Artikel Penelitian
Berat Lahir, Usia Awitan, dan Jenis Kelamin sebagai Faktor Risiko Sindrom Nefrotik Resisten Steroid
Nenden Soraya, Budi Setiabudiawan, Dany Hilmanto Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin, Bandung
Abstrak. Sindrom nefrotik resisten steroid (SN resisten steroid) dapat menimbulkan masalah besar pada anak, terutama dalam tata laksana dan kemungkinan progresivitas menjadi gagal ginjal kronis atau terminal. Faktor risiko utama terjadinya SN resisten steroid adalah berat lahir, usia awitan, dan jenis kelamin. Penelitian ini merupakan penelitian retrospektif analitik dengan rancangan kasus kontrol yang dilaksanakan di bagian ilmu kesehatan anak RS Dr. Hasan Sadikin, Bandung pada Mei-Juni 2010. Subjek penelitian adalah pasien SN resisten steroid atau sensitif steroid berusia 1-14 tahun. Data diambil dari rekam medis, dilanjutkan dengan kunjungan rumah untuk mengetahui riwayat berat lahir dan usia gestasi. Sebanyak 24 pasien SN resisten steroid dan 48 pasien SN sensitif steroid ikut serta dalam penelitian. Didapatkan 4 pasien SN resisten steroid dan 1 SN sensitif steroid memiliki berat lahir rendah cukup bulan [p=0,022, OR( 95% CI): 9,4(1,0-89,45)], 14 pasien SN resisten steroid dan 11 pasien SN sensitif steroid memiliki usia awitan >6 tahun [p=0,003, OR(95% CI): 4,7(1,643,52)], serta 12 pasien SN resisten steroid dan 10 pasien SN sensitif steroid berjenis kelamin perempuan [p= 0,011, OR(95%CI):3,8(1,315-10,978)]. Pada analisis multivariat, berat lahir rendah cukup bulan memiliki OR tertinggi (8,082), diikuti oleh usia awitan >6 tahun (5,112). Pada penelitian ini terlihat bahwa ketiga faktor risiko tersebut saling memperkuat terjadinya SN resisten steroid dengan nilai koefisien b>1. Dapat disimpulkan bahwa berat lahir rendah cukup bulan, usia awitan >6 tahun, dan jenis kelamin perempuan secara bersama merupakan faktor risiko terjadinya SN resisten steroid. Kata kunci: sindrom nefrotik resisten steroid, faktor risiko, bayi berat lahir rendah cukup bulan
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 11, November 2010
501
Berat Lahir, Usia Awitan, dan Jenis Kelamin sebagai Faktor Risiko Sindrom Nefrotik
Birth Weight, Age of Onset, and Sex as Risk Factors of Steroid Resistant Nephrotic Syndrome Nenden Soraya, Budi Setiabudiawan, Dany Hilmanto Pediatric Department Faculty of Medicine Padjadjaran University Dr. Hasan Sadikin Hospital, Bandung
Abstract. Steroid resistant nephrotic syndrome (steroid resistant NS) might cause a big problem in children, especially in the management and progress of the disease to become a chronic or terminal kidney disease. The major risk factors for steroid resistant nephrotic syndrome are birth weight, age of onset, and sex. This is an analytical retrospective study with case control design, which was held in the Pediatric Departement of Dr. Hasan Sadikin Hospital, Bandung in MayJune 2010. The subjects were steroid resistant or steroid sensitive NS patients age 1-14 years old. Data was collected from medical records followed by home visit to find out the history of birth weight and gestational age. Twenty four patients with resistant steroid and 48 with sensitive steroid NS were included in the research. There were 4 patients of steroid resistant NS and 1of sensitive steroid NS with low birth weight term infant [p= 0.022; OR(95% CI):9,4(1,0-89.45)], 14 patients of steroid resistant NS and 11 of sensitive steroid NS with age of onset >6 years [p=0.003; OR(95% CI): 4,7(1.64-3.52)]. Twelve patients of steroid resistant NS and 10 of sensitive steroid NS were females [(p=0.011; OR(95% CI): 3,8(1.315-10.978)]. Recording to the multivariate analysis, low birth weight term infants had the highest OR (8.082), followed by age of onset >6 years (5.112). The three mentioned risk factors potentiate the incidence of steroid resistant NS with coeficient b >1. From this research we can concluded that low birth weigh term infant, age of onset >6 years, and female sex are risk factors for the occurrence of resistant steroid NS. Key words: steroid resistant nephrotic syndrome, risk factor, low birth weight term infant
Pendahuluan Sindrom nefrotik (SN) merupakan penyakit ginjal yang sering dirujuk ke ahli nefrologi anak, terutama untuk jenis frequent relapses, steroid dependent, dan steroid resistant.1 Secara histopatologik, SN dibagi menjadi dua, yaitu SN kelainan minimal dan SN kelainan nonminimal. Biopsi ginjal merupakan baku emas untuk menentukan diagnosis dan prognosis SN, tetapi karena bersifat invasif maka ahli nefrologi anak sering menglasifikasikan SN berdasarkan respons terhadap pengobatan steroid, yaitu SN sensitif steroid dan SN resisten steroid.2-4 Sindrom nefrotik resisten steroid merupakan SN yang dapat menimbulkan masalah besar pada anak, terutama dalam tata laksana dan kemungkinan progresivitas menjadi gagal ginjal kronis atau terminal, sehingga harus mendapat perhatian seksama.5 Menurut International Study of Kidney Disease in Children (ISKDC), faktor utama yang diketahui memiliki kaitan dengan SN resisten steroid hingga saat ini adalah usia awitan dan jenis kelamin. Pada SN lesi nonminimal, yaitu jenis glomerulonefritis membranoproliferatif (GNMP), pasien umumnya berjenis kelamin perempuan (64,1%) dan serangan pertama kali terjadi pada usia lebih dari 6 tahun (97,4%).6 Faktor lain yang diketahui memiliki hubungan dengan SN 502
resisten steroid adalah gangguan pertumbuhan dalam rahim atau intrauterine growth retardation (IUGR).7-10 Namun, taksiran usia gestasi yang akurat relatif sulit didapatkan sehingga berat lahir digunakan sebagai metric yang dapat dipercaya untuk perbandingan. Secara umum, istilah bayi berat lahir rendah (BBLR) digunakan untuk menggambarkan bayi yang memiliki gangguan pertumbuhan dalam rahim.11 Oleh karena peranan berbagai faktor risiko terhadap kejadian SN, maka akan diteliti mengenai faktor risiko bayi berat lahir rendah cukup bulan, usia awitan, dan jenis kelamin sebagai faktor risiko terjadinya SN resisten steroid. Dengan demikian, pengungkapan mengenai peranan berbagai faktor risiko terhadap SN resisten steroid menjadi lebih lengkap. Metode Penelitian ini merupakan suatu penelitian analitik dengan pendekatan studi kasus kontrol yang dilaksanakan di bagian ilmu kesehatan anak RS. Dr. Hasan Sadikin, Bandung pada Mei-Juni 2010. Subjek penelitian diperoleh secara retrospektif dari rekam medis. Kriteria inklusi penelitian adalah anak berusia 1-14 tahun yang dirawat atau berobat jalan di Bagian Ilmu Kesehatan Anak RS Dr. Hasan Sadikin, Bandung dengan SN resisten
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 11, November 2010
Berat Lahir, Usia Awitan, dan Jenis Kelamin sebagai Faktor Risiko Sindrom Nefrotik steroid atau sensitif steroid, orangtua mengetahui secara pasti riwayat berat lahir dan usia gestasi berdasarkan anamnesis, dan pasien lahir dengan usia gestasi cukup bulan. Pasien akan dieksklusi jika pada anamnesis ditemukan SN sekunder atau SN resisten steroid sekunder. Untuk mendapatkan subjek penelitian, pertama-tama dilakukan pendataan yang diambil secara sekunder dari rekam medis meliputi nama, alamat, jenis kelamin, usia awitan, dan jenis sindrom nefrotik yang diderita. Kemudian dilakukan kunjungan rumah untuk menanyakan orangtua subjek mengenai berat lahir dan usia gestasi subjek ketika dilahirkan. Sebelumnya, orangtua diberi penjelasan mengenai maksud dan tujuan penelitian, serta menandatangani surat persetujuan jika bersedia mengikutsertakan anaknya dalam penelitian ini. Analisis univariat menggunakan uji X² dilakukan untuk menguji kekuatan hubungan setiap faktor risiko dengan terjadinya SN resisten steroid, dan analisis regresi ganda logistik untuk menguji berbagai faktor risiko secara bersama. Analisis data dilakukan menggunakan piranti lunak SPSS versi 17.0 for Windows, SPSS Inc, Chicago-Illinois, USA dengan tingkat signifikansi 5%. Hasil Sejumlah 24 pasien SN resisten steroid dan 48 pasien SN sensitif steroid telah memenuhi kriteria inklusi. Selanjutnya dilakukan kunjungan rumah untuk melakukan wawancara dengan orangtua pasien mengenai kesediaan untuk mengikutsertakan pasien dalam penelitian dan memperoleh keterangan mengenai riwayat berat badan lahir dan usia gestasi saat pasien dilahirkan. Hubungan setiap variabel dengan SN resisten steroid ditampilkan pada tabel 1. Berat lahir <2 500 gram lebih banyak didapatkan pada kelompok SN resisten steroid (n=4) dibandingkan dengan kelompok SN sensitif steroid (n=1), sedangkan berat lahir >2 500 gram lebih banyak didapatkan pada kelompok SN sensitif Tabel 1. Hubungan Berbagai Variabel dengan SN Resisten Steroid
Variabel
Kelompok SN resisten SN sensitif steroid steroid (n=24) (n=48)
Berat Lahir (gram) <2 500 4
2
>2 500 20 Usia awitan (tahun) >6 14
47
<6 Jenis Kelamin Perempuan
10
37
12
10
12
38
Laki-laki
11
X²
Nilai p
OR
5,266
0,022
9,4 (1,0-89,45)
8,854
0,003
4,7 (1,64-13,52)
6,415
0,011
3,8 (1,32-10,98)
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 11, November 2010
steroid (n=47) dibandingkan dengan SN resisten steroid (n=20). dengan odds ratio sebesar 9,4 (interval kepercayaan 95% 1,0-89,45). Artinya bahwa kelompok dengan berat lahir <2 500 gram, yaitu bayi berat lahir rendah cukup bulan, mempunyai risiko untuk mengalami SN resisten steroid 9,4 kali lebih besar dibandingkan dengan kelompok bayi berat lahir >2 500 gram. Usia awitan >6 tahun lebih banyak didapatkan pada kelompok SN resisten steroid dibandingkan dengan SN sensitif steroid dengan OR (odds ratio) sebesar 4,7 (interval kepercayaan 95% 1,64-13,52). Artinya bahwa usia awitan >6 tahun mempunyai risiko kejadian SN resisten steroid 4,7 kali lebih besar dibandingkan dengan usia awitan <6 tahun. Jenis kelamin perempuan lebih banyak didapatkan pada pasien SN resisten steroid (n=12) dibandingkan dengan pasien SN sensitif steroid (n=10). Secara statistik terdapat perbedaan bermakna antara proporsi jenis kelamin perempuan pada kelompok SN resisten steroid dengan kelompok SN sensitif steroid (p=0,011). Berdasarkan hasil tersebut dapat dilihat bahwa besarnya risiko anak perempuan untuk mengalami SN resisten steroid adalah 3,8 kali lebih besar dibandingkan dengan anak laki-laki (OR 3,8; interval kepercayaan 95% 1,315-10,978). Kemudian dilakukan analisis multivariabel untuk melihat hubungan ketiga variabel secara bersama terhadap kejadian SN resisten steroid. sesuai yang ditampilkan pada tabel 2. Tabel 2. Analisis Multivariabel Hubungan Berat Lahir, Usia Awitan, dan Jenis Kelamin dengan SN Resisten Steroid Variabel
Berat lahir Usia awitan Jenis kelamin Konstanta
Koefisien SE (B) B 2,090 1,632 1,524 -7,268
1,244 0,599 0,613 1,941
Nilai p
0,046 0,002 0,007
OR(95%CI)
8,082 (1,044-62,553) 5,112 (1,908-13,694) 4,590 (1,674-12,582)
Keterangan: SE: standard error Akurasi 77,8%
Setelah dilakukan analisis regresi logistik ganda didapatkan bahwa faktor yang berhubungan dengan kejadian SN resisten steroid pada anak adalah berat lahir, usia awitan, dan jenis kelamin. Dari hasil penelitian ini terlihat bahwa berat lahir memiliki faktor koefisien yang terbesar, yaitu 2,090, sehingga merupakan faktor risiko paling dominan berhubungan dengan terjadinya SN resisten steroid. Setelah usia awitan dan jenis kelamin dikendalikan, berat lahir rendah cukup bulan meningkatkan risiko kejadian SN resisten steroid pada anak sebesar 8,082 kali dibandingkan dengan anak yang memiliki berat lahir >2 500 gram. Faktor yang paling berhubungan dengan kejadian SN resisten steroid pada anak setelah berat lahir adalah usia awitan dengan nilai koefisien beta sebesar 1,632 dan p=0,002.
503
Berat Lahir, Usia Awitan, dan Jenis Kelamin sebagai Faktor Risiko Sindrom Nefrotik Setelah jenis kelamin dan berat lahir dikendalikan, nilai OR usia awitan menunjukkan bahwa usia awitan >6 tahun meningkatkan risiko kejadian SN resisten steroid pada anak sebesar 5,112 kali dibanding dengan anak yang memiliki usia awitan <6 tahun. Pada penelitian ini terlihat bahwa ketiga faktor risiko tersebut saling memperkuat terjadinya SN resisten steroid dengan nilai koefisien β>1 dan positif. Diskusi Penelitian ini merupakan penelitian yang bersifat multivariabel dan menemukan adanya faktor risiko yang saling memperkuat terjadinya SN resisten steroid, yaitu berat lahir rendah cukup bulan, usia awitan >6 tahun, dan jenis kelamin perempuan. Sesungguhnya, penelitian ini juga menemukan beberapa faktor tersebut sebagai faktor risiko SN resisten steroid secara univariabel yang selanjutnya diikutsertakan dalam analisis multivariabel. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa proporsi berat lahir rendah cukup bulan lebih besar dibandingkan dengan berat lahir >2 500 gram pada kelompok SN resisten steroid, sehingga berat lahir rendah cukup bulan merupakan faktor risiko terjadinya SN resisten steroid. Penelitian oleh Plank et al.10 menunjukkan bahwa bayi berat lahir rendah kecil untuk masa kehamilan (bayi berat lahir rendah KMK) lebih banyak terjadi pada SN resisten steroid dibandingkan dengan SN sensitif steroid. Diet rendah protein selama kehamilan menyebabkan terjadinya penurunan pembentukan nefron dan supresi sistem renin-angiotensin yang menyetuskan peningkatan tekanan darah dan penurunan laju filtrasi. Pada bayi IUGR, pertumbuhan ginjal tidak sebaik pertumbuhan organ tubuh lainnya, sehingga ukuran ginjal tampak lebih kecil saat lahir. Jumlah penelitian yang dipublikasikan mengenai fungsi ginjal setelah kelahiran masih sedikit, tetapi data yang ada memperlihatkan bahwa ginjal pada bayi berat lahir rendah KMK berukuran lebih kecil dibandingkan dengan ginjal pada bayi berat lahir sesuai masa kehamilan (SMK). Fungsi ginjal menurun pada bayi berat lahir rendah KMK, tetapi perbedaan tersebut tidak benar-benar menunjukkan terjadinya penurunan fungsi ginjal.12 Zidar et al.9 serta Plank et al.10 menyimpulkan bahwa bayi berat lahir rendah KMK berhubungan dengan perjalanan sindrom nefrotik yang lebih buruk, sama halnya dengan yang didapatkan pada penelitian ini. Berkurangnya sejumlah nefron pada bayi berat lahir rendah KMK diduga merupakan dasar mekanisme etiopatogenesis kelainan ginjal tersebut. Penelitian ini juga menunjukkan bahwa usia awitan >6 tahun memiliki risiko terjadinya SN resisten steroid sebesar 4,7 (p=0,003). Hal ini sesuai dengan hasil penelitian oleh ISKDC yang menyatakan bahwa awitan SN resisten steroid (lesi nonminimal, terutama jenis glomerulonefritis membranoproliferatif) lebih banyak terjadi pada usia lebih dari 6 tahun.6 Diduga bahwa sindrom nefrotik terjadi karena 504
gangguan imunitas selular melalui pembentukan klon sel T abnormal yang menghasilkan mediator kimia (limfokin), sehingga terjadi peningkatan permeabilitas membran basalis dan menyebabkan proteinuria. Klon sel T abnormal diduga terdapat pada kelenjar timus yang akan mengalami ablasi saat usia pubertas, sehingga hal ini menjelaskan penyebab tingginya insidens sindrom nefrotik sensitif pada usia kurang dari 6 tahun,13,14 Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa SN yang terjadi pada usia lebih dari 6 tahun cenderung bersifat resisten steroid. Pada penelitian ini, kelompok SN resisten steroid memiliki proporsi jenis kelamin perempuan lebih besar dibandingkan dengan laki-laki. Hal ini sesuai dengan hasil penelitian oleh ISKDC yang menyatakan bahwa kejadian SN sensitif steroid lebih banyak pada anak laki-laki dibandingkan dengan anak perempuan. Sebaliknya, SN resisten steroid (lesi nonminimal, terutama jenis glomerulonefritis membranoproliferatif) lebih banyak ditemukan pada anak perempuan dibandingkan dengan anak laki-laki.6 Pada penelitian ini, risiko anak berjenis kelamin perempuan untuk mengalami SN resisten steroid (odds ratio) adalah 3,8 kali lebih besar dibandingkan dengan jenis kelamin laki-laki. Hingga saat ini belum ada penjelasan yang memuaskan mengenai mekanisme jenis kelamin sebagai salah satu faktor risiko terjadinya SN resisten steroid. Jika insidens sindrom nefrotik dihubungkan dengan letak klon sel T abnormal, dan karena gangguan timus lebih sering terjadi pada anak lakilaki, maka hal ini dapat menjelaskan mengapa sindrom nefrotik lebih banyak terjadi pada anak laki-laki. 13 Teori lain menyebutkan bahwa SN sensitif steroid dan SN resisten steroid diduga saling mempengaruhi melalui komponen humoral dan gen glomerular.15 Sebuah penelitian mengemukakan bahwa SN resisten steroid dengan mutasi gen NPHS2 dipengaruhi oleh faktor hormonal, di antaranya hormon estrogen yang berperan dalam menghambat proses glomerulosklerosis yang terjadi melalui penurunan bermakna urinary sex-related low molecular weight protein.16 Hal tesebut menjelaskan mengapa SN resisten steroid lebih banyak terjadi pada lakilaki, sedangkan pada penelitian ini SN resisten steroid lebih banyak ditemukan pada anak perempuan yang diduga merupakan bentuk glomerulonefritis membranoproliferatif. Mekanisme yang menjelaskan jenis kelamin perempuan sebagai faktor risiko SN resisten steroid masih belum diketahui. Analisis secara multivariabel yang dilakukan pada penelitian ini semakin menunjukkan bahwa terdapat banyak faktor risiko SN resisten steroid yang saling mempengaruhi. Keterkaitan antara berat lahir, usia awitan, dan jenis kelamin menunjukkan bahwa faktor lingkungan (diet rendah protein selama kehamilan), gangguan fungsi imunologis (kelainan limfosit T), dan faktor hormonal (hormon estrogen) juga mempunyai peranan dalam terjadinya SN resisten steroid. Penelitian ini memiliki keterbatasan karena menggunakan metode penelitian retrospektif sehingga sangat bergantung pada parental recall. Penelitian ini hanya memasukkan usia Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 11, November 2010
Berat Lahir, Usia Awitan, dan Jenis Kelamin sebagai Faktor Risiko Sindrom Nefrotik gestasi cukup bulan berdasarkan keterangan orangtua tanpa menggunakan kurva Lubchenko, serta tidak memasukkan usia gestasi kurang bulan, sehingga tidak menggambarkan kriteria KMK secara keseluruhan. Penentuan usia gestasi dapat menjadi lebih teliti jika dibuat dalam hitungan minggu, serta kriteria KMK akan menjadi lebih akurat dengan cara mencari hubungan antara usia gestasi dan berat lahir menggunakan kurva Lubchenko. Meskipun pada penelitian ini ternyata berat lahir rendah cukup bulan merupakan faktor yang paling dominan untuk terjadinya SN resisten steroid, tetapi interval kepercayaannya luas sehingga perlu dilakukan penelitian serupa dengan sampel yang lebih besar. Kesimpulan Berat lahir rendah cukup bulan, usia awitan <6 tahun, dan jenis kelamin perempuan merupakan faktor risiko terjadinya SN resisten steroid yang saling memperkuat. Di antara ketiga faktor tersebut, berat lahir rendah cukup bulan adalah faktor risiko SN resisten steroid yang paling dominan.
6.
7.
8.
9.
10.
11. 12.
13.
Daftar Pustaka 1.
2. 3.
4. 5.
Niaudet P. Steroid-sensitive idiopathic nephrotic syndrome in children. Dalam: Barrat TM, Avner ED, Harmon WE, penyunting. Pediatr Nephrol. Edisi ke-5. Baltimore: Lippincott Williams & Willkins; 2005.h.543-53. Bagga A, Mantan M. Nephrotic syndrome in children. Indian J Med Res. 2005;122:13-28. Gulati S, Sengupta D, Sharma RK, Sharma A, Gupta RK, Singh U, et al. Steroid resistant nephrotic syndrome. Indian Pediatrics. 2006;43:55-60. Roth KS, Amaker BH, Chan JCM. Nephrotic syndrome: pathogenesis and management. Pediatr Rev. 2002;23(2):237-47. McBryde KD, Kershaw DB, Smoyer WE. Pediatric steroid-resistant nephrotic syndrome. Curr Probl Pediatr. 2001;31(25): 275307.
Maj Kedokt Indon, Volum: 60, Nomor: 11, November 2010
14. 15.
16.
A Report of the International Study of Kidney Disease in Children. Nephrotic syndrome in children: prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Intern. 1978;13:159-65. Teeninga N, Schreuder MF, Bokenkamp A, Van se Waal HAD, Van Wijk JAE. Influence of low birth weight on minimal change nephrotic syndrome in children, including a meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:1615-20. Na YW, Yang HJ, Choi JH, Yoo KH, Hong YS, Lee JW, et al. Effect of intrauterine growth retardation on progression of nephrotic syndrome. Am J Nephrol. 2002;22:463-7. Zidar N, Cavic MA, Kenda RB, Ferluga D. Unfavorable course of minimal change nephrotic syndrome in children with intrauterine growth retardation. Kidney Intern. 1998;54:1320-3. Plank C, Ostreicher I, Dittrich K, Waldherr RE, Voigt M, Amann K, et al. Low birth weight, but not postnatal weight gain, aggravates the course of nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2007;22:1881-9. Qadir M, Bhutta ZA. Low birth weight in developing countries. Pediatr Adolesc Med. 2009;13:148-62. Flynn JT, Woroniecki RP. Patophysiologi of hypertension. Dalam: Avner ED, Harmon WE, Niaudet P, penyunting. Pediatr Nephrol. Edisi ke-5. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2004.h.1153-69. Nash MA, Edelman CM, Burnstein J, Barnett HL. Minimal change nephritic syndrome, diffuse mesangial hypercellularity, and focal glomerular sclerosis. Dalam: Edelman CM, Barnstein J, Meadow SR, Spitzer A, Travis LB, penyunting. Pediatric kidney disease. Edisi ke-2. Boston: Little Brown and Company; 1992.h.126784. Shalhoub RJ. Pathogenesis of lipoid nephrosis: disorder of T cell function. Lancet. 1974;2(Suppl.7):556-60. Antignac C. Genetic models: clues for understanding the pathogenesis of idiopathic nephritic syndrome. J Clin Invest. 2002;109:447-9. Ohtsuka N, Sakemi T, Tomiyoshi Y, Morito F. Attenuating effect of castration or oestrogen administration on glomerular injury in adriamycin-induced nephrology of rats. Nephrology. 2007; 2(1):45-52. FS/SO
505
