Bevezetés
Orvosi mikológia 2012
• A több ezer gombafaj közül csak kb. 100 okoz betegséget embereknél • Vannak „jó” és „rossz” gombák • A fertőzések: enyhék vagy életet veszélyeztetők lehetnek • Halálozás -candidemia: 40% -aspergillus :70-80%
Általában a gombák: • eukarióták • Ergoszterol • Két fő forma (élesztő és hifa)
The Fungal Cell Wall mannoproteins
β1,3 β1,6 glucans Cell membrane
β1,3 glucan synthase
chitin ergosterol
Glucan. The cell wall glucan of Candida and Saccharomyces is a highly branched polymer consisting of ß-1,3 and ß-1,6 linkages
Chitin. Linear polymers of ß1,4-D-GlcNAc,
Sejtfal
Aszexuális szaporodás
1
Asexualis reprodukció
Morfológia • Hifa (aseptalt) vagy (septate).
Élesztő (egysejtű=blasztokonidium))
Dimorfizmus • •
a gomba a környezeti feltételektől függően kétféle formában létezik (élesztő v. hifa). virulencia faktor
Kolonizáció • ALS (agglutinin-like sequence) family • Co-aggregation • Szekretált phospholipas
Virulencia faktorok
2
Szekretált aszpartil proteáz
Fenotípus váltás • blastoconidia és hyphae (C. albicans)
• Legalább 10-féle SAP gene C. albicans esetén. In vitro és in vivo is.
Szekretált foszfolipáz Szerep: -Penetráció, adhézió, a szájüregi epithel inváziója -disszemináció • C. albicans, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans
germ tube=csíratömlő
Észteráz és lipázok • Észter kötéseket bontanak a trigiceridek és a foszfolipidek esetén • Legalább 10-féle LIP-gén van (C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis és C. krusei)
• Candida albicans és C. dubliniensis. • Szérumban 1-2 óra alatt • Virulencia faktor
• Egyéb: hemolizinek
Antifungális szerek
Immunitás • Sejtközvetített • Neutrophil, macrophages, dendritic cells (DC) • DC sejtek különbséget tudnak tenni a hifa és az élesztőforma között • Élesztők ellen az Il-12 szint nő (hatásos Th1 válasz) míg a hifák a hatástalan Th2 választ indítják be (IL-4 fog nőni)
• • • • •
prophylaxis Empirikus terápia Célzott terápia Fungicid vagy fungistatic Localis vagy szisztémás kezelés
• Neutropenia - invazív gombafertőzés gyakoribb
3
Farmakokinetika-farmakodinámia
Antifungális szerek ...
Polyene antibiotikumok (macrolidek) (fungicidal) • Ergoszterol a célpont • Amphotericin B • (Nystatin (local)
• Cmax/MIC korrelál legjobban a kimenetellel • Széles spektrum • Lipid-asszociált változatok
Azolok és triazolok
Fluoropyrimidines • • • •
5-fluorocytosine Gátolja a DNS és az RNS szintézisét Kombináció Rezisztencia: -csökkent felvétel
Triazolok
• Target: cytochrome P-450 lanosterol 14 demethylase • Fungisztatikusak • AUC/MIC korrelál a legjobban a kimenetellel • Fluconazole a leggyakrabban használt • voriconazole és posaconazole a penészgombák ellen is jó Cowen és Steinbach, Eukariotic Cell. 2008
4
Azolok és triazolok lokális kezelésre • • • • • • •
Butoconazole (Suppository, Topical) Clotrimazole (Topical) Econazole (Topical) Fluconazole (Oral, Topical) Itraconazole (Oral) Ketoconazole (Oral, Topical) Miconazole (Topical)
Azolok és triazolok szisztémás kezelésre • Fluconazol PO, IV : Csak Candidák és Cryptococcus ellen, • Itraconazol PO, IV: Penészgombák ellen is jó • Posaconazol PO : Aspergillus, Fusarium, Zygomycetes ellen is a Candidák mellett • Voriconazol PO, IV: Hasonló mint a POS, de Zygomycetes ellen hatástalan Máj és látásprobléma. Szérumszintet monitorozni.
VOR and POS are active against Aspergillus species
Azolok és triazolok • Rezisztencia mechanizmusok: • -csökkent kötődés a targethez • -a target túltermelődése • -aktív efflux (specifikus és nem specifikus) • csökkent bejutás
POS is active against Zygomycetes
Glucan Synthesis Inhibitors (echinocandins) • Target: 1,3-beta glucan synthase • Fungicid hatás a Candida, míg sztatikus az Aspergillus fajok ellen • Rezisztencia: mutáció az Fks1 gene-ben (ritka) • Caspofungin IV • Micafungin IV • Anidulafungin IV
Echinocandinok • A gyógyszer a szövetekben halmozódik fel, majd visszatér a vérbe • PK-PD: Cmax/MIC ill. AUC/MIC • Az adagolás jelenleg napi kis dózis • Neutropénás betegek esetén jelenleg elsőként választandó antifungális szerek
Cancidas Mycamine Eraxis
5
Griseofulvin
Allylaminok • Terbinafine - squalene epoxidase enzimet gátolja
• Mitózist gátol
Classification of Fungal Infections
Melléhatások • • • • •
Superficial mycoses Cutaneous mycoses Subcutaneous mycoses Systemic mycoses Opportunistic mycoses
Antifungális szerek ...
1. Pityriasis versicolor:
Superficialis mycosis
• Malassezia furfur: normál flóra tagja • Lipophil • Demarkált fehér, barnás léziók • Kozmetikai probléma sokszor
6
1. Pityriasis versicolor: diagnosis -Bőr-kaparék
Kután mycosis
Th: - imidazole
• Haj, bőr, köröm
Katéter vég - Dixon's agar (glycerol mono-oleate, a növekedéshez)
-selenium sulfide lotion,
-Microsporum -Epidermophyton -Trichophyton • keratinophil (keratinban nőnek )
-ketoconazole shampoo,
-per os ketoconazole vagy itraconazole
Microsporum: • macroconidia
•
Microsporum gypseum
Klinikai megjelenési formák • Tinea corporis
• Tinea pedis
Microsporum audouinii
• microconidium BŐRT ÉS A HAJAT
Terápia (hosszú ideig) • Tinea of the groin showing typical erythematous lesions
• Tinea barbae (Tinea of the beard)
• Lokális kezelés
• • • • •
Per os -Itraconazole -Fluconazole -Griseofulvin -Terbinafine
7
Sporothrix schenckii Subcutaneous mycoses
Diagnózis • Törlés, folyadék nyerése a lézióból • Fluorescent antibody staining • Histopathology: • (H & E v. PAS -szivar-alakú)
Terápia • • • •
Hosszú ideig itraconazole Kálium-jodid (solutio) Amphotericin B (súlyos esetben)
• dimorf • sérülés 1. Lymphocutaneous sporotrichosis : -bőr, esetleg a reg. ny. csomók 2. Arthritis és tenosynovitis 3. Tüdő: ritka 4. Disszeminált (ritka)
Chromoblastomycosis • subcutan mycosis (pigmentet termelő vagy dematiaceous gombák által) • Fonsecaea pedroso, Phialophora verrucosa, Cladosporium spp. • trauma • Szemölcsszerű, fekélyes, pörkös, sima-kiemelkedő, 1-3 cm-es léziók, • Keloid • Évek után karfiol-szerű, • Bacterialis felülfertőzés miatt lymphedema-elephantiasis • squamous carcinoma
Opportunista mikózisok
Th: Crysurgery és itraconazole
8
Candida species • Ez a leggyakrabban izolálható genus embereknél • Normál flóra része lehet • Gyakori a tünetmentes kolonizáció • A valódi patogén megtalálása nehéz lehet
Candida albicans • • • • • • •
Leggyakoribb Candida faj Dimorf Germ tube and chlamydospore positive pseudohyphae és valódi hifa Számos virulencia faktor Az antifungális szerekkel szemben érzékeny Invazív fertőzéseknél 40%-os mortalitás
Egyéb Candida species • Candida tropicalis: (leukémia) • Candida parapsilosis: bőr, gyermekek • Candida krusei: FLU: rezisztens (echinocandinok jók) • Candida glabrata: - FLU: rezisztens, keresztrezisztencia a többi , új triazol-lal is - Caspofungin: jó
Invazív candidiázisok
Mucocután fertőzések Cutaneous Candidiasis Chronic Mucocutaneous Candidiasis Esophagitis Onychomycosis Oropharyngeal Candidiasis Vulvovaginitis
• • • • • •
Candidemia Akut és krónikus disszeminált candidiázis Peritonitis Osteomyelitis és arthritis Meningitis egyéb
9
Oropharyngeal Candidiasis (OPC) • Normál flóra tagok lehetnek • A kolonizációt befolyásolja a nyál, a pH és a glükóz
Rizikófaktorok • Széles spektrumú antibiotikumok szedése • Daganatok terápiája • Immunosuppressive terápia
OPC és HIV-AIDS • CD4+ T-cells < 500 cells/mm3 • kombinációs terápia • highly active antiretroviral therapy (HAART) javít
OPC AIDS CD4+< 100 cell/mm3 dysphagia odynophagia Dg: endoscop
• Th: -triazolok -AMB -Caspofungin
• HIV -beteg
Immunodeficiencies Malignancies Diabetes mellitus Túl magas vagy túl alacsony életkor • Alultápláltság
Terápia OPC-nél • Topical antifungals: -Nystatin oral suspension -Clotrimazole
Esophagitis • • • • • •
• • • •
• Systemic antifungals -Ketoconazole -Fluconazole -Itraconazole
Vulvovaginitis •
Egyébként egészséges nők esetén • recurreálhat • Rizikó faktorok • Diff. dg.: Bacterial vaginosis ill. Trichomonas vaginalis fertőzés • Th: -nystatin, flukonazol, (kúp ill. tabl.) bórsav
10
Candidiasis
Candidúria
Spectrum of Infection
Cutaneous fungemia
Disseminated
• Ismételt mintavétel (kontamináció kizárása) • Egyidejűleg hemokultúra is • Katéter eltávolítása • Ha kell: 5-FC, Fluconazole, AMB
Mucosal
Infect Dis Clin North Am. 1996;10:365-400.
Cryptococcus neoformans • Tok (A, B, C, D szerotípus) • Termel: -phenol oxidase -phospholipase
Pathogenesis: -madárürülékben nő
• Rizikó faktorok (CELLULÁRIS IMMUNITÁS ZAVARA!!)
-HIV -Organ transplantation -Cancer -corticosteroid therapy -DM
-belélegzés
Dg. és kezelés • •
Tusfestés (liquor v. szövet) Isolation: Sabouraud
•
Latex Agglutináció:
• Tusfestés a liquorból (C. neoformans )
kimutatása a tokpoliszacharid antigénnek
• Th:- Fluconazole -AMB -kombinációban is
Subacute v chronicus meningitist okoz Kezelés nélkül halálos
Interaction of Aspergillus with the host
Aspergillus
A unique microbial-host interaction
Frequency of aspergillosis
Penészgomba Szeptált hifa A. fumigatus A. flavus A. niger
Acute IA
ABPA Allergic sinusitis
Subacute IA
Tracheobronchitis Aspergilloma Chronic cavitary Chronic fibrosing
Immune dysfunction
Normal immune . function
Frequency of aspergillosis
• • • • •
Immune hyperactivity
11
‘Halo jel’
Diagnózis és terápia • Histopathology (szeptált hifa) •
Testfolyadék, köpet, szövet
•
Sabouraud
• galactomannan antigen a szérumból (latex v. ELISA) • CT • Th: VOR, POS, AMB, CAS Halo sign Herbrecht, Denning et al, NEJM 2002;347:408-15.
Zygomycoses (mucormycosis) • Zygomycosis (angioinvazív penészgombák) • Absidia corymbifera • Rhizomucor pusillus • Rhizopus arrhizus.
Mucormycosis • Mucorales család • Prediszpozíció: - korábbi vorikonazol terápia -diabeteses ketoacidózis, -alultápláltság, égés -leukemia, lymphoma,
-rhino-facial-cranial area - tüdő - gastrointestinal tract - bőr
Mucormycosis • Dg: -sokszor: post-mortem, -halálozás majdnem 100 % az invazív formák esetén
Penicillinum marneffei
Histologia: : -széles, nem-szeptált hifák az erekben Th: nehéz -amphotericin B vagy posakonazol
12
Epidemiológia • Dél-Kelet Ázsia: Vietnam, Hong Kong, Taiwan, Fülöpszigetek, , Malaysia, kelet-India, Thailand, Kína bizonyos tartományai • Hőmérsékleti dimorfizmus • Talajban van a gomba, légutakon keresztül fertőz (penészgomba) • Patkány • Turizmus • Korábban ritka, de az AIDS miatt drámai növekedés (ha diagnosztizálják keresni kell a HIV vírust) • Nemcsak a helyi lakosokat, de a turistákat is fenyegeti • kezelés nélkül halálos
Dimorf piros
Egyéb • Trichosporon, Pseudallescheria Acremonium spp., Fusarium speciesek: -immunszupprimáltak esetén magas mortalitással járó megbetegedéseket okoznak
• Általában bőrléziók is, disszemináció • Gyors progresszió, halál • Th: -sebészi -amphotericin B ill. új triazolok
Klinikailag • • • • • •
Láz, fungaemia, pneumonia bőr, RES, hepatosplenomegalia, lymphadenopathy • Akinél P. marneffei-t izolálnak, mindig keresni kell a HIV fertőzést • AIDS-seknél a CD4+ sejtszám kevesebb mint, 100/µL általában
Diagnózis • Gyanú • Láz, pulmonáris infiltrátum és a bőrléziók elegek a gyanúhoz (plusz a földrajzi elhelyezkedés) • Biopszia, BAL, csontvelő
Terápia: -AMB, -ITR (élethossziglan)
Szisztémás mikózisok -egészséges embereket betegítenek meg, a légutakon keresztül -dimorf gombák
13
Histoplasma capsulatum • Tok: nincs • USA (endémiás) • intacelluláris mikózisa a RES-nek • A belélegzett konidiumok a tüdőben növekednek
Tünetek: Csak 1%-ban • Influenza-szerű • Rtg: gyógyul • Ritkán: súlyos • Orális léziók: fekélyek az orrban, a szájüregben és a nyelven
Blastomyces dermatitidis (North American Blastomycosis)
Histoplasma capsulatum • Dg:csontvelő, köpet, szövet • Tenyésztés: cycloheximide-t tartalmazó közeg
• antigen kimutatás: • vizelet v. szérumból • Th: Amphotericin B v. itraconazole
tuberculated macroconidia
Paracoccidioides brasiliensis (South American blastomycosis)
• • • •
•
dimorph, USA-ban endémiás inhaláció 50% : asymptomatic Acute és chronicus pneumonia, összetéveszthető hörgő carcinoma-val Főleg bőr-léziók
• Diagnosis és terápia •
•
• •
Histopathology: acut suppurativ és granulomatous reakció Mikroszkóp: a blastoconidiumok széles alappal bimbóznak a szülői sejtről (testfolyadék v. szövet) Tenyésztés: cycloheximide
kell • • •
Th: -amphotericin B -itraconazole -ketoconazole
Diagnózis és terápia • • • •
Histopathology: -granulomatous, Óriássejtek -hajókerékszerűen bimbódzás • Th: -amphotericin B -itrakonazol
• dimorph, USA-ban endémiás • Primer fertőzés: asymptomaticus • A nyirokcsomókban évekig túlél • Disseminatio: lép, máj, nyálkahártya, bőr (férfi/nő15:1)
Coccidioides immitis • Arthroconidia
•
Szferulán belül : endospóra
Az artroconidiumból: szferula lesz
14
Coccidioides immitis • dimorf • Jellegzetes földrajzi eloszlás • Asymptomatic: 50% • Acut légúti tünetek (7 to 21 nappal a fertőzés után), melyek gyorsan megszűnnek • Disszeminált formák: meningitis, csont-izületek és a bőr érintettsége
A fertőzés súlyos lehet: -Immunosupresszió -a hiláris ny. csomók súlyos megnagyobbodása esetén -Africa-amerikaiak (fekete) v. Fülöp-szigetek-i lakosok esetén
-több mint 2 hónapja vannak
Coccidioides immitis • Testfolyadék, köpet Th: AMB, itraconazole, és szövet: 10% KOH fluconazole • Tenyésztés (veszélyes) : cikloheximidet tartalmazó közegben, 4 hétig. (II v. III fokozatú védelem)
a tünetek
Összegzés • A szisztémás mikózisok hazánkban ritkák • A candidák a bél normál flórájában vannak, fáradtságot, fogyást nem idéznek elő (a betegek zsebéből ezzel szoktak pénzt kivenni) • Neutropénia és egyéb senyvesztő betegségek a legfontosabb prediszponáló tényezők invazív megbetegedésre • Flukonazol használat: növekszik az esély a penészgombák ill. a C. krusei ill. C. glabrata által okozott megbetegedésekre • A penészgombák valódi veszélyt jelentenek
15
