren enkele biologische aspecten van veroudering nader besproken worden. voor een algemeen overzicht betreffende de problernatiek van
deze rnaterie wordt verwezen naar de pubricaties van
Strehler (tg6¿), Thung (1965) en Comforr (t964,t968) en het syrnposiurnverslag il Topics ín the Biology of Aging ,r ( Ed. P. L. Krohn, tg66 l. Ste
rfe li
jkheid
o_f_qn ste
rfe ti jkhe id.
Reeds lang heeft de gedachte aan onsterfelijkheid. de rnensheid bezig gehouden. \Meisrnarrn (rg9l) heeft zídh
uitvoerig bezig gehouden met deze problematiek. Hij be_ schouwde veroudering ars een wezenlijke eigenschap van
-8-
rneercellige organismen ( metazoër ), doch niet van levende
rnaterie, aa;îgezíen hij geen veroudering kon aantonen in êêncellige organisrnen ( protozoën ). De sterfelijkheid van rneercellige organisrnen is volgens nveismann ontstaan door de differentiatie van de cellen van het organisrne in reproductieve ( kiemcellen oftewel geslachtscellen ) - en somatische cellen. Hij rneende dat bij rneercellige organiomen de kierncel als onsterfelijk gezien kan worden en vaïl individu tot individu overgaat, terwijl de rest van het organisrne aan veroudering onderhevig is en ten slotte te gronde gaat ( fig. I. ), Deze opvatting berust op de waarneûting d.at
,eên_
cellíge organisrnen celdeling ondergaan zonder dat deze gepaard gaat rnet differentiatie en dat er geen r natuurlijke , dood is orndat er geen stoffelijk ornhulsel gevonden wordt.
Het gevolg van deze celdeling is d.at er een paar verjongde dochtercellen ontstaan var. precies d.ezelfde 1eeftijd en niet een rnoeder- en dochtercel van verschillende leeftijd. uit het overzicht van cornfort (1964) blijkt echter dat er argurrLenten aan te voeren zijn dat protozoën, evenals rnetazoën, verouderen. siegel (196?) beschrijft
uitvoerig de verouderingsproblernatiek van ciliaten ( êéncellig organisrne ). Híj vond dat ciliaten weI degelijk veroudering vertonen en dood gaan. Het úerouderings-
-9-
rnechanisnile van ciliaten lijkt gezien de resultaten van zijn onderzoekingen in het gen gelocaliseerd te zíjn.
De boven aangehaalde opvatting van weismann over de oneterfelijkheid van kierncelren heeft veel van zijn oorspronkelíjke waarde ingeboet, doordat tegenwoordig wat
betreft de genetische opbouw geen onderscheid meer gernaakt wordt tussen kierncellen en sornatische cellen. De grote betekenis van lveismannrs opvatting ligt dan ook meer in het gebied van de erfelijkheidsleer en de embryologie dan in die van de veroudering.
Meercellige organisrnen tonen veroudering
en
sterfte. Bij de lagere rneercellige organisrnen, zoals bijvoorbeeld poliepen, is het verrnogen tot reproductie echter nog gelocaliseerd in de sornatieche cellen. Nieuwe poliepen worden gevorrnd door middel van il uitspruiting t, en niet
door conjugatie. Bij de hogere rneercellige organisrnen geschiedt de reproductie via de geslachtscellen: sexuele voortplanting.
uit proeven waarin aangetoond werd dat gefsoleerde cellen van vertebraten in de weefselkweek zich ongelirni-
teerd kr¡nnen vermenigvuldigen, resulteert de opvatting dat bij veroudering van hogere rneercelrige organismen veroudering waarschíjnlijk een gevolg zou zijn van gebeurtenissen oupraccllulair nívcau(Pcarl, lg?Z; Biddcr, lgZS; Cowdry, l95Z; Me'tiwar,
op
-10-
Ig57; Malmard Smith, 1962; Mutler, tg63 ). Carrel (IglZ) stelde voor het eerst vast dat dierlijke cellen in vitro gekweekt en dus onttrokken aan de controlemechanismen
van het intacte organisrne, onbeperkt konden groeien. Deze zogenaarnde rt onsterfelijkheid , van in vitro gekweekte cellen berustte op een serie proeven, waarbij aangetoond. werd dat fibroblasten, ofwel bindweefselcellen, afkomstig
van een kippeëmbryohart zich gedurende onbepaarde tijd konden delen. ( Ebeling, l9l3; parker, l96l). Deze proeven
zijn met de huidige verfijnde weefserkweektechnieken niet reproduceerbaar gebleken. .Een mogelijke verklaring hier-
voor is dat rnet de huidige technieken de bereiding van de voedingsmedia voor deze culturen veel geperfectioneerd.er
is geworden. In carrelts tijd. zijn waarschijnlijk bij verversen
het
de rnedia rnet kippeëmbryo-extract telkens nieuwe fibroblasten aan de curtuur toegevoegd. Dit kan d.e v¿Ln.
indruk van onbeperkte groei verklaren.
In recente onderzoekingen toonde Hayflick (t966,19óg) aan'' dat in vitro gekweekte zoogdiercelren een beperkte verrnenigvuldigingscapaciteít hebben.
Bij in
weefselkweek
gebrachte cellen, bijvoorbeeld afkornstig van de long, naûl
hij waar dat na een periode van celverrneerdering het aantal celdelingen afnarn en de kweek in betrekkelijk korte tijd te gronde ging. Hierin zat eett wetrnatigheid. Bij in weefser-
-llkweek gebrachte cellen, afkomstig van een embryo, was d.e periode van celverrneerdering 1anger dan bij een cultuur waarvan de cellen afkornstig \Ã/aren van een volwassen of oud individu. De periode van celverrneerdering was daar-
naast onaftrankelijk van het orgaan van herkomst van de in kweek gebrachte cellen. opgemerkt dient te worden, dat d.e in weefselkweek gebrachte cellen in deze proeven veelal
fibroblasten waren en een veïgelijking rnet de proeven uit
carrelrs tijd rnogelijk rnal<en. Daarnaast vond Hayfrick echter, dat in een aantal kweken de cultuur niet te gronde ging, rnaar wel degelijk onbeperkt kon doorgroeien. In het Iaatste geval spreekt hij over het ontstaan van een cellijn
( ceIl line ),in het eerste geval over een celstarn ( cell strain ). De cellen van een celstam afkomstig vârr. €rnbryonaal menselijk weefsel ondergaan ongeveer 50 verdubbelingen ( doublings ) voor ze te gronde gaan. Zijn d,e cellen daarentegen afkornstig van weefsel van een volwassene, dan bedraagt het aantal verdubbelingen ongeveer
zo. cellen van een cellijn verdubbelen zich ongelimiteerd. Reeds eerder was gevonden dat in weefselkweek gebrachte
cellen afkornstig van de muis in een aantal gevallen onbe-
perkt konden groeien ( C"y et al. , 1936; Earle, Ig43 ). Hayflick vergeleek de eigenschappen van cellen afkomstig van een celstarn rnet die van een cellijn en het bteek dat
-rzde eerste de eigenschappen behouden hadden van het weefsel van herkomst. ze toonden dezelfde rnorforogische, fysiorogische en irnmunologische eigenschappen als de cellen in het intacte organisrne. Cellen, afkornstig van een ceIlijn, ge_ droegen zích daarentegen ars kankercerlen. Zij groeiden, zoals eerder gezegd, onbeperkt en spoot men ze in bij een
daartoe geschikt gastheer, dan ontstond veelar een gezwe| en werden in een aantar gevailen uitzaaiingen ( metastasen gevonden.
In de laatste tíjd is enige kritiek ontstaan op d.e opvattingen van Hayflíck, In enkere raboratoria is gevonden dat in weefselkweek gebrachte ceilen onbeperkt ktrnnen groeien zonder dat ze zich gaan ged.ragen ars kankercerlen.
uit Hayflick's experirnenten blijkt dat de opvatting, dat veroudering bij hogere nxeercellige organismen een gevolg zou zíjn van gebeurtenissen op supracellulair niveau niet meer de enige verklaring van het proces van de veroudering is. Norrnale celren ( celstarn in de weef) selkweek zijn blijkbaar aan veroudering onderhevig en hebben over het algerneen een beperkte levensduur. Het is dan ook zeet waarschijnrijk d.at de revensduur van de cel geprogramrneerd is. Hierop korn ik later nog terug.
)
-13-
Ouderdomstheorieën.
In de loop van de jaren zijn vele theorieën over het rnogelijke rnechanisme dat aan veroudering ten grondslag ligt ontstaan. In het begin van dit hoofdstuk werd het verlies aan " vitaliteit rr reeds genoemd, terwijl slechts kort ingegaan werd op een van de rnogelijke mechanisrnen ( ce1verlies ), die zouden kunnen leiden tot vitaliteitsverlies. Het ligt niet in de bedoeling om op deze praats een overzicht te geven van alle bekende ouderdornstheorieën. Hiervoor mag verwezen worden naar de rnonografieën van strehler (t962)' cornfort (1964) en curris (r966). Enkere theorieën zullen - daar ze van historisch of van fi:nd.arnen-
teel belang zijn - kort besproken worden. Een van de oudste theorieën is de slijtagetheorie. Deze opvatting houdt in, dat het organisrne door stijtage
te gronde gaat op dezelfde rnanier ars gebruiksvoorwerpen dit doen. Een moderne variant van deze theorie 1uidt als volgt. Tijdens de ernbryonale ontwikkeling zien wij de oorspronkelijk alle gelijk uitziende en ook met gelijke potenties begiftigde cellen zich opsplitsen in celgroepen, die orgaansgewijs gegroepeerd zich specialiseren in het verrichten van bepaalde deelfuncties in ons organisrne. Gedurende deze
differentiatie worden de cel1en voorzien van bepaalde hoeveelheden rnateriaal die van essentieel belang zijn voor het
-t4blijven leven en functioneïen van de cer, bijvoorbeeld enzyrnen. Deze substanties worden geleidelijk aan opge_ bruikt en als ze niet aangevurd kunnen word.en, worden de
cellen insufficiênt en sterft het organisme ten slotte. Een andere opvatting is die van de ophoping van slakken van het stofwisseringsproces in de weefsels. Geleidelijk aan zoa deze hoeveelheid zo groot word.en, dat het organisrne hiermee ars het ware wordt vergiftigd. Het bekende ouderdornspigment ofwer ripofuscine is een voor-
beeld van zorn afvalstof, Bekend is dat de hoeveelheid lipofuscine geleidelijk aan toeneernt in verschillende organen,
hartspier en de cellen van het centraal zenuwstelsel. Tot op heden is nog niet aangetoond of ophoping van zoaLs de
deze stof in de cel, de cer rninder goed doet functioneren. Een rnening die nog veel opgeld doet is de sornatische rnutatietJreorie van curtis (1966). volgens d.eze theorie
treden er in de sornatische cerlen van het organisme spontaan rnutaties op. Deze rnutaties word.en, net als bij de geslachtscellen, overgedragen aan een volgende generatie cellen. Hierdoor ontstaan in het organisrne rnet het stijgen van de leeftijd steeds rneer cellen, die gemuteerd, zijn. Aangezien bijna alle rnutaties schadelijk zijn, is een van
de gevolgen dat de cellen veelal slechter gaan functioneren. Dit heeft tot gevolg dat organen insufficiënt worden. ondanks
-t5het vele experimentele werk van curtis wordt d.eze opvatting betreffende het rnechanisme van d.e veroudering niet algerneen geaccepteerd. Bekend is dat autoimrnuunziekten bij oude mensen
veel frequenter voorkornen d.an bij jongeren. De laatste jaren is dan ook een verband gezoc]'t tussen het optreden van autoirnrnuunziekten en veroudering ( wafford , 196Tr Blumenthal, 1968 ). Blumenthal rneent, dat de rnogelijkheid overu'ogen dient te worden dat imrnunologische reacties een afweer kunnen zijn van het organisme tegen optredende
rnutaties. Deze imrnunologische reacties kunnen uiteindelijk tot autoirnrnuunziekten aanleiding geven. De bekend.e invo-
lutie van de thyrnus bij ouderen is eveneens in verband gebracht rnet de verhoogde frequentie van autoirnmuunziekten. In wezen verbinden deze beide theorieën biologische veroudering rnet ziekte. Een van de meest recente opvattingen betreffend.e
het rnechanisrne van veroudering wordt weergegeven in de rnoleculaire theorie. trveefsels bestaan uit cellen en vezels. Deze laatsten worden gevorrnd. door grote, collord.are
rnoleculen. Het is bekend dat in enkele vezels, en rnet narne collageen, ouderdomsveranderingen optreden. Deze veranderingen bestaan uit het voorkornen van zgrx. rr cross-
linking tt, oftewel het ontstaan van chernische bruggen
-
l6-
tussen de rnoleculen, waaruit collageen
is
opgebouwd. Dit
heeft tot gevolg dat de eigenschappen van colrageen veranderen ( verzar,r9s7,1965 ). Aangezien collageen een onderdeel is van het steunweefser, zijn de gevorgen van oud.erdornsveranderingen
in
deze vezels op vele praatsen
in het
organisrne rnerkbaar. Een andere plaats waar op rnoleculair niveau ouderdornsveranderingen zouden kunnen optreden, is in
het desoxyribonucrerhezuur, ook wel DNA genoemd. DNA neernt een sleutelpositie in bij de regulering van processen
in de cel en is gelocaliseerd in het chrornosoorn. Bin'en het bestek van dit hoofdstuk is het heraas niet mogerijk orn verder in te gaan op structuur en preciese functie van het DNA. Dat DNA aan veroudering onderhevíg zou zíjn, is door werk van von Hahn (1966) waarschijnlijk geworden. DNA is tevens de structuur in de cel waar rnutaties plaatsvinden. Bekend is dat bestraring rnutaties teweeg kan brengen. Bij proeven rnet rnuizen, die langd.urig aan lage doses ioniserende straling werden brootgesterd, werd waargenornen dat de levensduur verkort was en dat bij deze
dieren enkele verschijnseren van verEnerde veroudering werden gezien. De door bestraring bij het proefdier teweeg gebrachte verkorting van de revensduur
is
ond.er andere
te wijten aan een toegenomen tumorfrequentie bij aldus behandelde dieren. Bij historogisch onderzoek van d.iverse
-t7 -
weefsels werd gevonden dat naast afwijkingen die aan versnelde veroudering deden denken, er afwijkingen aÍ,wezíg
waren' die bij onbestraalde, oude dieren aan het einde van het leven gevonden werden. Bekend. is daarnaast echter dat bepaalde chernische stoffen, die rnutaties teweeg brengen, doorgaans geen verkorting van levensduur geven. Uit het
blijkt dat het optreden van rnutaties niet ateeds gepaard hoeft te gaan met versnelde veroud.ering en dat de
bovenstaande
door bestraling gelhduceerde levensduurverkorting evenmin eenvoudig door versnelde veroud.ering verklaard kan worden.
In het algerneen kan gesteld worden dat ouderdornstheorieën ( ook de hier niet besprokene ) in principe in twee groepen ondergebracht kunnen worden, naar gelang
het mechanisrne dat men d.enkt dat aan veroud.ering ten grondslag 1igt.
a. De intrinsieke of genetische factoren, die de tijd van aanvang, het verloop, de richting en d.e volgorde van het optreden van de verschillende verouderingsprocessen bepalen.
b. De extrinsieke of uitwendige factoren, die bijdragen tot het verouderingsproces of dit versnellen. verouderíng lijkt ten slotte niet door êén universeel proces veroorzaakt te worden, rrÌaar moet eerd.er gezien worden als de sofir van verschillende processen.
-18-
De toename van het aantal bejaarden in de \ilesterse landen rnaakt het noodzakelijk dat onder zoek verricht
wordt rLaat de rnedische en sociare behoeften van deze groep. Zoa|s reeds eerder opgernerkt werd, is het nood_
zakelijk orn kennis te verkrijgen over de fundamentere mechanismen die bij veroudering een ror speren, ten einde ouderdomsverschijnseren te interpreteren en een rnogerijke preventie en therapie van ouderdornsziekten en -gebreken
te ontwikkelen. Daarvoor is experimenteer gerontorogisch onderzoek nodig ( Hollander, 1967 ), Een van de rneest fundarnentele vragen die rnornenteel vele gerontologen
bezig houdt is, of veroudering geprogramrneerd is. Of anders gezegd: is zowel de rnaxirnale levensduur van het
individu, als het verries van vitaliteit, dat wij zien optreden rnet het stijgen van de jaren, van te voten vastgelegd? 1üelk rnechanisrne rigt ten grondslag aan vitariteitsverries?
Indien de verondersterling juist is, dat het verouderingsProces verl00pt langs een van te voren vastgeregd patroon,
dat wil zegger. geprograrnmeerd is, dan rnoet dit proces naar alle waarschijnlijkheid in het DNA gerocariseerd zijn en dientengevolge genetisch ( intrinsiek bepaald. zijn. ) Geeft tot op heden verricht experimenteel onderzoek steun aan deze veronderstelring? Aangezien de rnaximare
- 19-
levensduur van soort tot soort verschilt, lijkt prograrn-
rnering hiervan aannemelijk. De grertzeî van deze programrnatisch bepaalde levensduur zijn echter nog niet nauw-
keurig bekend ( Barrows, 1968 ). Bij het proefdier is het rnogelijk gebleken orn rnet kunstgrepen de levensduur te verlengen. Klassiek zijn de ratteproeven van McCay, ( VtcCay et al. , 1934i McGay, ITSZ ), die vond dat een verminderde voedseltoediening aan ratten resulteerde in een vertraagde groei en een aanzienlijke levensverlenging.
Daarbij vond hij dat ratten rnet vertraagde groei actiever waren en er jonger lu:itzagen dan hun onbehandelde con-
troles. sornrnige ziekten van d,e oude dag zouden bij deze dieren rninder frequent voorkornen. Comfort ( 1964, blz. 199 e.v. ) geeft in zijn boek een overzícht van alre bekende proeven op dit gebied, Er zijr. zingen dat ondervoeding bij de
tot levensduurvertenging. Integ zaakt ondervoeding rneestal een verkorting van d.e levens-
duur. De vraag of het rnogelijk is orn bij de rnens d.e levensduur te verlengen, is heden nog niet positief te beantwoorden. of deze verlenging, indien rnogelijk, tevens gepaard zou gaan met een uitstel van verLies van r vita-
Liteit ", en dus zou bijdragen tot een aangenamere levensavond, is niet te voorspellen. De enkele hiernaar verrichte
-20 -
onderzoekingen bij het proefdier laten hierorntrent nog geen conclusie toe.
veel onderzoek is de raatste jaren verricht over het probleern van vitaliteitsverlies. ontstaat de insufficiëntie van een orgaarì of orgaansysternen doordat de opbouwende elementen, de cellen, zelf tekenen van veroud.ering gaan tonen en niet goed rneer functioneren, of gaan er arleen
vitale cellen verloren? Dit laatste houdt in, dat cellen, afkornstig van een orgaan van een oud ind.ividu, even vitaer
zijn als die, afkornstig van een jong individu, In d.e para_ graaÍ. over ouderdornstheorieën is reed.s opgernerkt, dat tijdens de ernbryonale ontwikkeling cellen, die er oorspronkelijk allernaal gelijk uitzien en gelijke potenties
bezitten, zich gaan differentiëren en de verschillende organen en orgaansysternen van het organisrne gaan vorrrì.en. De zenuwcel is een voorbeeld van een hooggedifferentieerde cel
en van deze cellen is bekend, dat deze vrij kort na de geboorte hun delingsvermogen verliezen. Het zenuwstelsel
is wellicht het enige weefsel waarvan de cellen even oud zijn als het individu dat ze dienen. V/ij weten dat bij het klirnrnen der jaren de geestelijke verûrogens achteruit gaan. uit onderzoekingen bij honingbijen ( Rockstein, 1950
)
is gebleken, dat oudere dieren rninder hersencellen bezitten dan jongere, Bij de bij zijn geen aanwijzingen gevond.en,
-2t -
dat vaeculaire veranderingen ( atherosclerose ) hierbij een rol spelen. Bij enkele andere diersoorten zijn eveneens aanwijzingen gevonden, dat celverlies in de hersenen op-
treedt bij veroudering. Hoe dit bij de rnens ligt, is niet goed bekend. De ornvang \ran de hersenen bij d.e mens rnaakt een totale telling van het aantal hersencellen onmo-
gelijk, terwijl het voorkornen van vaatafwijkingen de interpretatie van uitkomsten van tellingen verricht aan bepaalde hersengebieden bernoeilijkt. Een relatie tussen functiever-
lies ( vitaliteit ) en celverlies bij veroudering lijkt uit de aan bijen verrichte waarnemingen aannernerijk. Daar d.it verlies niet abrupt tot stand lijkt te kornen en vasculaire stoornissen er geen rol bij spelen, Iijkt programrnering
voor dit proces zeer waarschijnlijk. op werke wijze
deze
programmering in het DNA ingebouwd is, is rnornenteel nog onbekend en slechts het gebied van speculaties. Naast het zenuwstelsel worden in het organisrne organen gevonden
waaÌ regelrnatig celdelingen plaatsvinden. De darrn en opperhuid zijn hier voorbeelden van. In de darrn zowel als de huid gaan de cellen slechts enkele dagen mee en zijn dus bij een grijsaard niet ouder dan bij een kind. Toch worden in deze organen ouderdomsverschijnselen gevonden. Bekend zijn een ieder de veranderingen van
vaten, bíndweefsel en ep,iderrnis van de huid. De vraag is,
-zz-
of cellen, afkornstíg uit deze organen, bij een grijsaard functioneel rninderwaardig zijn, of in functioneel opzicht
niet te onderscheiden zijn van cellen, aflcomstig van
een
overeenkornstig orgaan bij. een kind en dat betrokken orgaan zich op oudere leeftíjd alleen onderscheidt door het
bezit van een geringer aantal cellen. Recent onderzoek - o. a. van de darrn ( Lesher, 1966 I, van het periost ( Tonna, 1966 ), van het reeds eerder genoernde írnmunologisch apparaat ( Makinodan
et al. , 1964, 1966 a,b.; Wígzell et al. , 1966 ')" en eigen werk met de rattelever ( Hollander et al., 196S ), €ê!r orgaan waar celdelingen weinig frequent zijn - bevestigt
de indruk dat het verlies van vitale cellen een van
de
factoren is die een ro1 spelen bij veroudering. Dit zou
de
verrninderde capaciteit van eerr orgaan kunnen verklaren
bij een oud individu, of anders gezegd, rnen verliest bij het ouder worden, ten gevolge van het verlies van reservecellen, het verrnogen orn adequaat te reageren op prikkels die op jongere leeftijd makkelijk onschadetijk gemaakt kunnen worden.
Het is gebleken dat het zeer rrì.oeilijk is orn aan
te tonen, dat individuele cellen functioneel rninderwaardig worden bij het verouderingsproces.' Dit geldt zowel voor
de groep van zich niet rneer delende cellen, ( zenuwcel
),
-23-
als de zich delende cellen ( darmcel ). ondanks veel speurwerk in deze richting, zijn er nog geen duidelijke aanwijzingen dat deze factor een berangrijke rol speelt bij de
veroudering. De eerder genoemde ophoping van ouderdornspigrnent ( lipofuscine ) in de zenuwcel schijnt van geen be tekenis te zijn voor het goed functioneren van deze cel,
Bij onderzoek naar het gehalte van enzynxen en eventueel verlies of verschijnen van nieuwe enzyrrren bij cellen afkornstig van een oud individu, zijn geen verschillen gevond.en ten opzichte van datgene wat aangetroffen word.t in de .cellen afkomstig van een jong iernand.
Verder onderzoek, zowel op rneer fundamenteel gebied, als naar meer op de praktijk gerichte problernen, is noodzakelijk. Daarbij lijkt het betangrijk om ond,erscheid te maken tugsen ziekten die bij oude ''ensen evenats bij jonge mensen optreden en ziekten die voornamelijk een gevoLg zijn van veroudering. Het is bekend dat zowel mens als proefdier rnet het stijgen van de reeftijd gevoeliger worden voor allerlei infecties, Dit resulteert bij de Ílens in frequente consultering van de arts, verïraeerderde ziekenhuisopname en ook vaak in het organiseren van extra verzorging van de bejaarde thuis. Indien inderdaad zou blijken dat de verhoogde kans op infecties op oudere leeftijd be-
rust op het verlies van irnmunologisch cornpetente cellen,
-24-
dan wordt
in principe de mogelijkheid
geschapen om op hoge
leeftijd infecties te voorkomen. Naast bestrijding van infecties met antibiotica, zou nu in principe de mogelijkheid bestaan orn preventieve maatregelen te treffen zoals
artificiele stimulering van het afweervermogen. Gezien het steeds grotere aandeer dat kanker in de sterfte op oudere leeftijd in¡¡eernt, tijkt onderzoek naar au ,uåtie tussen kanker en ouderdom urgent. Bij het proefdier wordt voor het ontstaan van kanker een steeds grotere betekenis toegeschreven aan virussen. Hoewel
er bij
d,e mens aan-
duidingen zijn dat een enhele vorrn van kanker mogelijk door virus veroorzaakt zou worden, staat hiervan nog niets
vast. verder onderzoek naar mogelijke virale genese van kanker bij de rnens en de rol die verlaagde weerstand op oudere Ieeftijd hierbij zou kunnen uitoefenen
rijkt
wenserijk.
zeker als dit zou kunnen leiden tot preventieve en therapeutische maatregelen tegen deze ziekte die op hogere
leeftijd veel slachtoffers eist. Het uiteindelijk doel dat met experimenteer gerontorogisch speurwerk beoogd wordt,
is het langer behoud van r vitariteit rt bij de mens.
Naast
de voordelen voor de bejaarde rnen6 zell.., die voort kunnen kornen uit dit speurwerk, is ook de gerneenschap
als geheel hierrnee
gebaat.
-25-
Tabel I.
Gemidderde lee.ftijd
bij overrijden aan verschil-
lende vorfiren van kanker, per geslacht, bij de mens in Nederland. ( Ontleend aan J. J.
Versluys, L. Meinsma, Supp1. I. T. Geneesk. 45 (t967) t_ZB ).
Mannen
testis 40. g melanoorn 55.7 long 62.2 schildklier æ, s pancreas 66. I larynx 67.6 J.ever, galwegen 6g,Z tong 6e,3 rr¡aag 69. s colon 69.6 recturn 20. O penís Tl.6 oesofagus Tl,7 huid 73.2 prostaat 75.3
soc.
Vrouwen melanoorn
cervix uteri ovariurn rnamma long
corpus uteri schildklier larynx PancreaS
rectum tong
lever, galwegen colon rnaag huid oe sofagus
57.2 57.2 60. I 62.0 64.4 64. s
66. 0 67.O
68. I ó8. 5
69.3 69.4 69.9 71. I 7?., 3
73.2
-27 -
LITERAlrUUR
Barrowo,
C. H.
: Ecology of aging and the aging process_
biological parameters. Gerontologist e (196g) g4-g?.
Bidder,
G. P.
:
The mortarity of praice. Nature
rrs
egzs)
495-496.
Blumenthal, H.I. : Some biomedical aspects of aging. Geronrologisr I (2,il) (t96S) 3_6.
Ï3ortz, E. : Background paper. Med.ical ¡esearch on aging, White House Conference on Aging, lVashington, 1961.
carrel, A. : on the permanent rife of tissues outside of the organisrn. J. exp. Med. l5 (l9IZ) St6-SZB. Cornfort,A,: Ageing, the biology oI senescence. London, Routledge and Kegan
paul,
1964.
comfort, A.: Feasibility in age research. Nature rz? 320-322.
(rg6s,)
-28-
cowdryrs problerns of ageing. Biologicar and medícal aspects. Ed. by A.I. Lansing. Baltimore, rfilliams and lrv'ilkins, rg5z,
curtis,
H. J.
: Biological rnechanisms of aging. springfield,
Thomas, 1966, Delernarre, J, I'. M. en Jager, H. de : pathologie van
de
In: 15e Jaarboek van Kankeronderzoek en Kankerbestrijding in Nedertand (19ó5) p ?35-244. ouderdorn.
Earle,
: Production of rnalignancy in vitro, IV. The mouse fibroblast cultures and changes seen in the living cells. J. nat, Cancer Inst. 4 (1943,) 165_2l?,, W. R.
Ebeling, A. H. : The per''*nent life of connective tissue outside of the organism. J. exp. Med. lZ (tgt3) ZT3_Z|S.
o. and Gey, M. K. : The maintenance of hurnan norrnal cells and tumor cells ín continuous culture. I, prelirninary
Gey,
G-
report: Cultivation of rnesoblastic turnors and normal tissue and notes on methods of cultivation. Arner. J. cancer zT (1%6',) 45-76.
_29_
P. von: A model of rf regulatory il aging of cell at the gene level. J. Geront. Zt (1966) Zgl_2g4,
Hahn,
FI.
the
Hayf1ick, L. : Cell cultr¡¡e and the aging phenornensn. In: fopicc in the biology of aging. Ed. by p. L. Krohn. New york, 'Vtriley, 1966, p. 83-100,
Hayflick, L, : Human cells and aging . Scient. Amer. ZIg (1968) 3¿-37
.
Hollander, c. F. : Het experirnenteel gerontologisch onderzoek in Nederland. Huidige status en toekornst. TNo Nieuws 22 (1967) 4o6-4t3. Hollander, C. I.. , Leeuw-Israel, f.. R, de, and ArpNeefjes, J. M. ! Brornsulphalein (Bsp) clearance in ageing rats. E*p- Geront. (1968) ter perse,
Lesher,
:
Chronic irradiation and ageing in rnice and rats. In: Radiation and Ageing. Proc. of a coIloq. held in Sernrnering, Austría, 1966. Bd. by p. J. Lindop and G. A. Sacher. London, Taylor and Francis, 1966, p. 183-206. S. W.
McCay, C. M. : Chernical aspects of ageing and tl.e effects of diet upon ageing. In: Cowdryrs problerns of ageing. Biological and rnedical aspects. Ed. by A.I. Lansing. Baltirnore, 14¡illiarns and 'Wilkins, 1952, p, l3g-202. McCay, C, M. and Crowell, M. F . : Prolonging the life span. Scienr. Monrhly 39 (1934) 4oS-414.
-30 -
McKeown, F.
: pathology of the aged. London, Butterworths,
1965.
Makinodan, T. and peterson, W. J. : Growth and, senescence of the pri*ary antibody-forming potentiar of the spleen. J. Immunot. 93 (1964) 8s6_896.
: secondary antibody forming potentiar of rnice in relation to age. Develop. Biol. 14 (l966al 96_ttt. Ibid-
Ibid. : Further studies on the secondary antibody-forrning potential of juvenile, youfrg aduLt and aged mice. Develop. Biot. ll! (r966b) tt}_tTg. Maynard Smith, J. : Review lectures on senescence, I. The causes of ageing. proc. Roy. Soc. B. l5T (1962)
1t5-r27.
Medawar, P. B. : The uniqueness of the individual. London, Methuen, 1957.
Muller, H.J.: Mechanisms of life_span shortening. In: cellular basis and aetiology of rate somatic effects of ionizing radiation. Ed. by R.J.C. Harris. New york, Academic press, 1963, p. 235_245,
-31-
Parker, R.C.: Methods of tissue culture. New york, Hoeber, 1961.
Pearl, R. : The biology of death. philadelphia, Lippincott, r9zz.
Rockstein, M.: The relation of cholínesterase activity to change in cell number with age in the brain of the adult worker honeybee. J. cell. corrp. physiot. 35 (t 950) tl -Zg, Shock, N.lM. : Physiological aspects of aging in man. Ann. Rev. Physiol. 23 (196t) gT-t?,2.
siegel, R.ït¡.: Genetics of ageing and the rife cycle in ciliates. rn: Aspects of the biology of ageing. zlst syrnposiurn of the society for experirnental biology. carnbridge, university Press, 1967, p. l¿7-I48. Strehler, B. L. : Tirne, cells and aging, New york, Acadernic
Press,
1962.
Thung, P. J. : ontwikkeling en ouderdorn, biologisch bezien. In: ouderdorn en ontwikkeling. Een syrnposiurn. Hilversum, P.
Brand, t964. p.
T3-96,
Thung, P. J. : Over de zogeîaafiLde norrnale ouderdorn. Huisarts en 'Wetenschap I (1965) Ig-27. Tonna, E.A.: Response of the cellular phase of the skeleton to traurna. periodontics 4 (1966,) l0S_t14.
-3L Topics in the biology of aging. Ed. by p, L. Krohn. New York, lü'iley, 1966.
Yetz'ar, F.: The ageing of connective tissue. Gerontorogia
I
(1957) 3æ-378.
vetzär, F.; Experimenterle Gerontologie. stuttgart, F. Verlag, 1965,
Enke
lvalford, R. L. : The role of autoimrnune phenomena in the ageing process. In: Aspects of the biology of ageing. Zlst Symposiurn of the society for experirnental biology. Carnbridge, University press, Ig6T, p, 3Sl_373.
: Essays upon heredity and kindred biological problerns. VoI. I. Chapter l, The duration of Life. lBBl. Oxford, Clarendon Press, l B9l. Weismann, A.
Wigzell, H. and Stjernswärd, J. : Age dependant rise and fall of irnmunologicar reactivity in the cBA mouse, J. nat. Caneer Inst. 37_ (1966) st}-5t?.
