Seorang remaja laki-laki laki laki bernama Hepta berusia 21 tahun mengalami ikterus dan oleh keluarganya dibawa ke rumah sakit untuk dirawat. Ikterus ini ia alami sudah 1 minggu Hasil pemeriksaan fisik tidak minggu. menunjukkan banyak kelainan kecuali warna kulit yang kuning dan sedikit adanya rasa nyeri tekan pada perut daerah kanan. kanan
Apa sebenarnya yang terjadi pada si Hepta p ?
Sintesis Porfirin dan Heme
Kondensasi suksinil ko-A + glisin → asam α amino i β ketoadipat, k t di t dik dikatalisa t li ALA sintase i t dan piridoksal fosfat A Asam di diatas t mengalami l id dekarboksilasi k b k il i → δ amino levulenat /ALA, proses ini berlangsung dimitokondria Disitosol : 2 molekul ALA berkondensasi → porfobilinogen / PBG (mengandung 1 pirol) + air dikatalisa ALA dehidratase air,
Sintesis Porfirin dan Heme 4 molekul PBG berkondensasi → hidroksi metilil bil bilana ((tetrapirol i l lilinier), i ) dikatalisa uroporfirinogen I sintase / PBG deaminase → reaksi siklisasi spontan → uroporfirinogen (tetrapirol siklik) iklik) Normal : uroporfirinogen I sintase adalah kompleks enzym dengan uroporfirinogen III kosintase, yang membentuk b t k uroporfirinogen tipe III
Sintesis Porfirin dan Heme
Bila kompleks enzym abnormal → di bentuk uroporfirinogen tipe I
Uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi → koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4 molekul CO2 hingga asetat pada gugus substituennya menjadi metil Koproporfirinogen III kembali kemitokondria, mengalami g dekarboksilasi dan oksidasi → protoporfirinogen III, dikatalisa koproporfirinogen oksidase
Sintesis Porfirin dan Heme
Protoporfirinogen III dioksidasi → protoporfirin III, dikatalisa protoporfirinogen t fi i oksidase k id Penggabungan besi (Fe 2+) ke protoporfirin yang dikatalisa oleh Heme sintase (Ferro katalase) dalam mitokondria→ membentuk heme Porfirin tipe p I dan III dibedakan berdasar simetris-asimetrisnya gugus substituen (asetat, propionat, metil) pada cincin pirol ke IV
Sintesis Hem
Sintesis Hem
Fisiologis : erytrosit mengalami lisis 1-2×108 per jam → Hb yang lisis 6 gr per hari Haemoglobin akan lisis menjadi : - globin : akan menjadi asam-asam amino - Heme → besi : kembali kedepot atau dipakai kembali dan porfirin dirubah menjadi senyawa berwarna dalam sel-sel retikuloendotel tik l d t l pada d h hepar, lilimpa d dan sst. t
Katabolisme heme (porfirin (porfirin-besi) besi) dikatalisis sistem enzym Heme oksigenase → besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi yang memerlukan NADPH dan O2 → pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+, Fe3+ CO, CO biliverdin Biliverdin (pigmen hijau), pada mamalia akan direduksi oleh biliverdin reduktase → rantai metenil antara pirol III – IV menjadi rantai metilen → terbentuk pigmen kuning (bilirubin)
Erytrosit lisis Heme ikut lisis
Globin
Protein tubuh
Heme (Porfirin-Besi) NADPH O2 NADPH,
Fe3+, CO2 +
Heme oksigenase
Bili di Biliverdin Biliverdin reduktase
Bilirubin
Unconjugated
METABOLISME BILIRUBIN Tiap 1 gr Hb lisis membentuk 35 mg bilirubin Perhari bilirubin dibentuk 250 – 350 mg, p erytropoetik y p yyang g berasal dari Hb,, proses tak efekif dan pemecahan heme-protein lain Bilirubin dari jaringan retikuloendotel (tidak larut) diangkut oleh albumin ke hepar Mengalami 3 proses utama : uptake oleh hepatosit, konjugasi diretikulum endoplasma dan sekresi ke kandung empedu
Erytrosit lisis Heme ikut lisis
Globin
Protein tubuh
Heme (Porfirin-Besi) NADPH O2 NADPH,
Fe3+, CO2 +
Heme oksigenase
Bili di Biliverdin Biliverdin reduktase
Bilirubin
Unconjugated
Bilirubin = Bilirubin Unconjugated = Indirect Bilirubin
Bilirubin Conjugated Sekresi ke usus halus Bilirubin Conjugated → Urobilinogen (>>) → Sterkobilin/ Urobilin → dibuang melalui feses
Uptake bilirubin oleh hepatosit Sedikit yang larut dalam plasma ((bilirubin tak larut)) → kelarutan ditingkatkan dengan pengikatan non kovalen pada albumin Hanya 25 mg bilirubin /100 ml plasma yang terikat dengan affinitas tinggi pada albumin ((dapat p p digeser g oleh senyawa tertentu) Diangkut g ke hepatosit dengan g diffusi difasilitasi → sampai terjadi keseimbangan saturasi (uptake tergantung jalan metabolisme selanjutnya)
Konjugasi bilirubin Pengikatan suatu senyawa polar pada 2 gugus asam propionat bilirubin dengan ikatan ester → bilirubin bentuk larut Senyawa polar (glukoronosil) berasal dari UDP asam glukoronat yang dibentuk dari oksidasi UDP glukosa Proses p pengikatan g berlangsung g g2 tahap, memerlukan 2 isoform enzym glukoronosil transferase
Tahap pertama membentuk bilirubin monoglukoronida → tahap kedua, kedua konversinya menjadi bilirubin diglukoronida Tahap kedua dapat juga berlangsung melalui kondensasi 2 molekul bili bi monoglukoronida bilirubin l k id d dengan bantuan dismutase Glukoronosil transferase dapat diinduksi oleh beberapa obat seperti phenobarbital Proses konjugasi bilirubin juga berlangsung diginjal dan mukosa usus ( sangatt sedikit dikit )
Sekresi bilirubin Melalui mekanisme transport aktif Sistem Si t kkonjugasi j id dan sekresi k i bili bilirubin bi merupakan unit fungsional yang terkoordinasi → gangguan sekresi membatasi b t i kkonjugasi j id dan obat-obat b t b t yang menginduksi konjugasi juga menginduksi sekresi Normal : hampir seluruh bilirubin diempedu (97 %) dalam bentuk terkonjugasi Bilirubin yang terdapat bersama getah empedu akan mencapai ileum t terminal i ld dan colon l
Bilirubin dalam saluran cerna Oleh enzym bakteri (β glukoronidase), glukoronida dilepas dari bilirubin Pigmen bilirubin direduksi oleh flora feces → urobilinogen (tak berwarna) Sebagian S b i kkecilil urobilinogen bili di direabsorbsi b b i→ diekskresikan kembali oleh hati (siklus intra hepatik) dan diekskresikan melalui ginjal Sebagian besar teroksidasi di kolon → sterkobilin → ekskresi melalui feces.
HIPER BILIRUBINEMIA Konsentrasi bilirubin darah < 1 mg / dl K Konsentrasi i > 2 mg / dl → ikterik ik ik / jjaundice di Penyebab : - produksi > > > - konjugasi terganggu - ekskresi terganggu Digolongkan 2 jenis : 1. Hiperbilirubinemia retensi 2. Hiperbilirubinemia regurgitasi
Hiperbilirubinemia retensi p Karena produksi berlebih ( haemolisis berat ) dan gangguan konjugasi Peninggian kadar bilirubin tak larut → tidak terdeteksi dalam urine → ikterik acholuria Pada neonatus, neonatus fisiologis dan sementara → haemolisis cepat dan hepar belum matur Menembus sawar darah otak → ensephalopaty ( kern ikterus )
Hiperbilirubinemia retensi p Syndroma Crigler Najjar I - gangguan konjugasi → UDP glukoronil transferase inaktive - autosomal resesif ( sangat jarang ) - konsentrasi bilirubin > 20 mg / dl Syndroma Crigler Najjar II - lebih ringan dari tipe I - kerusakan pada isoform UDP glukoronil ttransferase a s e ase II →b →bilirubin ub monoglukoronida o og u o o da terdapat dalam getah empedu
Hiperbilirubinemia retensi p Syndroma Gilbert - karena k h haemolisis li i b bersama d dengan penurunan uptake bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi - autosomal dominan Hiperbilirubinemia toksik - gangguan fungsi hati karena toksin seperti : chloroform, arsfenamin, asetaminofen, carbon tetrachlorida, virus, jamur, cirhosis - sering terjadi bersama dengan obstruksi → gangguan sekresi → Bil.terkonjugasi↑↑↑ ↑↑↑
Hiperbilirubinemia regurgitasi p g g Gangguan sekresi → refluks fl k bili bilirubin bi llarutt kke vena h hepatika tik d dan pembuluh limfe → terdeteksi dalam urine → ikterik choluria Syndroma Dubin Johnson - autosomal resesif - defek sekresi bilirubin terkonjugasi ( dan estrogen ) ke sistem empedu → penyebab pasti belum diketahui ( idiopatik )
Hiperbilirubinemia regurgitasi p g g Syndroma Rotor - defek d f k pada d ttransportt anion i anorganik ik termasuk bilirubin dengan gambaran histologi hati normal ( idiopatik ) Obstruksi saluran empedu - sumbatan pada duktus hepatikus dan duktus koledokus → ikterus kolestatik - paling sering penyebab hiperbilirubinemia regurgitasi - karena peradangan, tumor, batu dan sikatriks
Petunjuk klinis pada pemeriksaan laboratorium Klinis
Urobilinogen ( /h i) (mg/hari)
Bilirubin
Urine
Feces
Urin
Indirect Direct (mg/dl) (mg/dl)
0–4
40 – 280
(-)
0,2 – 0,7 0,1 – 0,4
Hepatitis
↓
↓
(+)
↑
↑
Haemolitik
↑
↑
(-)
↑↑
↑
Obstruksi
(-)
(-)
(+)
↑
↑↑
Normal
