T H E R A P I E
A C T U E E L
Behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom na voorbehandeling met anthracyclines en taxanen Treatment of metastatic breast carcinoma after pre-treatment with anthracyclins and taxans A u t e u rs
A. Jager en S.C. Linn
Tre f w o o rd e n
anthracycline, gemetastaseerd mammacarcinoom, taxanen, voorbehandeld
Ke y w o rd s
anthracyclin, metastatic breast carcinoma, pre-treated, taxans
Samenvatting
Summary
Volgens de Nederlandse consensus worden anthracyclines aangeraden als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, gevolgd door een behandeling met taxanen. Indien de patiënt al met anthracyclines en taxanen behandeld is, wordt geadviseerd te behandelen met cyclofosfamide, methotrexaat en 5-fluorouracil dan wel opnieuw met anthracyclines en/of taxanen. Voor verdere behandeling zijn geen standaardadviezen beschikbaar. In dit artikel worden de behandelingmogelijkheden besproken voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom, die reeds behandeld zijn met anthracyclines en taxanen.
According to the Dutch consensus anthracyclins are recommended for first-line treatment of patients with metastatic breast carcinoma followed by taxans. However, in the case of previous treatment with anthracyclins and taxans, it is either advised to treat the patient with cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil or to treat with anthracyclins and/or taxans again. There is no standard advice available for further treatment. This article discusses the treatment possibilities for patients with metastastic breast carcinoma who were previously treated with anthracyclins and taxans.
(Ned Tijdschr Oncol 2005;2:232-9)
Inleiding Bij 1-5% van de patiënten die zich presenteert met een mammacarcinoom is al sprake van een gemetastaseerde ziekte. Daarnaast ontwikkelt 20-30% van de patiënten die voor een primair mammacarcinoom chirurgisch zijn behandeld op den duur metastasen. De mediane overleving voor het gemetastaseerde mammacarcinoom is 18-30 maanden (met een spreiding van 1 tot >20 jaar). Ongunstige prognostische factoren zijn het ontstaan van een recidief binnen 2 jaar na de primaire diagnosestelling, een negatieve hormoonreceptorstatus, een positieve HER2/neustatus, meerdere lokalisaties bij een recidief van de
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
ziekte, evenals viscerale metastasen (in toenemende mate van ongunstige prognose: ossaal, weke delen, visceraal, cerebraal en meningeaal). Gezien het palliatieve karakter van de behandeling moet deze gericht zijn op verlenging van leven, adequate pijnbestrijding en verbetering van de kwaliteit van leven. De behandeling van eerste keuze bij het gemetastaseerde mammacarcinoom met een positieve hormoonreceptorstatus (oestrogeen- en/of progesteronreceptor) is hormonale therapie. Indien patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom refractair zijn voor hormonale therapie, een negatieve hormoonreceptorstatus dan wel een snel progressieve ziekte
O N C O L O G I E
VOL.
2
NR.
6 - 2005
232
T H E R A P I E
A C T U E E L
Tabel 1. Effectiviteit van verschillende cytostatica als monotherapie bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die voorbehandeld zijn met anthracycline en taxaan. Dosering
ORR
TTP in maanden
Toxiciteit graad III + IV (percentage)
capecitabine2,3#
1.250 mg/m2 2 dd gedurende 14 dagen, 1x per 3 weken
15-26%
3-5
mucositis/diarree (12%) hand-voetsyndroom (20%) neutropenie (14%)
vinorelbine5-7
25-30 mg/m2 per week
12-53%
6-13
neutropenie (8%) neurotoxiciteit (8-13%) transfusieafhankelijke anemie (10-65%)*
gemcitabine9
1.200 mg/m2 dag 1, 8 en 15 per 4 weken
0%
nv
neutropenie (30%) leverfunctiestoornis (20%)
docetaxel11¶
100 mg/m2 1x per 3 weken
18%
2,5
alopecia (~100%) neutropene koorts (17%) asthenie (22%) neurosensorische veranderingen (7%)
paclitaxel12§
35 mg/m2 per dag continu gedurende 4 dagen
27%
nv
alopecia (~100%) neutropenie (50%) stomatitis (16%)
paclitaxel13$
80 mg/m2 1x per week
16%
3-4
hematologische toxiciteit (15%) neurotoxiciteit (9%)
ORR=objectieve responsrate (complete en partiële responspercentages), TTP=tijd tot progressie, #=bij patiënten ouder dan 65 jaar bleek 2 dd 1.000 mg/m2 gedurende 14 dagen effectief en goed te verdragen4, *=toxiciteit aanzienlijk lager bij minder uitgebreide voorbehandeling, nv=niet vermeld, ¶=11% anthracycline-naïef, §=67% anthracycline-naïef, $=28% anthracyclinenaïef.
hebben, is een chemotherapiebehandeling geïndiceerd. In die gevallen zijn anthracyclines en taxanen, sequentieel of in combinatie, de cytostatica van eerste keuze. Dit artikel beschrijft de chemotherapeutische mogelijkheden bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die al voorbehandeld zijn met anthracyclines en taxanen. Ondanks het grote belang in de klinische praktijk is de rol van lokale radiotherapie (ter voorkoming van inzakkingen of dreigende fracturen, voor palliatieve pijnbestrijding of voor de behandeling van hersenmetastasen), alsmede de indicatie voor intraveneuze toediening van bisfosfonaat buiten beschouwing gelaten.
Wie komen er voor behandeling in aanmerking? Een panel van experts heeft geschat dat 60-70% van
233
VOL.
2
NR.
6 - 2005
de patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom na behandeling met anthracyclines en taxanen in aanmerking komt voor verdere behandeling met cytostatica.1 Belangrijke uitgangspunten in de keuze voor een verdere behandeling zijn de behandelingswens van de patiënt na afweging van de bijwerkingen (alopecia is voor sommigen een belangrijke overweging), de klinische toestand van de patiënt, het te verwachten effect en het type voorbehandeling. Een behandeling met cytostatica wordt in het algemeen ontraden aan patiënten met een WHO-performancestatus van >2, orgaanfalen en/of een zeer beperkte levensverwachting. Daarnaast wordt gesteld dat de behandeling effectief moet zijn. De effectiviteit is gedefinieerd als een klinische responskans (complete remissie, partiële remissie of stabiele ziekte van minimaal 6 maanden) van >50% en/of een objectieve
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
responskans (partiële en complete remissie) van >20%. Ten slotte kunnen eerder toegediende cytostatica in de vervolgbehandeling herhaald worden, indien er geen sprake is van resistentie en/of ernstige toxiciteit. Hoewel het niet eenduidig gedefinieerd is, wordt gesproken van resistentie voor een cytostaticum als er progressie van de ziekte ontstaat binnen 6-12 maanden na beëindiging van deze behandeling. In verband met de verhoogde kans op cardiotoxiciteit, wordt een behandeling met anthracyclines in principe niet herhaald indien de cumulatieve dosering hoger wordt dan 450-550 mg/m2 voor doxorubicine en 700-900 mg/m2 voor epirubicine. Een behandeling met taxanen wordt niet herhaald bij persisterende klachten van polyneuropathie of perifere oedemen.
Monotherapie Capecitabine (Xeloda®) Capecitabine is een oraal fluoropyrimidinederivaat, dat na opname in de tumor (en in de lever) wordt omgezet in het actieve 5-fluorouracil. De dosering is 2 dd 1.250 mg/m2 gedurende 14 dagen, iedere 3 weken, waarmee een continue fluorouracilinfusie wordt nagebootst. Uit 5 fase-II-studies bleek capecitabinemonotherapie bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die voorbehandeld zijn met anthracyclines en taxanen, een objectieve responskans te hebben van 15-26% met een responsduur van 5-9 maanden (zie Tabel 1).2,3 De belangrijkste bijwerkingen waren het hand-voetsyndroom, mucositis en neutropenie. Het hand-voetsyndroom, een pijnlijke rode verkleuring van de handpalmen en voetzolen die soms gepaard gaat met een functiebeperking, trad bij 20% van de patiënten op en was volkomen reversibel. Een 25% dosisreductie van capecitabine leidde tot 50% vermindering van deze toxiciteit met een nagenoeg gelijkblijvende effectiviteit (HR=0,987).2 Mucositis graad 3/4 trad bij 12% van de patiënten op. Ernstige mucositis kan leiden tot hardnekkige diarree, die soms een tijdelijke ziekenhuisopname noodzakelijk maakt ter waarborging van de hydratietoestand en voor adequate pijnbestrijding. De zeldzame, maar potentieel letale, bijwerking van ernstige myelosuppressie die op kan treden bij patiënten met een dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie, kwam in deze studies niet voor.2,3 Het DPD-enzym is noodzakelijk voor de omzetting van het actieve 5-fluorouracil naar de inactieve metaboliet 5,6-dihydro-5-fluorouracil. Een lagere dosering (2 dd 1.000 mg/m2) bleek bij oudere mensen (gemiddelde leeftijd 73 (65-89) jaar)
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
ook effectief en goed te verdragen. Bij deze groep was de objectieve responskans 35%, met een responsduur van 4,3 maanden.4 Vinorelbine (Navelbine®) Vinorelbine is een vinca-alkaloïd. Het vermindert de vorming van microtubuli door binding aan tubuline, waardoor de mitose geremd wordt. Het is een veel gebruikt cytostaticum bij het gemetastaseerde mammacarcinoom gezien de hoge responskans en de geringe toxiciteit (neutropenie en neurotoxiciteit, onder andere obstipatie). Vinorelbine heeft als monotherapie bij patiënten die voorbehandeld zijn met anthracycline en taxanen, echter een beperkte rol. In 2 fase-II-studies resulteerde een wekelijkse toediening van vinorelbine (25-30 mg/m2) bij gemiddeld 25% van de patiënten in een objectieve respons.5,6 Dit ging echter gepaard met veel (hematologische) graad-3/4-toxiciteit (8% neutropene koorts, 8-13% neurotoxiciteit en 10-65% transfusieafhankelijke anemie, zie Tabel 1). Deze toxiciteit is waarschijnlijk het gevolg van de uitgebreide voorbehandeling met cytostatica.5,6 De enige gerandomiseerde studie bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die voorbehandeld zijn met anthracycline en taxaan, liet zien dat vinorelbine (30 mg/m2) bij slechts 12% van de patiënten tot een objectieve respons leidde met een gemiddelde responsduur van 6 maanden.7 Vinorelbine werd in deze studie wel goed verdragen, waarschijnlijk ten gevolge van een geringere voorbehandeling van de deelnemende patiënten. Gemcitabine (Gemzar®) Gemcitabine behoort tot de antimetabolieten en remt de DNA-synthese door een competitieve binding met het nucleoside cytidine voor incorporatie in het DNA. Het wordt over het algemeen goed verdragen en heeft als belangrijkste bijwerkingen neutropenie, trombopenie en leverenzymstoornissen (zie Tabel 1). Gemcitabinemonotherapie geeft responspercentages van 14-37% als eerste- of tweedelijnsbehandeling voor het gemetastaseerde mammacarcinoom, afhankelijk van de mate van voorbehandeling.8 Er bleek echter geen objectieve respons aantoonbaar van gemcitabine, indien de voorbehandeling bestond uit anthracyclines en taxanen.9 Op grond van deze beperkte gegevens is er dus geen plaats voor gemcitabinemonotherapie bij patiënten die voorbehandeld zijn met anthracycline en taxanen.
O N C O L O G I E
VOL.
2
NR.
6 - 2005
234
T H E R A P I E
A C T U E E L
Tabel 2. Effectiviteit van verschillende cytostatica als combinatietherapie bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die voorbehandeld zijn met anthracycline en taxaan. Interval
ORR
TTP in maanden
cyclofosfamide (100 mg/m2) dag 1-14 oraal, methotrexaat (40 mg/m2) dag 1 en 8 en 5-fluorouracil (600 mg/m2) dag 1 en 8
1 x per 4 weken
#
#
capecitabine (1.000 mg/m2) 2 dd, 14 dagen en vinorelbine (25 mg/m2) dag 1 en 815,16
1 x per 3 weken
39-59%
3-12
gemcitabine (1.000 mg/m2) dag 1 en 8 en vinorelbine (25 mg/m2) dag 1 en 88,17
1 x per 3 weken
22-54%
4-11
gemcitabine (750 mg/m2) dag 1 en 8 en cisplatine (30 mg/m2) dag 1 en 818
1 x per 3 weken
50%
6
ORR=objectieve responsrate (complete en partiële responspercentages), TTP=tijd tot progressie, #=onbekend. NB. De vermelde doseringen kunnen bij uitgebreid voorbehandelde patiënten te toxisch zijn.
Herhaalde therapie met anthracyclines Een herhaalde therapie met een hoge dosis anthracyclines is, gezien de verhoogde kans op cardiotoxiciteit, vaak niet mogelijk. Liposomale formuleringen van doxorubicine leiden tot een geleidelijkere afgifte van doxorubicine, wat minder (cardio)toxiciteit geeft.10 Uit een gerandomiseerde studie bij patiënten met een mammacarcinoom die voorbehandeld zijn met taxanen en deels ook met anthracyclines, bleek inderdaad dat behandeling met gepegyleerd liposomaal doxorubicine (Caelyx®, 50 mg/m2, 1 x per 4 weken) ten opzichte van een alternatieve behandeling (85% vinorelbine, 30 mg/m2, 1x per week) niet tot meer cardiotoxiciteit leidde. Hierbij bleek de effectiviteit van gepegyleerd liposomaal doxorubicine het grootst bij anthracycline-naïeve patiënten. Een minimaal gunstig effect was echter ook aanwezig bij patiënten die eerder behandeld zijn met anthracyclines. De gemiddelde progressievrije overleving was respectievelijk 5,8 en 2,6 maanden.7,10 Bij patiënten met een resistentie tegen anthracyclines bleek geen effect meer aantoonbaar.10 De behandeling van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom met niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine (Myocet®, 75 mg/m2, 1 x per 3 weken) bleek even effectief als een behandeling met conventionele doxorubicine, maar met significant minder cardiotoxiciteit.10 De effectiviteit van nietgepegyleerd liposomaal doxorubicine na voorbehandeling met anthracyclines is echter niet bekend. Ten slotte kan overwogen worden om de patiënt
235
VOL.
2
NR.
6 - 2005
wekelijks met een lage dosis doxorubicine (10 of 15 mg) te behandelen, met name als er sprake is van een bewezen responsduur van 6-12 maanden na een eerdere behandeling met anthracyclines. Hoewel hier geen literatuur over bestaat, is de ervaring dat dit goed verdragen wordt en bij ongeveer 20% van de patiënten tot een langdurige respons leidt. (Herhaalde) therapie met docetaxel (Taxotere®) en paclitaxel (Taxol®) Docetaxel en paclitaxel behoren tot de taxanen die de mitose remmen, door een verstoring van het dynamische evenwicht tussen tubuline en microtubuline in het voordeel van de microtubulinesynthese. Uit preklinisch onderzoek is gebleken dat er slechts een gedeeltelijke kruisresistentie bestaat. Inderdaad bleek dat van de mammacarcinoompatiënten die voorbehandeld zijn met paclitaxel, 18% alsnog een objectieve respons en 32% een stabiele ziekte ontwikkelde als gevolg van de behandeling met docetaxel (100 mg/m2, 1 x per 3 weken).11 Daarnaast bleek dat bij patiënten met een progressieve ziekte na behandeling met kortdurende infusies van taxanen (89% paclitaxel, 11% docetaxel), een 4daagse, continue infusie van paclitaxel (120-140 mg/m2 in 4 dagen) tot een objectieve respons van 27% leidde.12 Ten slotte bleek bij patiënten die voorbehandeld waren met taxanen volgens een 3- tot 4wekelijks schema, een wekelijkse toediening van paclitaxel (80 mg/m2) te leiden tot een objectieve respons van 16% (zie Tabel 1, pagina 233).13
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Hernieuwd gebruik van taxanen is dus effectief gebleken, mits het volgens een ander, meer intensief schema toegediend wordt of van type taxaan wordt gewisseld. De hoge mate van graad-3/4-toxiciteit (neutropene koorts 8-24%, asthenie 22% en stomatitis 9-16%) maakt echter dat het als derdelijnsbehandeling voor het gemetastaseerde mammacarcinoom minder geschikt is.
Combinatietherapie Bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die voorbehandeld zijn met anthracyclines en taxanen, is volgens de Nederlandse consensus één van de behandelingsopties het (hernieuwd) geven van cyclofosfamide, methotrexaat en 5-fluorouracil (CMF, zie Tabel 2). De effectiviteit hiervan is echter niet specifiek onderzocht bij deze groep patiënten. Indien er geen sprake is van een resistentie tegen CMF lijkt een behandeling met CMF rationeel, gezien de goede tolerantie en de mogelijk hoge responskans. Een lage dosis oraal toegediende methotrexaat (2 dd 2,5 mg dag 1 en 2 per week) en cyclofosfamide (dagelijks 50 mg/m2) is een redelijk alternatief wanneer een klassieke CMF-behandeling te toxisch is.14 Capecitabine in combinatie met vinorelbine lijkt effectiever dan capecitabinemonotherapie bij patiënten die voorbehandeld zijn met anthracycline en taxaan. Bij combinatietherapie was er sprake van een objectieve respons van 39-59% met een responsduur van 3-12 maanden en een goede tolerantie (zie Tabel 2).15,16 De effectiviteit van de combinatie gemcitabine en vinorelbine is hoopgevend. Uit 6 fase-II-studies bij in totaal 264 patiënten bleek een objectieve respons van 22-54% met een responsduur van 4-11 maanden bij patiënten die voorbehandeld zijn met anthracycline en taxaan (zie Tabel 2).8,17 Metastasen die gelokaliseerd zijn in de longen en lymfeklieren bleken het meest gevoelig voor deze behandeling. Er was een minimale toxiciteit. Neutropenie trad frequent op, maar dit ging zelden gepaard met koorts. Trombopenie en neurotoxiciteit kwamen relatief weinig voor. De combinatie van gemcitabine en cisplatine bleek ook effectief met een responskans van 50% en een responsduur van 6 maanden in een fase-II-studie bij patiënten die voorbehandeld zijn met anthracycline en/of taxaan (zie Tabel 2).18 De combinatie werd redelijk goed verdragen met als meest voorkomende bijwerkingen trombopenie (31%) en neutropenie (10%).18
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
Sequentiële versus combinatiebehandeling De meerwaarde van combinatietherapie boven sequentiële therapie is nagenoeg niet in rechtstreeks vergelijkende studies onderzocht. Hoewel bij combinatietherapie vaak een hogere respons wordt bereikt, leidt dit vooralsnog niet tot een overlevingswinst. Gezien de grotere kans op toxiciteit bij combinatietherapie gaat de voorkeur uit naar monotherapie in de tweede en derde lijn van de behandeling. Een uitzondering hierop is wellicht de patiënt met een snel progressieve ziekte.
HER2/neu (c-erbB2)-positieve mammacarcinomen Het HER2/neu-expressiepatroon in mammacarcinoomweefsel kan op eiwitniveau bepaald worden met immunohistochemie (IHC; uitkomst: 0, 1+, 2+ of 3+) of op genniveau met fluorescente in situ hybridisatie (FISH). HER2/neu-positiviteit (gedefinieerd als IHC-3+-overexpressie of genamplificatie met FISH) komt bij ongeveer 15-30% van de patiënten met een mammacarcinoom voor en is geassocieerd met een slechtere prognose. Trastuzumab (Herceptin®) Trastuzumab, een gehumaniseerde anti-HER2/neumonoklonale antistof, is specifiek gericht tegen HER2/neu. Het induceert na binding aan de receptor inhibitie van celproliferatie, via modulatie van intracellulaire signaaltransductiepaden. Trastuzumab wordt intraveneus toegediend in een 1-wekelijks (eenmalig 4 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg) of 3wekelijks (eenmalig 8 mg/kg gevolgd door 6 mg/kg) schema. De meest frequente bijwerkingen zijn infusiegerelateerde klachten zoals koorts, rillingen en een beeld van een allergische reactie. Indien deze reactie optreedt, is dit meestal bij de eerste of tweede kuur en zelden bij latere kuren. Een langzamere infusiesnelheid en antihistaminica die vooraf toegediend worden, zijn nagenoeg altijd voldoende om een herhaling van de reactie te voorkomen. Een belangrijke, zeldzame bijwerking is levensbedreigend hartfalen (1-4%). Dit is echter vrijwel altijd omkeerbaar bij een vroege herkenning en adequate therapie. Risicofactoren voor het ontwikkelen van hartfalen zijn het gelijktijdig gebruik van anthracyclines of een cumulatieve dosis anthracyclines van >400 mg/m2, een leeftijd boven de 60 jaar, preëxistent hartlijden of thoracale radiotherapie. Indien een verlaging van de ejectiefractie van de linkerventrikel
O N C O L O G I E
VOL.
2
NR.
6 - 2005
236
T H E R A P I E
A C T U E E L
(daling tot 20% mits absolute ejectiefractie >40%) adequaat behandeld wordt, hoeft trastuzumab niet per se gestaakt te worden. Voor het monitoren van de cardiale situatie is er een algoritme opgesteld, begeleid door behandelingsadviezen.19 Trastuzumab is een effectieve behandelingsmodaliteit gebleken voor de behandeling van patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom met HER2/neuoverexpressie. Als eerstelijnsbehandeling van deze patiënten is het advies volgens de Nederlandse consensus om te starten met de combinatietherapie van trastuzumab en een taxaan. De combinatie heeft de voorkeur, omdat er synergisme is aangetoond tussen trastuzumab en taxanen. Bij patiënten die voorbehandeld zijn met anthracyclines en taxanen zonder trastuzumab, is de combinatie trastuzumab met vinorelbine (responskans 73% en een progressievrij interval van 4 maanden) en gemcitabine (responskans 32% en een progressievrij interval van 7 maanden) effectief gebleken.19 Een belangrijke vraag is hoe patiënten die voorbehandeld zijn met anthracyclines en de combinatie trastuzumab en taxanen, behandeld dienen te worden. Gesuggereerd wordt om de behandeling met trastuzumab te continueren ondanks het refractair zijn voor mono- of combinatietherapie, gezien de synergistische werking met cytostatica evenals het blokkeren van HER2/neu.20 De proliferatie van het mammacarcinoom blijft dan in ieder geval geremd via de activatie van HER2/neu. Het bewijs hiervoor moet echter nog geleverd worden. Daartoe is een studie opgezet bij patiënten met een progressieve ziekte onder behandeling met trastuzumab en een taxaan. Deze patiënten worden gerandomiseerd tussen capecitabine en capecitabine gecombineerd met trastuzumab.
strengs DNA-breuken en daardoor waarschijnlijk juist gevoelig zijn voor cytostatica zoals cisplatine, die dubbelstrengs DNA-breuken veroorzaken. Deze cellen zijn waarschijnlijk relatief ongevoelig voor cytostatica die de mitose remmen zoals taxanen.22 Onderzoek naar nieuwe medicamenten voor gerichte (‘targeted’) therapie zoals de veelbelovende middelen lapatinib en bevacizumab, wordt momenteel verricht. Lapatinib is een actief molecuul dat een reversibele remming van HER1 (erbB1)- en HER2/neu (erbB2)tyrosinekinase veroorzaakt, wat leidt tot een verminderde proliferatie van mammacarcinoomcellen met een verhoogde HER2/neu-expressie in vitro. Uit recente fase-I-studies bleek dat oraal toegepaste lapatinib weinig toxisch en effectief is bij mammacarcinoompatiënten die voorbehandeld zijn met anthracyclines en taxanen (10% partiële respons).23 Fase-II- en -IIIstudies bij het gemetastaseerde mammacarcinoom zijn momenteel gaande. Bevacizumab, een gehumaniseerde monoklonale antistof tegen ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF) is effectief gebleken bij colorectaalcarcinomen. Expressie van de VEGFreceptor komt ook voor op mammacarcinoomcellen en is geassocieerd met een slechte prognose.24 Uit een fase-II-studie bleek dat intraveneus toegediende bevacizumab weinig toxisch en effectief is (9% objectieve respons) bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom. Uit een fase-III-studie bij patiënten die voorbehandeld zijn met anthracyclines en taxanen, bleek dat capecitabine in combinatie met bevacizumab niet effectiever is dan capecitabinemonotherapie.25 In de eerstelijnsbehandeling van een gemetastaseerd mammacarcinoom bleek paclitaxel met bevacizumab (28% respons met 11 maanden progressievrij interval) wel veel effectiever dan paclitaxelmono-therapie (14% respons met 6 maanden progressievrij interval).26
Nieuwe ontwikkelingen Twee belangrijke ontwikkelingen in de behandeling van het mammacarcinoom zijn momenteel gaande. Enerzijds wordt effectiever gebruik gemaakt van bekende cytostatica en anderzijds worden doelgerichte medicamenten toegepast. Mammacarcinomen kunnen onderverdeeld worden in een aantal subgroepen met waarschijnlijk ieder een verschillende respons op de bekende cytostatica.21 Onderzoek wordt verricht om de verschillende subgroepen te karakteriseren. Een belangrijk voorbeeld hiervan is het recente onderzoek van mammacarcinoomcellen van BRCA-genmutatiedraagsters. Hieruit is gebleken dat deze carcinoomcellen een verminderd vermogen hebben voor het herstellen van dubbel-
237
VOL.
2
NR.
6 - 2005
Conclusie De behandelingsmogelijkheden bij patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die reeds behandeld zijn met anthracyclines en taxanen, zijn beperkt. Als monotherapie komt capecitabine (oraal) het meest in aanmerking. Vinorelbinemonotherapie (intraveneus) is een goed alternatief. Bij een indolent beloop van het gemetastaseerde mammacarcinoom kan een lage dosis doxorubicine (intraveneus) overwogen worden. Combinatietherapie in de vorm van vinorelbine met capecitabine of vinorelbine met gemcitabine wordt goed verdragen en toont een betere respons dan
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
Aanwijzingen voor de praktijk 1. De behandelingsmogelijkheden voor patiënten met een gemetastaseerd mammacarcinoom die voorbehandeld zijn met anthracyclines en taxanen, zijn beperkt. 2. Als monotherapie komen capecitabine of vinorelbine in aanmerking. Behandeling met een lage dosis doxorubicine kan overwogen worden bij een indolent beloop van het gemetastaseerde mammacarcinoom. 3. Combinatietherapie in de vorm van vinorelbine met capecitabine of vinorelbine met gemcitabine toont een hogere responskans dan monotherapie, maar geen duidelijke overlevingswinst ten opzichte van sequentiële therapie. Combinatietherapie is daarom alleen geïndiceerd indien een snelle respons noodzakelijk is. In dit geval kunnen ook CMF-kuren (hernieuwd) gegeven worden. 4. Bij HER2/neu-positieve tumoren bestaat een indicatie voor een behandeling met trastuzumab, al dan niet in combinatie met vinorelbine of gemcitabine. Bij patiënten die voorbehandeld zijn met de combinatie trastuzumab en een taxaan, is de effectiviteit van het continueren van trastuzumab als mono- of combinatietherapie echter niet aangetoond en daarom (nog) niet geïndiceerd.
monotherapie. Er is echter geen duidelijke overlevingswinst van de combinatietherapie ten opzichte van sequentiële therapie. Gezien de meestal goede tolerantie voor CMF-kuren kan (het herhalen van) deze therapie overwogen worden. Bij HER2/neu-positieve tumoren bestaat een indicatie voor een behandeling met trastuzumab, al dan niet in combinatie met vinorelbine of gemcitabine. Bij patiënten die voorbehandeld zijn met de combinatie trastuzumab en een taxaan, is de effectiviteit van het continueren van trastuzumab als mono- of combinatietherapie echter niet aangetoond en daarom (nog) niet geïndiceerd.
Referenties 1. Crown J, Dieras V, Kaufmann M, Von Minckwitz G, Kaye S, Leonard R, et al. Chemotherapy for metastatic breast cancerreport of a European expert panel. Lancet Oncol 2002;3:719-27. 2. Seidman AD, O’Shaughnessy J, Misset JL. Single-agent capecitabine: a reference treatment for taxane-pretreated metastatic breast cancer? Oncologist 2002;7 Suppl 6:20-8. 3. Wist EA, Sommer HH, Ostenstad B, Risberg T, Bremnes Y, Mjaaland I. Oral capecitabine in anthracycline- and taxanepretreated advanced/metastatic breast cancer. Acta Oncol 2004;43:186-9. 4. Bajetta E, Procopio G, Celio L, Gattinoni L, Della Torre S, Mariani L, et al. Safety and efficacy of two different doses of
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol 2005;23:2155-61. 5. Zelek L, Barthier S, Riofrio M, Fizazi K, Rixe O, Delord JP, et al. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma. Cancer 2001;92:2267-72. 6. Livingston RB, Ellis GK, Gralow JR, Williams MA, White R, McGuirt C, et al. Dose-intensive vinorelbine with concurrent granulocyte colony-stimulating factor support in paclitaxelrefractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1997;15: 1395-400. 7. Keller AM, Mennel RG, Georgoulias VA, Nabholtz JM, Erazo A, Lluch A, et al. Randomized phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin versus vinorelbine or mitomycin C plus vinblastine in women with taxane-refractory advanced breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:3893-901. 8. Heinemann V. Role of gemcitabine in the treatment of advanced and metastatic breast cancer. Oncology 2003;64: 191-206. 9. Smorenburg CH, Bontenbal M, Seynaeve C, Van Zuylen C, De Heus G, Verweij J, et al. Phase II study of weekly gemcitabine in patients with metastatic breast cancer relapsing or failing both an anthracycline and a taxane. Breast Cancer Res Treat 2001;66:83-7. 10. Robert NJ, Vogel CL, Henderson IC, Sparano JA, Moore MR, Silverman P, et al. The role of the liposomal anthracyclines and other systemic therapies in the management of advanced breast cancer. Semin Oncol 2004;31 Suppl 13:106-46.
O N C O L O G I E
VOL.
2
NR.
6 - 2005
238
T H E R A P I E
A C T U E E L
11. Valero V, Jones SE, Von Hoff DD, Booser DJ, Mennel RG, Ravdin PM, et al. A phase II study of docetaxel in patients with paclitaxel-resistant metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998;16:3362-8. 12. Seidman AD, Hochhauser D, Gollub M, Edelman B, Yao TJ, Hudis CA, et al. Ninety-six-hour paclitaxel infusion after progression during short taxane exposure: a phase II pharmacokinetic and pharmacodynamic study in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:1877-84. 13. Perez EA, Vogel CL, Irwin DH, Kirshner JJ, Patel R. Multicenter phase II trial of weekly paclitaxel in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:4216-23. 14. Colleoni M, Rocca A, Sandri MT, Zorzino L, Masci G, Nolè F, et al. Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels. Ann Onc 2002;13:73-80. 15. Lorusso V, Crucitta E, Silvestris N, Guida M, Misino A, Latorre A, et al. A phase I study of capecitabine in combination with vinorelbine in advanced breast cancer. Clin Breast Cancer 2003;4:138-41. 16. Ahn JH, Kim SB, Kim TW, Ahn SH, Kim SM, Park JM, et al. Capecitabine and vinorelbine in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracycline and taxane. J Korean Med Sci 2004;19:547-53. 17. Morabito A, Filippelli G, Palmeri S, Cascinu S, Ferrau F, Zagonel V, et al. The combination of gemcitabine and vinorelbine is an active regimen as second-line therapy in patients with metastatic breast cancer pretreated with taxanes and/or anthracyclines: a phase I-II study. Breast Cancer Res Treat 2003;78:29-36. 18. Nagourney RA, Link JS, Blitzer JB, Forsthoff C, Evans SS. Gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated, relapsed breast cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:2245-9. 19. Emens LA, Davidson NE. Trastuzumab in breast cancer. Oncology 2004;18:1117-28. 20. Tripathy D, Slamon DJ, Cobleigh M, Arnold A, Saleh M, Mortimer JE, et al. Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression. J Clin Oncol 2004;22:1063-70. 21. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, Van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000;406:747-52.
239
VOL.
2
NR.
6 - 2005
22. Turner N, Tutt A, Ashworth A. Hallmarks of ‘BRCAness’ in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004;4:814-9. 23. Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, Dowlati A, Blackwell KL, O’Neil B, et al. Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol 2005;23:5305-13. 24. Meunier-Carpentier S, Dales JP, Djemli A, Garcia S, Bonnier P, Andrac-Meyer L, et al. Comparison of the prognosis indication of VEGFR-1 and VEGFR-2 and Tie2 receptor expression in breast carcinoma. Int J Oncol 2005;26:977-84. 25. Miller KD, Chap LI, Holmes FA, Cobleigh MA, Marcom PK, Fehrenbacher L, et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792-9. 26. Randomized phase III of paclitaxel versus paclitaxel + bevacizumab as firstline therapy in MBC. J Clin Oncol 2005 ASCO presentation. Ontvangen 19 juli 2005, geaccepteerd 1 november 2005.
Correspondentieadres Mw. dr. A. Jager, internist Mw. dr. S.C. Linn, internist-oncoloog Nederlands Kanker Instituut – Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Afdeling Interne Geneeskunde Plesmanlaan 121 1066 CX Amsterdam Tel.: 020 512 91 11 E-mail:
[email protected] Correspondentie graag richten aan de eerste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
N E D E R L A N D S
T I J D S C H R I F T
V O O R
O N C O L O G I E
