Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie

Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie

Consensus Cholesterol tweede herziening april 1998

Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie, CBO/MWR, april 1998

1

CBO_boekje

1

24-04-2001, 11:56


2

CBO_boekje

2

24-04-2001, 11:56

Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie

Consensus Cholesterol tweede herziening april 1998

Organisatie: – Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO)

In samenwerking met: – Nederlandse Hartstichting – Nederlands Huisartsen Genootschap – – – – – –

Nederlandsche Internisten Vereeniging Nederlandse Vereniging voor Cardiologie Nederlandse Vereniging van Diëtisten Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie Nederlandse Vereniging voor Thoraxchirurgie Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie

– Vereniging voor Epidemiologie


3

CBO_boekje

3

24-04-2001, 11:56

© Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing Postbus 20064 3502 LB UTRECHT Tel 030 - 296 06 47 Fax 030 - 294 36 44 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enig andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van het CBO.

CIP-GEGEVENS KONINKLIJKE BIBLIOTHEEK, DEN HAAG Syllabus Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie. Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing, in samenwerking met Nederlandse Hartstichting, et al. Utrecht : Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. ISBN 90-6910-211-0 CIP Trefw.: cholesterol.

Realisatie en productie: Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen a/d Rijn Deze publikatie is mede mogelijk gemaakt door een bijdrage van Merck Sharp & Dohme B.V. te Haarlem


4

CBO_boekje

4

24-04-2001, 11:56

INHOUDSOPGAVE

Voorbereidingswerkgroep ........................................................................................

8

Verantwoording en Conclusie .................................................................................

9

Hoofdstuk 1. Samenhang tussen de cholesterolconcentratie en het optreden van coronaire hartziekten en andere vormen van atherosclerose ......................... 13 Observationele onderzoeken ............................................................................ Totale-cholesterol- en LDLc-concentratie ...................................................... Ratio van totale-cholesterol- en ‘high density’lipoproteïnecholesterolconcentraties ............................................................. Triglycerideconcentratie .................................................................................... Angiografische onderzoeken ...........................................................................

14 14 14 15 15

Interventieonderzoeken; voeding ................................................................... Interventieonderzoeken; medicijnen .............................................................. Andere vormen van atherosclerose ................................................................ Effectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie ........

17 17 21 21

Hoofdstuk 2. Kosteneffectiviteitsanalyse van behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen ............................................................. Effectiviteit ............................................................................................................ Kosteneffectiviteit ............................................................................................... Berekening ............................................................................................................ Resultaten kosteneffectiviteitsanalyse ........................................................... Kosteneffectiviteit als functie van absoluut risico van coronaire

27 27 27 27 29

hartziekten of sterfte .......................................................................................... ‘Number needed to treat’ .................................................................................. Gevoeligheidsanalyse ........................................................................................ Conclusie ...............................................................................................................

30 32 32 33


5

CBO_boekje

5

24-04-2001, 11:56

Hoofdstuk 3. Voedings- en dieetadvies ter preventie van coronaire hartziekten .............. 36 Voedingsadvies ter preventie van coronaire hartziekten .......................... 36 Voeding, cholesterol en coronaire hartziekten ............................................. 38 Overgewicht en bloedlipiden ........................................................................... 41 Voeding en preventie van coronaire hartziekten in Nederland ............... 41 Dieet bij behandeling van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie .......................................................................................... 43 Hoofdstuk 4. Indicaties voor cholesterolverlagende medicamenteuze therapie ................ 46 Effectiviteit en kosteneffectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie ................................................................................. 46 Secundaire preventie: medicamenteuze cholesterolverlagende behandeling bij patiënten met bekend vaatlijden ....................................... 47 Primaire preventie: cholesterolverlagende behandeling bij personen met bekend vaatlijden ........................................................................................ 52 Hoofdstuk 5. Cholesterolverlagende medicamenteuze therapie: effectiviteit, kosteneffectiviteit en kosten in de praktijk ........................................................ 61 Aantallen personen die voor behandeling in aanmerking komen in Nederland, kosten voor de gezondheidszorg .............................................. 62 Hoofdstuk 6. Samenvatting en adviezen ........................................................................................ Samenvatting ....................................................................................................... Medicamenteuze cholesterolverlagende therapie in de praktijk ............. Mogelijke ontwikkelingen in de nabije toekomst .......................................

65 65 67 69

Appendix 1. Pathofysiologie van atherosclerose ....................................................................... 70 Dynamiek van het atherosclerotische proces ............................................... 70 Lipoproteïnemetabolisme ................................................................................. 73


6

CBO_boekje

6

24-04-2001, 11:56

Appendix 2. Coronaire hartziekten en cholesterol in Nederland ......................................... 76 Incidentie en prevalentie van coronaire hartziekten in de Nederlandse bevolking ...................................................................................... 77 Cholesterolniveaus in de Nederlandse bevolking ...................................... 78 Conclusie ............................................................................................................... 81 Appendix 3. Hyperlipidemieën ....................................................................................................... 83 Primaire hyperlipidemieën ............................................................................... 83 Secundaire hyperlipidemieën .......................................................................... 86 Behandeling van hypercholesterolemie ......................................................... 88 Appendix 4. Laboratoriumaspecten met betrekking tot de bepaling van plasmalipiden .............................................................................................................. 91 Biologische variabiliteit ..................................................................................... Pre-analytische variatie ..................................................................................... Analytische meetfouten ..................................................................................... Systematische meetfout ..................................................................................... Toevallige meetfout ............................................................................................ Kwaliteitsaanbevelingen voor klinisch-chemische laboratoria ............... Laboratoriumstandaardisatie ...........................................................................

91 92 92 92 92 92 92

Huidige situatie in Nederland met betrekking tot standaardisatie van de lipidenbepaling ...................................................................................... Totale-cholesterolconcentratie ......................................................................... HDLc-concentratie .............................................................................................. LDLc-concentratie ............................................................................................... Triglycerideconcentratie ....................................................................................

94 94 94 95 95

Noodzaak van herhaalde metingen ................................................................ 95 Conclusie ............................................................................................................... 96


7

CBO_boekje

7

24-04-2001, 11:56

VOORBEREIDINGSWERKGROEP

Prof.dr. M.L. Simoons, voorzitter, cardioloog, Rotterdam Prof.dr. A.F. Casparie, voorzitter, internist, Rotterdam Mw.dr. A.J. Azar, secretaris, klinisch epidemioloog, Utrecht Dr. J.J.E. van Everdingen, secretaris CBO/MWR, Utrecht Mw. P. Bengel-ten Voorde, diëtist, Roosendaal Mw.dr. C.M. Boersma-Cobbaert, klinisch chemicus, Rotterdam Dr. H. Bruins Slot, vaatchirurg, Goes Mw.ir. S.J. van Dis, voedingsdeskundige, Nederlandse Hartstichting, Den Haag B.B. van Drenth, huisarts, Wychen Prof.dr. D.W. Erkelens, internist, Utrecht (tot december 1995) A.F.M. Haverkort, huisarts, Beuningen Dr. B.A. van Hout, econoom, Rotterdam C. Hulst, directeur Hartezorg, Epe Dr. L.W.M. Janssen, thoraxchirurg, Utrecht Dr. J.W. Jukema, cardioloog, Leiden Dr. J.J.P. Kastelein, internist, Amsterdam Prof.dr. J.G.P. Tijssen, klinisch epidemioloog, Amsterdam Prof.dr.ir. F.J. Kok, epidemioloog, Wageningen Prof.dr.ir. D. Kromhout, epidemioloog, Bilthoven Mw. P.M. Rijke-van Zeijl, diëtist, Waddinxveen Dr. A.H.M. Smelt, internist, Leiden Prof.dr. A.H.F. Stalenhoef, internist, Nijmegen I. Stoel, cardioloog, Dordrecht Prof.dr. S. Thomas, huisarts, Utrecht Dr. N.J. Verhoef, klinisch chemicus, Oosterhout. Dr. L. Verschoor, internist, Arnhem Mw.dr. T. van der Weijden, arts-onderzoeker, Nijmegen

Met dank aan dr.ir. B.P.M. Bloemberg, drs. R. van Domburg, drs. E. Goes, drs. H. Reitsma, mw. drs. M.K. Tuut, mw.dr.ir. W.M.H. Verschuren en dr. J. Vos voor hun bijdragen aan deze consensustekst.


8

CBO_boekje

8

24-04-2001, 11:56

VERANTWOORDING EN CONCLUSIE

In de tweede helft van de twintigste eeuw is een duidelijk verband vastgesteld tussen de plasmacholesterolconcentratie (totale-cholesterol en meer specifiek ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol (LDLc)) en het optreden van coronaire hartziekten (CHZ). Dit verband leidde tot de hypothese dat verlaging van de gemiddelde plasmacholesterolconcentratie in de bevolking zou leiden tot afname van de incidentie van CHZ en dat verlaging van de LDLc-concentratie en de totale-cholesterolconcentratie bij individuen het risico zou verminderen op het optreden van CHZ (primaire preventie) en het optreden van recidief bij patiënten met bekende CHZ (secundaire preventie). Deze hypothese werd ondersteund door epidemiologische bevindingen en door de resultaten van een aantal interventieonderzoeken. De eerste (1987) en herziene (1991) ‘Consensus cholesterol’, opgesteld onder auspiciën van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) en deels weergegeven in de standaard ‘Cholesterol’ (1991) van het Nederlands Huisartsen Genootschap, zijn gebaseerd op de gegevens die eind jaren tachtig beschikbaar waren. Deze gegevens zijn samengevat in diverse overzichtsartikelen.1-4 Ook de aanbevelingen van de European Society of Cardiology, de European Atherosclerosis Society en de European Society of Hypertension (1994) zijn op deze gegevens gebaseerd. De discussie in de jaren tachtig en begin jaren negentig werd gekleurd door bevindingen in een aantal interventieonderzoeken, waarbij verlaging van de cholesterolconcentratie enerzijds leidde tot een vermindering van hartinfarcten en cardiovasculaire sterfte, maar anderzijds de totale sterfte niet of nauwelijks werd beïnvloed. Inmiddels zijn van twee kanten nieuwe onderzoeksresultaten beschikbaar gekomen die een herziening van de genoemde richtlijnen noodzakelijk maken. Allereerst is in een aantal ‘angiografische’ onderzoeken onomstotelijk aangetoond dat verlaging van de totale-cholesterol- en van de LDLc-concentratie leidde tot een vermindering van de progressie van het vaatlijden.5 Vervolgens is in 4 onderzoeken bij in totaal 24.000 personen een belangrijke vermindering gerapporteerd van zowel de cardiovasculaire als de totale sterfte door behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen (‘Scandinavian Simvastatin Survival Study’ (4S),6 ‘West of Scotland coronary prevention study’ (WOSCOPS),7 ‘Cholesterol and recurrent events trial’ (CARE)8 en ‘Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease’ (LIPID))9, terwijl een


9

CBO_boekje

9

24-04-2001, 11:56

vijfde onderzoek bij ruim 6000 personen een vermindering liet zien van het ontstaan van een hartinfarct of onstabiele angina pectoris (‘Air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study’ (AFCAPS)).10 De vraag of bij individuele personen verlaging van de cholesterolconcentratie (door middel van dieet en geneesmiddelen) leidt tot vermindering van het risico op hart- en vaatziekten en overlijden kan nu onvoorwaardelijk met ‘ja’ worden beantwoord. De interventie vereist een vermindering van de inname van verzadigd vet, normalisatie van het gewicht en langdurige behandeling met medicamenten. Het effect van een dergelijke behandeling uitgedrukt als vermindering van het aantal personen dat na bijvoorbeeld 10 jaar een hartinfarct of beroerte krijgt dan wel overlijdt, is niet zozeer afhankelijk van de cholesterolconcentratie als wel van de al dan niet aanwezigheid van meerdere risicofactoren van de betreffende persoon op ontwikkeling of verergering van CHZ. Uit de beschikbare gegevens blijkt dat het niet mogelijk is eenduidig een grens aan te geven van de cholesterolconcentratie waarboven behandeling met geneesmiddelen wel en waaronder dat niet effectief is. Dit betekent dat de arts voor ieder individu de vraag moet beantwoorden of een dergelijke behandeling zinvol en verantwoord is, afhankelijk van diens risico op ontwikkeling of verergering van CHZ. Aangezien behandeling zou kunnen worden voorgesteld bij grote groepen personen in de Nederlandse bevolking en de kosten van een dergelijke behandeling aanzienlijk zijn, moet de vraag worden gesteld en beantwoord bij welke personen de behandeling zowel medisch effectief is als aanvaardbaar vanuit het oogpunt van kosteneffectiviteit. Deze consensustekst beoogt antwoord op deze vraag te geven. De uitgangspunten van de voorliggende tekst verschillen in twee opzichten van die van de consensusteksten uit 1987 en 1991. Allereerst worden behandelingsadviezen gegeven op basis van een risicoschatting voor het ontstaan van (fatale en niet-fatale) CHZ en niet op basis van de cholesterolconcentratie alleen. De werkgroep benadrukt dat ook bij individuele personen de hoogte van de cholesterolconcentratie moet worden beoordeeld in samenhang met eventuele andere aanwezige risicofactoren. De keuze van de hoogte van het risico waarbij specifieke cholesterolverlagende therapie wordt aanbevolen (in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen) als aanvulling op een voeding die weinig verzadigd vet bevat, is gebaseerd op een aantal verschillende overwegingen. Uitgegaan is van de aangetoonde effectiviteit van de behandeling gedurende ongeveer 5 jaar (de looptijd van de gerapporteerde studies) en rekening is gehouden met de onzekerheid betreffende de effecten van langdurige


10

CBO_boekje

10

24-04-2001, 11:56

behandeling (langer dan 5 à 10 jaar), het aantal personen dat behandeld moet worden om relevante gunstige effecten te bereiken en de kosteneffectiviteit van de behandeling. Dit heeft als consequentie dat de aanbevelingen kunnen worden herzien zodra nieuwe gegevens beschikbaar komen betreffende lange-termijneffecten en als de kosten dan wel de effectiviteit van de behandeling belangrijk veranderen. Kort samengevat adviseert de werkgroep dat alle patiënten met manifest vaatlijden en alle personen met een verhoogd risico op het ontstaan van vaatlijden wordt aanbevolen een cholesterolverlagende voeding te gebruiken en een gezonde leefstijl te volgen (niet roken, veel lichaamsbeweging). Medicamenteuze behandeling, in het bijzonder behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen, moet worden overwogen bij (a) alle patiënten met een voorgaand hartinfarct of anderszins symptomatisch vaatlijden met een totale-cholesterolconcentratie > 5,0 mmol/l en met een levensverwachting van tenminste 5 jaar; (b) een beperkte groep personen met een combinatie van hypertensie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie en een hoog risico op het ontstaan van manifest vaatlijden, oplopend van 25% per jaar op 40-jarige leeftijd tot 40% per 10 jaar op 70-jarige leeftijd (zie tabel 4.3), en (c) patiënten met familiaire hypercholesterolemie. Voor al deze groepen geldt dat behandeling met geneesmiddelen alleen zinvol is als de levensverwachting tenminste 5 jaar is.

Literatuur 1.

Wald NJ, Law MR. Serum cholesterol and ischemic heart disease. Atherosclerosis 1995; 118 (suppl): S1-S5.

2.

Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ J Med 1994; 24: 98-106.

3.

Davey Smith G, Song F, Sheldon TA. Cholesterol lowering and mortality: the importance of considering initial

4.

Gould KL, Martucci JP, Goldberg DI, et al. Short-term cholesterol lowering decreases size and severity of

level of risk. Br Med J 1993; 306: 1367-73.

perfusion abnormalities by positron emission tomography after dypyramidole in patients with coronary artery disease. A potential non-invasive marker of healing coronary endothelium. Circulation 1994; 89: 1530-8. 5.

Vos J. Retardation of progression of coronary atherosclerosis [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit, februari 1997. ISBN 90-5166-562-8.


11

CBO_boekje

11

24-04-2001, 11:56

6.

Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9.

7.

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.

8.

Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344:1182-6.

9.

Tonkin A. Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997.

10. Gotto A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997.


12

CBO_boekje

12

24-04-2001, 11:56

SAMENHANG TUSSEN DE CHOLESTEROLCONCENTRATIE EN HET OPTREDEN VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN EN ANDERE VORMEN VAN ATHEROSCLEROSE

Het ontstaan van atherosclerotisch vaatlijden en in het bijzonder van coronaire hartziekten (CHZ) is multifactorieel bepaald. De pathofysiologie van het ontstaan en verergeren van CHZ is beschreven in appendix 1; de incidentie en prevalentie van CHZ zijn beschreven in appendix 2. Een verhoogde cholesterolconcentratie, vooral een verhoogde ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol(LDLc)-concentratie en een verhoogde triglycerideconcentratie, een verlaagde ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol(HDLc)-concentratie zijn belangrijke risicofactoren voor het optreden van CHZ. Daarnaast spelen andere factoren een belangrijke rol, zoals genetische predispositie, diabetes mellitus (vooral type II), hypertensie en roken. Het belang van de cholesterolconcentratie bij het ontstaan van CHZ is duidelijk aangetoond in een aantal grote observationele en interventieonderzoeken. Observationele onderzoeken met een langdurige follow-up geven inzicht in het verschil in risico voor sterfte aan CHZ tussen personen met een hogere cholesterolconcentratie ten opzichte van personen met een lagere cholesterolconcentratie. Wanneer gecorrigeerd wordt voor andere bekende variabelen, kan dit verschil in risico toegeschreven worden aan een langdurig verschil in blootstelling van de vaatwand aan cholesterol. In observationele onderzoeken kan niet worden uitgesloten dat er nog andere verschillen zijn tussen de groep met een hoge en de groep met een lage cholesterolconcentratie, zoals onbekende verstorende variabelen of een genetische constitutie. De vraag blijft dan ook: in hoeverre kan het lagere risico dat waargenomen wordt bij de groep met een lagere cholesterolconcentratie ook bereikt worden door verlaging van de cholesterolconcentratie via een bepaalde interventie, bij personen met een hogere cholesterolconcentratie. Interventieonderzoeken hebben inmiddels het definitieve bewijs geleverd dat cholesterolverlaging gepaard gaat met een verlaging van het risico op CHZ. De duur van interventieonderzoeken is echter vaak niet langer dan 5 jaar en de deelnemers zijn veelal personen met een verhoogde cholesterolconcentratie (primaire preventie), dan wel patiënten bij wie het atherosclerotisch proces al klinisch manifest is (secundaire preventie). Deze onderzoeken geven daarom een


13

CBO_boekje

13

24-04-2001, 11:57

schatting van het effect van cholesterolverlaging op middellange termijn bij personen met een hoog risico. De resultaten van deze interventieonderzoeken kunnen daarom slechts ten dele worden vertaald naar de totale bevolking. Effecten van langdurige behandeling, langer dan ongeveer 5 jaar, moeten worden geschat door middel van extrapolatie.

Observationele onderzoeken Totale-cholesterol- en LDLc-concentratie Uit een aantal grote longitudinale onderzoeken is naar voren gekomen dat de totale-cholesterolconcentratie in het plasma een belangrijke risicofactor is voor het ontstaan van CHZ.1-3 Het risico blijkt continu toe te nemen met de toename van de totale-cholesterol- en van de LDLc-concentratie.1 Het meeste bewijs voor de samenhang tussen de cholesterolconcentratie en sterfte aan CHZ is beschikbaar voor mannen van middelbare leeftijd, die het meest uitgebreid zijn onderzocht. De laatste jaren is gebleken dat de relatieve risico’s voor vrouwen overeenkomen met die voor mannen; het absolute risico is voor vrouwen echter een stuk lager dan voor mannen.4-6 Bij ouderen is het relatieve risico lager dan op middelbare leeftijd, maar door het hoge absolute risico blijft de cholesterolconcentratie een belangrijke risicofactor.5,7

Ratio van totale-cholesterol- en ‘high-density’-lipoproteïnecholesterolconcentraties In meerdere prospectieve epidemiologische onderzoeken is een sterk omgekeerd verband gevonden tussen de concentratie van ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol (HDLc) en het risico van het ontstaan van CHZ.8-12 De HDLcconcentratie wordt bepaald door onder meer genetische factoren, geslacht, (over)gewicht, roken, lichamelijke (in)activiteit en het gebruik van oestrogenen. De HDLc-concentratie is afhankelijk van het metabolisme van de triglyceriderijke deeltjes: bij een hogere triglycerideconcentratie is de HDLc-concentratie lager. Bij sterk verlaagde HDLc-concentraties (< 0,6 mmol/l) kan er hypertriglyceridemie bestaan of een van de weinig frequent voorkomende hypo-alfalipoproteïnemieën. Vooral indien naast een verlaagde HDLc-concentratie de LDLc- en (of) de triglycerideconcentratie in het bloed verhoogd zijn, is het risico van CHZ sterk verhoogd.12,13 Een hoge HDLc-concentratie in het bloed hangt samen met een


14

CBO_boekje

14

24-04-2001, 11:57

laag risico.10 De geschiktste maat om het risico op CHZ te schatten is de ratio van de totale-cholesterol- en HDLc-concentraties. Deze ratio reflecteert immers het hoge risico bij de combinatie van een hoge totale-cholesterolconcentratie of hoge LDLc-concentratie met een lage HDLc-concentratie. Om op eenvoudige wijze de tegengestelde effecten van totaleen HDLc-concentratie op het ontstaan van CHZ te combineren, is dan ook voorgesteld om de totale-cholesterol-HDLcconcentratieratio te hanteren.10 Deze parameter is de beste effectschatter voor het lipidenspectrum in relatie tot het risico op CHZ.10 Daarom heeft de werkgroep besloten deze parameter te hanteren in de risicotabellen in hoofdstuk 4.

Triglycerideconcentratie Er bestaat, in tegenstelling tot de totale-cholesterolconcentratie, geen (curvi)lineaire samenhang tussen de triglycerideconcentratie en het risico op CHZ. Epidemiologisch onderzoek naar de samenhang van hypertriglyceridemie met CHZ is bemoeilijkt door de grote inter- en intra-individuele variatie in concentratie en samenstelling van triglyceriderijke deeltjes. Desondanks tonen de resultaten van 10 van de 18 prospectieve onderzoeken bij mannen van middelbare leeftijd bij univariate analyse een samenhang van hypertriglyceridemie en CHZ.14 Bij multivariate analyse, na correctie voor de totale- cholesterolof LDLc-concentratie, werd nog bij 5 onderzoeken een verband met CHZ gevonden, zowel bij mannen als bij vrouwen (zie ook appendix 3).15 Hoewel de triglycerideconcentratie een onafhankelijke risicofactor is, is bepaling daarvan om praktische redenen (onvoldoende standaardisatie van laboratoriumtechnieken en de noodzaak van bloedafname bij een patiënt in nuchtere toestand) nog niet geschikt voor de risicoschatting.

Angiografische onderzoeken Door middel van coronaire angiografie kan zowel progressie, stabiliteit als regressie van coronairvaatstenosen worden aangetoond.16,17 In verschillende angiografische onderzoeken is dan ook onderzocht of interventies gericht op het verbeteren van het lipidenprofiel, in het bijzonder op verlaging van de LDLcconcentratie, leidden tot vermindering van progressie van CHZ. Deze zijn samengevat in een meta-analyse.16 In de eerste angiografische onderzoeken werd het angiogram visueel beoordeeld, terwijl in de recentere onderzoeken het kwantitatief geanalyseerd werd


15

CBO_boekje

15

24-04-2001, 11:57

met behulp van een computersysteem.16,18 Verschillende strategieën voor het verbeteren van het lipidenprofiel werden toegepast: enkelvoudige medicamenteuze therapie, combinatietherapie, ingrijpende leefstijlverandering en iliacale bypass-chirurgie. In de recentste onderzoeken paste men monotherapie met een cholesterolsyntheseremmer toe. De gemiddelde duur van die onderzoeken was 3 jaar (uitersten: 1-10 jaar). Over het algemeen werden mannelijke patiënten met bewezen CHZ en een verhoogde LDLc-concentratie geïncludeerd; slechts een klein aantal vrouwen werd bestudeerd. In de angiografische onderzoeken werden circa 3700 patiënten geïncludeerd. Gemiddeld daalde de totale-cholesterolconcentratie met 23%, de LDLc-concentratie met 31% en de triglycerideconcentratie met 8%. De HDLc-concentratie steeg gemiddeld met 8%. In de interventiegroep nam de angiografisch waargenomen coronaire vernauwing gemiddeld toe bij 32% van de patiënten en in de controlegroep bij 44% (relatieve reductie: 28%). Regressie van coronaire vernauwing was te zien bij gemiddeld 18% van de patiënten in de interventie- en bij 10% van de patiënten in de controlegroep (relatieve toename: 84%). Deze verbetering van het angiografische beloop ging gepaard met een vermindering van het percentage patiënten die overleden of een hartinfarct doormaakten: 5,4% in de interventie- en 7,3% in de controlegroep (reductie: 26%). Wanneer alle cardiale gebeurtenissen gecombineerd werden (sterfte, acuut hartinfarct, coronaire bypass-chirurgie, percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA)), werd een reductie met een derde (van 22 naar 15%) gevonden. Behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen in een deel van deze onderzoeken resulteerde in een even grote statistisch significante reductie van progressie van coronaire atherosclerose en van (cardiale) sterfte. Zeer recentelijk zijn de resultaten van nog 3 angiografische onderzoeken bekend geworden, namelijk de ‘Multicenter coronary intervention study’, de ‘Lipoprotein and coronary atherosclerosis study’ en de ‘Post-coronary artery bypass graft trial’ (PCABG).19- 21 Deze onderzoeken bevestigen de resultaten van de genoemde meta-analyse.16 Uit de PCABG is gebleken dat agressieve lipidenverlagende therapie ook de progressie van atherosclerose in veneuze omleidingen na een coronaire bypass-operatie tegengaat. Met de resultaten van de angiografische onderzoeken is het inzicht in de dynamiek en de pathofysiologie van CHZ vergroot.16,22-24 De gunstige effecten van lipidenverlaging op klinische gebeurtenissen kunnen voor een belangrijk deel worden verklaard door rem-


16

CBO_boekje

16

24-04-2001, 11:57

ming van progressie van atherosclerose. Wellicht spelen daarnaast andere processen een rol, zoals verbetering van de endotheelfunctie, plaquestabilisatie, gunstige effecten op stollingsparameters en modulatie van het immuunsysteem.25-27

Interventieonderzoeken; voeding Truswell heeft in een meta-analyse van 17 gerandomiseerde voedingsinterventieonderzoeken met ruim 90.000 personen aangetoond dat een cholesterolverlaging van 10% niet alleen leidde tot reductie in het optreden van CHZ (fataal en niet-fataal, ‘odds-ratio’ (OR): 0,87; 95%-betrouwbaarheidsinterval (95%-BI): 0,83-0,91), maar ook tot een daling van de totale sterfte (OR: 0,94; 95%-BI: 0,890,99).28 In de interventiegroep waren 2205 (4,8%) personen overleden of getroffen door CHZ en in de controlegroep 2541 (5,5%). Deze dalingen waren nog sterker indien alleen de gegevens geanalyseerd werden van de 5 onderzoeken waarin een gemiddelde cholesteroldaling van 13% werd bereikt (30% minder CHZ en 11% minder sterfte). De voedingsinterventies bestonden vooral uit een vermindering van de consumptie van verzadigd vet en een toename van de consumptie van meervoudig onverzadigd vet. In sommige onderzoeken werden ook gewichtsvermindering en andere veranderingen in de leefstijl geadviseerd. In 4 voedingsonderzoeken bij personen met angina pectoris of een anderszins stabiele vorm van CHZ werd angiografisch enige regressie of minder progressie van vernauwde coronaire arteriën aangetoond.

Interventieonderzoeken; medicijnen Een meta-analyse van onderzoeken met cholesterolverlagende middelen van de eerste generatie liet zien dat een reductie van 10% van de cholesterolconcentratie op de lange termijn samenhing met een reductie in sterfte aan CHZ van 30%, wanneer gecorrigeerd werd voor de zogenaamde ‘regression-dilution bias’.29 In veel onderzoeken werd echter wel een daling gevonden in de sterfte aan CHZ, maar geen daling in de totale sterfte. Hierdoor ontstond verontrusting over een mogelijk ongunstig effect van cholesterolverlaging op niet-cardiovasculaire sterfte.30 Onlangs zijn echter de resultaten beschikbaar gekomen van 5 tweedegeneratie-onderzoeken die behalve van een dieet gebruik hebben gemaakt van de


17

CBO_boekje

17

24-04-2001, 11:57

nieuwe cholesterolverlagende medicijnen, de cholesterolsyntheseremmende middelen, remmers van het hydroxymethylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA)reductase, ook wel ‘statines’ genoemd. De statines die in deze trials zijn gebruikt, verlagen de LDLc-concentratie drastisch, in de orde van 20-40%, terwijl de HDLc-concentratie met 5-10% stijgt. De resultaten van deze onderzoeken geven inzicht in het effect van cholesterolverlaging bij hartinfarctpatiënten met hypercholesterolemie (‘Scandinavian simvastatine survival study’ (4S)31), bij hartinfarctpatiënten zonder hypercholesterolemie (‘Cholesterol and recurrent events trial’ (CARE)32 en ‘Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease’ (LIPID)) en bij personen met een matige hypercholesterolemie die nog geen hartinfarct hebben gehad (‘West of Scotland coronary prevention study’ (WOSCOPS)33 en ‘Air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study’ (AFCAPS34)). Er zijn drie onderzoeken gepubliceerd (tabel 1.1) en twee (LIPID35, AFCAPS34) onlangs gepresenteerd, maar nog niet gepubliceerd. De 4S was een onderzoek naar het effect van secundaire preventie.31 Deelnemers waren 4444 mannen en vrouwen in de leeftijd van 35-70 jaar met een hartinfarct of stabiele angina pectoris en een totale-cholesterolconcentratie tussen 5,5 en 8,0 mmol/l. De mediane follow-up was 5,4 jaar. In de interventiegroep (simvastatine) daalde de totale-cholesterolconcentratie gemiddeld met 25%, de LDLc-concentratie met 35% en steeg de HDLc-concentratie gemiddeld met 8% ten opzichte van de placebogroep. Het behandelingseffect was een daling in de totale sterfte met 29% (van 11,5% naar 8,2%) en een daling in het optreden van fatale en niet-fatale hartinfarcten met 35%. Stratificatie naar leeftijd liet zien dat ook in de groep patiënten van 60-70 jaar behandeling een statistisch significant effect had. Vanwege het relatief geringe aantal vrouwen in dit onderzoek en het geringe aantal vrouwen dat een hartinfarct had of dat was overleden kon er geen uitspraak worden gedaan over een eventueel verschil in effect bij vrouwen versus mannen. In het CARE-onderzoek werd het effect van cholesterolverlaging onderzocht bij patiënten die een hartinfarct hadden doorgemaakt en een ‘gemiddelde’ cholesterolconcentratie hadden.32 De 4159 patiënten (85% mannen) hadden een totale-cholesterolconcentratie < 6,2 mmol/l en een LDLc-concentratie tussen 3,0 en 4,5 mmol/l. Deze patiëntengroep zou representatiever zijn voor de Nederlandse praktijk dan de patiënten in de 4S, omdat in de praktijk de meerderheid van de patiënten met een hartinfarct of angina pectoris geen verhoogde


18

CBO_boekje

18

24-04-2001, 11:57

Tabel 1.1 Kenmerken en resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken naar effecten van lipidenverlagende medicijnen 4S31

CARE32

WOSCOPS33

(n = 4444)

(n = 4159)

(n = 6595)

58 (35-70) 81 26 5 28

59 (21-75) 86 43 15 21

55 (45-64) 100 16 1 44

6,5 (0,7)

6,8 (0,7)

5,4 (0,4)

7,0 (0,6)

2,3

5,2

2,6

1,8

angiografische onderzoeken16 (n = 3768) onderzochte personen gemiddelde leeftijd in jaren (uitersten) man in % hypertensie in % diabetes mellitus in % roken in %

54 90 –† –† 20

bij inclusie: totale-cholesterolconcentratie in mmol/l (SD) absoluut risico op CHZ* interventie behandeling

gemiddelde duur in jaren

diverse lipiden- simvastatine pravastatine pravastatine verlagende 20-40 mg 40 mg per 40 mg per middelen per dag dag dag 3,0 5,4 5,0 4,9

veranderingen in lipidenconcentraties in % totale-cholesterol LDL-cholesterol HDL-cholesterol triglyceriden

–23 –31 + 8 – 8

angiografische veranderingen van coronairsclerose in % progressie regressie

–28 +84

eindpunten in % bij interventie versus placebo (reductie in %) totale sterfte reductie in % fatale en niet-fatale CHZ reductie in % CHZ HDL LDL *

†

–25 –35 + 8 –10

5v7 26 15 v 22 34

–20 –28 + 5 –14

8,2 v 11,5 8,6 v 9,4 29 9 19,4 v 28,0 10,2 v 13,2 31 24

3,2 v 4,1 22 6,5 v 9,0 29

= coronaire hartziekten = ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol = ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol Totale sterfte of optreden van myocardinfarct in de placebogroep per 100 patiënten per jaar. de definitieve gegevens van ‘Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease’ (LIPID)’ en ‘Air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study’ (AFCAPS) zijn nog niet beschikbaar en dus niet in de tabel opgenomen. Geen gegevens beschikbaar.


19

CBO_boekje

–20 –26 + 5 –12

19

24-04-2001, 11:57

cholesterolconcentratie heeft. De mediane follow-up was 5 jaar. Er werd een verlaging van 24% geconstateerd (van 13,2 naar 10,2%) voor het ontstaan van CHZ en niet-fatale hartinfarcten na behandeling met pravastatine (zie tabel 1.1). De verlaging was bij vrouwen groter dan bij mannen. Het behandelingseffect op fatale CHZ, niet-fataal hartinfarct, coronaire bypass-chirurgie of PTCA was afhankelijk van het LDLc-niveau bij het begin van het onderzoek. Het behandelingseffect was het sterkst in de groep met een LDLc-concentratie van ≥ 3,9 mmol/l (-36%) en de groep met een LDLc-concentratie van 3,2-3,8 mmol/l (-26%). Geen behandelingseffect werd waargenomen in de groep met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l. Dit resultaat wijst erop dat cholesterolverlaging niet zinvol is bij patiënten met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l, hetgeen ongeveer overeenkomt met een totale-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l. In dit onderzoek werd geen vermindering van de totale sterfte waargenomen, hoewel er ook geen significante verhoging van de niet-cardiovasculaire sterfte aangetoond kon worden. De WOSCOPS werd uitgevoerd om de vraag te beantwoorden of behandeling met pravastatine als primaire preventie ook een gunstig effect heeft op coronaire en totale sterfte bij personen met een matig verhoogde cholesterolconcentratie zonder voorgeschiedenis met CHZ.33 De gemiddelde totale-cholesterolconcentratie was 7,0 mmol/l (SD: 0,6); de gemiddelde follow-up was 4,9 jaar. In de interventiegroep daalde de totale-cholesterolconcentratie met gemiddeld 20% en de LDLc-concentratie met gemiddeld 26% ten opzichte van de controlegroep. De totale sterfte in de interventiegroep was 22% lager dan in de placebogroep. Het ontstaan van een niet-fataal hartinfarct en (of) overlijden aan CHZ was 29% lager (9,0% versus 6,5%) (zie tabel 1.1). Er werd geen toegenomen sterfte aan nietcardiovasculaire oorzaken waargenomen. In LIPID bestudeerde men het effect van pravastatine bij 9014 patiënten met een recent hartinfarct of onstabiele angina pectoris.34 De gemiddelde totalecholesterolconcentratie was 5,6 mmol/l en daalde in de interventiegroep tot 4,9 mmol/l. Na een periode van gemiddeld 6 jaar had 18% van de patiënten de onderzoeksmedicatie gestaakt en was 13% van de placebogroep alsnog een statine gaan gebruiken. De sterfte ten gevolge van CHZ daalde van 8,3% naar 6,4%, een relatieve vermindering van 24%. De totale sterfte daalde met 22% van 14,1% naar 11,0%. Er waren geen belangrijke bijwerkingen. Het effect van de behandeling was ongeveer gelijk in de belangrijkste subgroepen waaronder mannen, vrouwen en patiënten met diabetesmedicatie.


20

CBO_boekje

20

24-04-2001, 11:57

In de AFCAPS behandelde men mannen tussen 45 en 73 jaar en vrouwen tussen 55 en 73 jaar met lovastine (gemiddeld 30 mg per dag) of placebo.34 De LDLcconcentratie was 3,4 tot 4,9 mmol/l, de HDLc-concentratie < 1,16 mmol/l ( ) of < 1,22 mmol/l ( ) en de LDLc-HDLc-ratio < 5. Na gemiddeld 4,8 jaar werd het onderzoek gestopt. Er was geen verschil in totale sterfte (1,8% in beide groepen) of cardiovasculaire sterfte. Wel was er een vermindering met eenderde van het aantal patiënten dat een hartinfarct ontwikkelde (van 2,7% naar 1,6%) of opgenomen werd met onstabiele angina pectoris (van 2,1% naar 1,4%). Het primaire eindpunt: plotse cardiale dood, fataal of niet-fataal hartinfarct of opname wegens onstabiele angina pectoris, verminderde van 5,5% naar 3,2%.

Andere vormen van atherosclerose Uit observationeel epidemiologisch onderzoek is geen verband bekend tussen de totale-cholesterolconcentratie en het ontstaan van perifeer vaatlijden of beroertes. Voor een uitgebreid overzicht van het verband tussen cholesterolconcentratie en beroertes wordt verwezen naar het overzichtsartikel van de Prospective Studies Collaboration.36 Wel is in verschillende interventiestudies bij patiënten met CHZ ook een vermindering van het aantal beroertes gerapporteerd na cholesterolverlagende behandeling. Bij patiënten met perifeer vaatlijden en cerebrovasculaire aandoeningen zijn CHZ een belangrijke doodsoorzaak. Het risico op CHZ in deze populaties is even hoog als het risico op een recidiefinfarct bij patiënten met een eerder hartinfarct.37 De werkgroep acht het dan ook logisch en redelijk om patiënten met perifeer of cerebraal vaatlijden op overeenkomstige wijze te benaderen en te behandelen als patiënten met CHZ.

Effectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie Op grond van de consistentie tussen de resultaten van de angiografische onderzoeken enerzijds en van de 5 grotere recente interventieonderzoeken anderzijds kan, naast een dieet, behandeling met een cholesterolverlagend geneesmiddel effectief worden genoemd bij alle patiënten met CHZ en andere vormen van atherosclerose, tenzij de LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l is (hetgeen ongeveer overeenkomt met een totale-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l). Bij patiënten met CHZ en een LDLc-concentratie dan wel totale-cholesterolconcentratie boven deze niveaus kan een vermindering in sterfte en het optreden van een (tweede)


21

CBO_boekje

21

24-04-2001, 11:57

hartinfarct worden bereikt door de cholesterolconcentratie te verlagen, onafhankelijk van het precieze (LDL-)cholesterolniveau. Bij deze effectiviteit moet echter een aantal kanttekeningen worden gemaakt. Allereerst zijn de effecten van behandeling in relatieve termen groot, een vermindering van fatale en niet-fatale CHZ met 24-34%, maar in absolute zin slechts beperkt: per 100 behandelde patiënten worden bij slechts 2,5-8,6 patiënten fatale en niet-fatale CHZ voorkomen na ongeveer 5 jaar behandeling (tabel 1.1). De gegevens uit gerandomiseerde studies hebben betrekking op een behandelperiode van slechts ongeveer 5 jaar (tabel 1.1). Verondersteld mag worden dat dit effect in gelijke mate aanwezig blijft bij langer durende behandeling, maar hierover zijn geen directe gegevens beschikbaar. Bij de kosteneffectiviteitsanalyse in hoofdstuk 2 zijn de gegevens van de drie gepubliceerde grotere studies (4S, WOSCOPS, CARE)31-33 geëxtrapoleerd naar een behandelingsduur van 10 jaar, dan wel levenslange behandeling. Op deze wijze is een schatting verkregen van de gemiddelde winst in overleving. Voor de 4S-studie,31 waarin het grootste behandeleffect werd waargenomen, komt de gemiddelde overlevingswinst na 5 jaar overeen met 0,05 jaar oftewel ongeveer 20 dagen. De geëxtrapoleerde gemiddelde overlevingswinst na 10 jaar bedraagt 0,3 jaar (4 maanden) en na levenslange behandeling 1,9 jaar. Bij personen die voldoen aan de inclusiecriteria van WOSCOPS33 zou dit slechts 0,8 jaar zijn bij levenslange behandeling (tabel 2.2). In de gerapporteerde studies zijn geen belangrijke bijwerkingen waargenomen van behandeling met cholesterolsyntheseremmers. Er zijn echter nog geen gegevens beschikbaar over de eventuele bijwerkingen als grote groepen personen (honderdduizenden in Nederland) gedurende tientallen jaren met dergelijke middelen zouden worden behandeld. Ook bij personen zonder manifeste CHZ kan met cholesterolverlagende geneesmiddelen een vermindering van het optreden van CHZ worden bereikt (primaire preventie), met name bij patiënten met familiaire hyperlipidemie, en bij anderen indien het risico voor de ontwikkeling van CHZ belangrijk is verhoogd. De werkgroep wijst erop dat bij primaire preventie slechts een klein aantal personen achteraf gezien baat zal hebben bij de behandeling, terwijl de overgrote meerderheid van personen die worden behandeld, ook zonder deze behandeling geen CHZ zouden ontwikkelen. Uitgaande van bijvoorbeeld de gegevens van WOSCOPS resulteert 5 jaar behandeling van 100 personen in een extra overle-


22

CBO_boekje

22

24-04-2001, 11:57

ving van 1 persoon, terwijl er 3 toch overlijden, en 96 personen behandeld zijn die ook zonder behandeling in die periode niet zouden zijn overleden. Als ook rekening wordt gehouden met niet-fatale manifestaties van CHZ wordt middels behandeling van 100 personen gedurende 5 jaar het aantal personen dat manifeste CHZ krijgt, met 3 verminderd, terwijl er 6 ondanks de behandeling toch CHZ ontwikkelen, en 91 ook zonder behandeling geen CHZ zouden hebben ontwikkeld. De hiergenoemde onzekerheden en het beperkte effect van de behandeling in absolute zin vereisen terughoudendheid bij het voorschrijven van deze geneesmiddelen, met name bij personen die geen manifest CHZ hebben (primaire preventie). Ongelimiteerd voorschrijven van cholesterolverlagende medicatie aan personen met een matig verhoogde cholesterolconcentratie zonder manifeste CHZ is niet zinvol en zou leiden tot onnodige en ongewenste medicalisering. De werkgroep is dan ook van mening dat primaire preventie door middel van medicamenteuze behandeling zinvol is bij personen met een belangrijk verhoogd risico op het ontstaan van CHZ, bij benadering even groot als het risico bij personen met bestaande hart- en vaatziekten. Het 10-jaarsrisico op sterfte, hartinfarct en beroerte bij patiënten in 4S31 was 50%, en in de CARE-studie32 37%. De werkgroep is van mening dat primaire preventie met cholesterolverlagende medicatie in ieder geval geïndiceerd is bij personen zonder manifest vaatlijden met een vergelijkbaar risico, en dat de indicatie bij laatstgenoemde personen wat ruimer zou kunnen worden gesteld. Op grond van de te verwachten gezondheidswinst stelt de werkgroep voor om behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen te overwegen bij personen zonder manifest vaatlijden met een 10-jaarsrisico voor CHZ van ongeveer 25% op 40-jarige leeftijd, oplopend tot 40% op 70-jarige leeftijd. In de hoofdstukken 3 en 4 wordt nader ingegaan op de indicaties voor cholesterolverlagende voeding, dieet en medicatie.

Literatuur 1.

Stamler J, Wentworth D, Neaton JD. Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded? Findings in 356,222 primary screenees of the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). JAMA 1986; 256: 2823-8.

2.

Anderson KM, Castelli WP, Levy D. Cholesterol and mortality: 30 years of follow-up from the Framingham Study. JAMA 1987; 257: 2176-80.


23

CBO_boekje

23

24-04-2001, 11:57

3.

Neaton JD, Blackburn H, Jacobs DR, et al. Serum cholesterol level and mortality findings for men screened in the multiple risk factor intervention trial. Arch Intern Med 1992; 152: 1490-1500.

4.

Isles CG, Hole DJ, Hawthorne VM, Lever AF. Relation between coronary risk and coronary mortality in women of the Renfrew and Paisley survey: comparison with men. Lancet 1992; 339: 702-6.

5.

Manolio TA, Pearson TA, Wenger NK, et al. Cholesterol and heart disease in older persons and women. Review of NHLBI workshop. Annals Epidemiol 1992; 2(1-2): 161-76.

6.

Verschuren WMM, Kromhout D. Total cholesterol and mortality at a relatively young age: do men and women differ? The Netherlands Consultation Bureau Project on Cardiovascular Diseases. BMJ 1995; 311: 779-83.

7.

Weijenberg MP, Feskens EJM, Kromhout D. Total and high density lipoprotein cholesterol as a risk factor for coronary heart disease in elderly men during 5 years of follow-up. The Zutphen Elderly Study. Am J Epidemiol 1996; 143: 151-8.

8.

Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Relationship between baseline risk and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Prev Med 1986; 254-73.

9.

Gordon DJ, Knoke J, Probstfield J, et al. High density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Circulation 1986; 74: 1217-25.

10. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipopro tein cholesterol levels: The Framingham Study. JAMA 1986; 256: 2835-8. 11. Jacobs DR, Mebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA, for the Lipid Research Clinics Program. High density lipoprotein cholesterol as a predictor of cardiovascular disease mortality in men and women: the followup study of the lipid research clinics prevalence study. Am J Epidemiol 1990; 131: 32-47. 12. Assmann G, Schulte H. Relation of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Am J Cardiol 1992; 70: 733-7. 13. Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL cholesterol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992; 85: 37-45. 14. Austin MA. Plasma triglyceride and coronary heart disease. Arterioscleros Thromb 1991; 11: 2-14. 15. Hokanson JE, Austin MA. Plasma triglyceride level is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol level: a meta-analysis of population based prospective studies. J Cardiovasc Risk 1996; 3: 213-9. 16. Vos J. Retardation of progression of coronary atherosclerosis [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit, februari 1997. 17. Jukema JW, Bruschke AVG, Reiber JHC, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The REgression GRowth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40.


24

CBO_boekje

24

24-04-2001, 11:57

18. Reiber JHC, Serruys PW, Kooyman JC, et al. Assessment of short, medium and long term variations in arterial dimensions from computer assisted quantitation of coronary cineangiograms. Circulation 1985; 71: 280-8. 19. Bestehorn HP, Rensing UFE, Roskamm P, et al. The effect of simvastatin on progression of coronary artery disease. The Multicenter Coronary Intervention Study (CIS). Eur Heart J 1997; 18: 226-34. 20. Herd LA, Ballantyne CM, Farmer JA, et al. Effect of fluvastatin on coronary atherosclerosis in patients with mild to moderate cholesterol elevations (Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study [LCAS]. Am J Cardiol 1997; 80: 278-86. 21. The Post Coronary Artery Bypass Graft trial Investigators. The effect of aggressive lowering of low-density lipoprotein cholesterol levels and low-dose anticoagulation on obstructive changes in sapheneous-vein coronary artery bypass grafts. N Engl J Med 1997; 336: 153-62. 22. Buchwald H, Matts JP, Fitch LL, et al. Changes in sequential coronary arteriograms and subsequent coronary events. Surgical control of the Hyperlipidemias (POSCH) Group. JAMA 1992; 268: 1429-33. 23. Waters D, Craven TE, Lesperance J. Prognostic significance of progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1993; 87: 1067-75. 24. Azen SP, Mack WJ, Cashin-Hemphill L, et al. Progression of coronary artery disease predicts clinical coronary events. Long-term follow-up for the Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study. Circulation 1996; 93: 34-41. 25. Chiloeches A, Lasa M, Brihuega F, et al. Effects of lovastatin on adenylyl cyclase activity and G proteins in GH4C1 cells. FEBS lett. 1995; 361: 46-50. 26. Massy ZA, Keane WF, Kasiske BL. Inhibition of the mevolate pathway: benefits beyond cholesterol reduction? Lancet 1996; 347: 102-3. 27. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348: 107982. 28. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ J Med 1994; 24: 98-106. 29. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? BMJ 1994; 308: 367-72. 30. Davey Smith G, Pekkanen J. Should there be a moratorium on cholesterol lowering drugs? Br Med J 1992; 304: 431-4. 31. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 32. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7. 33. Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344: 1182-6. 34. Gotto A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. Orlando; American Heart Association, 1997.


25

CBO_boekje

25

24-04-2001, 11:57

35. Tonkin A. Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. Orlando; American Heart Associations, 1997. 36. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346: 1647-53 37. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Br Med J 1994; 308: 81-106.


26

CBO_boekje

26

24-04-2001, 11:57

KOSTENEFFECTIVITEITSANALYSE VAN BEHANDELING MET CHOLESTEROLSYNTHESEREMMENDE MIDDE LEN

Effectiviteit De resultaten van 5 recente onderzoeken, ‘Scandinavian Simvastatin Survival Study’ (4S),1 ‘Cholesterol and recurrent events trial’ (CARE)2 en ‘Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease’ (LIPID)’3 bij patiënten met bekende coronaire hartziekten (CHZ), en ‘West of Scotland coronary prevention study’ (WOSCOPS)4 en ‘Air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study’ (AFCAPS)5 bij personen met een verhoogd risico, maar nog zonder manifeste CHZ, hebben bevestigd dat behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen (statines) na ongeveer 5 jaar leidt tot een duidelijke en statistisch significante vermindering van het aantal patiënten dat overlijdt, een recidiefhartinfarct krijgt of een beroerte, dan wel een revascularisatieprocedure ondergaat (percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of coronaire bypass-chirurgie (CABG)). Direct na aanvang van de behandeling treedt een aanzienlijke daling op in de totale-cholesterol- en ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol(LDLc)-concentratie, maar de verschillen in genoemde cardiovasculaire ‘eindpunten’ worden pas zichtbaar na gemiddeld 1 jaar behandeling (uitersten: 0,5-2 jaar). De behandelingseffecten zijn in relatieve termen groot (de gemiddelde reductie van het aantal personen met sterfte of een hartinfarct was 24% tot 31%), maar in absolute zin beperkt (zie tabel 1.1, blz. 19). De daling in totale sterfte na ongeveer 5 jaar was 0,9% tot 3,3%. In AFCAPS werd geen vermindering in sterfte waargenomen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van eventuele langere behandeling dan 5 à 6 jaar.

Kosteneffectiviteit Berekening De beperkte effectiviteit in absolute zin (relatief grote verandering van lage absolute risico’s) betekent dat een groot aantal personen gedurende langere tijd behandeld moet worden om bij enkelen van hen cardiovasculaire complicaties te voorkomen. Aangezien de kosten van de behandeling niet verwaarloosd mogen worden, is het van belang de kosteneffectiviteit van deze behandeling nader te omschrijven. Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie, CBO/MWR, april 1998

27

CBO_boekje

27

24-04-2001, 11:57

Gegevens uit Nederland zijn slechts in beperkte mate beschikbaar.6,7 Daarom heeft de werkgroep de kosteneffectiviteit van cholesterolverlaging door behandeling met statines bepaald aan de hand van 3 onderzoeken waarvan de gegevens zijn gepubliceerd: 4S, CARE en WOSCOPS. Van LIPID en AFCAPS, die voor het eerst werden gepresenteerd in november 1997, waren tijdens de voorbereiding van dit rapport niet voldoende gedetailleerde gegevens beschikbaar voor een soortgelijke analyse. Aan de gerapporteerde gebeurtenissen werden voor deze analyse Nederlandse kosten toegerekend. Deze kosten, beperkt tot de medische kosten tijdens ziekenhuisopname en de kosten van de medicatie, zijn samengevat in tabel 2.1. Tabel 2.1. Kosten per cardiovasculaire behandeling of complicatie behandeling of complicatie simvastatine (20 mg per dag) (kosten per jaar) pravastatine (40 mg per dag) (kosten per jaar) coronaire bypass-chirurgie PTCA niet-fatale beroerte fatale beroerte niet-fataal hartinfarct fataal hartinfarct andere cardiovasculaire dood andere dood

kosten in ƒ.

bron

1.020

Farmacotherapeutisch kompas 19978

1.820 30.820 12.890 24.600 7.980 14.450 3.320 2.000 2.000

Farmacotherapeutisch kompas 19978 REGRESS, 19956 REGRESS, 19956 Limburg, 19969 x 0,75* Limburg, 19969 x 0,75* REGRESS, 19956 Jönsson, 199610 schatting schatting

PTCA = percutane coronaire angioplastiek (ballondilatatie) * Uitgaande van de veronderstelling dat 75% van de patiënten met een beroerte wordt opgenomen in het ziekenhuis.

Bij de berekening van de kosteneffectiviteit is verondersteld, op basis van de in de publicaties opgenomen grafieken, dat in de 4S1 gedurende het 1e jaar, in CARE2 gedurende de eerste 2 jaar en in WOSCOPS3 gedurende het 1e halfjaar geen effect werd waargenomen. Voor de berekeningen na 10 jaar is verondersteld dat de waargenomen verschillen over de laatste 3 jaren van de behandeling kunnen worden geëxtrapoleerd naar de daaropvolgende jaren, mits de behandeling wordt voortgezet. Dit houdt in dat het effect per jaar constant wordt verondersteld en dat het cumulatieve effect toeneemt.


28

CBO_boekje

28

24-04-2001, 11:57

De kosteneffectiviteitsratio’s (tabel 2.2) zijn eerst berekend ten aanzien van de toename in levensverwachting en daarna ten aanzien van de toename in levensverwachting zonder tussentijds hartinfarct of beroerte. In de verschillende onderzoeken is ook een vermindering waargenomen in het aantal bypassoperaties en PTCA-procedures tijdens behandeling met statines. De besparingen die hiermee samenhangen, zijn in de berekening van de kosteneffectiviteit opgenomen. In de berekening zijn zowel de kosten als de effecten conform de richtlijnen voor dit type berekeningen gedisconteerd met 5% per jaar.

Resultaten kosteneffectiviteitsanalyse De berekende kosteneffectiviteit in termen van kosten per gewonnen levensjaar ligt na 5 jaar tussen ƒ 70.000 (4S) en ƒ 429.000 (CARE, afgerond). Na behandeling gedurende 10 jaar is de raming op basis van de 4S-gegevens circa ƒ 23.000, de raming op basis van de gegevens van het CARE-onderzoek is dan ongeveer ƒ 113.000 en die op basis van de WOSCOPS-gegevens ongeveer ƒ 131.000. Indien in het CARE-onderzoek alleen de patiënten worden betrokken met een LDLc-concentratie > 3,2 mmol/l, daalt de kosteneffectiviteit van 5 jaar behandelen tot ƒ 242.000 en van 10 jaar tot ƒ 60.000. De hier gepresenteerde resultaten liggen minder gunstig dan de resultaten die eerder werden gepubliceerd, vooral op basis van de 4S.10,11 Dit wordt voor een groot deel verklaard door de lagere prijs van simvastatine in Scandinavië en doordat (in tabel 2.2) overlevingswinst is berekend gedurende de tijd die behandeld wordt (5 jaar, 10 jaar of levenslang). In de eerdere artikelen werd de langetermijnoverleving als uitgangspunt opgenomen, waarbij werd verondersteld dat de behandeling na 5 jaar wordt gestopt. Wanneer wordt uitgegaan van levenslange behandeling, is de kosteneffectiviteit ongeveer ƒ 12.000, ƒ 23.000 en ƒ 60.000 voor respectievelijk 4S, CARE en WOSCOPS. Wanneer men in plaats van ‘kosten per gewonnen levensjaar ’ uitgaat van de raming van ‘kosten per gewonnen levensjaar zonder hartinfarct of zonder hartinfarct en beroerte’ (zie tabel 2.2) resulteren lagere bedragen. Een nog lagere raming wordt verkregen voor de ‘kosten per gewonnen levensjaar zonder hartinfarct, beroerte, CABG of PTCA’ en wel tussen ƒ 9.000 en ƒ 47.000 bij behandeling gedurende 10 jaar. Deze cijfers zijn gemiddelden; gunstiger ratio’s worden verkregen wanneer bepaalde deelpopulaties uit de groep onderzochte patiënten worden geïdentificeerd en wanneer de kosten die samenhangen met bijvoorbeeld toegenomen arbeidsverzuim in de berekeningen worden betrokken.


29

CBO_boekje

29

24-04-2001, 11:57

Kosteneffectiviteit als functie van absoluut risico van coronaire hartziekten of sterfte Uit het voorgaande blijkt dat de kosteneffectiviteit niet voor alle patiënten gelijk is en dat er wellicht grote groepen personen zijn voor wie behandeling niet kosteneffectief is. Het effect van de behandeling uitgedrukt in absolute vermindering van sterfte en eventueel vermindering van het ontstaan van een hartinfarct of een beroerte, hangt samen met het initiële risico van de betreffende personen (tabel 1.1, blz. 19). Teneinde de kosteneffectiviteit bij behandeling van verschillende groepen te vergelijken, is een eenvoudig mathematisch model ontwikkeld. Hierin wordt de kosteneffectiviteit van de behandeling bepaald door het initiële risico van de patiënt, de extra kosten ten gevolge van de medicatie, de bezuinigingen ten gevolge van de minder voorkomende daling in het ontstaan van CHZ en de daling in sterfte. Hierbij vertonen de 3 grote onderzoeken opvallend veel overeenkomsten. In alle 3 genoemde onderzoeken werd - na een eerste periode zonder merkbaar klinisch effect - een daling waargenomen van ongeveer 35% in sterfte en het ontstaan van CHZ. De kosten van medicatie zijn ongeveer ƒ 1.400 per jaar per patiënt. De kosten van sterfte zijn ongeveer ƒ 2.600, van een hartinfarct of beroerte ongeveer ƒ 17.000 en van een revascularisatieprocedure ongeveer ƒ 21.000. Wanneer de ratio tussen cardiale sterfte en het ontstaan van een hartinfarct of een beroerte constant wordt gehouden als 1 : 2,27 (het gemiddelde over de 3 onderzoeken) en de ratio tussen totale sterfte en het verrichten van een CABG of een PTCA op 1 : 2,58 (idem), en wanneer ervan wordt uitgegaan dat het een jaar duurt alvorens de behandeling een klinisch merkbaar effect heeft, kan de kosteneffectiviteit van behandeling met een statine worden weergegeven als een eenvoudige functie van het initiële risico van de patiënt. Hierbij is ervan uitgegaan dat het risico op cardiovasculaire sterfte, hartinfarct of beroerte met de leeftijd toeneemt met 5% per jaar en dat de kans op overige sterfte na 5 jaar met 10% per jaar toeneemt. Figuur 2.1 geeft de functies weer tussen het risico op hartinfarct, beroerte of overlijden gedurende de eerstvolgende 10 jaar en de kosteneffectiviteit, wanneer wordt uitgegaan van een tijdshorizon (behandelingsduur) van 25 jaar. De resulterende kosteneffectiviteit voor 4S, CARE en WOSCOPS kan worden afgelezen door uit te gaan van de initiële risico’s uit deze onderzoeken. Gegeven de veronderstellingen van het model en het aantal gerapporteerde sterfgevallen, hartinfarcten en beroertes, worden deze 10-jaarsrisico’s hier geschat op respectievelijk 50,0 voor de 4S, 36,5 voor CARE en 19,6 voor WOSCOPS (zie ook tabel 1.1.). Bij personen met een kans van 25% in 10 jaar op sterfte, hartinfarct of beroerte is de kosteneffectiviteit ongeveer ƒ 40.000,–.


30

CBO_boekje

30

24-04-2001, 11:57

Tabel 2.2. Kosteneffectiviteit van behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen 4S1 CARE2 WOSCOPS 3 simvastatine placebo pravastatine placebo pravastatine placebo n = 2221 n = 2223 n = 2081 n = 2078 n = 3302 n = 3293 behandeling gedurende 5 jaar gemiddelde overleving (in jaren) gemiddelde overleving zonder hartinfarct of beroerte (in jaren) kosten (in ƒ) kosten per extra gewonnen levensjaar (in ƒ) kosten per extra gewonnen levensjaar zonder hartinfarct of beroerte (in ƒ)

4,80

4,75

4,76

4,75

4,92

4,89

4,47

4,30

4,52

4,46

4,79

4,72

12.005

8.253

13.918

7.687

8.722

1.906

70.011

241.805*

325.229

23.698

108.716*

110.659

behandeling gedurende 10 jaar gemiddelde overleving 9,24 (in jaren) gemiddelde overleving 8,06 zonder hartinfarct of beroerte (in jaren) kosten (in ƒ)

22.626

kosten per extra gewonnen levensjaar (in ƒ) kosten per extra gewonnen levensjaar zonder hartinfarct of beroerte (in ƒ)

8,94

9,65

9,54

7,28

8,23

7,84

9,14

8,85

16.639

25.476

15.407

16.391

4.090

59.989*

131.074

8.885

30.269*

46.858

18,29

57.560

kosten per extra gewonnen levensjaar (in ƒ) kosten per extra gewonnen levensjaar zonder hartinfarct of beroerte (in ƒ)

9,04

23.285

levenslange behandeling gemiddelde overleving (in jaren) 20,19 gemiddelde overleving zonder hartinfarct of beroerte (in jaren) 13,28 kosten (in ƒ)

8,94

18,66

17,34

23,71

22,97

10,37

14,47

12,94

19,68

17,66

41.244

54.859

32.700

45.115

15.681

11.804

19.570*

56.936

7.363

12.866*

19.418

* kosteneffectiviteit in het CARE-onderzoek berekend voor patiënten met een LDLc-concentratie > 3,2 mmol/l, dus zonder patiënten met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l bij wie de behandeling met pravastatine niet effectief was


31

CBO_boekje

31

24-04-2001, 11:57

‘Number needed to treat’ Het verschil in effectiviteit van behandeling bij verschillende groepen personen kan ook worden geïllustreerd door een berekening van het aantal personen dat gedurende meerdere jaren moet worden behandeld om bij één van hen een cardiovasculaire complicatie te voorkomen. Bij de patiënten die voldeden aan de toelatingscriteria van het CARE-onderzoek met een LDLc-concentratie > 3,2 mmol/l of de personen die voldeden aan de criteria voor de WOSCOPS, moeten respectievelijk 33 en 41 gedurende 5 jaar worden behandeld om één hartinfarct, beroerte of sterftegeval te voorkomen. Voor de 4S-populatie geldt dit voor 12 patiënten. Om één infarct, bypass-operatie, PTCA of sterftegeval te voorkomen zouden 7 (4S), 9 (CARE), 30 (WOSCOPS) patiënten gedurende 5 jaar moeten worden behandeld. Behandeling van personen zonder manifeste CHZ maar met een hoog risico hierop, is even kosteneffectief als behandeling van patiënten met manifeste CHZ. De werkgroep is van mening dat beide groepen personen op vergelijkbare wijze in aanmerking komen voor cholesterolverlagende therapie. Met andere woorden, zowel een effectieve als kosteneffectieve secundaire en primaire preventie met cholesterolverlagende geneesmiddelen kan worden bereikt als het risico op overlijden, beroerte of een (nieuw) hartinfarct groter is dan 25% in 10 jaar voor personen op middelbare leeftijd (zie hoofdstuk 1). Een vergelijkbare effectiviteit wordt bereikt bij 70-jarigen bij een risico van 35% (vrouwen) of 40% (mannen), zoals aangegeven in hoofdstuk 4.

Gevoeligheidsanalyse Door middel van een zogenaamde gevoeligheidsanalyse is voor het scenario met de gemiddelde leeftijd nagegaan welke factoren een belangrijke invloed hebben op de berekende kosteneffectiviteitratio’s. Hierbij is steeds uitgegaan van de kosteneffectiviteit zoals eerder berekend van ƒ 40.000,– per gewonnen levensjaar. De kosteneffectiviteitsratio’s bleken vooral samen te hangen met de kostprijs toegerekend aan de behandeling, de effectiviteit van de behandeling, de behandelingsduur en de tijdshorizon die in acht wordt genomen. Als wordt uitgegaan van een halvering van de kosten van statines, wordt - voor de gemiddelde leeftijdsgroep uit de grote onderzoeken - een kosteneffectiviteitsniveau van ƒ 40.000,– per gewonnen levensjaar bereikt bij een 10-jaarsrisico van 12,7%. Wanneer wordt uitgegaan van een effectiviteit van 25% in plaats van 35%, wordt het niveau van ƒ 40.000,–


32

CBO_boekje

32

24-04-2001, 11:57

bereikt bij een 10-jaarsrisico van 33,6%. Wanneer ervan wordt uitgegaan dat na 5 jaar met de behandeling wordt gestopt, wordt de grens bereikt bij een 10-jaarsrisico van 28,4%. Wanneer een tijdshorizon wordt gekozen van 10 in plaats van 25 jaar, wordt de grens bereikt bij een 10-jaarsrisico van 45,7%. Alle overige factoren, zoals de kosten van gebeurtenissen (zie tabel 2.1), zijn binnen hun onzekerheidsmarges van veel minder belang. De hier gepresenteerde resultaten zijn gebaseerd op de gemiddelde levensverwachting van de personen in de 4S, CARE en WOSCOPS. Figuur 2.2 geeft voor elke leeftijdscategorie aan bij welk risico de grens van ƒ 40.000,– per gewonnen levensjaar wordt bereikt voor mannen en vrouwen. Hierbij is uitgegaan van een constant blijvende effectiviteit bij voortgaande behandeling (dat is een blijvende reductie van 35% van cardiovasculaire sterfte, het ontstaan van hartinfarct en het ontstaan van een beroerte). Er zijn geen specifieke gegevens beschikbaar met betrekking tot het behandeleffect boven 70 jaar. Het is echter waarschijnlijk dat het effect van behandeling op oudere leeftijd kleiner is dan op middelbare leeftijd. Immers, de relatie tussen cholesterolconcentratie en sterfte verloopt op oudere leeftijd vlakker,12 en is bij hoogbejaarden afwezig of wellicht omgekeerd.13 Dit heeft uiteraard gevolgen voor de kosteneffectiviteit. Wanneer op basis van de meta-analyse van Law wordt verondersteld dat de risicoreductie na 1 jaar varieert van 60% voor een 30jarige tot 20% voor een 70-jarige patiënt, wordt de grens van ƒ 40.000,– voor de 30-jarige al bereikt bij een 10-jaarsrisico van ongeveer 15%. Bij een 70-jarige patiënt ligt deze grens ruim boven de 40%. Rekening houdend met deze gegevens adviseert de werkgroep behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen kan worden aanbevolen bij 40- en 50-jarigen met een risico op overlijden of een hartinfarct van 25% in 10 jaar, bij 60-jarigen met een risico van 30% en bij 70-jarigen met een risico van 35% (vrouwen) of 40% (mannen), mits deze een levensverwachting hebben van tenminste 5 jaar.

Conclusie In hoofdstuk 1 is beargumenteerd welke personen in aanmerking komen voor medicamenteuze behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen, op grond van effectiviteitsoverwegingen. De kosteneffectiviteit van deze behandeling bij de genoemde populatie kan worden berekend als ƒ 40.000,– per gewonnen levensjaar. Het ontwikkelde model kan worden gebruikt om groepen personen te identificeren met overeenkomstige kosteneffectiviteit.


33

CBO_boekje

33

24-04-2001, 11:57

Figuur 2.1 Kosten per extra gewonnen levensjaar (zonder hartinfarct of beroerte) als functie van initieel absoluut risico. De horizontale lijn geeft een kosteneffectiviteit van ƒ 40.000,– aan; de verticale lijnen geven de 10-jaarsrisico’s aan zoals in de onderzoeken werden gevonden.

Figuur 2.2 10-jaarsrisico’s op sterfte, hartinfarct of beroerte waarbij behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen ƒ 40.000,– per extra gewonnen levensjaar kost, naar leeftijd en geslacht (zonder rekening te houden met een leeftijdsafhankelijk behandeleffect).


34

CBO_boekje

34

24-04-2001, 11:57

Literatuur 1.


2.

Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344: 1182-6.

3.

Tonkin A, Long-term intervention with pravastatin in ischemic heart disease. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997.

4.

Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.

5.

Gotto A. Air Force/Texas coronary atherosclerosis prevention study. American Heart Association, Scientific Session. Orlando, 1997.

6.

Jukema JW, Bruschke AVG, Reiber JHC, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The REgression GRowth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995; 91: 2528-40.

7.

MAAS investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Ather oma Study (MAAS). Lancet 1994; 344: 633-8 (erratum in Lancet 1994; 344: 762).

8.

Farmacotherapeutisch kompas. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1997.

9.

Kunnen patiënten met een CVA beter worden behandeld? Eindverslag ontwikkelingsgenees kunde project OG 91-037. Amsterdam: Academisch Medisch Centrum, 1996.

10. Jönsson B, Johannesson M, Kjekshus J, et al. Cost-effectiveness of cholesterol lowering: results from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Eur Heart J 1996; 17:1001-07. 11. Johannesson M, Jönsson B, Kjekshus J, Olsson AG, Pedersen TR, Wedel H. Cost effectiveness of simvastatin treatment to lower cholesterol levels in patients with coronary heart disease. NEJM 1997; 336: 332-6. 12. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? Brit Med J 1994; 308: 367-73. 13. Weverling-Rijnsburger AWE, Blauw GJ, Lagaay AM, Knook DL, Meinders AE. Total choleste rol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 1997; 350: 1119-23.


35

CBO_boekje

35

24-04-2001, 11:57

VOEDINGS- EN DIEETADVIES TER PREVENTIE VAN CORONAIRE HARTZIEKTEN

Preventieve maatregelen zijn aangewezen bij alle patiënten met manifest vaatlijden (secundaire preventie) en bij personen zonder manifest vaatlijden met een verhoogd absoluut risico op coronaire hartziekten (CHZ) (primaire preventie). Deze benadering wordt de hoge risicobenadering genoemd omdat in de totale populatie de personen worden geïdentificeerd met een verhoogd absoluut risico voor CHZ. Behalve deze hoge risicobenadering is ook een populatie benadering mogelijk. Deze gaat er van uit dat als de verdeling van een risicofactor in de bevolking verschuift naar een lager niveau, het optreden van coronaire hartziekten afneemt. Het risico op CHZ stijgt met het toenemen van het cholesterolgehalte (fig. 3.1).

Figuur 3.1 Verwacht aantal CHZ-gevallen per jaar (op een totale populatie van 100.000 personen) bij mannen van 40-60 jaar, bij verschillende cholesterolverdelingen. De linker, middelste en rechterkolommen representeren het aantal gevallen bij mannen met een cholesterolgehalte van resp. < 5 mmol/l, 5-8 mmol/l en > 8 mmol/l. De linker kolom behoort bij de cholesterolverdeling met de dikke lijn, de gestippelde kolommen bij de dunne lijn.


36

CBO_boekje

36

24-04-2001, 11:57

Een hoog cholesterolgehalte, bijv. ≥ 8 mmol/l komt in Nederland slechts bij 2% van de bevolking van 40-60 jaar voor. Behandeling van deze personen is van groot individueel belang maar voor de populatie van betrekkelijk gering belang, omdat CHZ het meeste voorkomt bij personen met een matig verhoogde cholesterolconcentratie van 5-8 mmol/l. Het verschuiven van de totale-cholesterolverdeling naar een lager niveau leidt er toe dat de totale bevolking een lager risico op CHZ krijgt. Daardoor is impact van een verschuiving van de cholesterolverdeling groter dan die van behandeling van personen met een hoge cholesterolconcentratie. Het effect van beide benaderingen wordt geïllustreerd door een berekening op basis van gegevens van het MORGEN-project dat door het RIVM in samenwerking met de GGD-en van Amsterdam, Doetinchem en Maastricht bij ongeveer 13.000 personen van 40-60 jaar in de periode 1993-1997 is uitgevoerd (Verschuren en Kromhout, 1998, persoonlijke mededeling). De benadering van de populatie kan geïllustreerd worden aan de hand van figuur 3.1. Tussen 1992 en 1997 daalde de gemiddelde totale-cholesterolconcentratie in de Nederlandse bevolking met bijna 0,5 mmol/l (ongeveer 10%), waarschijnlijk als gevolg van een afname van de inname van verzadigde vetzuren en transvetzuren. In deze figuur is de cholesterolverdeling weergegeven voor 4060-jarige mannen, gebaseerd op gegevens van het MORGEN-project 1993-1995 (dunne curve). Deze mannen zijn ingedeeld in 3 verschillende cholesterolklassen (< 5 mmol/l, 5-8 mmol/l en ≥ 8 mmol/l) en voor iedere klasse is het aantal gevallen van CHZ voorspeld, op grond van het risicoprofiel van de personen behorend tot deze categorie. Dit aantal gevallen is in de figuur uitgedrukt als aantal gevallen op een totale populatie van 100.000 mannen. Het totale aantal in de 3 categorieën is 1160/100.000 mannen. Vervolgens is eenzelfde berekening uitgevoerd voor het scenario dat het gemiddelde cholesterolniveau 0,5 mmol/l minder zou zijn (dikke curve). Hiervoor is voor iedereen het cholesterol 0,5 mmol/l verlaagd, waarna men weer is ingedeeld in een van de 3 cholesterolklassen. Vervolgens is weer het totaal aantal gevallen in iedere klasse voorspeld, dat in deze situatie uitkomt op een totaal van 1043/100.000 mannen. Een verschuiving in het cholesteroniveau met 0,5 mmol/l levert dus voor de 40-60-jarige mannen een reductie op van 117/100.000. Het totaal aantal mannen in deze leeftijdsgroep in Nederland bedraagt 2 miljoen, wat dus neer zou komen op een totale reductie van het aantal gevallen bij mannen in deze leeftijdsgroep met ruim 2300. Uit deze figuur blijkt ook duidelijk – dat alleen het behandelen van personen met een sterk verhoogde totale-cholesterolconcentratie nooit afdoende


37

CBO_boekje

37

24-04-2001, 11:57

kan zijn, omdat slechts een zeer gering aantal gevallen uit deze (kleine) groep afkomstig is. Door de werkgroep is besloten dat identificatie van een hoog risico bij een persoon, plaats dient te vinden op basis van het absolute risico voor manifeste CHZ in de eerst volgende 10 jaar (Hoofdstuk 4). Dit risico kan worden berekend met de Framingham-risicofunctie voor de combinatie van fatale en niet-fatale CHZ, op basis van leeftijd, geslacht, systolische bloeddruk, totale-cholesterol- en ‘high-density’lipoproteïnecholesterol (HDLc)-concentratie, roken en diabetes mellitus. Als bijvoorbeeld bij alle mannen van 40-60 jaar met een risico op CHZ van > 3% jaar de totale-cholesterolconcentratie effectief verlaagd zou worden, op een manier zoals dat in de statine-onderzoeken is gebeurd, dan zouden per jaar circa 250 gevallen van CHZ kunnen worden voorkomen in deze leeftijdsgroep. Het succes van de populatiebenadering is gebleken in Finland.1 Dit land had in de zestiger jaren de hoogste sterfte aan coronaire hartziekten in Europa. Door voorlichtingsprogramma’s, gericht op vermindering van het percentage rokers en verbetering van voedingsgewoontes, o.a. minder verzadigd vet en meer groenten en fruit, zijn het gemiddelde totale-cholesterolgehalte en de gemiddelde bloeddruk sterk gedaald. Deze veranderingen in risicofactoren hebben geleid tot een reductie van meer dan 50% in de sterfte aan CHZ. In Nederland kunnen dus veel gevallen van CHZ worden voorkomen door zowel een verlaging van de totale-cholesterolconcentratie in de bevolking met 0,5 mmol/l als door een effectieve verlaging van de totale-cholesterolconcentratie bij alle mannen met een belangrijk verhoogd absoluut risico voor CHZ. Beide benaderingen samen zouden naar verwachting kunnen leiden tot een vermindering van het aantal nieuwe gevallen van CHZ van meer dan 2500 per jaar, alleen al voor mannen in de leeftijdsgroep 40-60 jaar. Adequate behandeling van personen met een hoog absoluut risico is voor het individu wenselijk, maar vanuit het oogpunt van de volksgezondheid onvoldoende. De last van frequent voorkomende CHZ kan alleen substantieel worden verminderd door het verschuiven van het gemiddelde van de totale-cholesterolconcentratie in de bevolking naar een lager niveau.

Voedingsadvies ter preventie van coronaire hartziekten Voeding, cholesterol en coronaire hartziekten Het is gebleken dat niet de totale hoeveelheid vet, maar de hoeveelheid


38

CBO_boekje

38

24-04-2001, 11:57

verzadigd vet in de voeding de belangrijkste determinant is van de cholesterolconcentratie in het bloed.2-4 Isocalorische vervanging van verzadigd vet door onverzadigd vet verbetert de ratio van ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol (LDLc)- en HDLc. De effecten van enkelvoudig en meervoudig onverzadigde vetzuren zijn ongeveer even groot. Bij vervanging van verzadigd vet door complexe koolhydraten worden weliswaar de totale-cholesterol- en de LDLcconcentratie verlaagd, maar ook de HDLc-concentratie daalt enigszins, terwijl de triglycerideconcentratie stijgt. Voor de theorie dat een voeding met veel complexe koolhydraten de kans op overgewicht en daarmee (indirect) de kans op CHZ gunstig beïnvloedt, is onvoldoende bewijs.5 Het effect van verzadigd vet op de cholesterolconcentratie is sterker dan dat van voedingscholesterol, hoewel er aanwijzingen zijn dat het effect van voedingscholesterol op de cholesterolconcentratie in het bloed groter is indien de voeding tevens rijk aan verzadigd vet is.2 Subklassen van enkelvoudig en meervoudig onverzadigde vetten, de onverzadigde transvetzuren, hebben een vergelijkbaar effect op de totale-cholesterolconcentratie als de verzadigde vetzuren.6 Daarnaast verlagen ze de HDLcconcentratie en verhogen ze het ongunstige alfa-lipoproteïne (Lp(a)). Deze transvetzuren komen in kleine hoeveelheden voor in producten van dierlijke afkomst (herkauwers) en ontstaan bij harding van oliën. Vanaf 1995 is dit bereidingsproces gewijzigd en zijn enkelvoudig onverzadigde transvetzuren uit margarines verwijderd. Aanbevolen wordt onverzadigde vetten in de cis-cisvorm te nuttigen.7 In de ‘Richtlijnen Goede Voeding’ wordt aanbevolen de hoeveelheid vet te beperken tot 30-35 energieprocent. Inmiddels is gebleken dat de belangrijkste stap voor preventie van CHZ een daling is van de opname van verzadigd vet (inclusief onverzadigde transvetzuren) tot < 10 energieprocent. De beperking van de totale vetconsumptie naar 30-35 energieprocent ter preventie van CHZ wordt in feite niet door wetenschappelijk onderzoek ondersteund. Een klassiek voorbeeld in deze is dat de Grieken de laagste sterfte aan CHZ in Europa hebben, en toch > 40 energieprocent vet gebruiken en < 10 energieprocent verzadigd vet. Ook is uit de ‘Zeven landen-studie’ naar voren gekomen dat de hoeveelheid verzadigd vet de cholesterolconcentratie en de sterfte aan CHZ sterker beïnvloedt dan de totale hoeveelheid vet in de voeding.8 In de hier aanbevolen adviezen wordt geen onderscheid meer gemaakt tussen enkelvoudige onverzadigde en meervoudige onverzadigde vetzuren. Bij vervanging van verzadigd vet door meervoudig onverzadigde vetzuren lijkt het


39

CBO_boekje

39

24-04-2001, 11:57

lipidenprofiel weliswaar iets sterker te verbeteren dan bij vervanging door enkelvoudig onverzadigde vetzuren, maar bij gebruikelijke innamen is er bijna geen verschil.2-4 De resultaten van onderzoeken naar de effecten van de verschillende vetzuren op de trombogenese laten geen eenduidige conclusie toe.9 Aanwijzing en uit in-vitro-experimenten dat lipoproteïnen met een hoge concentratie aan meervoudig onverzadigde vetzuren gemakkelijker geoxideerd worden en daardoor het atheroscleroseproces zouden kunnen bevorderen, zijn niet bevestigd.10 Bij aanwezigheid van voldoende antioxidanten in het bloed, wordt dit effect niet waargenomen. Bovendien bevatten voedingsmiddelen met een hoge concentratie aan meervoudige onverzadigde vetzuren over het algemeen ook een hoge concentratie aan antioxidanten. Het meervoudige onverzadigde vetzuur alfa-linoleenzuur (voorloper van n-3-langketige vetzuren die vooral in vette vis voorkomen) staat momenteel erg in de belangstelling omdat bij hartinfarctpatiënten is aangetoond dat een hoge consumptie van dit vetzuur in een mediterrane voeding (die tevens laag in verzadigd vet is) een gunstig effect heeft op het optreden van nieuwe infarcten en sterfte.11 Deze bevindingen moeten nader worden bevestigd in grotere onderzoeken alvorens voedingsadviezen hierop kunnen worden gebaseerd. Voor het gunstige effect van meervoudig onverzadigde n-3 vetzuren, voorkomend in vis, is bewijs uit zowel cohortonderzoek12,13, patiënt-controleonderzoek14 als experimenteel onderzoek15. Resultaten van recente onderzoeken wijzen op een mogelijk beschermend effect van eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur op het voorkomen van hartritmestoornissen en fatale hartinfarcten. 16 Behalve vetzuren zijn ook antioxidanten die LDLc-oxidatie kunnen voorkomen van groot belang. Antioxidantvitamines zoals vitamine E, vitamine C en bèta-caroteen komen voor in plantaardige voedingsmiddelen, zoals oliën, groenten en fruit. Een hoge consumptie van groenten en fruit heeft een preventief effect op het ontstaan van cardiovasculaire ziekten en vooral op herseninfarcten.17 Dit korte overzicht laat zien dat behalve beïnvloeding van de totale-cholesterolconcentratie door verlaging van de inname van verzadigd vet, een gezonde voeding met volop groenten en fruit en meer aandacht voor vis, nog vele andere positieve effecten op de cardiovasculaire gezondheid kunnen hebben. Het effect van voeding op CHZ kan dan ook niet beperkt worden tot een effect op totalecholesterol. Het is daarom van belang voor zowel CHZ-patiënten als voor de totale bevolking niet alleen een cholesterolverlagende, maar ook een gebalanceerde voeding te gebruiken.


40

CBO_boekje

40

24-04-2001, 11:57

Overgewicht en bloedlipiden Behalve de voeding is het al of niet hebben van overgewicht van invloed op de bloedlipiden. Overgewicht verhoogt het totaal- en LDLcholesterolgehalte en het triglyceridengehalte en verlaagt het HDLc-gehalte en verhoogt het risico op CHZ, vooral als er sprake is van vetophoping in de buikholte.18,19 Gewichtsreductie kan bijdragen aan de normalisatie van de bloedlipiden. Om vast te stellen of en in welke mate overgewicht voorkomt, wordt de Quetelet Index (QI) gebruikt, eventueel aangevuld met meting van de middel-heupomtrek. Men spreekt bij volwassenen met een QI ≥ 25 kg/m2 van overgewicht en bij een QI > 30 kg/m2 van obesitas. Naar schatting 45% van de volwassen mannen en 35% van de volwassen vrouwen heeft overgewicht. Volwassenen met overgewicht wordt geadviseerd voldoende lichaamsbeweging te nemen, de Richtlijnen Goede Voeding te volgen en te streven naar een gewichtsverlies van 5-10 kg. Voor volwassenen met obesitas is een sterker gewichtsverlies geïndiceerd door voldoende lichaamsbeweging en een energiebeperkt dieet. Individuele begeleiding door o.a. een dietist en/of een psycholoog kan bijdragen tot succesvolle gewichtsvermindering.

Voeding en preventie van coronaire hartziekten in Nederland In tabel 3.1 is aangegeven hoe de richtlijnen voor een gezonde voeding en het dieet bij een verhoogde cholesterolconcentratie overeenkomen met de huidige inname in Nederland. In de voedselconsumptiepeilingen van 1987 en 1992 is bij circa 6000 Nederlanders onder andere de totale vetconsumptie, de concentratie aan verzadigd vet en cholesterol en de consumptie van voedingsmiddelen als groenten en fruit bepaald. 20,21 De waargenomen daling in vetconsumptie tussen 1987 en 1992, van 40 naar 37 energieprocent, is enerzijds het gevolg van een verlaging van de vetconcentratie in voedingsmiddelen door de levensmiddelenindustrie (1,9 energieprocent), anderzijds een daadwerkelijke verschuiving in aankoop van vette naar minder vette voedingsmiddelen (1,3 energieprocent). Deze daling is mede een gevolg van de campagne ‘Let op vet’ die sinds 1990 jaarlijks gevoerd wordt op initiatief van de overheid en die gesteund wordt door de Nederlandse Hartstichting, het Voorlichtingsbureau voor de Voeding, de Nederlandse Vereniging van Diëtisten, de detailhandel, de productschappen en de levensmiddelenindustrie. De doelstelling voor de hele bevolking (vetinname van 30-35 energieprocent) is echter nog niet bereikt. Ook de daling van inname van verzadigd vet van 16 naar 14 energieprocent dient nog doorgezet te worden


41

CBO_boekje

41

24-04-2001, 11:57

naar minder dan 10 energieprocent. De actie wordt derhalve voortgezet in de campagne ‘Goede voeding, wat let je?’ (1996-2001). Het accent zal daarbij liggen op vermindering van de consumptie van verzadigd vet; daarnaast zal meer aandacht worden besteed aan de consumptie van complexe koolhydraten en vezels in groenten, fruit, aardappelen, pasta’s, rijst en peulvruchten. Tabel 3.1. Gemiddelde consumptie per persoon per dag van vet, cholesterol, vetzuren en enkele voedingsmiddelen in de Nederlandse bevolking in 1987 en 1992 in vergelijking met de ‘Richtlijnen Goede Voeding’ en dieetadvies consumptie

aanbevolen

198720 199221

totaal vet in energieprocent verzadigd vet in energieprocent enkelvoudig onverzadigd vet in energieprocent meervoudig onverzadigd vet in energieprocent totaal vet in g verzadigd vet in g cholesterol in mg groenten in g fruit in g vis in g

39,8 16,4 15,3

36,9 14,1 13,6

6,8

6,8

105 43 297 144 125 8

92 35 246 128 114 10

‘Richtlijnen Dieet bij verhoogd Goede Voeding’22 cholesterol 23 30-35 maximaal 10 –

– maximaal 10 –

–

–

– – maximaal 300 150-200 2 vruchten –

– – maximaal 300 200 200 1-2 maal per week

Verzadigde vetzuren zijn vooral afkomstig van dierlijke producten en voedingsmiddelen waarin grondstoffen van dierlijke afkomst zijn verwerkt. Daarnaast kunnen verzadigde vetten ontstaan bij het harden van plantaardige oliën. Deze vetten komen vooral voor in (plantaardige) margarines in pakjes. Van nature bevatten kokos- en palmolie veel verzadigde vetten. Deze producten worden vooral verwerkt in koek, gebak en snacks. De belangrijkste bronnen van verzadigd vet in de Nederlandse voeding zijn: vetten (23%), vlees en vleeswaren (20%), kaas (14%), melk en melkproducten (14%), gebak en koek (9%), snacks (6%).6 Onverzadigde vetzuren komen vooral voor in plantaardige oliën, dieetbak- en braadvet, dieetmargarine, dieethalvarine, noten, vette vis en hartige sauzen op basis van olie, zoals slasaus.


42

CBO_boekje

42

24-04-2001, 11:57

Dieet bij behandeling van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie Hypercholesterolemie wordt in de eerste plaats behandeld met een voeding conform de ‘Richtlijnen Goede Voeding’, zoals hierboven aangegeven. Daarnaast kan een individueel voedingsadvies (dieet) worden gegeven en kan behandeling met geneesmiddelen worden voorgeschreven. Steeds wordt aan patiënten met hypercholesterolemie een gezonde leefstijl aangeraden: niet roken, voorkomen dat overgewicht ontstaat en voldoende beweging (minimaal 30 minuten per dag op licht inspanningsniveau). Een dieet met maximaal 10 energieprocent verzadigd vet en laag in voedingscholesterol kan gepaard gaan met een gemiddelde daling van de totale-cholesterolconcentratie van 10%.2-4 Het dieet bestaat uit maximaal 10 energieprocent verzadigd vet (inclusief onverzadigde transvetzuren) en 140 mg per 1000 kcal tot een maximum van 300 mg cholesterol per dag. De consumptie van groenten (200 g per dag), fruit (2 stuks per dag) en vis (1-2 keer per week) dient gestimuleerd te worden. Het aantal alcoholische consumpties zou niet meer dan 2-3 per dag moeten zijn. Daarnaast is gewichtsvermindering geïndiceerd bij personen met QI van ≥ 25 kg/m2. Bij de behandeling van hypertriglyceridemie is eveneens een voeding conform de ‘Richtlijnen Goede Voeding’ of een dieet aangewezen. Belangrijk is de inname van alcohol te beperken en een grotere consumptie van (vette) vis te stimuleren. Daarnaast is gewichtsvermindering geïndiceerd bij een QI van ≥ 25 kg/m2. Gezien de complexiteit van het dieet moet verwijzing van de patiënt naar de diëtist worden overwogen. Het dieet is een inbreuk op het dagelijkse eet- en leefpatroon en vraagt om begrip en begeleiding. Het inspelen op de persoonlijke leefomstandigheden is onontbeerlijk om het dieet vol te houden en zo het gewenste resultaat te behalen en vooral te behouden. Motiveren en stimuleren van de patiënt om deze tot de gewenste gedragsverandering te laten komen is een belangrijk onderdeel in de begeleiding. Uiteraard is het verwijzen van de patiënt naar de diëtist mede afhankelijk van de persoonlijke omstandigheden van de patiënt en de praktische organisatie van de voedings- en dieetvoorlichting in de regio.


43

CBO_boekje

43

24-04-2001, 11:57

Literatuur 1.

Vartiainen E, Puska P, Pekkanen J, Tuomilehto J, Jousilakti P. Changes in risk factors explain changes in mortality from ischaemic heart disease in Finland. BMJ 1994;309:23-27.

2.

Mensink RP, Katan MB. Effect of dietary fatty acids on serum lipids and lipoproteins. A meta- analysis of 27 trials. Arterioscler Thromb 1992; 12: 911-9.

3.

Gardner CD, Kraemer HC. Mono-unsaturated versus poly-unsaturated dietary fat and serum lipids. A metaanalysis. Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 1995; 15: 1917-27.

4.

Clarke R, Frost C, Collins R, et al. Dietary lipids and blood cholesterol: quantitative meta- analysis of metabolic ward studies. BMJ 1997; 314: 112-7.

5.

Katan MB, Grundy SM, Willett WC. Beyond low fats. Clinical debate. N Engl J Med 1997; 337: 563-7.

6.

Zock PL. Dietary fatty acids and risk factors for coronary heart disease: controlled studies in health volunteers [proefschrift]. Wageningen: Landbouwuniversiteit, januari 1995.

7.

Katan MB. Exit transfatty acids. Lancet 1995; 346: 1245-6.

8.

Kromhout D, Menotti A, Bloemberg B, et al. Dietary saturated and trans-fatty acids, cholesterol and 25-year mortality from coronary heart disease: the Seven Countries Studies. Prev Med 1995; 24: 308-15.

9.

Knapp HR. Dietary fatty acids in human thrombosis and hemostasis. Am J Clin Nutr 1997; 65 ( suppl): 1687S-98S.

10. Vijver LPL van de. Low-density lipoprotein oxidation, antioxidants and risk of atherosclerosis [proefschrift]. Rotterdam: Erasmus Universiteit, juni 1997. 11. Lorgeril M de, Renaud S, Mamelle N, et al. Mediterranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease. Lancet 1994; 343: 1454-9. 12. Kromhout D, Bosschieter EB, De Lezenne Coulander C. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312: 1205-9. 13. Daviglus ML, Stamler J, Orencia AJ, et al. Fish consumption and the 30 year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 1046-53. 14. Siscovick DS, Raghunafthan TE, King I, et al. Dietary intake and cell membrane levels of long- chain n-3 polyunsaturated fatty-acids and the risk of primary cardiac arrest. JAMA 1995; 274: 1363-7. 15. Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish and fibre intakes on death and myocardial re-infarction: diet and re-infarction trial (DART). Lancet 1989; ii: 757-61. 16. Kang JX, Leaf A. Antiarrhythmic effects of polyunsaturated fatty acids. Recent studies. Circula tion 1996; 94: 1774-80. 17. Ness A, Powles JW. Fruit and vegetables, and cardiovascular disease: a review. Int J Epidemiol 1997; 26: 1-13. 18. Datillo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992;56:320-328. 19. Berns MPH. Over gewicht en hart- en vaatziekten. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, 1995.


44

CBO_boekje

44

24-04-2001, 11:57

20. Wat eet Nederland? Resultaten van de voedselconsumptiepeiling 1987-1988. Rijswijk: ministe rie van Welzijn, Volksgezondheid en Cultuur en ministerie van Landbouw en Visserij, 1988. ISBN 890-346-1710-6. 21. Zo eet Nederland, 1992. Resultaten van de Voedselconsumptiepeiling 1992. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1993. 22. Nederlandse Voedingsnormen 1989 / Commissie Voedingsnormen Voedingsraad, 2e druk. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992. ISBN 90-72110-03-X. 23. Herziening Consensus Cholesterol. Utrecht: Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegi ale Toetsing, 1991. 24. Truswell AS. Review of dietary intervention studies: effect on coronary events and on total mortality. Aust NZ J Med 1994;24:98-106.


45

CBO_boekje

45

24-04-2001, 11:57

INDICATIES VOOR CHOLESTEROLVERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE

Effectiviteit en kosteneffectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie In hoofdstuk 1 zijn verschillende grote studies beschreven waaruit blijkt dat behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen effectief de kans op nieuwe cardiovasculaire complicaties verlaagt bij patiënten met bekend vaatlijden, en tevens bij personen zonder vaatlijden de kans op manifest CHZ kan verminderen. Rekening houdend met de onzekerheden, met name wat betreft de effecten van jarenlange behandeling, adviseert de werkgroep behandeling te overwegen bij alle patiënten met bekend vaatlijden (CHZ en perifeer of cerebraal vaatlijden) en een cholesterolconcentratie > 5,0 mmol/l, alsmede bij personen zonder manifest vaatlijden en een 10-jaars risico op overlijden of een hartinfarct > 25% op middelbare leeftijd of 35-40% op oudere leeftijd (hoofdstuk 1 en 2). Aangezien naast patiënten met bekend vaatlijden, grote groepen personen zonder manifest CHZ in aanmerking zouden kunnen komen voor preventieve medicamenteuze behandeling en deze behandeling met aanzienlijke kosten gepaard gaat, is de werkgroep van mening dat bij de indicatiestelling overwegingen van kosteneffectiviteit moeten worden betrokken. De hierboven genoemde grens van een 10-jaarsrisico op sterfte, hartinfarct of beroerte van 25-40% blijkt, met de huidige kosten van de statines, overeen te komen met een kosteneffectiviteit van ongeveer ƒ 40.000,– per gewonnen levensjaar (hoofdstuk 2). In vergelijking met andere programma’s lijkt dit een alleszins aanvaardbaar bedrag. Zo zijn de kosten per gewonnen levensjaar voor harttransplantatie ongeveer ƒ 60.000,– en voor levertransplantatie ongeveer ƒ 80.000,–. Voor screening op baarmoederhalskanker en borstkanker zijn screeningsschema’s met kosteneffectiviteitsratio’s boven de ƒ 30.000,– niet geaccepteerd. Omdat het bij preventieve behandeling van CHZ om relatief grote groepen gaat, evenals de hiervoor genoemde screeningsprogramma’s, nemen met het verruimen van de indicatiestelling en de daarmee gepaard gaande verhoging van de kosten per extra gewonnen jaar de werkelijke kosten enorm toe. Toch acht de werkgroep vooralsnog een kosteneffectiviteit van ƒ 40.000,– per levensjaar acceptabel, temeer


46

CBO_boekje

46

24-04-2001, 11:57

omdat verlaging van de cholesterolconcentratie niet alleen een vermindering in sterfte tot resultaat heeft, maar ook gepaard gaat met een belangrijke daling van niet-fatale hartinfarcten en beroertes. Men moet zich realiseren dat richtlijnen bedoeld zijn als aanbevelingen om artsen en patiënten te ondersteunen bij het nemen van beslissingen in specifieke omstandigheden. Behalve overwegingen, gebaseerd op effectiviteit en kosten die van toepassing zijn op het groepsniveau, zullen er ook individuele omstandigheden zijn die bepalen of een patiënt al dan niet met statines moet worden behandeld. Zo zal bij een te verwachten lage compliance van de patiënt de arts zeer terughoudend moeten zijn om de medicatie voor te schrijven, omdat de effectiviteit dan veel lager zal zijn en verwaarloosbaar kan worden, ook al is op groepsniveau de kosteneffectiviteit bij een optimale compliance nog zo gunstig. Daarnaast moet bij de vraag of deze medicatie al dan niet moet worden voorgeschreven ook een rol spelen dat het om een preventieve behandeling gaat; bij patiënten zonder klachten die door het voorschrijven van geneesmiddelen teveel gepreoccupeerd zouden raken met hun gezondheid, moet terughoudendheid betracht worden met de behandeling.

Secundaire preventie: medicamenteuze cholesterolverlagende behandeling bij patiënten met bekend vaatlijden Ter voorkoming van nieuwe complicaties wordt bij patiënten met bekend coronair, perifeer en (of) cerebraal vaatlijden een aantal maatregelen aangeraden: – niet roken – voeding of een dieet laag in verzadigd vet (hoofdstuk 3) – behandeling van eventueel aanwezige hypertensie – behandeling van eventueel aanwezige diabetes mellitus – streven naar een normaal lichaamsgewicht – regelmatige lichamelijke activiteit. Daarnaast moet bij deze patiënten worden overwogen medicamenteuze behandeling in te stellen met acetylsalicylzuur, een bètablokker (na hartinfarct), een angiotensine-’converting’-enzym(ACE)-remmer (bij verminderde hartfunctie of hartfalen) en (of) een cholesterolsyntheseremmer. De werkgroep heeft zich beperkt tot nadere omschrijving van de indicaties voor de laatstgenoemde groep medicamenten. De grotere onderzoeken zijn verricht bij patiënten met bekende


47

CBO_boekje

47

24-04-2001, 11:57

coronaire hartziekten (CHZ) (‘Scandinavian Simvastatin Survival Study’ (4S)1, ‘Cholesterol and recurrent events trial’ (CARE)2, ‘Long term intervention with pravastatin in ischemic heart disease’ (LIPID)’) en niet bij patiënten met andere vormen van vaatlijden. Toch adviseert de werkgroep ook patiënten met perifeer en (of) cerebraal vaatlijden op vergelijkbare wijze te behandelen. Ook bij deze patiënten is de kans op overlijden als gevolg van een fataal dan wel niet-fataal verlopend hartinfarct immers belangrijk verhoogd. Bovendien bleek behandeling met statines van patiënten met CHZ het risico op een ischemisch herseninfarct met ruim 30% te verminderen.3 In de grote onderzoeken met cholesterolsyntheseremmende middelen (simvastatine, pravastatine en lovastatine - dit laatste geneesmiddel is in Nederland niet geregistreerd) is aangetoond dat hiermee een verbetering van de prognose kan worden verkregen en dat een vermindering optreedt van het aantal patiënten dat overlijdt, een niet-fataal recidiefinfarct krijgt dan wel een revascularisatieprocedure ondergaat. Omdat in de angiografische onderzoeken cholesterolverlaging ook werd bereikt met andere vormen van behandeling (zie hoofdstuk 1) meent de werkgroep dat het effect bereikt met bovengenoemde statines, een groepseffect is. Dit wil zeggen dat een vergelijkbare effectiviteit wordt verwacht bij gebruik van andere cholesterolsyntheseremmers (fluvastatine, atorvastatine, cerivastatine), ook al zijn voor de nieuwere statines (nog) geen resultaten van grootschalig vergelijkend onderzoek bekend en is de veiligheid van deze middelen nog onvoldoende aangetoond in grote groepen patiënten die langdurig zijn behandeld. De effecten zijn waargenomen bij gebruik van simvastatine en pravastatine met een gemiddelde dosering van 20-40 mg per dag. Effecten bij andere doseringen zijn onzeker en het is niet duidelijk of een sterkere daling van de LDLcconcentratie zal resulteren in een overeenkomstig grotere effectiviteit. De werkgroep beveelt daarom aan om in de praktijk bij de behandeling de dosering te gebruiken waarvan effecten zijn gerapporteerd in de onderzoeken. In 4S, CARE en LIPID en verschillende angiografische onderzoeken bleek het klinische effect uitgedrukt in relatief risico of relatieve risicoreductie niet afhankelijk te zijn van de totale-cholesterolof ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol(LDLc)-concentratie bij het begin van het onderzoek, hoewel geen effect werd aangetoond bij patiënten met een LDLc-concentratie < 125 mg/dl (3,2 mmol/l) in het CAREonderzoek, hetgeen ongeveer overeenkomt met een totale-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l. Medicamenteuze behandeling van hartinfarctpatiënten en van


48

CBO_boekje

48

24-04-2001, 11:57

patiënten met ander atherosclerotisch vaatlijden moet dan ook worden overwogen als de totale-cholesterolconcentratie ≥ 5,0 mmol/l is (tabel 4.1). Secundaire preventieve behandeling met een cholesterolsyntheseremmer is vooral zinvol, indien de patiënt een levensverwachting heeft van 5 jaar of langer. Alleen bij een zodanig lange behandeling is deze immers kosteneffectief (zie hoofdstuk 2). Er zijn geen onderzoeken verricht naar de effectiviteit van cholesterolverlaging ter preventie van CHZ bij patiënten ouder dan 70 jaar. Wel zijn er aanwijzingen dat bij bejaarden verlaging van de cholesterolconcentratie op zich minder effectief en dus ook minder kosteneffectief is. Dit betekent dat de behandeling niet geïndiceerd is bij mannen ouder dan 70 jaar, bij vrouwen ouder dan 75 jaar en bij patiënten met een belangrijk verminderde linkerkamerfunctie of met manifest hartfalen (zie tabel 4.1). Voor vrouwen is een hogere leeftijdsgrens aangenomen dan voor mannen, omdat deze gemiddeld een langere levensverwachting hebben. De werkgroep acht het wenselijk alsnog placebogecontroleerde onderzoeken uit te voeren bij personen op oudere leeftijd. Tabel 4.1. Behandeling met cholesterolverlagende geneesmiddelen moet worden overwogen bij alle patiënten met bekend coronair, cerebraal of perifeer arterieel vaatlijden, behalve indien: – – – – – –

cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l of LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l levensverwachting < 5 jaar: leeftijd ≥ 70 jaar ( ) of ≥ 75 jaar ( ) manifest hartfalen belangrijk verminderde linkerkamerfunctie andere ernstige ziekte

LDLc =’low-density’-lipoproteïnecholesterol

De gemiddelde prognose van verschillende groepen patiënten met bekende CHZ is geïllustreerd in tabel 4.2 en figuur 4.1. Steeds blijkt in het eerste jaar na een hartinfarct, na opname wegens onstabiele angina pectoris of na een revascularisatieprocedure, een verhoogde kans op sterfte en (recidief)infarct te bestaan. In de daaropvolgende 2-10 jaar is de kans op cardiovasculaire complicaties min of meer stabiel. In die periode is de sterftekans in de verschillende onderzoeken 1,0-4,1% per jaar en de kans op een niet-fataal (recidief)hartinfarct 1,0-2,7% per jaar. Beroertes zijn relatief zeldzaam. De gemiddelde kans op overlijden, een (niet-fataal) hartinfarct dan wel een beroerte is voor alle patiënten met CHZ in


49

CBO_boekje

49

24-04-2001, 11:57

Tabel 4.2. De prevalentie van sterfte en hartinfarct per jaar gedurende een follow-up van 10 jaar bij onderzoeken van coronaire hartziekten, naar cardiovasculaire aandoening gemiddeld risico in % in het 2e-10e jaar onderzoek of eerste auteur, jaar van publicatie

aantal patiënten

gemiddelde leeftijd in jaren

totale sterfte

nietfataal infarct

sterfte of infarct

hartinfarct ICIN, 19864 ASPECT, 19945 ISIS-2, 19886

533 3404 7696

56 61 63

2,5 2,8 4,1

2,0 1,6 –

4,5 4,4 –

onstabiele angina pectoris Van Miltenburg, 19957

282

62

2,9

1,0

3,9

stabiele angina pectoris TIBET, 19968 APSIS, 19969

682 406

60 60

1,0 1,6

2,7 1,2

3,7 2,8

na PTCA Ruygrok, 199710 BARI, 199711

856 915

56 62

2,0 2,7

1,5 2,2

3,5 4,9

na coronaire bypass-chirurgie BARI, 199712 914 Veldkamp13 1041 van Brussel14 428

61 53 52

2,0 2,1 2,5

2,3 – –

4,3 – –

PTCA = percutane transluminale coronaire angioplastiek

genoemde onderzoeken groter dan de grens van 25-40% per 10 jaar (tabel 4.2). Dit impliceert dat bij al deze patiënten medicamenteuze cholesterolverlagende therapie een kosteneffectiviteitsratio heeft van < ƒ 40.000,– per jaar zodat een dergelijke therapie moet worden overwogen. De effectiviteit en kosteneffectiviteit nemen af bij patiënten met een laag risico voor nieuwe manifestaties van CHZ, met name bij patiënten met geringe vaatafwijkingen, bijvoorbeeld na een met succes uitgevoerde behandeling met percutane transluminale coronaire angioplastiek (PTCA) of na een beperkt (klein) hartinfarct met een goede resterende linkerkamerfunctie en zonder tekenen van coronairinsufficiëntie. Deze patiënten hebben in de eerste 5-10 jaar een sterftekans die gelijk is aan of niet veel hoger dan de gezonde referentiepopulatie. Toch is de kans op een (recidief)hartinfarct ook bij deze patiënten duidelijk verhoogd en de behandeling met statines zinvol.


50

CBO_boekje

50

24-04-2001, 11:57

Figuur 4.1. Optreden van niet-fataal hartinfarct, beroerte, sterfte en oversterfte ten opzichte van de leeftijdspecifieke sterfte in de populatie, bij 4 groepen patiënten in Nederlands follow-uponderzoek na een hartinfarct (ICIN4, ASPECT5), na coronaire bypass-chirurgie 12,13 en na percutane transluminale coronaire angioplastiek10,11 (zie ook tabel 4.2)


51

CBO_boekje

51

24-04-2001, 11:57

Bij patiënten met bekend vaatlijden (zie tabel 4.1) kan een groot aantal preventieve maatregelen overwogen worden: plaatjesaggregatieremmers, coumarinederivaten, bètablokkers, ACE-remmers en cholesterolsyntheseremmers (statines). Van al deze groepen medicamenten is een belangrijke verbetering van de prognose aangetoond. In de meest recente onderzoeken (met de statines) was deze prognoseverbetering onafhankelijk van het al dan niet gebruiken van andere medicamenten, zoals acetylsalicylzuur, bètablokkers en ACE-remmers. Bij iedere individuele patiënt moet de arts een rationele keuze maken welke (combinatie van) medicamenten (wordt) worden voorgeschreven. Deze keuze wordt mede beïnvloed door de eventuele aanwezigheid van klachten (die behandeling vragen), de eventuele bijwerkingen van de genoemde geneesmiddelen bij de betreffende patiënt, de geschatte prognose, de cholesterolconcentratie, de hartfrequentie en de bloeddruk.

Primaire preventie: cholesterolverlagende behandeling bij personen zonder bekend vaatlijden Nadere evaluatie en behandeling van een sterk verhoogde cholesterolconcentratie (≥ 8 mmol/l) dan wel anderszins afwijkend lipidenspectrum (triglyceriden ≤ 4 mmol/l; ‘high- density-lipoproteïnecholesterol (HDLc)-concentratie ≤ 0,6 mmol/l) is in eerste instantie geïndiceerd bij patiënten met familiaire hyperlipidemie, zoals beschreven in appendix 3. Het verdient aanbeveling dergelijke patiënten met een belangrijk verhoogd absoluut risico op vroegtijdige CHZ te verwijzen naar een in dit onderwerp geïnteresseerde arts dan wel naar een specifieke preventiepolikliniek voor nader diagnostisch onderzoek en een op de specifieke patiënt gericht behandelingsadvies, waarvan een dieetadvies onderdeel uitmaakt. De werkgroep benadrukt dat de kans op het ontstaan van een hartinfarct, van andere vormen van CHZ of ander vaatlijden multifactorieel is bepaald. Naast de totale-cholesterolconcentratie of de LDLc-concentratie is de HDLc-concentratie een belangrijke risicofactor voor het optreden van CHZ bij mannen15-17 en ook bij vrouwen17,18. Met alleen het meten van de totale-cholesterolconcentratie kan het risico op CHZ slechts zeer ten dele worden geschat. Een lage totale-cholesterolconcentratie (< 5,2 mmol/l) werd bij 35% van de CHZ-populatie van het Framingham-onderzoek waargenomen. Ook bleek dat slechts de minderheid van de mensen met een hoge cholesterolconcentratie, CHZ kreeg. Anders gezegd, bij


52

CBO_boekje

52

24-04-2001, 11:57

personen met en zonder ontwikkeling van CHZ in de eerstvolgende 10 jaar overlappen de verdelingen van de totale-cholesterolconcentraties elkaar sterk. Het verschil tussen de gemiddelde waarden van beide groepen bedroeg slechts 0,7 mmol/l. Een cholesterolwaarde krijgt alleen betekenis, als ook de andere risicofactoren voor CHZ worden meegewogen, zoals hoge bloeddruk, diabetes mellitus, lage HDLc-concentratie en roken. Een uitzondering hierop is de groep mensen met één van de erfelijke vormen van hyperlipoproteïnemie, bij wie de cholesterol- en triglyceridewaarden veel hoger kunnen zijn, waardoor een aanmerkelijk hoger risico op CHZ bestaat. De schatting van iemands risico op CHZ is met de huidige richtlijnen op basis van de totale-cholesterolconcentratie weinig betrouwbaar (sensitiviteit 47%, specificiteit 76%).19 De totale-cholesterol/HDLc-ratio heeft een betere sensitiviteit (58%) en een vergelijkbare specificiteit (76%). Door additionele risicofactoren toe te voegen aan de risicoschatting kan de accuraatheid van de schatting verder verbeterd worden. Het ‘coronary-risk-model’, gebaseerd op de Framinghamgegevens19 is de beste voorspeller van het risico: sensitiviteit van 70% en specificiteit van 82%. Dit model voorspelt 70% van het risico op CHZ. Voor het berekenen van het absolute risico op coronaire hartziekten heeft de werkgroep de Framingham-risicofunctie gebruikt die in 1990 door Anderson en medewerkers is gepubliceerd.20 In deze risicofunctie zijn opgenomen leeftijd, systolische bloeddruk, totale-cholesterol/HDLc-ratio, roken en diabetes. Het voorspelde eindpunt is de kans op het ontstaan van CHZ, dat als volgt is gedefinieerd: plotse dood, fataal/niet-fataal hartinfarct, angina pectoris en andere vormen van coronairinsufficiëntie. In hoofdstuk 1 en 2 is steeds uitgegaan van het risico op overlijden of het krijgen van een hartinfarct of een beroerte, hetgeen niet volledig overeenkomt maar redelijk vergelijkbaar is met de in dit hoofdstuk gehanteerde Framingham-risicofunctie. Tabel 4.3 is gebaseerd op deze risicofunctie en afgeleid van de richtlijnen van de European Society of Cardiology, de European Atherosclerosis Society en de European Hypertension Society. Er is echter een vereenvoudiging aangebracht. De variabele systolische bloeddruk is omgezet in hypertensie ja/nee. Daartoe is voor hypertensieven de definitie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) toegepast. Personen met een systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of een diastolische bloeddruk ≥ 95 mmHg of die behandeld worden voor hypertensie, zijn als hypertensief gedefinieerd. Personen die niet aan deze definitie voldoen, zijn normotensief genoemd. Vervolgens is op basis van gegevens van het MORGEN-project, een monitoringon-


53

CBO_boekje

53

24-04-2001, 11:57

derzoek bij 25.000 personen, nagegaan wat de gemiddelde bloeddruk is van hypertensieven en normotensieven.21 Deze waarden zijn gebruikt in de Framingham-risicofunctie om het absolute risico op coronaire hartziekten te kunnen berekenen. Een gevolg van deze handelswijze is dat de gemiddelde bloeddruk van hypertensiepatiënten relatief laag is. Bij bijvoorbeeld hypertensieve mannen varieert de gemiddelde systolische bloeddruk van 141 mmHg op 40-jarige leeftijd tot 154 mmHg op 70-jarige leeftijd en de diastolische bloeddruk tussen 96 mmHg op 40-jarige leeftijd en 92 mmHg op 70-jarige leeftijd. De werkgroep heeft dit geaccepteerd omdat het om de gemiddelde waarden van hypertensiepatiënten in Nederland volgens de WHO-definitie gaat. Deze definitie gaat er vanuit dat o.a. alle personen met een diastolische bloeddruk van ≥ 95 mmHg hypertensief genoemd worden. In de praktijk worden door de Nederlandse (huis)artsen patiënten met een diastolische bloeddruk van 100-104 mmHg behandeld voor hypertensie onafhankelijk van hun absolute risico. Als deze patiënten adequaat behandeld worden zal de bloeddruk met ongeveer 10% dalen. Het absolute risico van deze personen is dan vergelijkbaar met dat van personen met een matig verhoogde bloeddruk. Tabel 4.3 is er dan ook met name op gericht om bij patiënten met een matig verhoogde bloeddruk na te gaan of zij voor behandeling van hun totale-cholesterolconcentratie in aanmerking komen. Medicamenteuze behandeling van een matig verhoogd totale-cholesterolconcentratie (5-8 mmol/l) dient overwogen te worden bij personen met een belangrijk verhoogd absoluut risico op het ontstaan van manifeste CHZ (fataal of nietfataal). De resultaten van observationeel epidemiologisch onderzoek hebben laten zien dat het relatieve risico voor CHZ op grond van de totale-cholesterolconcentratie sterk afhankelijk is van de leeftijd. De sterkte van de relatie neemt af met het toenemen van de leeftijd.22 Ook de uitkomsten van de kosteneffectiviteitsanalyses van de statine-trials laten een relatie tussen de hoogte van het risico en de leeftijd zien. De werkgroep adviseert uitsluitend personen te behandelen die een levensverwachting hebben van tenminste 5 jaar. Dit betekent dat patiënten met een belangrijke verkorte levensverwachting op basis van bijkomende ziekte niet behandeld dienen te worden met cholesterolverlagende geneesmiddelen, evenmin als personen op gevorderde leeftijd, in het bijzonder mannen ouder dan 70 jaar en vrouwen ouder dan 75 jaar. Deze aanbeveling is mede gebaseerd op het ontbreken van specifieke gegevens bij ouderen en op gegevens die wijzen op een te verwachten geringere effectiviteit van cholesterolverlagen-


54

CBO_boekje

54

24-04-2001, 11:57

de therapie bij ouderen.3,22 Specifieke onderzoeken bij ouderen kunnen in de toekomst leiden tot aanpassing van deze aanbeveling. Op grond van deze overwegingen heeft de werkgroep voor behandeling van matige hypercholesterolemie (totale-cholesterol 5-8 mmol/l) voor de volgende leeftijdsafhankelijke afkappunten gekozen. Bij 40- en 50-jarigen dient behandeling te worden overwogen als het absolute risico > 25% per 10 jaar is en bij 60jarigen > 30%. Bij 70-jarigen is onderscheid gemaakt tussen mannen en vrouwen omdat het absolute risico van mannen zonder risicofactoren op deze leeftijd 2 keer zo hoog is als bij vrouwen. Het potentiële behandelingseffect wordt door deze correctie vergelijkbaar bij mannen en vrouwen. Daarom wordt bij mannen een grens van 40% gehanteerd en bij vrouwen van 35%. Behalve een grens waarboven behandeling geïndiceerd is, heeft de werkgroep ook een overgangsgebied aangegeven. Hiervoor is het absolute risico met 5% verlaagd. Deze personen komen voor behandeling in aanmerking wanneer er sprake is van additionele risicofactoren zoals een positieve familieanamnese, dat wil zeggen CHZ bij eerstegraadsfamilieleden jonger dan 60 jaar. Bijzondere aandacht wordt gevraagd voor patiënten met diabetes mellitus en hyperlipidemie. Met name bij veel patiënten met diabetes mellitus type II is het lipoproteïnespectrum vaak abnormaal: hoge triglycerideconcentratie en lage HDLc-concentratie. Tevens kan de LDLc-concentratie verhoogd zijn. Als gevolg van deze afwijkingen zal veelal de totale-cholesterol/HDLc-ratio verhoogd zijn.23-24 Tabel 4.3 illustreert het verhoogde risico op CHZ dat bestaat bij veel patiënten met diabetes mellitus type II. Voorts hebben deze patiënten een verhoogd risico op andere vormen van hart- en vaatziekten.25 Het is dan ook logisch en redelijk de indicatie voor cholesterolverlagende geneesmiddelen bij patiënten met diabetes mellitus ruimer te stellen dan bij personen zonder diabetes mellitus. De werkgroep adviseert de grens voor de indicatie voor cholesterolverlagende medicatie bij diabetes mellitus ongeveer 5% per 10 jaar lager te leggen dan voor anderen (tabel 4.3). Indien deze uitgangspunten worden toegepast, valt een groot deel van deze patiënten onder de criteria voor specifieke behandeling van het afwijkende lipidenpatroon door middel van medicamenten naast optimale behandeling van hyperglykemie. Er zijn argumenten aangedragen om bijna alle patiënten met diabetes mellitus type II te behandelen met cholesterolverlagende geneesmiddelen omdat het risico voor CHZ van deze patiënten belangrijk hoger zou zijn dan blijkt uit de Framingham-gegevens. De werkgroep is echter van mening dat er onvoldoende gegevens betreffende grote


55

CBO_boekje

55

24-04-2001, 11:57

patiëntenseries beschikbaar zijn om deze gedachtengang te onderbouwen. Specifieke richtlijnen voor de behandeling van diabetes mellitus worden gerapporteerd in de consensustekst ‘Richtlijnen voor de behandeling van hart- en vaatziekten bij diabetes mellitus’ (1998) van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing. Tabel 4.3. kan worden gebruikt om voor een bepaald persoon de kans op het ontwikkelen van CHZ in te schatten. Aangezien medicamenteuze behandeling alleen is aangewezen bij personen met een belangrijk verhoogd absoluut risico op CHZ, mede op grond van overwegingen van kosteneffectiviteit (zie hoofdstuk 2), wordt de huisarts of de behandelend specialist geadviseerd de tabel te raadplegen bij personen met een van de volgende kenmerken: diabetes mellitus (type II), hypertensie of CHZ bij eerstegraadsfamilieleden jonger dan 60 jaar. Uit de tabel blijkt dat vrouwen zonder diabetes zelfs bij aanwezigheid van de combinatie van de risicofactoren roken, matig verhoogde bloeddruk en matig verhoogde totale-cholesterol/HDLc-ratio niet voor behandeling in aanmerking komen. Bij mannen komen alleen rokers waarbij matige hypertensie en/of een matig verhoogde totale-cholesterol-HDLc-ratio wordt aangetroffen mogelijk voor behandeling met statines in aanmerking. Voor de werkwijze, diagnostiek en behandeling van personen met een hoog absoluut risico op CHZ wordt verwezen naar de toelichting bij de coronairrisicokaart (pag. 57).


56

CBO_boekje

56

24-04-2001, 11:57

Literatuur 1.


2.

Sacks FM, Pasternak RC, Gibson CM, et al. Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. Lancet 1994; 344: 1182-6.

3.

Blauw GJ, Lagaay M, Smelt AHM, Westendorp RGJ. Stroke, statins and cholesterol. A meta- analysis of randomized, placebo-controlled, double-blind trials with HMG-CoA reductase inhibitors. Stroke 1997; 28: 946-50.

4.

Simoons ML, Vos J. Tijssen JG, Vermeer F, Verheugt FW, Krauss XH, et al. Long-term benefit of early thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction: 5 year follow-up of a trial conducted bij the Interuniversity Cardiology Institute of The Netherlands. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1609-15.

5.

Anticoagulants in the Secondary Prevention of Events in Coronary Thrombosis (ASPECT). Ef fects of longterm oral anticoagulant treatment on mortality and cardiovascular morbidity after myocardial infarction. Lancet 1994; 343: 499-503.

6.

ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival). Randomised trial of intraveneous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Lancet 1988; 2: 349-60.

7.

Miltenburg van-van Zijl AJ, Simoons ML, Veerhoek RJ, et al. Incidence and follow-up of Braun wald subgroups in unstable angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1286-92.

8.

Dargie HJ, Ford I, Fox KM, et al. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 1996; 17: 104-12.

9.

Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, et al. Effects of metropolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996; 17: 76-81.

10. Ruygrok PN, Jaegere PT de, Domburg RT van, Brand MJ van den, Serruys PW, Feyter PJ de. Clinical outcome 10 years after attempted percutaneous transluminal coronary angioplasty in 856 patients. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1669-77. 11. Writing Group for the Bypass Angioplasty. Revascularization Investigation (BARI) Investiga tors. Five-year clinical and functional outcome comparing bypass surgery and angioplasty in patients with multivessel coronary disease. A multicenter randomized trial. JAMA 1997; 277: 715-21. 12. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with mutivessel disease. N Engl J Med 1996; 335: 217-25. 13. Veldkamp RF, Baartman GJ, Domburg R van, Tijssen JG, Bos E, Meeter K. Overleving 11 jaar na een aortacoronaire bypass-operatie. Ned Tijdschr Geneeskd 1991; 135: 1229-33. 14. Brussel BL van, Plokker HWM, Ernst JMPG, Ernst NM, Knaepen PJ, Koomen EM, Tijssen JGP, Vermeulen


57

CBO_boekje

57

24-04-2001, 11:57

Tabel 4.3. Indicaties voor cholesterolverlagende geneesmiddelen. Primaire, familiaire en secundaire hyperlipoproteïnemie Personen met cholesterol > 8 mmol/l en/of triglyceride > 4 mmol/l. Diagnostiek en individueel therapeutisch beleid via specialist. Secundaire preventie Personen met manifeste hart- en vaatziekten, met cholesterol > 5 mmol/l tot de leeftijd 70 jaar (mannen) en 75 jaar (vrouwen). Behandeling met statine, zie onderaan. Primaire preventie Personen zonder hart- en vaatziekten: zie risicotabel. Deze tabel kan worden gebruikt voor personen zonder hart- en vaatziekten met: 1. CHZ bij eerste graadsfamilieleden < 60 jaar en/of. 2. Diabetes mellitus en/of. 3. Hypertensie, al dan niet behandeld. Niet voor personen met: 1. Hart- en vaatziekten (secundaire preventie). 2. Cholesterol > 8 mmol/l en/of triglyceride > 4 mmol/l (zie hierboven). Diagnostiek * Anamnese: risicofactoren voor CHZ. * Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, xanthomen, xanthelasmata, arcus corneae < 40 jaar. * Laboratorium onderzoek: bepaal totale cholesterolconcentratie. Als eerste bepaling ≤ 5 mmol/l: niet herhalen, indien > 5 mmol/l: bepaal 2 maal totaleen HDLc-concentratie en ratio; bij lipemisch plasma: bepaal ook nuchter triglycerideconcentratie. Uitgangswaarde is het gemiddelde van 2 totale cholesterol/HDLc-ratio’s. Voor opsporing secundaire hyperlipidemie: ALAT, gamma-GT, TSH, glucose en eiwit in urine. Hoe de tabel te gebruiken? Bepaal de risicofactoren van uw patiënt. Bereken de cholesterol/HDLc-ratio. Lees in de tabel het absolute risico af. Het absoluut risico op het ontwikkelen van CHZ in de komende 10 jaar is weergegeven voor de leeftijd 40, 50, 60 en 70 jaar. Voor de leeftijden tussen de decaden en tussenliggende waarden voor de totale-cholesterol/HDLc-ratio kan een schatting van het absoluut risico gemaakt worden, door interpolatie. De indicatie voor statinebehandeling is weergegeven in rood: indicatie statine; oranje: indicatie statine, indien ook CHZ bij eerste graadsfamilieleden < 60 jaar. Behandeling * Voorlichting over risicofactoren. * Stoppen met roken. Gewichtsreductie bij overgewicht. * Voedingsadvies conform de Richtlijnen Goede Voeding. Individuele dieet begeleiding: familiaire hypercholesterolemie, diabetes mellitus, hypercholesterolemie met belangrijk overgewicht. * Simvastatine (20–40 mg), pravastatine (20–40 mg) of eventueel fluvastatine (40 mg), atorvastatine (10 mg) of cerivastatine (0,1–0,2 mg). * Indien cholesterolconcentratie na 3 maanden: ≤ 5 mmol/l: dosis continueren. > 5 mmol/l: dosis verdubbelen (eenmalig). De riscotabel met toelichting mag worden overgenomen mits volledig, zonder toevoegingen en na overleg met het CBO (Copyright).


58

CBO_boekje

58

24-04-2001, 11:57

Risicotabel voor personen zonder hart- vaatziekten met: - CHZ bij eerste graadsfamilieleden < 60 jaar en/of - Diabetes mellitus en/of - Hypertensie, al dan niet behandeld

MANNEN Niet diabetes

Hypertensie

Roken Nee

Diabetes

Roken Ja

Roken Nee

Roken Ja

ja nee

20

25

29

32

28

33

38

42

70

25

30

34

38

34

39

44

48

16

20

24

27

24

29

33

37

jaar

21

25

30

33

29

34

39

43

ja nee

14

18

21

24

21

25

30

33

60

18

22

26

30

26

31

35

39

11

14

17

20

17

21

25

28

jaar

14

18

22

25

21

26

30

34

ja nee

8

11

14

17

14

17

21

24

50

12

15

18

21

18

22

26

30

6

8

11

13

10

13

16

19

jaar

9

11

14

17

14

18

21

24

ja nee

4

5

7

9

7

9

12

14

40

6

8

10

12

10

13

16

19

3

4

5

7

5

7

9

11

jaar

4

6

7

9

7

10

12

15

4

5

6

7

4

5

6

7

4

5

6

7

4

5

6

7

Totaal-cholesterol/HDL ratio

VROUWEN

Niet diabetes Roken Nee

Hypertensie

ja nee ja nee ja nee ja nee

Roken Ja

Diabetes

Roken Nee

Roken Ja

10

13

16

18

15

19

23

26

70

18

22

26

29

26

31

35

39

8

10

13

15

12

16

19

22

jaar

15

19

22

25

22

26

31

34

8

11

14

16

13

17

20

24

60

15

19

23

27

23

28

32

36

6

8

10

13

10

13

16

19

jaar

12

16

19

22

18

23

27

30

5

7

9

11

9

12

15

17

50

11

14

17

20

17

21

25

28

3

5

7

8

6

9

11

13

jaar

8

10

13

15

13

16

20

23

2

3

4

5

3

5

6

8

40

4

6

8

10

8

10

13

15

1

2

2

3

2

3

4

6

jaar

3

4

5

7

5

7

9

11

4

5

6

7

4

5

6

7

4

5

6

7

4

5

6

7

Totaal-cholesterol/HDL ratio Absoluut risico (%) op het ontwikkelen van coronaire hartziekten in de komende 10 jaar. Gebaseerd op de Framingham risicoscore


59

CBO_boekje

59

24-04-2001, 11:57

FEE, Voors AA. Venous coronary artery bypass surgery: a 15-year follow-up study. Circulation 1993; 88 (part 2): 287-92. 15. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Relationship between baseline risk and coronary heart disease and total mortality in the Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT). Prev Med 1986; 254-73. 16. Gordon DJ, Knoke J, Probstfield J, et al. High density lipoprotein cholesterol and coronary heart disease in hypercholesterolemic men: The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. Circulation 1986; 74: 1217-25. 17. Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipopro tein cholesterol levels: The Framingham Study. JAMA 1986; 256: 2835-8. 18. Jacobs DR, Mebane IL, Bangdiwala SI, Criqui MH, Tyroler HA, for the Lipid Research Clinics Program. High density lipoprotein cholesterol as a predictor of cardiovascular disease mortality in men and women: the followup study of the lipid research clinics prevalence study. Am J Epidemiol 1990; 131: 32-47. 19. Grover SA, Coupal L, Hu XP. Identifying adults at increased risk of coronary disease. How well do the current cholesterol guidelines work? JAMA 1995; 274: 801-6. 20. Anderson KM, Odell PM, Wilson PWF, Kannel WB. Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J 1990; 121: 293-8. 21. Smit HA, Verschuren WMM, Bueno de Mesquita HB, et al. Het Project Monitoring Risicofacto ren en Gezondheid Nederland (MORGEN-project). Jaarverslag 1993. RIVM rapportnummer 263200002. Bilthoven: RIVM, 1994. 22. Law MR, Wald NJ, Thompson SG. By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease? Brit Med J 1994; 308: 367-73. 23. Kuusisto J, Mykkanen L, Pyorala K, Laakso M. NIDDM and its metabolic control predict coronary heart disease in elderly subjects. Diabetes 1994; 43: 960-7. 24. Uusitupa MIJ, Niskanen LK, Siitonen O, et al. Ten year cardiovascular mortality in relation to risk factors and abnormalities in lipoprotein composition in type II diabetic and nondiabetic subjects. Diabetologia 1993; 36: 1175-84. 25. Eastman RC, Keen H. The impact of cardiovascular disease on people with diabetes: the potential for prevention. Lancet 1997; 350(Suppl 1): 29-32.


60

CBO_boekje

60

24-04-2001, 11:57

CHOLESTEROLVERLAGENDE MEDICAMENTEUZE THERAPIE: EFFECTIVITEIT, KOSTENEFFECTIVITEIT EN KOSTEN IN DE PRAKTIJK

De effectiviteit van cholesterolverlagende medicamenteuze therapie, als aanvulling op andere maatregelen (niet roken, gezonde voeding en eventueel dieet) is aangetoond in verschillende interventie-onderzoeken en samengevat in hoofdstuk 1. Grote effectiviteit wordt bereikt bij patiënten met bekend vaatlijden of personen die een hoog risico hebben op overlijden, een hartinfarct of een beroerte; een geringe effectiviteit wordt bereikt bij een lager risico. Het bleek niet mogelijk een duidelijke grens aan te geven waarboven behandeling wel of waaronder deze niet effectief geacht mag worden. Uitgaande van de absolute behandeleffecten (CHZ-sterfte en hartinfarct) en rekening houdend met onzekerheden betreffende langetermijneffecten, heeft de commissie geadviseerd behandeling te overwegen bij patiënten met familiaire hyperlipidemie, patiënten met bekend vaatlijden en anderen met een belangrijk verhoogd risico op ontwikkeling van CHZ. Mede omdat, afhankelijk van de grenzen te stellen aan de indicaties, grote groepen in de Nederlandse bevolking voor behandeling in aanmerking zouden komen, heeft de werkgroep de kosteneffectiviteit van een dergelijke behandeling onderzocht. Een uitgangspunt bij deze benadering is dat eenzelfde mate van kosteneffectiviteit gehanteerd kan worden voor zogenaamde secundaire en primaire preventie. Indien een perspectief van tenminste 10 jaar wordt gehanteerd, dan is de kosteneffectiviteit van behandeling van patiënten met coronair vaatlijden, zoals opgenomen in verschillende studies, ƒ 60.000 per extra gewonnen levensjaar of gunstiger (hoofdstuk 2). Bij levenslange behandeling wordt dit minder dan ƒ 20.000 per extra gewonnen levensjaar. Op grond van de uitgangspunten uit hoofdstuk 1 blijkt de kosteneffectiviteit van ƒ 40.000,– per gewonnen levensjaar te zijn (hoofdstuk 2). De richtlijnen in hoofdstuk 4 zijn hierop gebaseerd. De vraag dient nu te worden gesteld wat de kosten zijn van toepassing voor deze richtlijnen in de praktijk. Dit hangt af van enerzijds het aantal personen dat voor behandeling in aanmerking zou komen en anderzijds de kosten van de behandeling.


61

CBO_boekje

61

24-04-2001, 11:57

Aantallen personen die voor behandeling in aanmerking komen in Nederland, kosten voor de gezondheidszorg Betrouwbare tellingen van het aantal patiënten met coronair, cerebraal en perifeer vaatlijden in Nederland ontbreken. Toch heeft de commissie uitgaande van verschillende bronnen een schatting gemaakt van het aantal personen dat in aanmerking zou kunnen komen voor medicamenteuze behandeling van het lipidenpatroon. De Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997 geeft een schatting van het aantal patiënten met CHZ en hartfalen (tabel 5.1).1 Tabel 5.1. Absolute aantal patiënten met coronaire hartziekten, hartfalen, perifeer vaatlijden of beroerte in Nederland, mannen < 70 jaar en vrouwen < 75 jaar1 mannen < 70 jaar

vrouwen < 75 jaar

totaal

huisartsenregistraties hartinfarct of angina pectoris hartfalen beroerte perifeer vaatlijden

55.400 10.300 17.400 12.500

34.200 15.000 21.300 8.200

89.600 25.300 38.700 20.700

epidemiologisch onderzoek hartinfarct hartfalen beroerte perifeer vaatlijden

93.400 15.500 17.700 41.000

39.200 14.800 17.700 18.400

132.600 30.300 35.400 59.400

Uitgaande van registraties bij huisartsen en resultaten van epidemiologisch onderzoek zijn er in Nederland 90.000-130.000 patiënten met bekende CHZ in de leeftijdsgroep tot 70 jaar (mannen) of 75 jaar (vrouwen). In het epidemiologisch onderzoek zijn geen gegevens beschikbaar over de prevalentie van angina pectoris. Ook hartfalen wordt veelal veroorzaakt door CHZ. Rekening houdend met dubbeltellingen betekent dit dat het werkelijke aantal patiënten tot 70 à 75 jaar met CHZ en hartfalen geschat moet worden tussen 100.000 en 150.000. Indien geen leeftijdsgrens wordt gehanteerd, wordt dit aantal ongeveer verdubbeld tot 200.000 à 350.000. Hierbij komen nog 50.000 à 80.000 patiënten met perifeer en/ of cerebraal vaatlijden onder de 70 à 75 jaar.


62

CBO_boekje

62

24-04-2001, 11:57

Tabel 5.2 Aantal personen zonder manifeste CHZ die voor behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen in aanmerking zouden kunnen komen op grond van een hoog absoluut risico op coronaire hartziekten leeftijd in jaren 45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

mannen aantal risicogrens* (≥ x%) % met verhoogd risico aantal met verhoogd risico van wie roken

600.000 450.000 380.000 340.000 290.00 25 25 30 30 40 1,9 5,6 4,2 11 10 11.400 25.200 16.000 37.400 29.000 10.300 22.700 13.600 26.200 23.200

vrouwen aantal risicogrens* (≥ x%) % met verhoogd risico aantal met verhoogd risico van wie roken

570.000 430.000 380.000 360.000 331.000 25 25 30 30 35 < 0,1 0,5 0,5 1,2 2 0 2.200 1.900 4.300 6.600 0 2.050 1.150 1.700 2.000

70-74

260.000 35 3 7.800 1.600

* 10-jaarsrisico.

In tabel 5.2 staat het aantal personen zonder manifeste CHZ die op basis van hun absolute risico, gebaseerd op de Framingham-risicofunctie, voor behandeling in aanmerking komen. Het totale aantal personen met een absoluut risico ≥ 25-40% per 10 jaar (afhankelijk van de leeftijd) wordt geschat op ongeveer 140.000. Rekening houdend met een enigszins ruimere indicatiestelling bij patiënten met diabetes type II wordt dit aantal circa 200.000. Bij de meesten van hen daalt het risico onder de gestelde grens als zij stoppen met roken. Deze maatregel is dus allereerst geboden. Als inderdaad de meesten stoppen met roken zouden nog ongeveer 50.000 personen met een verhoogd risico in aanmerking komen voor medicamenteuze cholesterolverlagende therapie. Indien een lagere dan wel hogere grens voor het instellen van een behandeling met een cholesterolverlagend geneesmiddel zou worden gekozen, zou het aantal personen zonder manifeste CHZ dat voor behandeling in aanmerking komt, navenant stijgen of dalen. Tenslotte zijn er nog ongeveer 100.000 personen met een erfelijke hyperlipidemie. Het totale aantal personen bij wie volgens genoemde richtlijnen een indicatie bestaat voor medicamenteuze therapie, kan worden geschat op 300.000 à 530.000 (tabel 5.3).


63

CBO_boekje

63

24-04-2001, 11:57

Tabel 5.3

Aantal personen met een indicatie voor cholesterolverlagende medicamenteuze therapie Lage schatting

Hoge schatting

Hartinfarct, angina pectoris of hartfalen Perifeer/Cerebraal vaatlijden Geen manifest vaatlijden, maar wel verhoogd risico Erfelijke hyperlipidemie

100.000 50.000 50.000 100.000

150.000 80.000 200.000 100.000

Totaal

300.000

530.000

Indien alle personen genoemd in tabel 5.3 behandeld zouden worden zijn de budgettaire consequenties groot. Het zou immers leiden tot een verbruik van ƒ 400.000.000 tot ƒ 700.000.000 per jaar aan cholesterolverlagende medicamenten. De werkgroep adviseert de ziektekostenverzekeraars en het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport een zodanige regeling te treffen met de producenten van cholesterolverlagende geneesmiddelen, dat tenminste alle groepen personen en patiënten die hier zijn gespecificeerd, tegen acceptabele kosten kunnen worden behandeld.

Literatuur 1.

Volksgezondheids Toekomst Verkenning 1997. De som der delen. Ruwaard D, Kramers PGN, redacteuren. Amsterdam/Lochem: Elsevier/De Tijdstroom, 1997.


64

CBO_boekje

64

24-04-2001, 11:57

SAMENVATTING EN ADVIEZEN

Samenvatting – Jaarlijks sterven meer dan 20.000 Nederlandse mannen en vrouwen aan ischemische hartziekten en nog eens 32.000 aan andere cardiovasculaire ziekten (de totale sterfte is 135.000 per jaar). Als gevolg van preventieve maatregelen en effectievere behandeling zijn de leeftijdspecifieke sterfte aan het hartinfarct en de incidentie van het hartinfarct duidelijk gedaald. Daar staat tegenover dat door de verbeterde levensverwachting en effectieve behandeling de prevalentie van het hartinfarct is toegenomen, evenals het aantal ziekenhuisopnames wegens chronische uitingsvormen van coronaire hartziekten (CHZ), waaronder hartfalen. – Op grond van epidemiologisch onderzoek was reeds eerder een verband gelegd tussen een verhoogde cholesterolconcentratie en de kans op het ontstaan van CHZ. Inmiddels is gebleken dat verlaging van de totale-cholesterolconcentratie kan leiden tot stabilisatie van de afwijkingen in het coronairsysteem, met een vermindering van de progressie van de afwijkingen en zelfs een regressie bij sommige patiënten. Deze stabilisatie is waargenomen bij onderzoeken met verschillende interventies om de cholesterolconcentratie te verlagen. – Het voedingspatroon in Nederland is verbeterd, hetgeen recentelijk heeft geleid tot een daling van de gemiddelde totale-cholesterolconcentratie in de bevolking. Verdere maatregelen ter verbetering van het voedingspatroon worden aanbevolen, omdat hiermee een groot aantal gevallen van CHZ kan worden voorkomen. Overleg met de voedingsmiddelenindustrie is hiervoor noodzakelijk. Daarnaast vergt effectieve voorlichting over gezonde voeding, meer lichaamsbeweging en over de gevaren van roken blijvende aandacht. – Alle patiënten met manifest vaatlijden en alle personen met een verhoogd risico op het ontstaan van vaatlijden wordt aanbevolen een voeding conform de ‘Richtlijnen Goede Voeding’ te gebruiken. Het accent ligt hierbij op vermindering van de consumptie van verzadigd vet (maximaal 10 energie%) en, indien nodig, normalisatie van het gewicht. Individuele begeleiding is aange-


65

CBO_boekje

65

24-04-2001, 11:57

wezen bij patiënten met familiaire hyperlipoproteïnemie, patiënten met diabetes mellitus en patiënten met hyperlipidemie en overgewicht. – Behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen kan resulteren in een belangrijke vermindering van het optreden van cardiovasculaire complicaties en van de totale sterfte bij patiënten met manifeste CHZ en bij personen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van dergelijk lijden. Na ongeveer 5 jaar is de relatieve vermindering van de kans op hartinfarct, beroerte of overlijden circa 35%. – Behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen kan naast gezonde voeding worden aanbevolen bij diegenen die een risico op (hernieuwde) complicaties van vaatlijden hebben van tenminste 25 tot 40% per 10 jaar, afhankelijk van leeftijd. Dit betreft: – patiënten met erfelijke hyperlipidemie; – de meeste patiënten met een voorafgaand hartinfarct of anderszins symptomatisch vaatlijden en een levensverwachting van tenminste 5 jaar; – een deel van de patiënten met diabetes mellitus (type II) en een levensverwachting van tenminste 5 jaar; – een beperkte groep personen met hypertensie dan wel een belaste familieanamnese voor CHZ en een hoog risico op het ontstaan van manifest vaatlijden (op grond van leeftijd, geslacht, roken, totale cholesterol/HDLcratio) met een levensverwachting van tenminste 5 jaar. Behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen is niet geïndiceerd bij een totale-cholesterolconcentratie < 5,0 mmol/l (dit komt overeen met een ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol(LDLc)-concentratie < 3,2 mmol/l). Behandeling wordt doorgaans niet effectief geacht bij mannen > 70 en vrouwen > 75 jaar, aangezien hun levensverwachting beperkt is. – Gezien het grote aantal personen dat baat zou hebben bij behandeling met cholesterolsyntheseremmende middelen en de aanzienlijke kosten van een dergelijke behandeling, dient de kosteneffectiviteit van deze behandeling te worden betrokken bij de indicatiestelling. De commissie acht een kosteneffectiviteit van ƒ 40.000,– per extra gewonnen levensjaar bij de hierboven aangegeven groepen acceptabel.


66

CBO_boekje

66

24-04-2001, 11:57

– Het risico op het ontstaan van CHZ kan worden geschat op basis van een aantal kenmerken: leeftijd, geslacht, diabetes mellitus, bloeddruk, roken en totale cholesterol/HDLc-ratio. De totale-cholesterolconcentratie is positief gecorreleerd met CHZ, de ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol(HDLc)-concentratie is omgekeerd gecorreleerd. De totale cholesterol/HDLc-ratio is (van de vetten) in de medische praktijk de beste schatter van het risico op CHZ. Om bepalingsfouten zoveel mogelijk te reduceren is het noodzakelijk dat de totaleen HDL-cholesterolbepaling in gestandaardiseerde laboratoria worden uitgevoerd. Omdat de totale-cholesterolconcentratie alleen geen goede risico-indicator is, is bepaling alleen daarvan niet zinvol, maar wel in combinatie met alle andere risicofactoren. – Omdat in de angiografische onderzoeken cholesterolverlaging ook werd bereikt met andere vormen van behandeling (zie hoofdstuk 1), wordt het effect dat bereikt wordt met de onderzochte statines als een groepseffect beschouwd. Wel geldt voor de nieuwere statines (fluvastatine, atorvastatine, cerivastatine) dat er (nog) geen resultaten van grootschalig vergelijkend onderzoek bekend zijn en dat de veiligheid van deze middelen nog onvoldoende is aangetoond in grote groepen patiënten die langdurig zijn behandeld. De effecten zijn waargenomen bij gebruik van simvastatine en pravastatine met een gemiddelde dosering van 20-40 mg per dag. Effecten bij andere doseringen zijn onzeker en het is niet duidelijk of een sterkere daling van de LDLc-concentratie zal resulteren in een overeenkomstig grotere effectiviteit. Daarom wordt aanbevolen om in de praktijk bij de behandeling de dosering te gebruiken waarvan effecten zijn gerapporteerd in de onderzoeken. – Bij veel personen met een belangrijk verhoogd risico daalt dit risico tot een acceptabel niveau als zij stoppen met roken. Nadat met roken is gestopt, is verlaging van de totale-cholesterolconcentratie met behulp van geneesmiddelen niet meer kosteneffectief.

Medicamenteuze cholesterolverlagende therapie in de praktijk Patiënten met atherosclerotisch vaatlijden en andere personen met een risico op het ontwikkelen van verschijnselen van CHZ ≥ 25-40% per 10 jaar, afhankelijk van de leeftijd, komen in aanmerking voor medicamenteuze cholesterolverla-


67

CBO_boekje

67

24-04-2001, 11:57

gende therapie (zie tabel 5.2), tenzij de totale-cholesterolconcentratie < 5 mmol/ l is (dit komt overeen met een LDLc-concentratie < 3,2 mmol/l) of de levensverwachting korter is dan 5 jaar. Een dergelijke behandeling is niet kosteneffectief en kan niet worden aanbevolen indien andere maatregelen zouden kunnen leiden tot een daling van het genoemde risico onder 25-40% per jaar. Bij alle patiënten met bekend atherosclerotisch vaatlijden dient de totalecholesterolconcentratie te worden bepaald en, naast een voedings- of dieetadvies, behandeling met cholesterolverlagende medicatie te worden overwogen. Bij patiënten met diabetes mellitus (type II) is behandeling met cholesterolverlagende middelen vaak geïndiceerd en dient steeds het risico op CHZ te worden geschat (tabel 4.3). Bij personen zonder manifest atherosclerotisch vaatlijden is medicamenteuze behandeling van een verhoogde cholesterolconcentratie alleen effectief en kosteneffectief indien er meerdere andere risicofactoren zijn. Bepaling van de lipidenconcentratie (totale-cholesterol, LDLc, HDLc en triglyceriden) teneinde na te gaan of specifieke behandeling is geïndiceerd, is dan ook alleen zinvol bij personen met andere bekende risicofactoren, in het bijzonder een sterk belaste familieanamnese of hypertensie. Bepaling van de totale-cholesterolconcentratie bij andere personen (screening) is niet kosteneffectief en kan dan ook niet worden aanbevolen. Hypercholesterolemie met een verhoogde HDLc-concentratie vormt een therapeutisch dilemma, aangezien LDLc als atherogeen en HDLc als anti-atherogeen wordt beschouwd. Het is nog onduidelijk of hypercholesterolemie bij een hoge HDLc-concentratie behandeld moet worden. Meestal betreft het vrouwen met (familiaire) hypercholesterolemie. Het al of niet vóórkomen van CHZ bij eerstegraadsfamilieleden jonger dan 60 jaar kan hier bijdragen aan het besluit om tot medicamenteuze interventie over te gaan. Men dient zich te realiseren dat de kosten van behandeling sterk toenemen en de effectiviteit niet navenant toeneemt indien behandeling stapsgewijs wordt uitgebreid. Bij het overgrote deel van de patiënten kan dan ook worden volstaan met een enkelvoudige behandeling met bijvoorbeeld simvastatine 20 tot 40 mg per dag dan wel pravastatine 40 mg per dag. Regelmatige controle van de cholesterolconcentratie tijdens behandeling zal slechts zelden leiden tot aanpassing van deze behandeling. De werkgroep adviseert dan ook bij patiënten die worden behandeld met een statine het lipidenprofiel te controleren na 3 maanden behandeling, waarna de dosering kan worden aangepast,


68

CBO_boekje

68

24-04-2001, 11:57

en daarna jaarlijks (concentraties van totale-cholesterol, LDLc en HDLc). Genoemde richtlijnen gelden voor de grote meerderheid van de patiënten met een licht of matig verhoogde cholesterolconcentratie, bij wie zich het merendeel van de CHZ voordoet. De kleine groep patiënten met een familiaire hypercholesterolemie behoeft een individuele en specifieke behandeling waarop hier niet nader wordt ingegaan. Nogmaals wordt erop gewezen dat bij de meeste personen de indicatie voor het instellen van specifieke cholesterolverlagende therapie niet zozeer afhankelijk zal zijn van de hoogte van de cholesterolconcentratie als wel van het geschatte risico op de ontwikkeling van manifeste CHZ. De vroeger gehanteerde ‘afkapwaarden’ en het onderscheid tussen een lage en een hoge cholesterolconcentratie verliezen dan ook hun betekenis.

Mogelijke ontwikkelingen in de nabije toekomst De aanbevelingen van de werkgroep zoals hier geformuleerd, zijn gebaseerd op de effectiviteit van interventies om de LDLc-concentratie te verlagen en de totale-cholesterol/HDLc-concentratieratio te verbeteren en op overwegingen van kosteneffectiviteit. De richtlijnen moeten kunnen worden aangepast wanneer de kosten van medicamenten belangrijk verminderen. Ook mag worden verwacht dat door middel van gedetailleerder moleculair-biologisch of genetisch onderzoek groepen patiënten kunnen worden geïdentificeerd bij wie beschikbare medicamenteuze interventies meer of minder effectief zijn; in dat geval zou behandeling kunnen worden aanbevolen voor patiënten met een specifieke genetische constitutie. Tenslotte is het waarschijnlijk dat een gerichtere indicatiestelling mogelijk zal worden, vooral bij personen met een verhoogd risico maar zonder manifest vaatlijden, door afbeelding van de coronairvaten. Met behulp van een speciale röntgentechniek (‘electron beam tomography’) is het reeds mogelijk verkalkingen in de coronairvaten zichtbaar te maken. De behandeling zou dan vooral geschikt kunnen zijn voor patiënten met röntgenologisch zichtbare afwijkingen, terwijl patiënten zonder afwijkingen wellicht vooralsnog niet behandeld hoeven te worden, ondanks de aanwezigheid van meerdere risicofactoren. Zodra voldoende ervaring is opgedaan met de nieuwe moleculair-biologische en röntgenologische technieken, zullen de richtlijnen die in deze consensustekst worden genoemd, moeten worden herzien.


69

CBO_boekje

69

24-04-2001, 11:57

APPENDIX 1.

PATHOFYSIOLOGIE VAN ATHEROSCLEROSE

Coronaire hartziekten (CHZ) en cerebraal en perifeer vaatlijden veroorzaken een groot deel van de totale sterfte en ziektelast in Nederland en in andere westerse landen. De resultaten van de ‘Global burden of disease studies’ wijzen erop dat in de komende decennia ook wereldwijd atherosclerotisch vaatlijden de belangrijkste doodsoorzaak zal zijn.1 Het ziekteproces dat aan deze aandoeningen ten grondslag ligt, is atherosclerose, een proces dat gekenmerkt wordt door degeneratie en verharding van de wand van bloedvaten, vooral van de intima van grote en middelgrote arteriën.2 Een atherosclerotische plaque bestaat uit een kern van celdébris en lipiden, de zogenaamde atheroombrij, afgedekt door een bindweefselkapsel dat de atheroombrij bedekt en scheidt van de bloedstroom. De lipiden in de atheroombrij zijn voor het overgrote deel afkomstig van circulerende plasmalipoproteïnen. Cholesterol, cholesterolesters en fosfolipiden kunnen tot 60% van het drooggewicht van een atheromateuze plaque uitmaken.3 Een deel van het cholesterol in een dergelijke laesie kan uitgewisseld worden met plasmacholesterol, behalve als er sprake is van cholesterolkristallen of indien het cholesterol ‘gevangen’ zit in het aanwezige bindweefsel.4

Dynamiek van het atherosclerotische proces Het atherosclerotische proces is in dierproeven als eerste herkenbaar als adhesie van monocyten aan het endotheel.2 Deze adhesie kan plaatsvinden door de expressie van adhesiemoleculen op het luminale endotheelceloppervlak, waarschijnlijk gestimuleerd door geoxideerd ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol (LDLc).5 Als de LDLc-fractie de endotheelcel passeert en in de subendotheliale matrix belandt, kan deze worden geoxideerd onder invloed van superoxideanionen, metaalionen en lipoxygenases afkomstig van het endotheel en (of) de monocyt.5-7 Na adhesie van de monocyten aan het endotheel kunnen ze tussen de endotheelcellen door de intima binnendringen (transmigratie) en zich nestelen in de subendotheliale ruimte. Transmigratie vindt plaats onder invloed van chemotactische stimuli, zoals cytokinen, geproduceerd door verscheidene celtypes in


70

CBO_boekje

70

24-04-2001, 11:57

de arteriewand. De monocyten kunnen met behulp van de zogenaamde ‘scavenger ’-receptor grote hoeveelheden geoxideerd LDLc fagocyteren, hetgeen door de cytotoxiciteit van geoxideerd LDLc uiteindelijk de ondergang van de cel betekent. Andere monocyten transformeren naar weefselmacrofagen die in hun cytoplasma ontelbare vetdruppeltjes kunnen opslaan (schuimcellen).8 Gedurende de daaropvolgende periode kan het aantal schuimcellen sterk toenemen, zodat het bovenliggende endotheel wordt opgetild. De laag endotheelcellen die in de normale situatie strak dakpansgewijs tegen elkaar liggen, kan dan microscopische openingen (‘fissuren’) gaan vertonen, waardoor de onderliggende schuimcellen en bindweefselmatrix in contact komen met de bloedstroom. Op deze microlaesies vindt bloedplaatjesadhesie en aggregatie plaats, waarbij actieve stoffen uit het bloedplaatje vrijkomen. Mitogene factoren afkomstig van bloedplaatjes (zoals ‘platelet derived growth factor’), maar ook van monocyten èn endotheelcellen, stimuleren de groei en proliferatie van gladde spiercellen in de intima, die vervolgens naar de subendotheliale ruimte migreren. De intimale gladde spiercellen bezitten een sterk vermogen tot proliferatie en zijn in staat allerlei bindweefselcomponenten te produceren, zoals collageen en elastine, die de bovenlaag van de plaque gaan vormen.9 Tevens zijn deze gladde spiercellen, evenals weefselmacrofagen, in staat om lipoproteïnen te fagocyteren, zodat ook uit deze cellen schuimcellen kunnen ontstaan. De laesie, gekenmerkt door een opgelichte maar grotendeels intacte endotheellaag met daaronder liggende schuimcellen en gladde spiercellen, wordt ‘fatty streak’ genoemd.8 Sommige van deze fatty streaks gaan spontaan in regressie.4,10 Op andere plaatsen maakt de fatty streak een ontwikkeling door via een fibreuze naar een atheromateuze plaque, vooral bij individuen met risicofactoren. Bij transversale coupes van de kransvaten kunnen grofweg 4 verschillende soorten plaques worden waargenomen. De plaque kan hetzij concentrisch, hetzij excentrisch zijn opgebouwd; bij een concentrische plaque is de volledige omtrek van het coronaire endotheel betrokken, terwijl dat niet geldt voor de excentrische plaques. Daarnaast kunnen plaques de vermelding ‘lipidenrijk’ of voornamelijk fibreus krijgen; vanzelfsprekend zijn vele mengvormen mogelijk.10 Deze indeling heeft functionele consequenties. Plaqueruptuur of -fissuur, als oorzaak voor instabiele angina pectoris en (of) hartinfarct, komt vaker voor bij excentrische plaques en bij aanwezigheid van een grote hoeveelheid lipiden in de kern van de plaque,3,11 en lijkt niet primair afhankelijk van de mate van obstructie door de plaque.12 Waarschijnlijk spelen de in groten getale aanwezige macro-


71

CBO_boekje

71

24-04-2001, 11:57

fagen hierbij een rol.13 Deze cellen kunnen een scala van toxische stoffen uitscheiden, zoals vrije zuurstofradicalen, lipideperoxiden en lysosomale proteasen, waardoor de bindweefsellaag van de plaque kan worden beschadigd. Een spaarzame bindweefselbedekking en een omvangrijke cholesterolkern zijn hier uitermate ongunstig en kunnen leiden tot een zogenaamde ‘onstabiele’ plaque.11 De pathologische bevindingen gecombineerd met de resultaten van angiografische onderzoeken hebben geleid tot een nieuw inzicht in het atherosclerotische proces. Dit proces bestaat enerzijds uit functionele aantasting van de kransslagader, gevolgd door (niet lineair in de tijd verlopende) ‘chronisch progressieve’ kransslagadervernauwing door atherosclerotische veranderingen, en anderzijds uit acute gebeurtenissen zoals plaquefissuur, wat lokale stolselvorming tot gevolg heeft. Dit leidt dan vervolgens weer tot ischemie en eventuele necrose (infarct) van het weefsel in het verzorgingsgebied van de desbetreffende arterie.14 Dit concept van progressie en stabiele/onstabiele plaques is vrij recentelijk ontwikkeld en kan de basis zijn voor het ontwikkelen van nieuwe interventiestrategieën voor de preventie van kransvatlijden. Het met plasma uitwisselbare plaquecholesterol kan een aangrijpingspunt zijn voor therapieën die door verlaging van de plasma-LDLc-concentratie regressie van atherosclerose beogen,15 of die nog eerder in het ontstaan van coronaire atherosclerose ingrijpen. Aan de andere kant kan getracht worden de kans op plaquefissuur te verminderen (plaquestabilisatie). Hierbij kan gedacht worden aan de moderne cholesterolsyntheseremmers, remmers van de oxidatie van LDLc, middelen die de adhesie en transmigratie van monocyten tegengaan, bloedplaatjesaggregatieremmers en middelen die de productie van cytokinen moduleren.16-17 Van lipidenverlagende therapie, in het bijzonder door middel van cholesterolsyntheseremmers, is inmiddels beschreven dat deze niet alleen de progressie van de coronairsclerose vermindert (en soms zelfs regressie induceert, zie hoofdstuk 1), doch ook een aantal andere processen die in verband staan met het atherosclerotische proces gunstig beïnvloedt: verbetering van de endotheeldisfunctie en hemostatische parameters, plaquestabilisatie en immuunsysteemmodulatie.18-20 Meerdere werkingsmechanismen dragen dus bij aan het succes van de moderne lipidenverlagende farmaca.


72

CBO_boekje

72

24-04-2001, 11:57

Lipoproteïnemetabolisme Cholesterol behoort tot de groep der sterolen en wordt via een veelvoud van tussenstappen in vrijwel elke lichaamscel gesynthetiseerd uit acetaat, waarbij de activiteit van het enzym hydroxymethylglutaryl-coënzym-A-reductase de snelheidsbepalende stap is. Cholesterol dient als bouwsteen bij de aanmaak van steroïdhormonen en galzuren, het vervult een essentiële rol in de membranen van alle cellen en draagt bij aan de barrière tussen de cel en haar omgeving. Cholesterol en cholesterolesters uit de voeding en de gal worden in het duodenum gehydrolyseerd. Het dan ontstane vrije cholesterol wordt in de mucosa van het jejunum en duodenum weer veresterd en in lipoproteïnen opgenomen en uitgescheiden in de lymfe. Cholesterol en cholesterolesters zijn vrijwel onoplosbaar in water en worden vervoerd in de vorm van lipoproteïnen. Dit zijn in water oplosbare complexen bestaande uit vetten (cholesterol, cholesterolesters, triglyceriden, fosfolipiden) en speciale eiwitten (apolipoproteïnen) die zich aan vetten kunnen binden. Chylomicronen, de grootste lipoproteïnen, worden aangemaakt in de mucosa van de dunne darm en uitgescheiden in de lymfe. De triglyceriden, waaruit een chylomicron voornamelijk bestaat, worden door de inwerking van het enzym lipoproteïnelipase (LPL), aanwezig op het endotheel van de capillairen van onder andere vetweefsel, afgebroken tot vrije vetzuren en monoglyceriden, die door de onderliggende weefsels worden opgenomen. De vrije vetzuren worden vervolgens als brandstof gebruikt voor de bètaoxidatie in spieren of als energievoorraad opgeslagen in vetcellen. Na afbraak van triglyceriden door LPL blijft er een kleiner deeltje over, het chylomicron-’remnant’ (= overblijfsel), dat door de lever wordt opgenomen met behulp van de chylomicronremnantreceptor. Het andere triglyceriderijke deeltje is het ‘very low- density’-lipoproteïne (VLDL) of LDL. Na de synthese van triglyceriden in de lever kunnen deze met het apolipoproteïne B100 en cholesterolesters worden uitgescheiden als VLDL-deeltjes. Na hydrolyse van de triglyceriden in VLDL door LPL blijft er eveneens een kleiner deeltje over, het ‘intermediate-density’-lipoproteïne (IDL). Een deel van IDL wordt weer door de lever opgenomen. Een ander deel wordt omgezet in LDL onder invloed van een ander lipolytisch enzym, het op het endotheel van leversinusoïden aanwezige hepatisch lipase. LDL is het belangrijkste cholesteroltransporterende deeltje in het plasma. Het vervoert cholesterol naar de perifere weefsels en wordt vervolgens zelf door de


73

CBO_boekje

73

24-04-2001, 11:57

lever opgenomen en afgebroken. Op de membraan van levercellen bevindt zich hiervoor een specifieke receptor, de LDL-receptor. Het ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol (HDLc) wordt zowel door de lever als de darm geproduceerd als een schijfvormig lipoproteïne in wording (‘nascent HDL’) met als belangrijkste eiwit het apolipoproteïne A-I. HDL speelt mogelijk een rol bij het afvoeren van overtollig cholesterol uit de perifere weefsels. Het kan namelijk fungeren als acceptor voor cholesterol, wanneer het in contact komt met het celoppervlak van bijvoorbeeld een endotheelcel. Dit vrije cholesterol wordt vervolgens door een aan HDL gebonden enzym, lecithinecholesterol-acyltransferase, veresterd. Deze cholesterolesters worden door HDL aan de andere lipoproteïnen overgedragen, die hen naar de lever transporteren, waar opname, afbraak en uitscheiding met de gal kunnen plaatsvinden. Hoewel er steeds meer aanwijzingen komen dat VLDL, IDL en chylomicron(remnants) ook (indirect) atherogeen en dus van belang zijn, is de samenhang van atherosclerose met LDLc- en HDLc- en totale-cholesterolconcentratie het duidelijkst en het best onderzocht. Derhalve gebruikt de onderhavige concept-consensus deze 3 parameters als leidraad.

Literatuur 1.

Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997; 346: 1436-42.

2.

Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis - an update. N Engl J Med 1986; 314: 488-500.

3.

Blankenhorn DH, Krausch DM. Reversal of atherosis and sclerosis. The two components of atherosclerosis. Circulation 1989; 79: 1-7.

4.

Small DM, Bond MG, Wangh D, et al. Physiochemical and histological changes in the arterial wall of non-

5.

Cybulsky MI, Gimbrone MA. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during

human primates during progression and regression of atherosclerosis. J Clin Invest 1984; 73: 1590-1605.

atherogenesis. Science 1991; 251: 788-91. 6.

Witztum JL. Susceptibility of low-density lipoprotein to oxidative modification. Am J Med 1993; 94: 347-9.

7.

Steinberg D. Modified forms of low-density lipoprotein and atherosclerosis. J Intern Med 1993; 233: 227-32.

8.

Stary HC. Evolution and progression of atherosclerosis in the coronary arteries of children and adults. In: Baxter SR, Gangloff EC (eds.). Atherogenesis and aging. New York: Springer Verlag, 1987: 56-63.

9.

Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 242-50.


74

CBO_boekje

74

24-04-2001, 11:57

10. Fuster V, Badimon L, Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes. N Engl J Med 1992; 326: 310-8. 11. Richardson PD, Davies MJ, Born GVR. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet 1989; 2: 941-4. 12. Brown G, Albers JJ, Fischer LD, et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid lowering therapy in men with high levels of apolipoprotein B. N Engl J Med 1990; 323: 1289-98. 13. Lendon CK, Davies MJ, Born GVR et al. Atherosclerotic plaque caps are locally weakened, when macrophages density is increased. Atherosclerosis 1991; 87: 87-90. 14. Davies MJ. A macro and micro view of coronary vascular insults in ischemic heart. Circulation 1990; 82 (suppl. 3: II: 38-46). 15. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE, et al. Lipid lowering and plaque regression. New insights into prevention of plaque disruption and clinical eventing coronary disease. Circulation 1993; 87: 1781-91. 16. Schwartz CJ, Valente JA, Sprague EA, et al. Atherosclerosis, potential targets for stabilization and regression. Circulation 1992; 86 (suppl. VI): III: 117-23. 17. Gotto Jr AM. Dyslipidemia and atherosclerosis. A forecast of pharmaceutical approaches. Circulation 1993; 87 (suppl. 4: III: 54-9). 18. Treasure CB, Klein JL, Weintraub WS, et al. Beneficial effects of cholesterol lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 1995; 332: 481-7. 19. Lacoste L, Lam JYT, Hung J, Letchacovski G, et al. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potential with cholesterol reduction. Circulation 1995; 92: 3172-7. 20. Kobashigawa JA, Katznelson S, Laks H, et al. Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995; 333: 621-7.


75

CBO_boekje

75

24-04-2001, 11:57

APPENDIX 2.

CORONAIRE HARTZIEKTEN EN CHOLESTEROL IN NEDERLAND

In 1994 overleden in Nederland 11.750 mannen en 8.949 vrouwen aan coronaire hartziekten (CHZ). De gemiddelde leeftijd bij overlijden was 72,4 jaar voor mannen en 79,4 jaar voor vrouwen. CHZ maken in Nederland 16% van de totale sterfte uit en vormen de belangrijkste doodsoorzaak. In de periode 1972-1993 is de leeftijdspecifieke sterfte aan CHZ in Nederland bij mannen met 46% gedaald en bij vrouwen met 40%. Het aantal sterfgevallen per jaar als gevolg van CHZ is in de periode 1972-1994 bij mannen gedaald van 15.999 naar 11.750 en bij vrouwen van 9.358 naar 8.949. In 1994 waren er 92.886 ziekenhuisopnames wegens CHZ. In totaal lagen deze patiënten 805.691 dagen in het ziekenhuis. Ongeveer de helft van alle opnames komt op conto van de chronische vormen van CHZ (tabel A2.1). Tabel A2.1. Aantal en enkele kenmerken van opnames wegens acute en chronische uitingsvormen van coronaire hartziekten in 1994* acute vormen

aantal opnames gemiddelde leeftijd bij opname in jaren gemiddelde verpleegduur in dagen ziekenhuissterfte in %

chronische vormen

mannen vrouwen

mannen vrouwen

29.612 63,6 10,2 7,2

32.962 61,3 6,8 0,9

15.644 70,5 11,1 11,7

14.668 66,4 7,3 1,2

* Bronnen: SIG Zorginformatie te Utrecht en de Nederlandse Hartstichting te Den Haag.

In vergelijking met het acute hartinfarct is voor de overige CHZ de sterfte in het ziekenhuis laag en de verpleegduur kort. Verder is bij chronische CHZ de gemiddelde leeftijd bij opname lager dan in de acute groep en is deze leeftijd bij overlijden hoger. Dit komt vooral voort uit de relatief jonge leeftijd van patiënten opgenomen voor diagnostiek (coronaire angiografie) en behandeling (coronaire angioplastiek, bypass-chirurgie) van angina pectoris. Sinds 1972 is er een sterke toename van de chronische uitingsvormen van CHZ, terwijl het aantal ziekenhuisopnames voor de acute uitingsvormen van CHZ licht is gestegen.1


76

CBO_boekje

76

24-04-2001, 11:57

Mogelijke verklaringen voor de sterke toename van het aantal opnames wegens chronische uitingsvormen zijn: een toename van het aantal opnames voor diagnostische en therapeutische interventies (vooral coronaire angiografie en coronaire chirurgie) en een toegenomen levensverwachting van patiënten met een (coronaire) hartziekte, waardoor herhaalde opnames noodzakelijk zijn.

Incidentie en prevalentie van coronaire hartziekten in de Nederlandse bevolking Bij de incidentie gaat het om het aantal nieuwe en bij de prevalentie om het aantal bestaande ziektegevallen. Veranderingen in incidentie geven inzicht in het effect van primaire preventie en veranderingen in de prevalentie in de veranderingen in de zorgbelasting. Het aantal patiënten met CHZ kan toenemen als gevolg van een stijgende incidentie, maar ook ten gevolge van een succesvolle therapie, waardoor meer patiënten een acuut hartinfarct overleven (en een infarct krijgen). Betrouwbare informatie over incidentie en prevalentie vereist een heldere, eenduidige definitie van wat onder een ziektegeval verstaan wordt. Onderzoek binnen huisartsenpeilstations heeft duidelijk gemaakt dat van alle patiënten bij wie de huisarts een hartinfarct vermoedde slechts bij de helft deze diagnose (elektrocardiografisch of enzymatisch) bevestigd kon worden.2 Er kan dus een grote variatie zijn in het geregistreerde aantal hartinfarctpatiënten als gevolg van niet uniform gehanteerde definities. In de landelijke huisartsenregistratie (‘Continue morbiditeitsregistratie’-peilstations) waarin een duidelijk omschreven definitie werd gebruikt, bedroeg het aantal nieuwe hartinfarctpatiënten met een bevestigde diagnose 12.920 voor mannen en 7.020 voor vrouwen. Deze cijfers van de CMR-peilstations komen goed overeen met die van verschillende andere huisartsenregistraties en laten zien dat het aantal nieuwe hartinfarctpatiënten in Nederland per jaar 20.000-25.000 bedraagt. Tussen 1978 en 1994 is de frequentie van het vermoede hartinfarct in de huisartsenpeilstations bij mannen en vrouwen van 45-64 jaar met 32% gedaald.2 Over de prevalentiecijfers bestaat meer onzekerheid. In de huisartsenregistraties vallen onder de categorie ‘CHZ’ personen die onder behandeling zijn voor angina pectoris of (de gevolgen van) een hartinfarct. De diagnose ‘doorgemaakt hartinfarct’ kon in 90% van de gevallen worden bevestigd door de gegevens van de medische dossiers en (of) een elektrocardiogram.


77

CBO_boekje

77

24-04-2001, 11:57

De prevalentie van CHZ in epidemiologisch onderzoek bij mannen is ongeveer 2 keer zo hoog als die in de huisartsenregistratie. Bij vrouwen is het verschil minder groot. Het aantal patiënten met een behandeld hartinfarct en angina pectoris bedraagt in Nederland volgens de huisartsenregistraties ongeveer 150.000. Het aantal personen met een bevestigde diagnose ‘CHZ’ bedraagt op basis van epidemiologisch onderzoek ongeveer 250.000 personen. Door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is in de Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997 uitgegaan van een prevalentie van 154.000 CHZ-patiënten3. Op grond van epidemiologische projectie wordt door het RIVM geschat dat het aantal patiënten met CHZ in het jaar 2015 224.000 zal bedragen. Dit laat zien dat ondanks dalende leeftijdspecifieke sterfte en incidentie de prevalentie van het aantal CHZ-patiënten ten gevolge van betere behandeling en vergrijzing van de bevolking nog verder zal toenemen.

Cholesterolniveaus in de Nederlandse bevolking In de Nederlandse bevolking is de cholesterolconcentratie sinds de jaren zestig en zeventig nauwelijks veranderd, in tegenstelling tot een aantal andere westerse landen die relatief hoge cholesterolniveaus hadden, zoals Finland en de Verenigde Staten, en die een daling kenden van de gemiddelde totale-cholesterolconcentratie4. In Nederland is tussen 1987 en 1997 de totale-cholesterolconcentratie gedaald met gemiddeld ongeveer 0,5 mmol/l bij zowel mannen als vrouwen. Deze daling heeft vooral plaatsgevonden in de periode 1992-1996. In deze periode is er ook een toename in de ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol(HDLc)-concentratie waargenomen met ongeveer 0,1 mmol/l bij zowel mannen als vrouwen. Het percentage personen met hypercholesterolemie (totale-cholesterolconcentratie ≥ 6,5 mmol/l) is gedaald met 8% bij mannen (van 18 naar 10%) en met 6% bij vrouwen (van 14 naar 8%) (Verschuren, persoonlijke mededeling, 1998). Recente gegevens over cholesterolniveaus in de algemene Nederlandse bevolking van 20 tot 59 jaar zijn beschikbaar uit het project Monitoring van Risicofactoren en Gezondheid in Nederland (MORGEN) dat wordt uitgevoerd bij de Gemeentelijke Geneeskundige Diensten in Amsterdam, Doetinchem en Maastricht in opdracht van het RIVM.5 Tussen het 20e en 60e levensjaar stijgt de totalecholesterolconcentratie bij mannen van gemiddeld 4,3 naar 5,8 mmol/l en bij vrouwen van 4,7 naar 6,2 mmol/l. Bij mannen neemt de totale-cholesterol-


78

CBO_boekje

78

24-04-2001, 11:57

Figuur A2.1. Gemiddelde totale-cholesterolconcentratie naar leeftijd en geslacht (MORGEN- project 1993-1995).5

Figuur A2.2. Percentage mannen met een totale-cholesterolconcentratie boven een bepaalde waarde, naar leeftijd (MORGEN-project 1993-1995).5


79

CBO_boekje

79

24-04-2001, 11:57

Figuur A2.3. Percentage vrouwen met een totale-cholesterolconcentratie boven een bepaalde waarde, naar leeftijd (MORGEN-project 1993-1995).5

Figuur A2.4. Percentage mannen en vrouwen met een ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol concentratie beneden een bepaalde waarde (MORGEN-project 1993-1995).5


80

CBO_boekje

80

24-04-2001, 11:57

concentratie vooral tussen het 20e en 40e levensjaar toe, terwijl bij vrouwen vooral na het 40e levensjaar een stijging optreedt (onder andere ten gevolge van het optreden van de menopauze) (figuur A2.1). De prevalentie van hypercholesterolemie (totale-cholesterolconcentratie ≥ 6,5 mmol/l) stijgt tussen het 20e en 60e levensjaar van ruim 1 naar 21% bij mannen en van 3 naar 36% bij vrouwen. De gemiddelde HDLc-concentratie verandert nauwelijks met de leeftijd en is bij mannen gemiddeld ongeveer 1,15 mmol/l en bij vrouwen ongeveer 1,45 mmol/l. In figuren A2.2, A2.3 en A2.4 zijn de cumulatieve totale-cholesterol- en HDLc-concentratieverdeling naar leeftijd en geslacht weergegeven. Uit deze grafieken kan men voor elk niveau aflezen welk percentage van de populatie daar boven of onder zit. Het stellen van een grenswaarde waarboven van een verhoogde cholesterolconcentratie wordt gesproken, is arbitrair; de totale-cholesterolconcentratie alleen is een vrij ruwe maat voor de schatting van het risico op CHZ. Een betere schatting kan worden verkregen door gebruik te maken van een risicoscore op basis van meerdere variabelen, waaronder leeftijd, geslacht, roken, bloeddruk, diabetes mellitus en de totale-cholesterol/HDLc-ratio (hoofdstuk 4).

Conclusie Drie decennia lang is de totale-cholesterolconcentratie in de Nederlandse bevolking niet noemenswaardig veranderd. Sinds 1992 is een belangrijke daling van de gemiddelde totale-cholesterolconcentratie in de bevolking ingezet. Tevens wordt vanaf die periode een toename in de gemiddelde HDLc-concentratie waargenomen. Deze veranderingen zullen op bevolkingsniveau leiden tot een daling in de leeftijdspecifieke incidentie en sterftecijfers voor CHZ. Dit betekent echter niet dat CHZ als volksgezondheidsprobleem op korte termijn zullen verdwijnen. In feite is de absolute sterfte aan CHZ niet verminderd en het aantal ziekenhuisopnames toegenomen. Deze schijnbare paradox kan worden verklaard door toename van de gemiddelde leeftijd in Nederland en door intensievere en verbeterde behandeling van uitingsvormen van CHZ. Verbeterde behandeling van patiënten met een hartinfarct bijvoorbeeld (trombolyse of andere vormen van reperfusietherapie) of angina pectoris (ballondilatatie dan wel coronairchirurgie) vermindert de complicaties op korte termijn, maar vergroot daardoor de kans dat de patiënt op latere leeftijd opnieuw voor behandeling


81

CBO_boekje

81

24-04-2001, 11:57

moet worden opgenomen. De prevalentie van en het aantal ziekenhuisopnames wegens CHZ zullen dus nog verder stijgen. Het RIVM heeft voor de Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997 berekend dat het aantal CHZ-patiënten zal stijgen van 154.000 in 1997 naar 224.000 in 2015. Vooral de chronische vormen van hartlijden, zoals hartfalen, zullen de komende jaren sterk toenemen.

Literatuur 1.

Reitsma JB. Hart en vaatziekten in Nederland. Den Haag: Nederlandse Hartstichting, september 1996.

2.

Pal van der-de Bruin KM, Verkleij H, Jansen J, et al. The incidence of suspected myocardial infarction in

3.

Volksgezondheid Toekomst Verkenning 1997. De som der delen. Ruwaard D, Kramers PGN. Eindredactie.

Dutch general practice in the period 1978-1994. Eur Heart J. Ter perse.

Elsevier/De Tijdstroom, 1997. 4.

Verschuren WMM. Blood cholesterol-a public health perspective [proefschrift]. Wageningen, oktober 1995.

5.

Smit HA, Verschuren WMM, Bueno de Mesquita HB, et al. Het Project Monitoring Risicofacto ren en Ge-

ISBN 90-5485-523-5.

zondheid Nederland (MORGEN-project). Jaarverslag 1993. RIVM rapportnummer 263200002. Bilthoven: RIVM, 1994.


82

CBO_boekje

82

24-04-2001, 11:57

APPENDIX 3.

HYPERLIPIDEMIEËN

De concentratie van cholesterol en triglyceriden in het bloed kan worden beïnvloed door vele factoren. Veranderingen van het lipidenprofiel door omgevingsfactoren (bijvoorbeeld overmatig alcoholgebruik) of metabole ziekten (bijvoorbeeld diabetes mellitus) worden secundaire hyperlipidemieën genoemd.1 Wanneer erfelijke factoren de vetstofwisselingsstoornis veroorzaken, spreekt men van familiaire of primaire hyperlipidemie (tabel A3.1). Binnen de populatie die in aanmerking komt voor primaire en secundaire preventie van coronaire hartziekten (CHZ) bevindt zich een aanzienlijk aantal patiënten met primaire hyperlipidemie. Deze erfelijke vetstofwisselingsstoornissen hebben een specialistische begeleiding nodig voor nauwkeurige diagnostiek en therapie. Indien bij volwassenen de totale-cholesterolconcentratie > 8,0 mmol/l is en (of) de (nuchter gemeten) triglycerideconcentratie > 4,0 mmol/l en secundaire oorzaken zijn uitgesloten, is er waarschijnlijk primaire hyperlipidemie. Ook wanneer bij jonge mensen de totale-cholesterolconcentratie 6,5-8,0 mmol/l is, kan er een erfelijke vetstofwisselingsstoornis bestaan. Voor patiënten met secundaire hyperlipidemie moeten allereerst de oorzakelijke factoren worden opgespoord en behandeld, ongeacht het berekende absolute risico voor CHZ.

Primaire hyperlipidemieën De belangrijkste erfelijke hyperlipidemieën zijn de klassieke familiaire hypercholesterolemie, de familiaire gecombineerde hyperlipidemie, de familiaire disbèta-lipoproteïnemie en de familiaire hypertriglyceridemie. Voorts is er een aantal hyperlipidemieën die waarschijnlijk erfelijk zijn, maar waarvan de moleculaire basis nog niet is opgehelderd. De frequentie van heterozygote familiaire hypercholesterolemie wordt in Nederland geschat op 1:400 en die van familiaire gecombineerde hyperlipidemie op 1:300, terwijl familiaire dis-bèta-lipoproteïnemie slechts bij 1:5000 Nederlanders voorkomt. Erfelijke hyperlipidemieën treffen dus ongeveer 100.000 perso-


83

CBO_boekje

83

24-04-2001, 11:57

nen in ons land en iedere huisarts heeft ongeveer 5-10 van deze patiënten in de praktijk. Familiaire hypercholesterolemie wordt gekenmerkt door een sterk verhoogde ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol(LDLc)-concentratie als gevolg van een LDL-receptorgendefect; de aandoening leidt tot vroeg optredende CHZ. De totale-cholesterolconcentratie is meestal 7-16 mmol/l en bij deze patiënten zijn vaak lichamelijke kenmerken te vinden, zoals peesxanthomen, arcus corneae en xanthelasmata. Familiaire gecombineerde hyperlipidemie kent geen lichamelijke kenmerken en komt in principe alleen op volwassen leeftijd tot expressie. Het is een complexe genetische aandoening, waarbij mogelijk meerdere genen en omgevingsfactoren een rol spelen. Deze afwijking wordt gekenmerkt door een verhoging van de LDLc-concentratie en van ‘very low-density’- lipoproteïnecholesteroldeeltjes waardoor de concentratie van zowel het totale-cholesterol als van de triglyceriden is verhoogd. Bij deze aandoening komen CHZ frequent voor, evenals hypertensie, insulineresistentie en een overmaat aan visceraal vet. Tabel A3.1. Vóórkomen van verhoogde lipidenconcentraties in het bloed bij verschillende hyperlipidemieën verhoogd voorkomende lipiden

deeltje dat voorkomt in verhoogde concentratie

cholesterol

LDL

cholesterol en LDL, VLDL triglyceride IDL, VLDL VLDL

type hyperlipidemie*

bijbehorende primaire hyperlipidemieën

kan ook voorkomen als secundaire hyperlipidemie

IIa

familiaire hypercholesterolemie, FDB, polygenetisch

ja

IIb III IV

FCH, polygenetisch FDL FHT, LPL, C-II-def, polygenetisch

ja ja ja

IV V I

FHT, LPL, C-II-def, polygenetisch

ja

VLDL, chylomicronen triglyceride

VLDL VLDL, chylomicronen alleen chylomicronen

(V)LDL = ‘(very) low-density’-lipoproteïne; FDB = ‘familial defective’ apolipoproteïne B; FCH = familiaire gecombineerde hyperlipoproteïnemie; IDL = ‘intermediate-density’ lipoproteïne; FDL = familiaire dis-bèta-lipoproteïnemie; FHT = familiaire hypertriglyceridemie; FH = familiaire hypercholesterolemie; LPL = lipoproteïnelipase; C-II-def = apolipoproteïne-C-II-deficiëntie. * Indeling volgens Fredrickson.


84

CBO_boekje

84

24-04-2001, 11:57

Familiaire dis-bèta-lipoproteïnemie komt voor bij 5-10% van de personen met een apolipoproteïne-E2/E2-homozygotie. De aandoening wordt gekenmerkt door een verminderde klaring van ‘remnant’-deeltjes (overblijfsels); hierdoor stijgt zowel de cholesterol- als de triglycerideconcentratie, soms tot zeer hoge waarden. Ook bij deze aandoening is er een verband met CHZ, die in het algemeen pas manifest worden na het 30e levensjaar. Aangezien het overgrote deel van de personen met E2/E2-homozygotie geen hyperlipidemie ontwikkelt, zijn waarschijnlijk additionele factoren noodzakelijk voor de expressie van familiaire dis-bèta-lipoproteïnemie. Bij het lichamelijk onderzoek kunnen gele handlijnen en huidxanthomen worden gevonden. De definitie van hypertriglyceridemie is een triglycerideconcentratie die verhoogd is na 12 uur vasten; bij volwassenen tussen 2,3 en 2,7 mmol/l. Bij een triglycerideconcentratie vanaf 20 mmol/l bestaat een verhoogd risico op pancreatitis. De klinische symptomen bij sterk verhoogde triglyceridewaarden zijn eruptieve xanthomen, lipaemia retinalis, hepatosplenomegalie en buikpijn door pancreatitis. Tabel A3.2. Oorzaken van hypertriglyceridemie primaire oorzaken

secundaire oorzaken

lipoproteïnelipasedeficiëntie lipoproteïnelipaseremmer apolipoproteïne-C-II-deficiëntie hepatisch-lipasedeficiëntie familiaire hypertriglyceridemie

diabetes mellitus nefrotisch syndroom hypothyreoïdie insulineresistentie centrale adipositas alcohol oestrogenengebruik

Het meest frequent komt hypertriglyceridemie voor als secundaire hyperlipidemie. Familiaire hypertriglyceridemie is binnen de populatie patiënten met primaire hypertriglyceridemie zeldzaam, evenals de lipoproteïnelipasedeficiëntie en apolipoproteïne-C-II-deficiëntie. Vaak blijft de oorzaak van de hypertriglyceridemie onbekend. Bij hypertriglyceridemie zijn, afhankelijk van de onderliggende oorzaak, de concentraties van een of meer van de 4 belangrijkste triglyceriderijke lipoproteïnedeeltjes verhoogd: chylomicronen, (grote) ‘very low-density’-lipoproteïne(VLDL)-deeltjes, chylomicronremnants en (kleine) VLDL-remnants. Waarschijnlijk zijn alleen de remnantdeeltjes die ook rijk zijn aan cholesterolesters,


85

CBO_boekje

85

24-04-2001, 11:57

atherogeen.2 Bij familiaire hypertriglyceridemie zijn de VLDL-deeltjes groot en bestaat er waarschijnlijk geen verhoogd risico op CHZ.3 Bij het vaststellen van het risicoprofiel dient, nadat een verhoogde cholesterolconcentratie (> 5,0 mmol/l) is vastgesteld bij lipemisch serum, ook de nuchter gemeten triglycerideconcentratie bepaald te worden. Bij triglyceridewaarden > 4,0 mmol/l, die ook verhoogd blijven na behandeling van een onderliggende oorzaak (overmatig alcoholgebruik, diabetes mellitus en overgewicht) zijn specialistische diagnostiek en behandeling wenselijk. Vooral indien bij een verlaagde ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol(HDLc)-concentratie de LDLc- en de triglycerideconcentratie in het bloed verhoogd zijn, is het cardiovasculaire risico sterk verhoogd.4,5 Een hoge HDLcconcentratie in het bloed hangt samen met een laag risico op CHZ.6 Een verhoogde HDLc-concentratie bij een hypercholesterolemie vormt een therapeutisch dilemma, aangezien de LDLc-concentratie als atherogeen en de HDLcconcentratie als anti-atherogeen wordt beschouwd. Het is nog onduidelijk of een hypercholesterolemie bij een hoge HDLc-concentratie behandeld moet worden. Meestal betreft het vrouwen met een (familiaire) hypercholesterolemie. Het al of niet vóórkomen van CHZ bij eerstegraadsfamilieleden jonger dan 60 jaar kan hier bijdragen aan de beslissing tot medicamenteuze interventie.

Secundaire hyperlipidemieën Secundaire hyperlipidemieën komen frequenter voor dan primaire en worden gekenmerkt door alleen een verhoogde totale-cholesterolconcentratie, alleen een verhoogde triglycerideconcentratie of door een verhoging van beide (tabel A3.3). Een belangrijke oorzaak van hypertriglyceridemie is overmatig alcoholgebruik. De gevoeligheid voor alcohol wat betreft het ontwikkelen van hyperlipidemie verschilt sterk van individu tot individu. Alcohol kan, zeker bij reeds bestaande hyperlipidemie, het lipidenprofiel sterk verstoren. De combinatie van overmatig alcoholgebruik en hypertriglyceridemie leidt tot een verhoogde kans op acute pancreatitis. Bij patiënten met diabetes mellitus, zowel type I als II, is de incidentie van atherosclerose sterk verhoogd. Alle complicaties van diabetes mellitus, zoals retinopathie, nefropathie en de cardiovasculaire verwikkelingen, zijn waarschijnlijk uitingen van hetzelfde proces. Bij een goed ingestelde patiënt met diabetes mellitus type I zijn er meestal geen afwijkingen in het lipidenspectrum.


86

CBO_boekje

86

24-04-2001, 11:57

Tabel A3.3. Oorzaken van secundaire hyperlipidemieën metabool/hormonaal

iatrogeen

leefgewoonten

(centrale) adipositas diabetes mellitus hypothyreoïdie nierziekten leverziekten dis-gamma-globulinemie systematische lupus erythematodes multipel myeloom anorexia nervosa stapelingsziekten zwangerschap ziekte van Cushing

gebruik van: bètablokkers diuretica progestativa oestrogenen anabole steroïden corticosteroïden immunosuppressiva anti-epileptica cimetidine amiodaron

alcohol voeding rijk aan verzadigd vet en cholesterol roken lichamelijke inactiviteit

Bij diabetes mellitus type II kenmerkt de hyperlipidemie zich door een licht verhoogde cholesterolconcentratie, een verhoogde triglyceride- en een verlaagde HDLc-concentratie. Verminderde gevoeligheid voor insuline is een kenmerkend fenomeen voor glucose-intolerantie en diabetes mellitus type II. Bij diabetes mellitus type II ontstaat hypertriglyceridemie door een combinatie van een toegenomen synthese van VLDL en een verminderde afbraak ervan. Het met cholesterol en triglyceriden verrijkte LDL (‘small dense LDL’) bij patiënten met diabetes mellitus type II blijkt een sterk atherogene factor. Een aparte consensustekst van het Centraal Begeleidingsorgaan voor de Intercollegiale Toetsing (CBO) over diabetes mellitus en CHZ verschijnt in 1998. Hypercholesterolemie bij hypothyreoïdie is het gevolg van een stijging van de LDLc-concentratie. Tijdens hypothyreoïdie is er niet alleen een verlaagde schildklierhormoonactiviteit, maar ook een verminderde activiteit van groeihormoon, wat leidt tot een verminderde LDL-receptoractiviteit. De afwijkingen in het lipidenspectrum worden veroorzaakt door een deficiëntie van deze beide hormonen. Hypothyreoïdie komt 5-6 keer zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. De prevalentie wordt geschat op 0,5% van de volwassen Nederlanders. Correctie van de hypothyreoïdie leidt in de meeste gevallen tot het verdwijnen van de lipidenafwijking.7 Subklinische hypothyreoïdie komt voor bij ongeveer 7% ( ) en 1,5% ( ) van de volwassen Nederlanders voor en verhoogt in geringe mate (ongeveer 0,4 mmol/l) de totale-cholesterolconcentratie. Er is nog geen overeenstemming of subklinische hypothyreoïdie behandeld moet worden.


87

CBO_boekje

87

24-04-2001, 11:57

Het nefrotisch syndroom gaat vaak gepaard met ernstige hyperlipidemie. De lage albumineconcentratie leidt tot stimulatie van de lipoproteïneproductie. Het resultaat is een verhoging van zowel de cholesterol- (vooral LDLc-) als de triglycerideconcentratie. Patiënten die nierfunctievervangende therapie in de vorm van hemodialyse ondergaan, hebben vaak een verlaagde HDLc-concentratie. Bovendien is bij hen het aantal remnantdeeltjes duidelijk toegenomen. Deze beide factoren dragen bij aan het grote risico op cardiovasculaire complicaties bij deze patiëntengroep. Patiënten die een niertransplantatie hebben ondergaan vertonen ook regelmatig hyperlipidemieën. Het gebruik van immunosuppressiva is hier waarschijnlijk een belangrijke oorzaak. Primaire biliaire cirrose en langdurige cholestase gaan gepaard met stoornissen in het lipidenspectrum als gevolg van accumulatie van afwijkende lipoproteïnen. De biliaire obstructie leidt tot het terugvloeien van lecithine, dat een reactie aangaat met vrij cholesterol en albumine. Het eindproduct is een substraat voor een enzym dat zorg draagt voor esterficatie. Wordt de capaciteit van dit enzym overschreden, dan worden afwijkende lipoproteïnen gevormd. Van de patiënten met anorexia nervosa heeft > 50% hypercholesterolemie door een verhoogde LDLc-concentratie. Het ontstaansmechanisme hiervan is onduidelijk. Bij systemische lupus erythematodes en het multipele myeloom vormt de aanwezigheid van abnormale immuunglobulinen die zich binden aan apolipoproteïnen, enzymen of receptoren een verklaring voor de hyperlipidemie. Bij systemische lupus erythematodes ziet men regelmatig een verhoogde triglycerideconcentratie met de aanwezigheid van chylomicronen in het nuchter plasma; bij het multipele myeloom bestaat de hyperlipidemie meestal uit een verhoging van de cholesterolconcentratie en een (sterke) stijging van de triglycerideconcentratie. Jicht gaat vaak gepaard met hypertriglyceridemie. Er lijkt een verband te zijn tussen stoornissen in de urinezuurstofwisseling en het triglyceridemetabolisme. Adipositas, alcoholgebruik en thiazidediuretica vormen mogelijk de gemeenschappelijke basis voor beide aandoeningen.

Behandeling van hypercholesterolemie Hypercholesterolemie wordt in de eerste plaats bestreden met een verantwoorde voeding (hoofdstuk 3) of dieet en daarnaast zonodig met geneesmiddelen. Voor de medicamenteuze behandeling van hypercholesterolemie heeft men de keuze


88

CBO_boekje

88

24-04-2001, 11:58

uit verschillende middelen, zij het dat tegenwoordig een duidelijke voorkeur bestaat voor cholesterolsyntheseremmende middelen (statines). Harsen en nicotinezuurderivaten komen pas in tweede instantie in aanmerking. Statines verlagen de cholesterolconcentratie door remming van de synthese van cholesterol in de lever, waardoor de cellulaire productie van cholesterol afneemt. De cholesterolconcentratie in het bloed daalt met 30-40%. De VLDLc- en LDLc-concentratie worden verlaagd, terwijl de HDLc-concentratie stijgt. Bij 1% van de gebruikers treden leverfunctiestoornissen op. Een andere bijwerking bij combinatie met bijvoorbeeld erytromycine en ciclosporine is myopathie. Een geringe stijging van de creatinekinase-activiteit is geen reden om de behandeling te staken. Voor en tijdens zwangerschap dient de toediening van deze medicamenten beëindigd te worden. Door andere middelen toe te voegen kan geprobeerd worden de cholesterolconcentratie verder te verlagen. Galzuurbindende harsen komen in aanmerking als de statines onvoldoende effect hebben: colestipol en colestyramine. Deze anionenwisselaars binden galzuren in het maagdarmkanaal tot onoplosbare complexen waardoor, afhankelijk van de dosering, de fecale galzuurexcretie toeneemt. Hierdoor wordt de enterohepatische circulatie onderbroken. Het cholesterolverlagende effect wordt deels tenietgedaan door een gelijktijdige toename van de cholesterolsynthese. Een combinatiebehandeling van harsen met cholesterolsyntheseremmende middelen heeft dan ook een veel sterkere cholesterolverlagende werking. De meest voorkomende bijwerkingen zijn maagdarmstoornissen, zoals een vol gevoel, obstipatie, oprispingen, buikpijn, braken en diarree. Hoewel door het binden van galzuren in principe de resorptie van vetoplosbare vitaminen wordt beïnvloed, komen deficiënties slechts zelden voor. Fibraten (gemfibrozil, bezafibraat, ciprofibraat) hebben een gering cholesterolverlagend effect. Sinds de introductie van de statines zijn de fibraten dan ook niet meer de middelen van eerste keus bij geïsoleerde hypercholesterolemie. Ze worden nog voornamelijk gebruikt bij hyperlipidemieën waarbij hypertriglyceridemie op de voorgrond staat of waarbij sprake is van gecombineerde hyperlipidemie. Ook hierbij zijn de meest voorkomende bijwerkingen maagdarmstoornissen, die meestal onschuldig maar wel hinderlijk kunnen zijn. Diarree, obstipatie, opgeblazen gevoel en flatulentie zijn de meest gemelde klachten. Nicotinezuur en het analogon acipimox hebben een krachtig effect op zowel de cholesterol- als de triglycerideconcentratie, maar geven frequent bijwerkingen.


89

CBO_boekje

89

24-04-2001, 11:58

Allereerst wordt door nicotinezuur het aanbod van vrije vetzuren aan de lever verlaagd als gevolg van de antilipolytische activiteit in het vetweefsel. Dit heeft tot gevolg dat de triglyceridesynthese in de lever en daarmee de VLDL-synthese wordt geremd. De verlaging van de VLDL-synthese gebeurt overigens zonder dat er een toename ontstaat van de conversie van VLDL naar LDL, zoals dat vaak het geval is bij fibraten. Nicotinezuur en acipimox worden voornamelijk gebruikt bij gecombineerde hyperlipidemieën. Bijwerkingen zijn onder meer ‘flushes’ en hoofdpijn ten gevolge van vasodilatatie in het hoofdhalsgebied. Andere bijwerkingen zijn onder andere zuurbranden en verergering van ulcuslijden, en ritmestoornissen.

Literatuur 1.

Havekes LM, Frants RR, Stiphout WAHJ van, et al. Familiaire hyperlipoproteïnemie. Pathofy siologie, geneti-

2.

Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, et al. Triglyceride- and cholesterol-rich lipoproteins have a differential effect on

ca, klinische verschijnselen en criteria voor diagnostiek. Hartbulletin 1989; 20: 131-5.

mild/moderate and severe lesion progression as assessed by quantitative coronary angiography in a controlled trial of lovastatin. Circulation 1994; 90: 42-9. 3.

Brunzell JD, Albers JJ, Chait A, et al. Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia. J Lipid Res 1983; 24: 147.

4.

Manninen V, Tenkanen L, Koskinen P, et al. Joint effects of serum triglyceride and LDL choleste rol and HDL cholesterol concentrations on coronary heart disease risk in the Helsinki Heart Study. Implications for treatment. Circulation 1992; 85: 37-45.

5.

Assmann G, Schulte H. Relation of high density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Am J Cardiol 1992; 70: 733-7.

6.

Castelli WP, Garrison RJ, Wilson PW, et al. Incidence of coronary heart disease and lipoprotein cholesterol

7.

Tanis BC, Westendorp R, Smelt HM. Effect of thyroid substitution on cholesterolaemia in patients with subcli-

levels: The Framingham Study. JAMA 1986; 256: 2835-8.

nical hypothyroidism: a re-analysis of intervention studies. Clin Endocrinol 1996; 44: 643-9.


90

CBO_boekje

90

24-04-2001, 11:58

APPENDIX 4.

LABORATORIUMASPECTEN MET BETREKKING TOT DE BEPALING VAN PLASMALIPIDEN

De totale-cholesterol-, ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol(HDLc)-, ‘lowdensity’- lipoproteïnecholesterol(LDLc)- en triglycerideconcentratie in het bloed zijn in de loop van de tijd per individu niet constant. Het probleem van wisselende waarden manifesteert zich duidelijk bij herhaling van lipidenanalyses bij patiënten. Wisselende laboratoriumwaarden zijn een reflectie van biologische, pre-analytische en analytische variatie. Als men uitgaat van een gestandaardiseerde voorbereiding van de patiënt en de bloedafnamecondities, en als men aanneemt dat de lipidenbepalingen worden verricht door een gestandaardiseerd laboratorium, is het grootste deel van de totale variatie te wijten aan biologische variatie.

Biologische variabiliteit De biologische variatie is een vast gegeven, dat niet beïnvloed kan worden. Gemiddelden en uitersten zijn weergegeven in tabel A4.1.

Tabel A4.1. Gemiddelden en uitersten van biologische intra-individuele variatie (in %) voor de concentraties van totale-cholesterol, HDLc, LDLc en triglyceriden gemiddelden 1-3

lipiden

(uitersten)4

totale-cholesterol

6,0

(1,7-11,6)

HDLc

7,5

(2,2-13,7)

LDLc triglyceriden

8,2

(2,0-15,3)

23,7

(5,3-74,0)

HDLc = ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol; LDLc = ‘low-density’-lipoproteïnecholesterol


91

CBO_boekje

91

24-04-2001, 11:58

Pre-analytische variatie De pre-analytische variatie dient geminimaliseerd te worden op de volgende wijze: – patiënten handhaven hun gewone voeding; hun gewicht is stabiel gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de bloedafname; – metingen worden uitgevoerd na ≥ 3 maanden na een ‘clinical event’ (bijvoorbeeld een niet-fataal hartinfarct); – bloedafname gebeurt als de patiënt 12 uur heeft gevast (alleen als triglycerideconcentratie moet worden bepaald); – bij voorkeur wordt ook de houding van de patiënt bij de bloedafname gestandaardiseerd.

Analytische meetfouten Er dient een onderscheid gemaakt te worden tussen een systematische en een toevallige meetfout.

Systematische meetfout Voor correcte risicoclassificatie en controle van patiënten dienen lipidenanalyses te worden uitgevoerd door gestandaardiseerde laboratoria. De systematische analysefout dient geminimaliseerd te worden, bij voorkeur door standaardisatie ten opzichte van Definitieve Methoden of Referentie Methoden van de Centers for Disease Control (CDC, Atlanta, V.S.). In Nederland dient vooralsnog een grote inspanning geleverd te worden om de juistheid van lipidenmeetresultaten te garanderen (zie verder).

Toevallige meetfout Toevallige variatie van de meting is onvermijdelijk. Gezien de verregaande graad van automatisering van de routinelipidenbepalingen worden de normen (zie tabel A4.2) echter doorgaans gemakkelijk gehaald.

Kwaliteitsaanbevelingen voor klinisch-chemische laboratoria Laboratoriumstandaardisatie Laboratoriumstandaardisatie voor lipidenbepalingen (totale-cholesterol,


92

CBO_boekje

92

24-04-2001, 11:58

HDLc, LDLc en triglyceriden) kan tot op heden, gezien de afwezigheid van universele en matrixongevoelige lipidencalibratoren, alleen gerealiseerd worden via een rechtstreekse monstervergelijking ten opzichte van de Referentie Methoden of de Definitieve Methoden. Daarbij dient het integrale analysesysteem geëvalueerd te worden (calibrator, eventuele voorbehandelingsstap, reagentia, applicatie op een specifieke analysator of spectrofotometer). In Nederland kunnen individuele klinisch-chemische laboratoria en fabrikanten voor standaardisatie van (HDL-)cholesterolconcentratiemeetmethoden ten opzichte van de Referentie Methoden terecht bij het Lipiden Referentie Laboratorium van het Centraal Klinisch Chemisch Laboratorium in het Academisch Ziekenhuis Rotterdam-Dijkzigt (Dr. Molewaterplein 40, 3015 GD Rotterdam, telefoon 010-4633493; contactpersoon: Dr. C.M. Boersma-Cobbaert). De controle op de juistheid gebeurt volgens erkende CDC-protocollen, door middel van een ‘split-sample’-beoordeling met natieve humane monsters (AACC Internet, adres: ‘http://www.aacc.org’).5 Het Lipiden Referentie Laboratorium is een permanent lid van het internationale Cholesterol Reference Method Laboratory Network van de CDC, Atlanta, Georgia, USA.5 Onder auspiciën van het CDC en in samenwerking met de Stichting Kwaliteitsbewaking Ziekenhuis Laboratoria (SKZL) wordt er in Nederland tevens gewerkt aan de ontwikkeling van universele lipidencalibratoren ten behoeve van de voorgenomen landelijke standaardisatie. Moderne inzichten ten aanzien van de gewenste analysekwaliteit hebben geleid tot verscherpte aanbevelingen.1-3 Klinisch-chemische laboratoria dienen thans te waarborgen dat de meting geschiedt met een totale meetfout (systematische en toevallige fout) van ≤ 9% voor de meting van de concentratie totalecholesterol, ≤ 13% voor HDLc, ≤ 12% voor LDLc en ≤ 15% voor triglyceriden. De minimale kwaliteitsaanbevelingen voor lipidenbepalingen in klinischchemische laboratoria zijn samengevat in tabel A4.2. Belangrijk is dat het criterium voor de totale meetfout maatgevend is en niet overschreden mag worden. Verder kan de totale meetfout beschouwd worden als een ‘error budget’, hetwelk willekeurig verdeeld mag worden over de systematische en de toevallige meetfout.


93

CBO_boekje

93

24-04-2001, 11:58

Tabel A4.2. Maximaal toegestane meetfouten volgens de kwaliteitsaanbevelingen met betrekking tot lipidenbepalingen voor klinisch-chemische laboratoria (volgens de National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurements, 1995)1-3 lipidenconcentratie

systematische fout in % ± ± ± ±

totale-cholesterol HDLc LDLc triglyceriden

3 5 4 5

toevallige fout in %

totale fout in %*

3 4 4 5

9 13 12 15

HDLc = ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol; LDLc = ‘low-density’lipoproteïnecholesterol. * Totale meetfout = (1,96 x toevallige fout) + absolute systematische fout.

Huidige situatie in Nederland met betrekking tot standaardisatie van de lipidenbepaling Totale-cholesterolconcentratie De cholesterolbepaling is landelijk vrij goed gestandaardiseerd via de SKZL en het Lipiden Referentie Laboratorium Rotterdam. Thans halen 70% van de klinische laboratoria in Nederland de juistheidslimiet voor cholesterol van ≤ 3% ten opzichte van de Abell-Kendall Referentie Methode; 95% van de laboratoria heeft een toevallige fout ≤ 3%.

HDLc-concentratie Voor HDLc is er nog geen landelijke standaardisatie bereikt. Recentelijk werd evenwel een samenwerkingsverband opgezet tussen het Lipiden Referentie Laboratorium Rotterdam en de SKZL met de bedoeling om de standaardisatie van de HDLc-bepaling landelijk te realiseren. In het laatste kwartaal van 1996 werd een pilotonderzoek uitgevoerd in 25 (14%) Nederlandse ziekenhuislaboratoria. In dit onderzoek werd geïnventariseerd welke de ‘state of the art’ was met betrekking tot de juistheid van de tot dusver gebruikte routine HDLc-meetmethoden. Met de gehanteerde chemische precipitatiemethoden voor HDLc bleek dat de helft van de laboratoria een gemiddelde systematische meetfout had van >± 5% en eenderde van de laboratoria een totale meetfout > 13%. Een vervolgtraject is opgesteld voor het bewerkstelligen van de landelijke HDLc-standaardisatie tegen eind 1998. De recentelijk geïntroduceerde directe HDLc-bepalingsmethoden worden in dit traject meegenomen.


94

CBO_boekje

94

24-04-2001, 11:58

LDLc-concentratie Vaak wordt de LDLc-concentratie berekend met de Friedewald-formule (wanneer aan de vereiste voorwaarden is voldaan). De LDLc-meetfout wordt in die gevallen bepaald door de meetfouten op cholesterol-, triglyceride- én HDLcbepalingen. In Nederland is nog geen landelijke standaardisatie gestart.

Triglycerideconcentratie Er is nog geen landelijke standaardisatie bereikt. De SKZL rapporteert naast de toevallige meetfout de zogenaamde landelijke ‘consensus’-gemiddelden. Deze gemiddelden zeggen hooguit iets over de onderlinge vergelijkbaarheid van de triglycerideresultaten tussen laboratoria, maar hebben geen betekenis voor het vaststellen van de juistheid. Bijkomend probleem is dat bijna geen enkel laboratorium corrigeert voor vrij glycerol.

Noodzaak van herhaalde metingen Omwille van de (normale) intra-individuele biologische variabiliteit, de toevallige meetfout en de pre-analytische variabiliteit is één enkelvoudige analyse niet representatief voor de gemiddelde toestand (‘homeostatische setpoint’) van de onderzochte patiënt.

Tabel A4.3. Impact van herhaalde bloedafnames op de betrouwbaarheid van de meting verondersteld

intraindividuele variatie in %

meetfout

totale-cholesterol 6 HDLc 7,5 triglyceriden 23,7

geobserveerd bij 2 maal meten

bij 3 maal meten

toevallige meetfout in %

totale meetfout in % SD†

totale meetfout in % SD†

3 4 5

4,7 6,0 17,1

3,9 4,9 14,0

9,3 11,8 33,6

7,6 9,6 27,4

HDLc = ‘high-density’-lipoproteïnecholesterol. * Geobserveerde totale meetfout = [(intra-individuele variatie)2 + (toevallige meetfout)2]0,5 / (aantal bloedmonsters)0,5. † De geobserveerde waarde bevindt zich met 95% betrouwbaarheid binnen het gebied van het werkelijke gemiddelde ± SD (95%-betrouwbaarheidsinterval = ± [(1,96 x totale meetfout) / (aantal bloedmonsters)0,5].


95

CBO_boekje

95

24-04-2001, 11:58

Rekening houdende met de gemiddelde biologische variatiecoëfficiënt van cholesterol-, HDLc- en triglycerideconcentratie (zie tabel A4.1), volstaat één enkelvoudige meting niet om een goede inschatting te krijgen van de werkelijke bloedspiegels (tabel A4.3). Daartoe dient herhaaldelijk bloed te worden afgenomen bij een patiënt, binnen een periode van 8 weken, met intervallen van minimaal één week. De seriële resultaten dienen vervolgens gemiddeld te worden. Afgaan op het gemiddelde van 2 maal onderzoeken betekent dat de onzekerheidsmarge √2 (= 1,41) kleiner wordt. Driemaal onderzoek doen en werken met het gemiddelde ervan verkleint de uitersten met een factor √3 (= 1,73). Vaker dan 3 maal meten levert weinig extra winst op en zou erg onpraktisch worden.

Conclusie Tweemaal meten dient als een minimale inspanning beschouwd te worden om de kwaliteit van de beoordeling te verbeteren. Aanbevolen wordt om minstens 2 seriële monsters af te nemen teneinde de beste benadering van de werkelijke uitgangswaarden te verkrijgen.1-3

Literatuur 1.

Bachorik PS and Ross JW, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurements. National Cholesterol Education Program Recommendations for Low-Density Lipoprotein Cholesterol Measurement: Executive Summary. Clin Chem 1995; 41: 1414-20.

2.

Warnick GR and Wood PD, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurements. National Cholesterol Education Program Recommendations for High-Density Lipoprotein Cholesterol Measurement: Executive Summary. Clin Chem 1995; 41: 1427-33.

3.

Stein EA and Myers GL, for the National Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein Measurements. National Cholesterol Education Program Recommendations for Triglyceride Measurement: Executive Summary. Clin Chem 1995; 41: 1421-6.

4.

Marcovina SM, Gaur VP, Albers JJ. Biological variability of cholesterol, triglyceride, low- and high-density lipoprotein cholesterol, lipoprotein(a), and apolipoproteins A-I and B. Clin Chem 1994; 40: 574-8.

5.

Laboratory Measurements of Lipids, Lipoproteins and Apolipoproteins. Standardization of Lipid and Lipoprotein measurements. Washington DC: AACC Press, 1994: 177-205.


96

CBO_boekje

96

24-04-2001, 11:58

Behandeling en preventie van coronaire hartziekten door verlaging van de plasmacholesterolconcentratie

Recommend Documents