BELGISCHE VERENIGING VOOR PNEUMOLOGIE - COMMISSIE ONCOLOGIE CONSENSUS RICHTLIJN : CHEMOTHERAPIE BIJ GEVORDERD NIET-KLEINCELLIG

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 1

BELGISCHE VERENIGING VOOR PNEUMOLOGIE - COMMISSIE ONCOLOGIE CONSENSUS RICHTLIJN : CHEMOTHERAPIE BIJ GEVORDERD NIET-KLEINCELLIG LONGCARCINOOM

Samenvatting 1. Welke is de doelgroep van deze richtlijn? •

Stadium IV niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC), behalve geselecteerde patiënten met een geïsoleerde hersenmetastase of met meerdere longlesies (bijv. tumor met een nodulus in een andere kwab).

•

Stadium IIIB NKCLC, waarbij multimodale behandeling (chemo- en radiotherapie) niet aangewezen is.

2. Welke patiënten komen in aanmerking voor systemische chemotherapie? •

Chemotherapie is aangewezen bij patiënten met gevorderd NKCLC met een WHO performantiestatus (PS) 0 of 1, ongeacht de leeftijd (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A).

•

Chemotherapie kan aangewezen zijn bij geselecteerde patiënten met gevorderd NKCLC met co-morbiditeit en/of WHO PS 2 (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C).

3. Welke chemotherapie heeft effect op de overleving in deze patiënten? •

Het toevoegen van platinum-gebaseerde combinatie chemotherapie aan “best supportive care” (BSC) verbetert significant de overleving van patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A).

3a. Is er een verschil tussen cisplatin- en carboplatin-gebaseerde chemotherapie? •

Cisplatin blijft voor patiënten met gevorderd NKCLC de standaard, maar carboplatin is een alternatief omwille van toxiciteitoverwegingen of organisatorische redenen (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C).

3b. Geven de 3de generatie platinum schema’s betere overleving dan de 2de generatie platinum schema’s ? •

Gebruik van 3de generatie platinum schema’s bij patiënten met gevorderd NKCLC geeft betere overleving dan gebruik van 2de generatie platinum schema’s (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 2

3c. Zijn er verschillen in overleving met de diverse 3de generatie platinum duplets? •

In de behandeling van patiënten met gevorderd NKCLC zijn de verschillen in overleving tussen de diverse duplets met een platinum en een 3de generatie chemotherapeuticum klein (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C).

3d. Zijn combinaties van platinum met twee of meer 3de generatie cytostatica superieur aan combinaties van platinum met één 3de generatie cytostaticum? •

Combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NKCLC dient te bestaan uit platinum met niet meer dan één 3de generatie cytostaticum (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B).

3e. Wat is de optimale duur van de chemotherapie? •

In afwezigheid van vroegtijdige progressie of majeure toxiciteit, dient platinumgebaseerde combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NKCLC optimaal te bestaan uit 3 tot 4 cycli (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

4. Welke rol speelt monochemotherapie met geneesmiddelen van de 3de generatie? •

Door aan ‘best supportive care’ monochemotherapie met een 3de generatiemiddel toe te voegen, nemen de overlevingskansen van patiënten met gevorderd NKCLC toe (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

•

Bij een oudere patiënt met gevorderd NKCLC is op 3de generatiemiddelen gebaseerde monotherapie even doeltreffend als de combinatie van deze middelen (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B).

•

Waar mogelijk is een combinatie van een platinumderivaat met een 3de generatieproduct aangewezen voor patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B.

5. Welke rol spelen combinaties waarin geen platinumderivaat zit? •

Bij patiënten met gevorderd NKCLC blijkt chemotherapie gebaseerd op platinum doeltreffender te zijn dan behandelingen zonder platinum (evidentie zeer goed, voordeel klein, aanbeveling C).

6. Wat is de rol van de 2de lijn (3de lijn) chemotherapie? •

Het is aangewezen patiënten met progressief NKCLC na 1ste lijn behandeling en in goede PS, in 2de lijn met docetaxel 75 mg/m2 te behandelen tot progressie of ernstige toxiciteit (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 3

•

Er zijn onvoldoende data over 3de lijn chemotherapie (evidentie beperkt, voordeel geen, aanbeveling 0).

•

Er zijn onvoldoende data over moleculair-biologische therapie (evidentie beperkt, voordeel klein, aanbeveling 0).

7. Kan chemotherapie de levenskwaliteit verbeteren en de symptomen onder controle houden? •

In het geval van gevorderd NKCLC gaat chemotherapie, zowel 1ste als 2de lijn chemotherapie, samen met een verbeterde levenskwaliteit en vermindering van de symptomen van de ziekte, en dit ondanks de neveneffecten van de behandeling (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

8. Wat is de rol van klinisch onderzoek? •

Rekening houdend met de talrijke onbeantwoorde vragen en de mogelijkheid de resultaten te verbeteren, is deelname van patiënten met gevorderd NKCLC aan goed gestructureerd klinisch onderzoek sterk aanbevolen (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A).

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 4

Proces en methodiek Gezien het belang van hoogkwalitatieve zorg voor patiënten met een respiratoire tumor heeft de Belgische Vereniging voor Pneumologie (BVP) aan haar Commissie Oncologie de opdracht gegeven richtlijnen op te stellen. De leden van deze Commissie zijn L. Bosquée (LB), F. Duplacquet (FD), D. Galdermans (DG), P. Germonpré (PG), J. Lecomte (JL), V. Ninane (VN), J. Van Meerbeeck (JM), J. Vansteenkiste (JS, voorzitter). De rapporteur voor deze topic van de richtlijnen was J. Vansteenkiste. Enkel de BVP bood logistieke steun voor deze opdracht, elke commerciële sponsoring werd geweerd. De groep had niet als bedoeling eigen systematische meta-analyse van individuele studies te maken (zoals in “evidence-based guidelines”), maar werkte met het principe van consensus guidelines aangepast voor de Belgische situatie. Hierbij werd o.a. vertrokken van de recente, uitgebreide, richtlijnen van de American College of Chest Physicians [1]. Het literatuuronderzoek steunde hoofdzakelijk op – in tijdschriften met peer-review gepubliceerde – prospectief gerandomiseerde studies en meta-analyses (literatuur nazicht tot de datum van de consensusmeeting: 10-10-2003). De chemotherapeutica werden onderverdeeld in: •

de middelen van de 2de generatie: cisplatin (cis), carboplatin (carbo), vindesine (vind), vinblastine, (vinb), etoposide (eto), teniposide (teni), mitomycine C (mito), ifosfamide (ifo),

•

de producten van de 3de generatie: gemcitabine (gem), paclitaxel (pacli), docetaxel (doce), irinotecan (irino) en vinorelbine (vino).

In België worden naast de 2de generatie middelen, gemcitabine en vinorelbine terugbetaald voor de indicatie NKCLC, en docetaxel in de 2de lijn behandeling van NKCLC. De bestaande evidentie wordt vooral in tabellen voorgesteld. Overleving is het voornaamste eindpunt. De mediane overlevingstijd wordt uitgedrukt in maanden, waar nodig werd dit vanuit de studies omgerekend (1 maand is 4,3 weken of 30,5 dagen). In tabellen slaat de vermelde P-waarde steeds op de overlevingsresultaten, tenzij anders vermeld. De volgende onderwerpen werden onderzocht door 4 subgroepen (met telkens één vertegenwoordiger uit het Noorden en Zuiden van het land): 1. Wat is de doelgroep van deze richtlijn? (LB, JS) 2. Welke patiënten komen in aanmerking voor systemische chemotherapie? (LB, JS) 3. Welke chemotherapie heeft effect op de overleving? (LB, JS) 3a. Is er een verschil tussen cisplatin en carboplatin? (LB, JS) 3b. Zijn de 3de generatie platinum schema’s beter dan de 2de generatie platinum schema’s ? (LB, JS) 3c. Zijn er verschillen tussen de 3de generatie platinum duplets? (LB, JS) 3d. Zijn combinaties van platinum met één 3de generatie cytostaticum superieur aan combinaties van platinum met twee of meer 3de generatie cytostatica? (FD, JM) 3e. Wat is de optimale duur van de chemotherapie? (PG, VN)

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 5

4. Wat is de rol van monotherapie met de 3de generatie agentia? (PG, VN) 5. Plaats van combinaties die geen platinumderivaten bevatten (FD, JM) 6. Wat is de rol van de 2de lijn (3de lijn) chemotherapie? (DG, JL) 7. Kan chemotherapie de levenskwaliteit verbeteren en de symptomen onder controle houden? (DG, JL) De rapporten van elk van deze subgroepen vormden de eerste versie (v1), die werd besproken op de consensusmeeting op 10-10-2003. De sterkte van de evidentie werd gescoord, het voordeel van de interventie, en op basis hiervan de graad van aanbeveling volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2] (Tabellen 1A tot 1D). Op de consensusmeeting werd v1 kritisch doorgenomen, geamendeerd, en aangevuld met eventuele andere belangrijke gegevens aangebracht door de leden. Goedkeuring van een richtlijn, en haar quoteringen, gebeurde op basis van consensus. Deze gebeurde door onderling akkoord, of indien nodig, op basis van meerderheid van stemmen. Ging de stemming gelijk op, dan was de stem van de voorzitter doorslaggevend. Na de consensusmeeting werd een versie 2 (v2) opgesteld door elk van de subgroepen. Deze delen werden opnieuw nagelezen door alle leden van de Commissie Oncologie. Dit geheel werd samengebracht in een derde versie (v3) door de verantwoordelijke voor deze topic. v3 werd voorgelegd aan alle leden van de BVP, door de tekst op te sturen korte tijd voor de jaarvergadering, en door mondelinge voorstelling op deze vergadering op 29-11-2003. Zowel vooraf, tijdens, als één maand na de vergadering bestond de mogelijkheid tot amenderen voor alle leden. Na verwerking van deze vragen en amendementen werd de vierde versie opgesteld in de 2 landstalen. Deze versie werd voorgelegd aan het bestuur van de BVP voor goedkeuring. Eventuele wijzigingen aangebracht door het bestuur werden opgenomen in de finale versie v5, die de officiële richtlijn van de BVP vormt.

1. Welke is de doelgroep van deze richtlijn? Longcarcinoom is de meest frequente vorm van kankersterfte in de westerse wereld. In de EU worden ongeveer 200.000 gevallen per jaar verwacht, voor België bedraagt dit cijfer ongeveer 8.000. Zowat 80% van deze patiënten heeft een niet-kleincellig longcarcinoom (NKCLC). Op basis van de internationale TNM stadiëring worden deze patiënten ingedeeld in vier stadia volgens uitgebreid en prognose [3]. Bij patiënten met vroege stadia (I en II) blijft heelkundige resectie de standaard behandeling, alhoewel het nut van neo-adjuvante en adjuvante therapie intensief wordt onderzocht. Fitte patiënten met een

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 6

locoregionaal gevorderde tumor (stadium IIIA en IIIB) worden behandeld met een combinatie van een systemische behandeling en een lokale behandeling. Patiënten met metastasen (dit vooral in bijnieren, bot, hersenen, lever of contralaterale long) hebben stadium IV en zijn in de regel niet meer geneesbaar. Patiënten met een geïsoleerde longmetastase in een andere kwab dan deze van de primaire tumor worden in de meest recente TNM klassering ook als metastatisch aanzien, alhoewel het hier in principe ook om een tweede primaire longtumor kan gaan. In deze subgroep, net als in de patiënten met een geïsoleerde hersenmetastase, is er evidentie van niet gerandomiseerde studies [4-8] dat een gecombineerde heelkundige benadering tot een 5jaarsoverleving van 20 tot 30% kan leiden. In alle andere gevallen vormt chemotherapie de hoeksteen van de behandeling. Bij patiënten met stadium IIIB met kwaadaardige aantasting van de pleura of het pericard is multimodale behandeling niet meer zinvol. Andere IIIB patiënten zijn onvoldoende fit om een dergelijke behandeling toe te laten. Dit kan zijn door algemene verzwakking (uitgedrukt in een performantieschaal (PS), ofwel volgens de WHO [9] (Tabel 1E), ofwel volgens Karnofsky [10]). Deze patiënten met ‘slechte IIIB ziekte’ sluiten qua prognose en keuze van behandeling aan bij stadium IV patiënten. Heel wat evidentie komt trouwens van studies waarin zowel stadium IV als ‘slechte IIIB’ patiënten werden samengebracht. In de interpretatie van deze studies dient wel rekening te worden gehouden met het feit dat patiënten met ‘slechte IIIB’ ziekte toch een iets betere overleving hebben dan deze met stadium IV [3,11], zodat deze studies meestal wat betere overlevingsresultaten zullen tonen dan studies in een homogene populatie van stadium IV patiënten. •

Stadium

IV

NKCLC,

behalve

geselecteerde

patiënten

met

een

geïsoleerde

hersenmetastase of met meerdere longlesies (bijv. tumor met een nodulus in een andere kwab). •

Stadium IIIB NKCLC, waarbij multimodale behandeling (chemo- en radiotherapie) niet aangewezen is.

2. Welke patiënten komen in aanmerking voor systemische chemotherapie? Gezien het overlevingsvoordeel door chemotherapie bij patiënten met gevorderd NKCLC bescheiden is (cf. infra), en de bijwerkingen belangrijk kunnen zijn, dient bepaald te worden welke patiënten meest kans hebben voordeel van de behandeling te hebben. De best bestudeerde factor is de performantie schaal (PS, Tabel 1E). Patiënten met een WHO PS 2 of meer hebben een significant slechtere overleving en verdragen platinum-gebaseerde chemotherapie minder goed [12-17]. Dit sluit niet uit dat chemotherapie onder vorm van monotherapie met één van

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 7

de nieuwe middelen met minder nevenwerkingen (gemcitabine, vinorelbine, docetaxel, paclitaxel) bij patiënten met WHO PS 2 nuttig kan zijn (zie ook § over symptoomcontrole en levenskwaliteit). Hogere leeftijd is geen reden om patiënten met NKCLC niet te behandelen. In deze groep dient wel rekening te worden gehouden met co-morbiditeit, die de prognose en behandelmogelijkheden kan compromitteren [18,19]. In afwezigheid van co-morbiditeit echter is leeftijd alsdusdanig geen reden om deze patiënten standaard chemotherapie te ontzeggen [20]. De efficiëntie van de chemotherapie is dezelfde, alhoewel de kans op nevenwerkingen bij sommige patiënten wat kan toenemen, bijvoorbeeld leukopenie of neuropathie [19]. •

Chemotherapie is aangewezen bij patiënten met gevorderd NKCLC met een WHO performantiestatus (PS) 0 of 1, ongeacht de leeftijd (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A).

•

Chemotherapie kan aangewezen zijn bij geselecteerde patiënten met gevorderd NKCLC met co-morbiditeit en/of WHO PS 2 (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C).

3. Welke chemotherapie heeft effect op de overleving in deze patiënten? De natuurlijke evolutie van gevorderd NKCLC blijkt uit de ‘best supportive care’ (BSC) armen van de historische gerandomiseerde studies [21-30]. Onder BSC wordt de aanpak van symptomen zowel met medicatie (hoestremmers, pijnstillers, ...) als met palliatieve radiotherapie verstaan. De mediane overleving met BSC bedroeg gemiddeld 3,6 maanden (span 2,4 tot 4,9 maanden), de éénjaarsoverleving 10 tot 15%. Diverse gerandomiseerde studies vergeleken de overleving met platinum-gebaseerde chemotherapie tegenover BSC [21-30]. In elk van deze studies was de overleving beter bij de behandelde patiënten, gemiddeld 6,5 maanden mediane overleving (span 4,7 tot 8,5 maanden). Het verschil was significant in 6 van de 10 studies [21,22,27-30]. Vier meta-analyses verschilden onderling in methodiek (Tabel 2), doch kwamen consistent tot dezelfde conclusie dat BSC plus platinum-gebaseerde chemotherapie significant de overleving verbetert tegenover BSC alleen [31-34]. De analyse door de Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group is de belangrijkste, gezien deze terugging naar de originele patiëntengegevens van bijna 1200 patiënten [34]. In deze meta-analyse bleek behandeling met (niet platinum-gebaseerde) alkylerende chemotherapie een negatief effect uit te oefenen op de overleving, terwijl platinumgebaseerde chemotherapie 27% reductie in sterfte gaf (P<0.0001). De grootte van het overlevingsvoordeel kan uitgedrukt worden in een eenvoudig te onthouden regel: bij patiënten met spontaan evoluerend gevorderd NKCLC is de overleving mediaan 15 weken, en na 1

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 8

jaar 15%. Bij behandeling met een duplet platinum + 2de generatie agens is de overleving mediaan 25 weken, en na 1 jaar 25%. •

Het toevoegen van platinum-gebaseerde combinatie chemotherapie aan “best supportive care” (BSC) verbetert significant de overleving van patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie zeer goed, voordeel groot, aanbeveling A).

3a. Is er een verschil tussen cisplatin- en carboplatin-gebaseerde chemotherapie? In België zijn er twee platinums beschikbaar voor de behandeling van NKCLC: cisplatin en carboplatin. Cisplatin werd het meest gebruikt in gerandomiseerde studies, was het voorwerp van meta-analyses [31-34], maar recente studies maken meer dan vroeger gebruik van carboplatin. Cisplatin

geeft

meer

non-hematologische

toxiciteit

(misselijkheid,

braken,

neuropathie,

nierfunctievermindering) dan carboplatin, terwijl carboplatin met meer hematologische toxiciteit gepaard gaat. Drie prospectief gerandomiseerde studies onderzochten rechtstreeks deze vraag [35-37], en twee andere kunnen bijdragen in het antwoord [17,38] (Tabel 3A). Twee van de drie studies die de vraag rechtstreeks onderzochten hadden een relatief klein aantal patiënten [35,36]. In de eerste studie was er een trend tot betere respons na cisplatin, maar geen significant verschil in overleving [35]. De tweede studie toonde een vergelijkbare respons, maar een voordeel in overleving voor carboplatin [36]. Deze studie had echter belangrijke methodologische zwaktes, waardoor ze hooguit als explorerend kan worden aanzien: de gemiddelde PS was duidelijk beter in de carboplatin arm, er was geen vooraf bepaald statistisch plan, er gebeurden ongeplande interim analyses, en er was geen informatie over 2de lijn behandeling voorhanden. In de recente grotere studie was er een significant overlevingsvoordeel voor cisplatin t.o.v. carboplatin in de combinatie met paclitaxel [37]. In twee andere recente grote fase III studies was er geen verschil tussen cisplatin-paclitaxel en carboplatin-paclitaxel in de ene studie [17], terwijl er een duidelijk betere overleving was met cisplatin-docetaxel tegenover carboplatin-docetaxel in de andere [38]. In deze laatste studie werd hierop geen significantie berekend, gezien het een 3-armen studie betrof die de vergelijking tussen de 2 genoemde armen niet als primair eindpunt had. De keuze blijft een controversieel punt. Cisplatin blijft de standaard keuze op basis van het aantal studies, de meta-analyses en de grootste gerandomiseerde studie van goede kwaliteit [37]. Bij patiënten met gevorderd NKCLC is carboplatin een alternatief, bijv. bij patiënten met voorafbestaande nierfunctiebeperking of neurotoxiciteit, bij patiënten waar cisplatin te veel hinder van misselijkheid veroorzaakt, of om organisatorische redenen (bijv. onvoldoende tijd of ruimte voor langere schema’s zoals deze met pre- en post-hydratie bij cisplatin gebruik).

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 9

De aanbevolen dosisintensiteit voor cisplatin is ten minste 25 mg/m2/week, en voor carboplatin een AUC (“area under the curve”) dosering van tenminste 5 in een schema om de 3 weken. •

Cisplatin blijft voor patiënten met gevorderd NSCLC de standaard, maar carboplatin is een alternatief omwille van toxiciteitoverwegingen of organisatorische redenen (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C).

3b. Geven de 3de generatie platinum schema’s betere overleving dan de 2de generatie platinum schema’s ? In de voorbije 10 jaar werden chemotherapeutica van de 3de generatie geïntroduceerd, die alle in monotherapie een respons geven van minstens 20% in fase II studies bij niet voorheen behandeld gevorderd NKCLC: gemcitabine, docetaxel, irinotecan, paclitaxel en vinorelbine. In België is er een terugbetaling voor docetaxel (2de lijn), gemcitabine, en vinorelbine. In het algemeen hebben deze 3de generatie chemotherapeutica een mildere toxiciteit dan hun voorgangers. Hun efficiëntie in combinatie met platinum werd uitgebreid onderzocht [39-46] (Tabel 3B). Van deze studies waren er 3 waar de nieuwe arm betere overlevingsresultaten toonde [39,43,45]. In een eerste studie, die 3 armen had (cisplatin-vindesine, cisplatin-vinorelbine, vinorelbine monotherapie), was het nieuwe platinum duplet net significant beter dan het oudere (P=0,04) [39]. In een tweede studie, die eveneens 3 armen had (cisplatin-etoposide, cisplatin-paclitaxel lage dosis, cisplatin-paclitaxel hoge dosis met G-CSF), was het globale resultaat van de 2 nieuwe armen net significant beter dan de oude arm (P=0.048) [43]. In een laatste studie, die echter heel veel methodologische problemen vertoonde, bleek de overleving na carboplatinum-gemcitabine significant beter dan na cisplatin-vinblastine (P=0,001) [46]. Alhoewel de meeste studies een lagere toxiciteit aangeven met de nieuwere schema’s, vertaalt dit zich slechts zeer bescheiden in verschillen in levenskwaliteit (QoL: quality of life). Van de vier studies die QoL analyse rapporteerden, kon er slechts één betere resultaten weerhouden voor de analyse na 6 weken behandeling [40]. Er is ook één meta-analyse over dit onderwerp [47]. Gebaseerd op resultaten van 3296 patiënten, die verenigbaar leken, leidden tot de conclusie dat de 3de generatie schema’s de respons met 13% hadden verbeterd, en de 1-jaarsoverleving met 4% (P= 0.04). Het geheel van de resultaten suggereert dat er een reële maar bescheiden verbetering in de chemotherapie is geboekt sinds de 3de generatie drugs aan platinum worden toegevoegd. Opnieuw in een eenvoudige regel kan men stellen dat bij de klassieke duplets de overleving mediaan 25 weken was, en de 1-jaar overleving 25%, terwijl dit met de nieuwe schema’s 33 weken en 33% kan zijn.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 10

•

Gebruik van 3de generatie platinum schema’s bij patiënten met gevorderd NSCLC geeft betere overleving dan gebruik van 2de generatie platinum schema’s (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

3c. Zijn er verschillen in overleving met de diverse 3de generatie platinum duplets? Vier recente grote gerandomiseerde studies hebben diverse nieuwe platinum duplets vergeleken [17,38,48,49] (Tabel 3C). In totaal werden er in deze studies 3417 patiënten ingesloten. De globale conclusie is dat er weinig verschillen zijn tussen de diverse schema’s: de respons ligt tussen 20 en 30%, de mediane overleving tussen 8 en 10 maanden in elk van de studie armen. Enkel in de grootste studie, met telkens meer dan 400 patiënten per arm, bleek er een significant maar beperkt verschil in overleving te zijn met cisplatin-docetaxel in vergelijking met cisplatin-vinorelbine (P=0,044) [38]. In de andere studie met bijna 1200 patiënten was de tijd tot ziekteprogressie significant beter na cisplatingemcitabine dan na cisplatin-paclitaxel (P=0,001), maar er was geen verschil in de globale overleving [17]. Qua toxiciteit gaf cisplatin-vinorelbine meer misselijkheid en hematologische problemen, terwijl schema’s met paclitaxel vooral alopecia en soms ernstige neuropathie kunnen geven. Trombopenie, maar zonder bloedingproblemen, was meest aanwezig bij cisplatin-gemcitabine. •

In de behandeling van patiënten met gevorderd NSCLC zijn de verschillen in overleving tussen de diverse duplets met een platinum en een 3de generatie chemotherapeuticum klein (evidentie goed, voordeel klein, aanbeveling C).

3d. Zijn combinaties van platinum met twee of meer 3de generatie cytostatica superieur aan combinaties van platinum met één 3de generatie cytostaticum? In de vorige hoofdstukken werd aanbevolen dat combinaties van platinum met één 3de generatie cytostaticum superieur zijn aan combinaties van platinum met een of meerdere 2de generatie cytostatica, en dat er weinig verschil is in activiteit tussen de verschillende combinaties van platinum met één 3de generatie cytostaticum. Een verdere vraag is of platinum met twee 3de generatie cytostatica beter is dan combinaties van platinum met één 3de generatie cytostaticum. De achterliggende hypothese hiervoor is dat combinatie van (nieuwe) cytostatica een additieve of synergistische activiteit kan vertonen. In dit hoofdstuk wordt dit nagegaan aan de hand van systematisch review via PubMed en Current Contents van gerandomiseerde studies bij patiënten met gevorderd NKCLC, met als eindpunten zijn respons en overleving Alleen gepubliceerde manuscripten werden in aanmerking genomen.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 11

Veertien gerandomiseerde studies werden teruggevonden, waarvan er slechts vier peer-reviewed gepubliceerd werden. Twee hiervan hebben een vergelijkende arm met een combinatie van 2de generatie cytostatica. Twee 3-armige fase 3 studies waarin een arm met cisplatin met twee 3de generatie cytostatica voorkomt worden samengevat in Tabel 3D [50,51]. Comella et al. rapporteerden de interim-analyse van een studie waarin respons en overleving in de cisplatin-vinorelbine arm significant inferieur was aan deze in de cisplatin-gemcitabine-vinorelbine arm [52]. De cisplatin-vinorelbine arm werd dan ook gestopt. De studie loopt verder met als randomisatie cisplatin-gemcitabine versus voormelde triplet combinatie. Mede ook gelet op het kleine aantal patiënten , kunnen geen formele conclusies getrokken worden uit deze studie. Alberola et al. rapporteerden de volledige resultaten van een studie waarin patiënten één van volgende behandelingen kregen toegewezen: cisplatin-gemcitabine, cisplatin-gemcitabine-vinorelbine of 3 kuren gemcitabine-vinorelbine en aansluitend 3 kuren vinorelbine-ifosfamide [51]. Deze laatste arm wordt besproken in paragraaf 5. De auteurs rapporteren geen verschil in de eindpunten respons en overleving. De combinatie van 3 cytostatica resulteerde wel in significant meer hematologische toxiciteit en ernstig braken. •

Combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NSCLC dient te bestaan uit platinum met niet meer dan één 3de generatie cytostaticum (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B).

3e. Wat is de optimale duur van de chemotherapie? In de meeste studies wordt gepland aan patiënten zes kuren chemotherapie te geven. Het mediane effectieve gegeven aantal cycli in deze studies bedraagt meestal vier. Naar analogie met het kleincellig longcarcinoom en andere tumorsoorten rees de vraag wat het optimale aantal cycli chemotherapie is. Drie gerandomiseerde studies hebben deze vraag onderzocht, doch tot op heden zijn de resultaten van slechts 2 van deze studies gepubliceerd (zie Tabel 3E). In de studie van Smith en medewerkers werden 3 cycli met 6 cycli van de combinatie MVP (mitomycin, vinblastine en cisplatin) vergeleken [53]. In beide armen van de studie kregen meer dan 70% van de patiënten 3 cycli chemotherapie. Slechts 31% van de patiënten die in de arm met 6 cycli werden gerandomiseerd, kregen effectief ook 6 cycli toegediend. De voornaamste reden om de behandeling vroegtijdig te stoppen, was ziekte progressie. Er kon geen significant verschil aangetoond worden in de overleving, in de symptoomcontrole of in de parameters van levenskwaliteit. In de andere studie van Socinski en collega’s werd de optimale duur van de combinatie carboplatinpaclitaxel onderzocht [54]. Vier cycli werden vergeleken met blijvende behandeling tot progressie van de ziekte. In beide armen van de studie kreeg meer dan 55% van de patiënten 4 cycli chemotherapie.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 12

Van de patiënten in de arm met onderhoudsbehandeling werd 42% behandeld met 5 of meer cycli chemotherapie. De voornaamste redenen om de behandeling te stoppen waren ziekteprogressie en patiënt/arts beslissing. Ook in deze studie kon geen significant verschil aangetoond worden in de overleving, in de toxiciteit (behalve voor neuropathie) of in de parameters van levenskwaliteit. Belani et al. publiceerden recent een studie met drie verschillende schema’s van carboplatin met wekelijkse paclitaxel gevolgd door onderhoudsbehandeling met wekelijkse paclitaxel of enkel observatie [55]. Het doel van deze studie was het bepalen van de beste combinatie van carboplatin met wekelijkse paclitaxel Bovendien gebeurde er een dubbele randomisatie, zodat deze studie ons dan ook niet toelaat om enige conclusies te trekken over de optimale duur van behandeling of het nut van een onderhoudschemotherapie. Om die reden is deze studie dan ook niet opgenomen in onze tabel. •

In afwezigheid van vroegtijdige progressie of majeure toxiciteit, dient platinumgebaseerde combinatie chemotherapie bij patiënten met gevorderd NSCLC optimaal te bestaan uit 3 tot 4 cycli (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

4. Welke rol speelt monochemotherapie met geneesmiddelen van de 3de generatie? Een aantal nieuwe geneesmiddelen zoals gemcitabine, vinorelbine, de taxaanderivaten zoals paclitaxel en docetaxel, en camptothecines zoals irinotecan, hebben tijdens fase II onderzoek aangetoond een zekere werking te hebben. In België worden alleen gemcitabine, vinorelbine en docetaxel voor NKCLC terugbetaald (voor het laatstgenoemde geneesmiddel is dat alleen het geval voor 2de lijn behandeling). Om hun rol als monochemotherapie te verduidelijken, moet getracht worden een antwoord te geven op de volgende vragen: •

Wat is het effect op de overleving van een monochemotherapie met een 3de generatie geneesmiddel in vergelijking met BSC alleen?

•

Is het effect op de overleving van monotherapie met een 3de generatie geneesmiddel vergelijkbaar met het effect van combinatie behandeling met platinum en een 2de generatie middel of een platinumderivaat en een 3de generatiemiddel?

•

Is een polychemotherapie op basis van meerdere 3de generatie geneesmiddelen beter dan een monochemotherapie waarbij één 3de generatie geneesmiddel wordt gebruikt?

Monochemotherapie met een 3de generatie middel vergeleken met BSC In drie fase III onderzoeken werd het effect op de overleving van een op 3de generatie monochemotherapie vergeleken met het effect van enkel BSC. De geteste geneesmiddelen waren vinorelbine, paclitaxel en docetaxel [56-58]. Twee onderzoeken werden vrijwillig uit onze analyse

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 13

geweerd; het eerste omdat symptoomcontrole het primair eindpunt, en niet overleving [59] en het tweede omdat de controlearm fluorouracil en leucovorin bevatte en niet enkel BSC [60]. De “Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group” heeft bij oudere patiënten (leeftijd >70) monochemotherapie op basis van vinorelbine vergeleken met BSC [56]. De vinorelbine (30mg/m²) werd intraveneus toegediend op dag 1 en 8 van een behandelingskuur van 21 dagen. Het ging in het totaal over zes kuren. Er was een betere overleving dan met BSC alleen (Tabel 4A) Ook met paclitaxel en docetaxel lag de overleving hoger dan met BSC alleen [57,58]. In de studie Ranson werd paclitaxel (200 mg/m²) om de drie weken over een periode van 3 uur intraveneus toegediend en de respons die om de twee cycli werd opgetekend was bepalend voor het vervolg van de behandeling [57]. In de studie Roszkowski werd docetaxel (100 mg/m²) over een periode van 1 uur intraveneus toegediend, en dit om de 21 dagen tot er verbetering optrad, het maximum voordeel werd verkregen of er zich onaanvaardbare neveneffecten voordeden [58]. Zoals uit de tabel blijkt, was de overleving in de drie onderzoeken waar monotherapie op basis van een nieuwe drug werd gecombineerd met BSC beter dan met BSC alleen. Monochemotherapie met een 3de generatie geneesmiddelen vs polychemotherapie met een combinatie van cisplatin en een 2de generatie product De nieuwe geneesmiddelen in monotherapie werden eveneens vergeleken met combinatie chemotherapie waarbij cisplatin werd gecombineerd met producten van de 2de generatie zoals vindesine of etoposide. Monotherapie met gemcitabine [61,62], vinorelbine [39] of irinotecan [46] die werden toegediend aan patiënten met NKCLC in een gevorderd stadium leverde resultaten die op het vlak van overleving vergelijkbaar waren met de combinaties cisplatin-etoposide of cisplatin-vindesine (Tabel 4B). De monotherapie met een geneesmiddelen van de 3de generatie ging evenwel gepaard met een minder toxisch profiel dan de oudere combinaties op basis van cisplatin. Monochemotherapie met een 3de generatie drug vs polychemotherapie waarbij deze drug en een platinumderivaat werden gecombineerd Deze problematiek werd in slechts drie studies onderzocht; twee daarvan met vinorelbine [39, 63] en één met irinotecan [46]. In de drie studies lag de respons op de combinatie cisplatin met de nieuwe drug veel hoger dan deze van de monotherapie met de nieuwe drug. In de studie van Le Chevalier ging de betere respons gepaard met een betere overleving [39] (Tabel 4C). De analyse van de subgroepen uit de Japanse studie [46] wees op een betere overleving voor zowel de combinatie cisplatin-irinotecan als voor monotherapie met irinotecan bij patiënten in stadium IV in vergelijking met de combinatie cisplatin-vindesine (maar de statistische vergelijking tussen cisplatin-irinotecan en irinotecan monotherapie werd evenwel niet gemaakt).

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 14

Monochemottherapie met een 3de generatie geneesmiddel vs de combinatie van twee 3de-generatie producten In twee studies bij oudere patiënten (leeftijd >70) werd het effect op de overleving onderzocht van een combinatie van nieuwe producten in vergelijking met monotherapie met één nieuw geneesmiddel [64,65]. In de studie van Frasci [64] werd vinorelbine vergeleken met de combinatie vinorelbinegemcitabine; de studie voorzag 120 patiënten per arm, maar de geplande tussentijdse overlevingsanalyse toonde een betere overleving met de combinatie (Tabel 4D). In een ruimer opgezette fase III studie hebben Gridelli et al. de efficiëntie en toxiciteit van de combinatie vinorelbine-gemcitabine vergeleken met deze van vinorelbine alleen of gemcitabine alleen [65]. Alle geneesmiddelen werden om de drie weken op dag 1 en dag 8 toegediend en dit gedurende maximum 6 kuren. Overleving was het primaire eindpunt. De combinatie vinorelbine-gemcitabine bleek bij oudere patiënten met gevorderd NKCLC niet doeltreffender te zijn dan monotherapie op basis van vinorelbine alleen of gemcitabine alleen.

4. Welke rol speelt monochemotherapie met geneesmiddelen van de 3de generatie? •

Door aan ‘best supportive care’ monochemotherapie met een 3de generatiemiddel toe te voegen, nemen de overlevingskansen van patiënten met gevorderd NKCLC toe (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

•

Bij een oudere patiënt met gevorderd NKCLC is op 3de generatiemiddelen gebaseerde monotherapie even doeltreffend als de combinatie van deze middelen (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B).

•

Waar mogelijk is een combinatie van een platinumderivaat met een 3de generatieproduct aangewezen voor patiënten met gevorderd NKCLC (evidentie goed, voordeel matig, aanbeveling B.

5. Welke rol spelen combinaties in waarin geen platinumderivaat zit? Uit de meta-analyse door de Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group bleek dat cisplatin bevattende chemotherapie superieur was aan niet-cisplatin bevattende chemotherapie bij het gevorderd longcarcinoom [34]. De toediening van cisplatin kan echter gepaard gaan met niet onbelangrijke toxiciteit. Gezien de 3de generatie cytostatica als monotherapie een hogere activiteit hebben dan de cisplatin of carboplatin in monotherapie, werd onderzocht of een combinatie van 2 of meer 3de generatie cytostatica een betere activiteit zou vertonen dan de platinum gebaseerde combinaties (Tabel 5).

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 15

Georgoulias et al. hebben chemotherapie met cisplatin-docetaxel vergeleken met chemotherapie zonder platinum op basis van gemcitabine-docetaxel [66]. De mediane overleving lag op respectievelijk 10 en 9,5 maanden en de mediane tijd tot progressie lag op respectievelijk 8 en 9 maanden, met een objectieve respons van 35% en 22%. De statistische analyses gaven geen significant voordeel voor de ene of andere combinatie. De groep die cisplatin toegediend had gekregen had veel meer te kampen met braken en diarree (P=0.0001). Kosmidis et al. hebben een studie gepubliceerd waarin carboplatin-paclitacel wordt vergeleken met gemcitabine-paclitaxel [67]. Net als bij de eerdere vermelde studie waren er geen significante verschillen voor wat de objectieve respons, de mediane overleving en de mediane tijd tot progressie betreft, namelijk 28% versus 35% (P=0,12), 10,4 versus 9,8 maanden (P=0,32) en 6,3 versus 6,1 maanden (P=0,36). De twee armen werden goed verdragen en het profiel inzake hematologische toxiciteit was vergelijkbaar. Chen et al. hebben, in een studie waar dezelfde combinaties als deze van Kosmidis werden gebruikt, vergelijkbare resultaten vastgesteld, met name 40% versus 40%, 14,1 versus 12,6, en 5,7 versus 6,2 maanden [68]. De toxiciteit was over de hele lijn mild, behalve voor neuropathie. Gridelli et al. stelden, in een 2 armen studie (cisplatin-vinorelbine of cisplatin-gemcitabine versus gemcitabine-vinorelbine) een discreet maar niet significant voordeel vast voor chemotherapie met cisplatin. De mediane overleving bedroeg 9 maanden versus 8,2 maanden, de overleving op 1 jaar was 38% versus 32% (P=0.08) en de mediane tijd tot progressie lag op 23 versus 17 weken (P=0.004) [69]. Een andere manier om chemotherapieën zonder platinum te onderzoeken, werd gehanteerd door Greco et al. [70]. Hij vergeleek een tri-chemotherapie waarbij twee cytostatica van de 3de generatie en een platinumderivaat (carboplatin-paclitaxel-gemcitabine, carboplatin-paclitaxel-vinorelbine) met een duplet zonder platinum (gemcitabine-paclitaxel en gemcitabine-vinorelbine). De studie leverde geen significant verschil op tussen de combinaties met en zonder platinum en de mediane overleving was vergelijkbaar (P=0.187). De myelotoxiciteit van tri-chemotherapie was groter maar de statistische analyse was onvoldoende uitgewerkt. Twee andere auteurs, Gebbia et al. [71] en Sculier et al. [72], hebben in hun chemotherapie een 2de generatie middel opgenomen, met name ifosfamide. Gebbia et al. vergeleken een behandeling waarbij gemcitabine-ifosfamide werd gevolgd door de combinatie cisplatin-vinorelbine, ofwel cisplatinvinorelbine gevolgd door gemcitabine-ifosfamide, ofwel cisplatin-gemcitabine, ofwel cisplatinvinorelbine [71]. Zij hebben een verschil in objectieve respons vastgesteld ten voordele van de arm waar begonnen werd met platinum (32% versus 19%). Sculier et al. hebben aangetoond dat trombocytopenie veel minder voorkwam in de arm die ifosfamide en gemcitabine toegediend kreeg (P<0,001), maar leukopenie kwam bij deze groep vaker voor (p=0.002) [72]. Op het vlak van efficiëntie waren er geen verschillen.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 16

Recentelijk hebben Alberola et al. een onderzoek gedaan bij 557 patiënten die waren verdeeld over drie armen; daarbij werd de vergelijking gemaakt tussen ofwel gemcitabine-vinorelbine gevolgd door een ongebruikelijk duplet vinorelbine-ifosfamide, ofwel tri-chemotherapie cisplatin-gemcitabinevinorelbine, ofwel cisplatin-gemcitabine. De respons lag gevoelig lager bij de arm zonder platinum (27%, 41%, 42%, P=0,0003); de mediane overleving en de tijd tot progressie waren vergelijkbaar. In geen van deze studies was het aantal overlijdens voor ieder type van chemotherapie significant verschillend. Uit deze studies is gebleken dat chemotherapie zonder platinum minder toxisch is, maar dat dit niet kon worden gecorreleerd aan een verbetering van de levenskwaliteit. Op basis van deze studies blijft de duplet met cisplatin dus de standaard 1ste lijn behandeling voor patiënten met NKCLC in een gevorderd stadium.. •

Bij patiënten met gevorderd NKCLC blijkt chemotherapie gebaseerd op platinum doeltreffender te zijn dan behandelingen zonder platinum (evidentie zeer goed, voordeel klein, aanbeveling C).

6. Wat is de rol van de 2de lijn (3de lijn) chemotherapie? Wanneer het NKCLC progressie vertoont na 1ste lijn chemotherapie bedraagt de mediane overleving slechts 3 tot 4 maanden. Het aantal patiënten dat 2de lijn chemotherapie aangeboden krijgt bedraagt vermoedelijk minder dan 50% van de patiënten die 1ste lijn behandeling kregen. Evidentie uit gerandomiseerd onderzoek is actueel enkel beschikbaar voor 2de lijn chemotherapie met docetaxel. Docetaxel vertoonde in fase 2 studies een antitumor activiteit in deze patiëntenpopulatie. De meeste patiënten hebben één lijn platinum bevattende chemotherapie gekregen, verkeren in een goede performantie status (WHO 0-1) en behoren tot stadium IV NKCLC [73]. De twee gepubliceerde gerandomiseerde fase 3 studies sloten patiënten in die progressie vertoonden na behandeling met platinum bevattende chemotherapie (Tabel 6) [74,75]. De eerste studie toonde een significant overlevingsvoordeel voor de met docetaxel 75 mg/m2 behandelde patiënten vergeleken met BSC [74]. Gezien docetaxel 100 mg/m2 gepaard ging met een hoge therapiegerelateerde mortaliteit van 6%, werd de dosis tijdens de studie verlaagd naar 75 mg/m2. In de tweede studie was de mediane overleving dezelfde in de drie armen maar de éénjaarsoverleving was duidelijk beter voor docetaxel 75 mg/m2 [75]. Bij respons werd er in de docetaxel groep tot 10 cycli gegeven. De laatste studie toonde tevens aan dat vinorelbine en ifosfamide weinig effect hebben als 2de lijn chemotherapie. Over gemcitabine in 2de lijn zijn enkel fase 2 studies voorhanden [76-80].

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 17

In de literatuur wordt niet gesproken over de verschillende patiënten groepen die in aanmerking komen voor herbehandeling na 1ste lijn chemotherapie. Naar analogie met het kleincellig longcarcinoom kan men onderscheid maken tussen 1/ patiënten met een ‘sensibel recidief’: objectieve respons op de 1ste lijn behandeling met een tijdsinterval tussen de laatste toediening van de vorige behandeling en de tumorprogressie van minstens 3 maanden;

2/ patiënten met een ‘refractair

ste

recidief’: progressie onder 1 lijn chemotherapie of binnen 3 de maanden na het stoppen van de eerste behandeling. De vraag of deze indeling invloed kan hebben op de activiteit van een 2de lijn chemotherapie is niet duidelijk beantwoord, maar meestal zullen patiënten in de eerste categorie meer kans maken baat te hebben van een 2de lijn behandeling. Anderzijds kan het bij sensibel recidief zinvol zijn om de 1ste lijn behandeling te hernemen. Hierover is geen gerandomiseerd onderzoek gedaan. In de literatuur zijn er evenmin gerandomiseerde studies over 3de lijn chemotherapie. Nota: moleculair-biologische therapie bij NKCLC (‘targeted therapy’). Er zijn tal van moleculaire afwijkingen beschreven in longkanker. Het betreft o.a. afwijkingen in de intracellulaire signaaltransductie, de expressie van bepaalde genen, de apoptose (geprogrammeerde celdood) of angiogenese (tumorale neovascularisatie). Betere kennis van deze moleculair-biologische stoornissen biedt uitzicht op nieuwe antikanker middelen. Bij NKCLC gebeurde meest onderzoek met de epitheliale groei factor receptor (EGFR) remmers zoals gefitinib (Iressa) of erlotinib (Tarceva), de metalloproteïnaseremmers zoals marimastat of batimastat, of de vascular endothelial growth factor (VEGF) remmers zoals thalidomide. Grote gepubliceerde gerandomiseerde studies zijn er echter nog niet. Eén van de meest bestudeerde middelen is gefitinib. Bij het NKCLC is er vaak overexpressie van EGFR, wat gepaard gaat met een slechtere prognose. Bij het stimuleren van de EGFR ontstaat er een cascade van intracellulaire signalen die leiden tot proliferatie, angiogenese en stilvallen van apoptose. Twee ruime fase II onderzoeken werden uitgevoerd met gefitinib (Iressa): IDEAL 1 (Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung cancer) [81] en IDEAL 2 [82]. De patiënten kregen 250 mg of 500 mg gefitinib per os per dag na minstens één of twee chemotherapie schema’s in IDEAL 1 en na minstens twee voorafgaande chemotherapie schema’s in IDEAL 2. De therapie werd verder gezet tot inacceptabele toxiciteit of progressie van de ziekte. De respons was 18% in IDEAL 1 en 12% in IDEAL 2. Ziektecontrole (d.i. partiële respons of stabilisatie) werd bereikt in respectievelijk 54% en 42% van de patiënten. De mediane overleving was respectievelijk 7,6 en 6,5 maanden. De neveneffecten waren mild in vergelijking met chemotherapie: meest voorkomend waren huiduitslag (45%), diarree (40%), jeuk (30%), en misselijkheid (15%). Deze nevenwerkingen waren zelden ernstig (meestal graad 1-2, zelden 3, nooit 4).

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 18

•

Het is aangewezen patiënten met progressief NKCLC na 1ste lijn behandeling en in goede PS, in 2de lijn met docetaxel 75 mg/m2 te behandelen tot progressie of ernstige toxiciteit (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

•

Er zijn onvoldoende data over 3de lijn chemotherapie (evidentie beperkt, voordeel geen, aanbeveling 0).

•

Er zijn onvoldoende data over moleculair-biologische therapie (evidentie beperkt, voordeel klein, aanbeveling 0).

7. Kan chemotherapie de levenskwaliteit verbeteren en de symptomen onder controle houden? Een verbetering van de levenskwaliteit is een belangrijk aspect van chemotherapie voor gevorderd NKCLC, gezien de niet te verwaarlozen neveneffecten en de slechts matige efficiëntie [83]. Er blijven open vragen over de optimale definitie van het concept levenskwaliteit, over de beste manier om levenskwaliteit te beoordelen en de manier om dit in dagelijkse praktijk toe te passen. De voorbije twintig jaar zagen tal van schalen inzake levenskwaliteit het licht. Bij de gevalideerde vragenlijsten zijn er een aantal die blijkbaar beter zijn aangepast aan en vaker worden gebruikt bij longkankerpatiënten: •

European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (ORTC QLQ LC13) and Lung Cancer module (LC13) [84],

•

Lung Cancer Symptom Scale (LCSS) [85],

•

Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung ( FACT-L) [86],

•

Functional Living Index Cancer (FLIC) [87],

•

Rotterdam Symptom Score List (RSSL) [88].

De levenskwaliteit gaat er in hoofdzaak op vooruit wanneer de symptomen door een doeltreffende chemotherapie kunnen worden verminderd. Verschillende studies waarin chemotherapie op basis van platinum en 2de generatie producten worden vergeleken met BSC alleen hebben aangetoond dat alleen de patiënten die met chemotherapie werden behandeld een verbetering van hun levenskwaliteit vertoonden (Tabel 7A). Het gebruik van nieuwe moleculen van de 3de generatie in monotherapie geeft in vergelijking met BSC vergelijkbare resultaten (Tabel 7B). Andere studies maakten de vergelijking tussen chemotherapie met platinum en een 2de generatie product versus platinum en een 3de generatieproduct (Tabel 7C), ofwel de vergelijking tussen de verschillende chemotherapieën op basis van platinum en een 3de generatieproduct (Tabel 7D). In deze studies was er geen beste combinatie te weerhouden. In de grootste studie gaven de twee armen met

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 19

platinum en docetaxel een betere levenskwaliteit dan de behandeling op basis van cisplatinvinorelbine [38]. Bepaalde moleculair-biologische behandelingen (gefitinib, Iressa) zijn weinig toxisch en kunnen zowel de symptoombestrijding als de levenskwaliteit ten goede komen. De LCS (‘Lung Cancer Scale’) toonde globaal een symptoomverbetering aan bij 40% (IDEAL 1) en 43% (IDEAL 2). Bij patiënten met tumorrespons was dit zelfs bij 70% en opvallend was dat het effect vaak werd bereikt binnen de 4 weken [81,82]. Uit de verschillende studies komt een consensus naar voor dat een evaluatie van de levenskwaliteit bij patiënten die met chemotherapie worden behandeld voor gevorderd NKCLC nodig en belangrijk is [1]. •

In het geval van gevorderd NKCLC gaat chemotherapie, zowel 1ste als 2de lijn chemotherapie, samen met een verbeterde levenskwaliteit en vermindering van de symptomen van de ziekte, en dit ondanks de neveneffecten van de behandeling (evidentie zeer goed, voordeel matig, aanbeveling B).

Addendum Voorbeelden van een aantal platinum gebaseerde duplets worden gegeven in Tabel 8.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 20

Tabel 1A : sterkte van de evidentie, aangepast van het systeem van de US Preventive Services Task Force [2]. zeer goed goed beperkt klein

meta-analyse - meerdere prospectief gerandomiseerde gecontroleerde studies ten minste één prospectief gerandomiseerde gecontroleerde studie goed ontworpen, prospectieve, maar niet gerandomiseerde data - historische vergelijking kleine retrospectieve series - anekdotische gevalbeschrijvingen

Tabel 1B : voordeel van de interventie volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2]. groot matig klein geen/negatief

het voordeel van de interventie is veel groter dan het mogelijke nadeel het voordeel van de interventie is groter dan het mogelijke nadeel het voordeel van de interventie is klinisch niet erg relevant tegenover het mogelijke nadeel het nadeel van de interventie weegt even zwaar of zwaarder dan het mogelijke voordeel

Tabel 1C: graad van aanbeveling volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2]. A

sterk aanbevolen

(zeer) goede evidentie

groot voordeel

B

aanbevolen

C

licht aanbevolen

(zeer) goede evidentie matige evidentie (zeer) goede evidentie beperkte evidentie beperkte evidentie

matig voordeel groot / matig voordeel klein voordeel groot / matig voordeel consensusbesluit van de groep

D

tegen aanbevolen

matige tot (zeer) goede evidentie

geen of negatief effect

O

onvoldoende data

beperkte evidentie

klein, geen of negatief effect

Tabel 1D : graad van aanbeveling in tabelvorm volgens het systeem van de US Preventive Services Task Force [2].

zeer goed goed matig beperkt

groot A A B C

matig B B B C

klein C C C C/O

geen/negatief D D D O

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 21

Tabel 1E : WHO performantiestatus. 0 1 2 3 4

normaal functioneren vermoeidheid en duidelijk verminderde functionaliteit idem, maar overdag minder dan 50% rustend in bed idem, maar overdag meer dan 50% rustend in bed volledig bedgebonden en afhankelijk van zorg

Tabel 2 : meta-analyses over de rol van cisplatin-gebaseerde chemotherapie. N trials

N cisplatin N patiënten

uitkomst

Souquet et al [31]

7

6

706

OR 6-maanden sterfte 0,60; P<0,05

Grilli et al [32]

6

5

635

RR sterfte 0,76 (0,66-0,87); P<0,05

Marino et al [33]

8

6

712

OR 6-maanden sterfte 0,44 (0,32-0,50);P<0,05

NSCLC Coll Group [34]

11

8

1190

HR sterfte 0,73 (0,63-0,85); P<0.0001

OR: odds ratio; RR: relative risk; HR: hazard ratio.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 22

Tabel 3A : studies met vergelijking tussen cisplatin en carboplatin. N

armen

% PS 0-1

% st 4

% 1 jaar

bemerkingen

Klastersky et al [35]

114 114

cis-eto carbo-eto

76 64

63 61

27 16

7,5 6,7

NR NR

respons cis-arm beter (P=0.07) overleving NS

Jelic et al [36]

114 107

cis-vind-mito carbo-vind-mito

59 70

51 45

37 36

NR NR

NR NR

overleving carbo-arm beter (P=0.008)

Schiller et al [17]

288 299

cis-pacli carbo-pacli

94 95

89 86

22 17

7,8 8,1

31 34

overleving NS

Rosell et al [37]

302 306

cis-pacli carbo-pacli

83 83

60 60

28 25

9,8 8,2

38 34

overleving cis-arm beter (P=0.019)

Fossella et al [38]

408 406

cis-doce carbo-doce

96 96

67 68

32 24

11,3 9,4

46 38

overleving cis-arm beter (P niet berekend)

% PS 0-1: percentage patiënten met een WHO performantiestatus 0 of 1. % st 4: percentage patiënten met stadium 4 (tegenover 3B). mediaan (m): mediane overlevingstijd uitgedrukt in maanden. % 1 jaar: percentage patiënten met overleving na 1 jaar. NR: niet gerapporteerd; NS: niet significant.

% respons mediaan (m)

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 23

Tabel 3B : studies met vergelijking tussen 2de en 3de generatie platinum-gebaseerde chemotherapie. N

armen

% PS 0-1

% st 4

% respons mediaan (m)

% 1 jaar

bemerkingen

Le Chevalier et al [39]

206 200

cis-vino cis-vind

80 81

50 55

30 19

10 8

38 (17) * 29 (13) *

overleving cis-vino beter (P=0,04)

Giaccone et al [40]

155 162

cis-pacli cis-teni

87 91

63 60

41 28

9,7 9,9

43 41

overleving NS

Cardenal et al [41]

69 66

cis-gem cis-eto

100 100

52 49

41 22

8,7 7,2

32 26

overleving NS

Crino et al [42]

155 152

cis-gem cis-ifo-mito

93 93

79 79

38 26

8,6 9,6

33 34

overleving NS

Bonomi et al [43]

399 200

cis-pacli ±G-CSF cis-eto

100 100

78 85

26 13

9,9 7,6

39 32

overleving cis-pacli beter (P=0,048)

Gebbia et al [44]

122 125

cis-vino cis-vind-mito

78 77

45 46

39 42

7 8

15 15

overleving NS

Grigorescu et al [45]

99 99

carbo-gem cis-vinb

28 32

40 44

27 15

11,5 7,9

36 13

overleving carbo-gem beter (P=0,001)

Negoro et al [46]

133 133

cis-irino cis-vind

94 94

62 62

44 32

12 11

46 38

overleving NS

* weergave voor de patiënten met WHO performantieschaal 0-1 (of 2). Andere afkortingen zoals in tabel 3A.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 24

Tabel 3C : studies met vergelijking tussen diverse generatie platinum-gebaseerde chemotherapie schemata. N

armen

% PS 0-1

% st 4

Kelly et al [48]

202 206

cis-vino carbo-pacli

100 100

89 88

28 25

8,1 8,6

36 38

overleving NS

Schiller et al [17]

288 288 304 299

cis-pacli cis-gem cis-doce carbo-pacli

94 95 94 95

89 86 86 86

22 22 18 17

7,8 8,1 7,4 8,1

31 36 31 34

overleving NS latere progressie met cis-gem (P=0,001)

Scagliotti et al [49]

205 204 203

cis-gem carbo-pacli cis-vino

95 92 92

81 82 81

30 31 30

9,8 9,9 9,5

37 43 37

overleving NS

Fossella et al [38]

408 406 404

cis-doce carbo-doce cis-vino

96 96 96

67 68 67

32 24 25

11,3 9,4 10

46 38 41

overleving cis-doce > cis-vino (P=0,044)

Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m) % 1 jaar

bemerkingen

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 25

Tabel 3D : studies met vergelijking tussen 3-voudige en 2-voudige platinum-gebaseerde chemotherapie. N

armen

% PS 0-1

% st 4

Comella et al [50]

60 60

cis-gem cis-vino cis-gem-vino

100 100 100

57 57 57

30 25 47

9,8 8,1 11,9

40 34 45

overleving beter in arm cis-gem-vino vs. arm cis-vino (P<0,006)

Alberola et al [51]

182 182

cis-gem cis-gem-vino

85 83

77 79

42 41

9,3 8,2

38 33

overleving NS

Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m) % 1 jaar

bemerkingen

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 26

Tabel 3E : studies over de optimale duur van platinum-gebaseerde chemotherapie. N

armen

% PS 0-1

% st 4

Smith et al [53]

155 153

3X cis-vinb-mito 6X cis-vinb-mito

70 77

55 53

31 38

6 7

22 25

overleving NS

Socinski et al [54]

114 116

4X carbo-pacli carbo-pacli >*

54 50

88 86

22 24

6,6 8,5

28 34

overleving NS

Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m) % 1 jaar

bemerkingen

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 27

Tabel 4A : studies met vergelijking tussen monotherapie met een 3de generatie drug en best supportive care. N

armen

% PS 0-1

% st 4

ELVIS [56]

76 78

vinorelbine BSC

76 76

74 72

20 -

6,5 4,9

32 14

overleving beter met vino (P=0,03)

Ranson et al [57]

79 78

paclitaxel BSC

84 82

51 59

16 -

6,8 4,8

20-41* 18-39 *

overleving beter met pacli (P=0,037)

Roszkowski et al [58]

137 70

docetaxel BSC

81 77

44 53

13 -

6 5,7

25 16

overelving beter met doce (P=0,026)

* uitgedrukt als 95% betrouwbaarheidsinterval Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m) % 1 jaar

bemerkingen

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 28

Tabel 4B : studies met vergelijking tussen monotherapie met een 3de generatie drug en 2de generatie platinum-gebaseerde combinaties. N

armen

% PS 0-1

% st 4

Ten Bokkel et al [61]

72 75

gemcitabine cis-eto

82 91

76 75

18 15

6,6 7,6

26 24

overleving NS

Vansteenkiste et al [62]

84 85

gemcitabine cis-vind

67 65

58 57

20 20

8 6

24 21

overleving NS

Le Chevalier et al [39]

206 200

vinorelbine cis-vind

77 82

47 55

14 19

7.2 7.4

30 27

overleving NS

Negoro et al [46]

132 133

irinotecan cis-vind

94 94

66 62

20 32

10.7 10.7

42 38

overleving NS

Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m) % 1 jaar

bemerkingen

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 29

Tabel 4C : studies met vergelijking tussen monotherapie met een 3de generatie drug en 3de generatie platinum-gebaseerde combinaties. N

armen

% PS 0-1

% st 4

Depierre et al [63]

115 116

vinorelbine cis-vino

70 72

56 53

16 43

Le Chevalier et al [39]

206 206

vinorelbine cis-vino

77 80

47 50

Negoro et al [46]

132 133

irinotecan cis-irino

94 94

66 62

Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m)

% 1 jaar

bemerkingen

7,4 7,7

NR NR

overleving NS

14 30

7,2 9,3

30 35

overleving beter met cis-vino (P=0,045)

20 44

10,7 11,6

42 47

NR

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 30

Tabel 4D : studies met vergelijking tussen monotherapie met een 3de generatie drug en combinaties van 3de generatie drugs (zonder platinum). N

armen

% PS 0-1

% st 4

Frasci et al [64]

60 60

vinorelbine gem-vino

78 73

58 60

15 25

4.2 6.7

13 30

combinatie gem-vino beter (P<0,01)

Gridelli et al [65]

233 233 232

vinorelbine gemcitabine gem-vino

81 82 81

71 70 69

18 16 21

8.4 6.5 7.0

38 28 30

overleving NS

Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m) % 1 jaar

bemerkingen

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 31

Tableau 5 : études comparant des combinaisons ne contenant pas de dérivé du platine et des combinaisons à base de platine. N

bras

% PS 0-1

% st 4

% réponse mediane (m)

% 1-an

remarques

Georgoulias [66]

205 201

cis-doce gem-doce

89 87

63 65

35 33

10 9,5

42 39

survie NS

Kosmidis[67]

238 241

carbo-pacli gem-pacli

86 88

62 61

28 35

10,4 9,8

42 41

survie NS

Chen [68]

45 45

carbo-pacli gem-pacli

100 100

62 60

40 40

14,1 12,6

51 53

NR

Gridelli [69]

252 251

cis-vino/cis-gem gem-vino

87 87

80 81

30 25

9,5 8

Greco [70]

71 65 64 67

carbo-pacli-gem carbo-pacli-vino gem-pacli gem-vino

100 100 100 100

72 78 83 73

NR NR NR NR

9,8 9,9 8,7 10,7

38 44 38 42

Gebbia[71]

62 60 140 138

gem-ifo>cis-vino cis-vino>gem-ifo cis-vino cis-gem

100 100 100 100

53 51 53 54

19 32 42 30

NR NR 9 8,2

NR NR 24 20

Sculier [72]

94 92 94

cis-carbo-ifo cis-carbo-gem gem-ifo

69 67 68

92 89 93

26 33 27

6 8,5 7,5

23 33 35

survie NS

Alberola [51]

182 188 187

cis-gem cis-gem-vino gem-vino>ifo

100 100 100

77 79 81

42 41 27

9,3 8,2 8,1

38 33 34

survie NS

survie NS (P=0.08)

survie NS

survie NS

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 32

Tabel 6 : studies met vergelijking tussen docetaxel monotherapie en best supportive care in de 2de lijn behandeling. N

armen

% PS 0-1

% st 4

Shepherd et al [74]

104 100

doce (100>75) BSC

76 75

77 81

6 -

7 4,6

29 19

overleving met doce beter (P=0,047)

Fossella et al [75]

60 59 60

doce 100 doce 75 vino of ifo

83 82 85

86 90 91

11 7 1

5,5 5,7 5,6

21 32 19

overleving met doce beter (P=0,025)

Afkortingen zoals in tabel 3A.

% respons mediaan (m) % 1 jaar

bemerkingen

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 33

Tabel 7A : QoL gegevens in studies met vergelijking tussen 2de generatie platinum-gebaseerde combinaties en best supportive care. N

armen

% PS 0-1

% st 4

QoL uitkomst

Helsing et al [28]

26 22

carbo-eto BSC

61 68

88 91

EORTC QLQ-C30 en LC13 beter met chemotherapie

Cullen et al [30]

175 176

cis-ifo-mito BSC

60 64

100 100

EORTC QLQ-C30 beter met chemotherapie

Thongprasert et al [29]

189 98

triplet * BSC

NR NR

NR NR

Functional Living Index Cancer vragenlijst beter met chemotherapie

Smith et al [53]

155 153

3X cis-vinb-mito 6X cis-vinb-mito

70 77

55 53

EORTC QLQ-C30 en LC13 geen nut langer dan 3 cycli

* cis-vind-mito of cis-ifo-epirubicine. Andere afkortingen zoals in tabel 3A.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 34

Tabel 7B : QoL gegevens in studies met vergelijking tussen monotherapie met 3de drug en best supportive care. N

armen

% PS 0-1

% st 4

QoL uitkomst

ELVIS [56]

76 78

vinorelbine BSC

76 76

74 72

EORTC QLQ-C30 en LC13 beter met chemotherapie

Ranson et al [57]

79 78

paclitaxel BSC

84 82

51 59

Rotterdam Symptom Score List geen verschil

Roszkowski et al [58]

137 70

docetaxel BSC

81 77

44 53

EORTC QLQ-C30 en LC13 beter met chemotherapie

Anderson et al [59]

99 102

gemcitabine BSC

45 40

41 39

QoL (SS14 symptoom schaal) beter met chemotherapie

Shepherd et al [74]

104 100

doce (100>75) BSC

76 75

77 81

EORTC QLQ-C30+LC13 / Lung Cancer Symptom Scale

Afkortingen zoals in tabel 3A.

beperkte QoL analyse beter

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 35

Tabel 7C : QoL gegevens in studies met vergelijking tussen 2de generatie en 3de generatie platinum-gebaseerde chemotherapie. N

CT

% PS 0-1

% st 4

QoL uitkomst

Crino et al [42]

155 152

cis-gem cis-ifo-mito

93 93

79 79

EORTC QLQ-C30 + LC13 geen verschil

Sandler [89]

260 262

cis-gem cis

80 88

70 67

Functional Assessment Cancer Therapy Lung geen verschil

Gatzemeier [90]

207 207

cis-pacli cis

82 81

70 70

EORTC QLQ-C30 + LC13 geen verschil

Giaccone et al [40]

155 162

cis-pacli cis-teni

87 91

63 60

EORTC QLQ-C30 + LC13 beter op 6 weken in cis-pacli arm

Cardenal et al [41]

69 66

cis-gem cis-eto

100 100

52 49

EORTC QLQ-C30 + LC13 geen verschil

Bonomi et al [43]

399 200

cis-pacli ±G-CSF cis-eto

100 100

78 85

Functional Assessment Cancer Therapy Lung geen verschil

Afkortingen zoals in tabel 3A.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 36

Tabel 7D : QoL gegevens in studies met vergelijking tussen diverse 3de generatie platinum-gebaseerde chemotherapie schemata. N

CT

% PS 0-1

% st 4

QoL uitkomst

Frasci [64]

60 60

gem-vino vinorelbine

73 78

60 58

Lung Cancer Symptom Scale beter met combinatie

Moinpour [91]

110 112

cis-vino carbo-pacli

NR NR

NR NR

Functional Assessment Cancer Therapy Lung geen verschil

Rosell et al [37]

302 306

cis-pacli carbo-pacli

83 83

60 60

EORTC QLQ-C30 + LC13 geen verschil

Scagliotti et al [49]

205 204 203

cis-gem carbo-pacli cis-vino

95 92 92

81 82 81

EORTC QLQ-C30 + LC13 beperkte, uiteenlopende, verschillen

Fossella et al [38]

408 406 404

cis-doce carbo-doce cis-vino

96 96 96

67 68 67

Lung Cancer Symptom Scale beter in cis-doce/carbo-doce (P=0,01)

Afkortingen zoals in tabel 3A.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 37

Tabel 8 : voorbeelden van 3de generatie platinum gebaseerde combinatie schemata. dosis

toediening

interval

fase III referenties

Cisplatin Gemcitabine

100 mg/m2 1000 mg/m2

dag 1 of 2* dag 1, 8 en 15

4 weken

[17,42,50,89]

Cisplatin Gemcitabine

75 of 80 mg/m2 1250 mg/m2

dag 1 of 2* dag 1 en 8

3 weken °

[49]

Cisplatin Docetaxel

75 mg/m2 75 mg/m2

dag 1 dag 1

3 weken

[17,38]

Cisplatin Vinorelbine

100 mg/m2 25 mg/m2

dag 1 elke week

4 weken

[38,48,49,92]

Carboplatin Gemcitabine

AUC=5 1250 mg/m2

dag 1 dag 1 en 8

3 weken

[93]

Carboplatin Docetaxel

AUC=6 75mg/m2

dag 1 dag 1

3 weken

[38]

* indien beide op dag 1 dient cisplatin minstens 4 uur na de gemcitabine te worden toegediend. ° uit gerandomiseerde fase II studies [94,95] blijkt dat voor dit schema de toediening om de 3 weken de voorkeur verdient.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 38

Referenties 1. Socinski MA, Morris DE, Masters GA, Lilenbaum R. Chemotherapeutic management of stage IV non-small cell lung cancer. Chest 2003;123 Suppl 1:226S-243S. 2. Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, Atkins D. Current methods of the US Preventive Services Task Force: a review of the process. Am J Prev Med 2001;20 Suppl 3:21-35. 3. Mountain CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997;111:1710-1717. 4. Battafarano RJ, Meyers BF, Guthrie TJ, Cooper JD, Patterson GA. Surgical resection of multifocal non-small cell lung cancer is associated with prolonged survival. Ann Thorac Surg 2002;74:988-994. 5. Vansteenkiste JF, De Belie B, Deneffe GJ, Demedts MG, De Leyn PR, Van Raemdonck DE, Lerut TE, Leuven Lung Cancer Group. Practical approach to patients presenting with multiple synchronous suspect lung lesions. A reflection on the current TNM classification based on 54 cases with complete follow-up. Lung Cancer 2001;34:169-175. 6. Van Rens MT, Zanen P, Brutel de la Riviere A, Elbers HR, Van Swieten HA, Van Den Bosch JM. Survival in synchronous vs single lung cancer: Upstaging better reflects prognosis. Chest 2000;118:952-958. 7. Billing PS, Miller DL, Allen MS, Deschamps C, Trastek VF, Pairolero PC. Surgical treatment of primary lung cancer with synchronous brain metastases. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:548-553. 8. Bonnette P, Puyo P, Gabriel C, Giudicelli R, Regnard JF, Riquet M, Brichon PY. Surgical management of non-small cell lung cancer with synchronous brain metastases. Chest 2001;119:1469-1475. 9. Zubrod CG, Schneiderman M, Frei E. Appraisal of methods for the study of chemotherapy of cancer in man: Comparative therapeutic trial of nitrogen musterd and triethylene thiophosphoramide. J Chron Dis 1960;11:713. 10. Karnofsky DA, Burchenal JH. The clinical evaluation of chemotherapeutic agents. In: McLood, ed. Evaluation of chemotherapeutic agents. New York: Columbia University Press, 1949:191-205. 11. Donnadieu N, Paesmans M, Sculier JP. Chemotherapy of non-small cell bronchial cancers. Meta-analysis of the literature as a function of the extent of the disease (in French). Rev Mal Respir 1991;8:197-204. 12. Stanley KE. Prognostic factors for survival in patients with inoperable lung cancer. J Natl Cancer Inst 1980;65:25-32. 13. O'Connell JP, Kris MG, Gralla RJ, Groshen S, Trust A, Fiore JJ, Kelsen DP, Heelan RT, Golbey RB. Frequency and prognostic importance of pretreatment clinical characteristics in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with combination chemotherapy. J Clin Oncol 1986;4:1604-1614. 14. Finkelstein DM, Ettinger DS, Ruckdeschel JC. Long-term survivors in metastatic non-small cell lung cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1986;4:702-709. 15. Ruckdeschel JC, Finkelstein DM, Ettinger DS, Creech RH, Mason BA, Joss RA, Vogl S. A randomized trial of the four most active regimens for metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1986;4:14-22. 16. Albain KS, Crowley JJ, LeBlanc M, Livingston RB. Survival determinants in extensive-stage non-small cell lung cancer: the Southwest Oncology Group experience. J Clin Oncol 1991;9:1618-1626. 17. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, Langer C, Sandler A, Krook J, Zhu J, Johnson DH. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2002;346:92-98. 18. Tammemagi CM, Neslund-Dudas C, Simoff M, Kvale P. Impact of comorbidity on lung cancer survival. Int J Cancer 2003;103:792-802.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 39

19. Crocetti E, Paci E. Trends in lung adenocarcinoma incidence and survival. Lung Cancer 2002;35:215-216. 20. Earle CC, Tsai JS, Gelber RD, Weinstein MC, Neumann PJ, Weeks JC. Effectiveness of chemotherapy for advanced lung cancer in the elderly: instrumental variable and propensity analysis. J Clin Oncol 2001;19:10641070. 21. Rapp E, Pater JL, Willan A, Cormier Y, Murray N, Evans WK, Hodson DI, Clark DA, Feld R, Arnold AM, et al. Chemotherapy can prolong survival in patients with advanced non-small cell lung cancer. Report of a Canadian multicenter randomized trial. J Clin Oncol 1988;6:633-641. 22. Ganz PA, Figlin RA, Haskell CM, La Soto N, Siau J. Supportive care versus supportive care and combination chemotherapy in metastatic non-small cell lung cancer. Does chemotherapy make a difference? Cancer 1989;63:1271-1278. 23. Woods RL, Williams CJ, Levi J, Page J, Bell D, Byrne M, Kerestes ZL. A randomised trial of cisplatin and vindesine versus supportive care only in advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 1990;61:608-611. 24. Quoix E, Dietemann A, Charbonneau J, Boutin C, Meurice JC, Orlando JP, Ducolone A, Pauli G, Roegel E. Is chemotherapy with cisplatin useful in non-small cell bronchial cancer at staging IV? Results of a randomized study (in French). Bull Cancer 1991;78:341-346. 25. Cellerino R, Tummarello D, Guidi F, Isidori P, Raspugli M, Biscottini B, Fatati G. A randomized trial of alternating chemotherapy versus best supportive care in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 1991;9:1453-1461. 26. Kaasa S, Lund E, Thorud E, Hatlevoll R, Host H. Symptomatic treatment versus combination chemotherapy for patients with extensive non-small cell lung cancer. Cancer 1991;67:2443-2447. 27. Cartei G, Cartei F, Cantone A, Causarano D, Genco G, Tobaldin A, Interlandi G, Giraldi T. Cisplatincyclophosphamide-mitomycin combination chemotherapy with supportive care versus supportive care alone for treatment of metastatic non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1993;85:794-800. 28. Helsing M, Bergman B, Thaning L, Hero U. Quality of life and survival in patients with advanced nonsmall cell lung cancer receiving supportive care plus chemotherapy with carboplatin and etoposide or supportive care only. A multicentre randomised phase III trial. Joint Lung Cancer Study Group. Eur J Cancer 1998;34:1036-1044. 29. Thongprasert S, Sanguanmitra P, Juthapan W, Clinch J. Relationship between quality of life and clinical outcomes in advanced non-small cell lung cancer: Best supportive care (BSC) versus BSC plus chemotherapy. Lung Cancer 1999;24:17-24. 30. Cullen MH, Billingham LJ, Woodroffe CM, Chetiyawardana AD, Gower NH, Joshi R, Ferry DR, Rudd RM, Spiro SG, Cook JE, Trask C, Bessell E, Connolly CK, Tobias J, Souhami RL. Mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in unresectable non-small cell lung cancer: effects on survival and quality of life. J Clin Oncol 1999;17:3188-3194. 31. Souquet P, Chauvin F, Boissel S, Cellerino L, Ganz P, Kaasa S, Pater J, Quoix E, Rapp E, Tumarello D, Williams J, Woods B, Bernard J. Polychemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet 1993;342:19-21. 32. Grilli R, Oxman AD, Julian JA. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer: how much benefit is enough? J Clin Oncol 1993;11:1866-1872. 33. Marino P, Pampallona S, Preatoni A, Cantoni A, Invernizzi F. Chemotherapy vs supportive care in advanced non-small-cell lung cancer. Results of a meta-analysis of the literature. Chest 1994;106:861-865. 34. Non-small cell lung cancer collaborative group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995;311:899909.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 40

35. Klastersky J, Sculier J, Lacroix H, Dabouis G, et al. A randomized study comparing cisplatin or carboplatin with etoposide in patients with advanced non-small cell lung cancer : European organization for research and treatment of cancer protocol 07861. J Clin Oncol 1990;8:1556-1562. 36. Jelic S, Mitrovic L, Radosavljevic D, Elezar E, Babovic N, Kovcin V, Tomasevic Z, Kovacevic S, Gavrilovic D, Radulovic S. Survival advantage for carboplatin substituting cisplatin in combination with vindesine and mitomycin C for stage IIIB and IV squamous-cell bronchogenic carcinoma: a randomized phase III study. Lung Cancer 2001;34:1-13. 37. Rosell R, Gatzemeier U, Betticher DC, Keppler U, Macha HN, Pirker R, Berthet P, Breau JL, Lianes P, Nicholson M, Ardizzoni A, Chemaissani A, Bogaerts J, Gallant G. Phase III randomised trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer: a cooperative multinational trial. Ann Oncol 2002;13:1539-1549. 38. Fossella F, Pereira JR, Von Pawel J, Pluzanska A, Gorbounova V, Kaukel E, Mattson KV, Ramlau R, Szczesna A, Fidias P, Millward M, Belani CP. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003;21:3016-3024. 39. Le Chevalier T, Brisgand D, Douillard JY, Pujol JL, Alberola V, Monnier A, Riviere A, Lianes P, Chomy P, Cigolari S, Gottfried M, Ruffie P, Panizo A, Gaspard MH, Ravaioli A, Besenval M, Besson F, Martinez A, Berthaud P, Tursz T. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12:360-367. 40. Giaccone G, Splinter TA, Debruyne C, Kho GS, Lianes P, Van Zandwijk N, Pennucci MC, Scagliotti G, Van Meerbeeck J, Van Hoesel Q, Curran D, Sahmoud T, Postmus PE. Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-small-cell lung cancer. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1998;16:2133-2141. 41. Cardenal F, Lopez Cabrerizo MP, Anton A, Alberola V, Massuti B, Carrato A, Barneto I, Lomas M, Garcia M, Lianes P, Montalar J, Vadell C, Gonzalez Larriba JL, Nguyen B, Artal A, Rosell R. Randomized phase III study of gemcitabine-cisplatin versus etoposide-cisplatin in the treatment of locally advanced or metastatic nonsmall cell lung cancer. J Clin Oncol 1999;17:12-18. 42. Crino L, Scagliotti GV, Ricci S, De Marinis F, Rinaldi M, Gridelli C, Ceribelli A, Bianco R, Marangolo M, Di Costanzo F, Sassi M, Barni S, Ravaioli A, Adamo V, Portalone L, Cruciani G, Masotti A, Ferrara G, Gozzelino F, Tonato M. Gemcitabine and cisplatin versus mitomycin, ifosfamide, and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: A randomized phase III study of the Italian Lung Cancer Project. J Clin Oncol 1999;17:3522-3530. 43. Bonomi P, Kim K, Fairclough D, Cella D, Kugler J, Rowinsky E, Jiroutek M, Johnson D. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000;18:623-631. 44. Gebbia V, Galetta D, Riccardi F, Gridelli C, Durini E, Borsellino N, Gebbia N, Valdesi M, Caruso M, Valenza R, Pezzella G, Colucci G. Vinorelbine plus cisplatin versus cisplatin plus vindesine and mitomycin C in stage IIIB-IV non-small cell lung carcinoma: a prospective randomized study. Lung Cancer 2002;37:179187. 45. Grigorescu AC, Draghici IN, Nitipir C, Gutulescu N, Corlan E. Gemcitabine (GEM) and carboplatin (CBDCA) versus cisplatin (CDDP) and vinblastine (VLB) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) stages III and IV: a phase III randomised trial. Lung Cancer 2002;37:9-14. 46. Negoro S, Masuda N, Takada Y, Sugiura T, Kudoh S, Katakami N, Ariyoshi Y, Ohashi Y, Niitani H, Fukuoka M. Randomised phase III trial of irinotecan combined with cisplatin for advanced non-small cell lung cancer. Br J Cancer 2003;88:335-341.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 41

47. Baggstrom MQ, Socinski MA, Hensing TA, et al. Third generation chemotherapy regimens (3GR) imporve survival over second generation regimens (2GR) in stage IIIB/IV non-small cell lung cancer (NSCLC): A metaanalysis of the published literature. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:306A(Abstract) 48. Kelly K, Crowley J, Bunn PA, Presant CA, Grevstad PK, Moinpour CM, Ramsey SD, Wozniak AJ, Weiss GR, Moore DF, Israel VK, Livingston RB, Gandara DR. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001;19:3210-3218. 49. Scagliotti GV, De Marinis F, Rinaldi M, Crino L, Gridelli C, Ricci S, Matano E, Boni C, Marangolo M, Failla G, Altavilla G, Adamo V, Ceribelli A, Clerici M, Di Costanzo F, Frontini L, Tonato M. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:4285-4291. 50. Comella P, Frasci G, Panza N, Manzione L, De Cataldis G, Cioffi R, Maiorino L, Micillo E, Lorusso V, Di Rienzo G, Filippelli G, Lamberti A, Natale M, Bilancia D, Nicolella G, Di Nota A, Comella G. Randomized trial comparing cisplatin, gemcitabine, and vinorelbine with either cisplatin and gemcitabine or cisplatin and vinorelbine in advanced non-small cell lung cancer: interim analysis of a phase III trial of the Southern Italy Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2000;18:1451-1457. 51. Alberola V, Camps C, Provencio M, Isla D, Rosell R, Vadell C, Bover I, Ruiz-Casado A, Azagra P, Jimenez U, Gonzalez-Larriba JL, Diz P, Cardenal F, Artal A, Carrato A, Morales S, Sanchez JJ, De Las Penas R, Felip E, Lopez-Vivanco G. Cisplatin plus gemcitabine versus a cisplatin-based triplet versus nonplatinum sequential doublets in advanced non-small cell lung cancer: A Spanish Lung Cancer Group phase III randomized trial. J Clin Oncol 2003;21:3207-3213. 52. Yatsuyanagi E, Hirata S, Yamazaki K, Sasajima T, Kubo Y. Anastomotic complications after bronchoplastic procedures for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000;70:396-400. 53. Smith IE, O'Brien ME, Talbot DC, Nicolson MC, Mansi JL, Hickish TF, Norton A, Ashley S. Duration of chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: A randomized trial of three versus six courses of Mitomycin, Vinblastine, and Cisplatin. J Clin Oncol 2001;19:1336-1343. 54. Socinski MA, Schell MJ, Peterman A, Bakri K, Yates S, Gitten R, Unger P, Lee J, Lee JH, Tynan M, Moore M, Kies MS. Phase III trial comparing a defined duration of therapy versus continuous therapy followed by second-line therapy in advanced stage IIIB/IV non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:1335-1343. 55. Belani CP, Barstis J, Perry MC, La Rocca RV, Nattam SR, Rinaldi D, Clark R, Mills GM. Multicenter, randomized trial for stage IIIB or IV non-small cell lung cancer using weekly paclitaxel and carboplatin followed by maintenance weekly paclitaxel or observation. J Clin Oncol 2003;21:2933-2939. 56. Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. Effects of vinorelbine on quality of life and survival of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91:66-72. 57. Ranson M, Davidson N, Nicolson M, Falk S, Carmichael J, Lopez P, Anderson H, Gustafson N, Jeynes A, Gallant G, Washington T, Thatcher N. Randomized trial of paclitaxel plus supportive care versus supportive care for patients with advanced non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92:1074-1080. 58. Roszkowski K, Pluzanska A, Krzakowski M, Smith AP, Saigi E, Aasebo U, Parisi A, Pham Tran N, Olivares R, Berille J. A multicenter, randomized, phase III study of docetaxel plus best supportive care versus best supportive care in chemotherapy-naive patients with metastatic or non-resectable localized non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer 2000;27:145-157. 59. Anderson H, Hopwood P, Stephens RJ, Thatcher N, Cottier B, Nicholson M, Milroy R, Maughan TS, Falk SJ, Bond MG, Burt PA, Connolly CK, McIllmurray MB, Carmichael J. Gemcitabine plus best supportive care (BSC) vs BSC in inoperable non-small cell lung cancer - a randomized trial with quality of life as the primary outcome. UK NSCLC Gemcitabine Group. Br J Cancer 2000;83:447-453.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 42

60. Crawford J, O'Rourke M, Schiller JH, Spiridonidis CH, Yanovich S, Ozer H, Langleben A, Hutchins L, Koletsky A, Clamon G, Burman S, White R, Hohneker J. Randomized trial of vinorelbine compared with fluorouracil plus leucovorin in patients with stage IV non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1996;14:27742784. 61. Ten Bokkel Huinink WW, Bergman B, Chemaissani A, Dornoff W, Drings P, Kellokumpu-Lehtinen PL, Liippo K, Mattson K, Von Pawel J, Ricci S, Sederholm C, Stahel RA, Wagenius G, Walree NV, Manegold C. Single-agent gemcitabine: an active and better tolerated alternative to standard cisplatin-based chemotherapy in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1999;26:85-94. 62. Vansteenkiste JF, Vandebroek JE, Nackaerts KL, Weynants P, Valcke YJ, Verresen DA, De Vogelaere RC, Marien SA, Humblet YP, Dams NL, Leuven Lung Cancer Group. Clinical benefit response in advanced nonsmall cell lung cancer. A multicenter prospective randomized phase III study of single agent gemcitabine versus cisplatin-vindesine. Ann Oncol 2001;12:1221-1230. 63. Depierre A, Chastang C, Quoix E, Lebeau B, Blanchon F, Paillot N, Lemarie E, Milleron B, Moro D, Clavier J, et al. Vinorelbine versus vinorelbine plus cisplatin in advanced non-small cell lung cancer: a randomized trial. Ann Oncol 1994;5:37-42. 64. Frasci G, Lorusso V, Panza N, Comella P, Nicolella G, Bianco A, De Cataldis G, Iannelli A, Bilancia D, Belli M, Massidda B, Piantedosi F, Comella G, De Lena M. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine alone in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18:2529-2536. 65. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, Cigolari S, Rossi A, Piantedosi F, Barbera S, Ferrau F, Piazza E, Rosetti F, Clerici M, Bertetto O, Robbiati SF, Frontini L, Sacco C, Castiglione F, Favaretto A, Novello S, Migliorino MR, Gasparini G, Galetta D, Iaffaioli RV, Gebbia V. Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small cell lung cancer: The multicenter Italian lung cancer in the elderly study (MILES) phase III randomized trial. J Natl Cancer Inst 2003;95:362-372. 66. Georgoulias V, Papadakis E, Alexopoulos A, Tsiafaki X, Rapti A, Veslemes M, Palamidas P, Vlachonikolis I. Platinum-based and non-platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a randomised multicentre trial. Lancet 2001;357:1478-1484. 67. Kosmidis P, Mylonakis N, Nicolaides C, Kalophonos C, Samantas E, Boukovinas J, Fountzilas G, Skarlos D, Economopoulos T, Tsavdaridis D, Papakostas P, Bacoyiannis C, Dimopoulos M. Paclitaxel plus carboplatin versus gemcitabine plus paclitaxel in advanced non-small cell lung cancer: A phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002;20:3578-3585. 68. Chen YM, Perng RP, Lee YC, Shih JF, Lee CS, Tsai CM, Whang-Peng J. Paclitaxel plus carboplatin, compared with paclitaxel plus gemcitabine, shows similar efficacy while more cost-effective: a randomized phase II study of combination chemotherapy against inoperable non-small cell lung cancer previously untreated. Ann Oncol 2002;13:108-115. 69. Gridelli C, Gallo C, Shepherd FA, Illiano A, Piantedosi F, Robbiati SF, Manzione L, Barbera S, Frontini L, Veltri E, Findlay B, Cigolari S, Myers R, Ianniello GP, Gebbia V, Gasparini G, Fava S, Hirsh V, Bezjak A, Seymour L, Perrone F. Gemcitabine plus vinorelbine compared with cisplatin plus vinorelbine or cisplatin plus gemcitabine for advanced non-small cell lung cancer: A phase III trial of the Italian GEMVIN Investigators and the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2003;21:3025-3034. 70. Greco FA, Gray JR, Thompson DS, Burris HA, Erland JB, Barton JH, Litchy S, Houston GA, Butts JA, Webb C, Scott C, Hainsworth JD. Prospective randomized study of four novel chemotherapy regimens in patients with advanced non-small cell lung carcinoma. Cancer 2002;95:1279-1285. 71. Gebbia V, Galetta D, Caruso M, Verderame F, Pezzella G, Valdesi M, Borsellino N, Pandolfo G, Durini E, Rinaldi M, Loizzi M, Gebbia N, Valenza R, Tirrito ML, Varvara F, Colucci G. Gemcitabine and cisplatin versus vinorelbine and cisplatin versus ifosfamide+gemcitabine followed by vinorelbine and cisplatin versus vinorelbine and cisplatin followed by ifosfamide and gemcitabine in stage IIIB-IV non-small cell lung carcinoma: a prospective randomized phase III trial of the Gruppo Oncologico Italia Meridionale. Lung Cancer 2003;39:179-189.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 43

72. Sculier JP, Lafitte JJ, Lecomte J, Berghmans T, Thiriaux J, Florin MC, Efremidis A, Alexopoulos CG, Recloux P, Ninane V, Mommen P, Paesmans M, Klastersky J. A three-arm phase III randomised trial comparing combinations of platinum derivatives, ifosfamide and/or gemcitabine in stage IV non-small cell lung cancer. Ann Oncol 2002;13:874-882. 73. Huisman C, Smit EF, Giaccone G, Postmus PE. Second-line chemotherapy in relapsing or refractory nonsmall cell lung cancer: A review. J Clin Oncol 2000;18:3722-3730. 74. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, Mattson K, Gralla R, O'Rourke M, Levitan N, Gressot L, Vincent M, Burkes R, Coughlin S, Kim Y, Berille J. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18:2095-2103. 75. Fossella FV, DeVore R, Kerr RN, Crawford J, Natale RR, Dunphy F, Kalman L, Miller V, Lee JS, Moore M, Gandara D, Karp D, Vokes E, Kris M, Kim Y, Gamza F, Hammershaimb L. Randomized phase III trial of docetaxel versus vinorelbine or ifosfamide in patients with advanced non-small cell lung cancer previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens. The TAX 320 non-small cell lung cancer study group. J Clin Oncol 2000;18:2354-2362. 76. Crino L, Mosconi AM, Scagliotti GV, Selvaggi G, Novello S, Rinaldi M, Della Giulia M, Gridelli C, Rossi A, Calandri C, De Marinis F, Noseda M, Tonato M, Scagliotti G. Gemcitabine as second-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: A phase II trial. J Clin Oncol 1999;17:2081-2085. 77. Sculier JP, Lafitte JJ, Berghmans T, Thiriaux J, Lecomte J, Efremidis A, Ninane V, Paesmans M, Mommen P, Klastersky J. A phase II trial testing gemcitabine as second-line chemotherapy for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2000;29:67-73. 78. Gridelli C, Perrone F, Gallo C, Rossi A, Barletta E, Barzelloni ML, Creazzola S, Gatani T, Fiore F, Guida C, Scognamiglio F. Single-agent gemcitabine as second-line treatment in patients with advanced non small cell lung cancer (NSCLC): a phase II trial. Anticancer Res 1999;19:4535-4538. 79. Van Kooten M, Traine G, Cinat G, Cazap E, Comba AZ, Vicente H, Sena S, Nievas OR, Orlando M. Single-agent gemcitabine in pretreated patients with non-small cell lung cancer: results of an Argentinean multicentre phase II trial. Br J Cancer 1999;81:846-849. 80. Van Putten JW, Baas P, Codrington H, Kwa HB, Muller M, Aaronson N, Groen HJ. Activity of singleagent gemcitabine as second-line treatment after previous chemotherapy or radiotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2001;33:289-298. 81. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, Tamura T, Douillard JY, Nishiwaki Y, Vansteenkiste J, Kudo S, Rischin D, Eek R, Horai T, Noda K, Takata I, Smit E, Averbuch S, Macleod A, Wolf M, Feyereislova A, Dong RP, Baselga J. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237-2246. 82. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, Lynch TJ, Prager D, Belani CP, Schiller JH, Kelly K, Spiridonidis H, Sandler A, Albain KS, Cella D, Wolf MK, Averbuch SD, Ochs JJ, Kay AC. Efficacy of Gefinitib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer. A randomized trial. JAMA 2003;290:2149-2158. 83. Bottomley A, Efficace F, Thomas R, Vanvoorden V, Ahmedzai SH. Health-related quality of life in nonsmall cell lung cancer: Methodologic issues in randomized controlled trials. J Clin Oncol 2003;21:2982-2992. 84. Aaronson NK, Ahmedzai S, Bergman B, Bullinger M, Cull A, Duez NJ, Filiberti A, Flechtner H, Fleishman SB, De Haes JC, et al. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30: a qualityof-life instrument for use in international clinical trials in oncology. J Natl Cancer Inst 1993;85:365-376. 85. Hollen PJ, Gralla RJ, Kris MG, Potanovich LM. Quality of life assessment in individuals with lung cancer: testing the Lung Cancer Symptom Scale (LCSS). Eur J Cancer 1993;29A:S51-S58.

Versie nr. 5 – 27-05-2004 – Pagina 44

86. Cella DF, Bonomi AE, Lloyd SR, Tulsky DS, Kaplan E, Bonomi P. Reliability and validity of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung (FACT-L) quality of life instrument. Lung Cancer 1995;12:199-220. 87. Schipper H, Clinch J, Mc Murray A, Levitt M. Measuring the quality of life of cancer patients: The Functional Living Index-Cancer: development and validation. J Clin Oncol 1984;2:472-483. 88. De Haes JC, Van Knippenberg FC, Neijt JP. Measuring psychological and physical distress in cancer patients: structure and application of the Rotterdam Symptom Checklist. Br J Cancer 1990;62:1034-1038. 89. Sandler AB, Nemunaitis J, Denham C, Von Pawel J, Cormier Y, Gatzemeier U, Mattson K, Manegold C, Palmer MC, Gregor A, Nguyen B, Niyikiza C, Einhorn LH. Phase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone in patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18:122-130. 90. Gatzemeier U, Von Pawel J, Gottfried M, Velde GP, Mattson K, DeMarinis F, Harper P, Salvati F, Robinet G, Lucenti A, Bogaerts J, Gallant G. Phase III comparative study of high-dose cisplatin versus a combination of paclitaxel and cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2000;18:3390-3399. 91. Moinpour CM, Lyons B, Grevstad PK, Lovato LC, Crowley J, Czaplicki K, Buckner ZM, Ganz PA, Kelly K, Gandara DR. Quality of life in advanced non-small cell lung cancer: results of a Southwest Oncology Group randomized trial. Qual Life Res 2002;11:115-126. 92. Wozniak AJ, Crowley JJ, Balcerzak SP, Weiss GR, Spiridonidis CH, Baker LH, Albain KS, Kelly K, Taylor SA, Gandara DR, Livingston RB. Randomized trial comparing cisplatin with cisplatin plus vinorelbine in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:2459-2465. 93. Sederholm C. Gemcitabine versus gemcitabine/carboplatin in advanced non-small cell lung cancer: Preliminary findings in a phase III trial of the Swedish Lung Cancer Study Group. Semin Oncol 2002;29:50-54. 94. Soto Parra H, Cavina R, Latteri F, Sala A, Dambrosio M, Antonelli G, Morenghi E, Alloisio M, Ravasi G, Santoro A. Three-week versus four-week schedule of cisplatin and gemcitabine: results of a randomized phase II study. Ann Oncol 2002;13:1080-1086. 95. Parente B, Barroso A, Conde S, Guimaraes T, Seada J. A prospective study of gemcitabine and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer: Toxicity of a three- versus a four-week schedule. Semin Oncol 2001;28:10-14.