BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Nyeri Pinggang Bawah atau Low Back Pain (LBP) Nyeri Pinggang Bawah merupakan penyakit yang banyak terjadi pada populasi dunia. Mengenai baik itu laki-laki atau perempuan, semua umur (namun umumnya berkisar dari umur 35-55 tahun), etnik dan berbagai tingkatan sosioekonomi (Slikker Ill et al,2012). 75-85% populasi pernah menderita nyeri pinggang bawah, minimal sekali sepanjang hidupnya. Dalam setahun insiden terjadinya nyeri pinggang bawah adalah 15% pada orang dewasa. Umumnya pasien akan membaik dengan cepat tanpa kehilangan fungsinya, walaupun kekambuhan adalah bagian dari perjalanan alamiahnya. Gejala kronik berkembang 5-10% pada penderita nyeri pinggang bawah. Nyeri Pinggang Bawah adalah penyebab utama dari disabilitas pada seseorang yang umurnya lebih kecil dari 50 tahun. Sumber nyeri terutama berasal dari diskus intervertebralis, sendi facet, vertebrae, struktur saraf, otot, ligamen dan fascia. Pada kebanyakan pasien, tidak ada patonatomi sebagai penyebab dasar yang diketahui. Namun bila patologinya diketahui, pengobatan bisa dilakukan lebih spesifik pada penyebabnya. Umumnya pengobatan langsung ditujukan pada mengurangi nyeri dan meningkatkan fungsi. Penanganan nyeri pinggang bawah masih merupakan tantangan bagi para klinisi,
terutama
bidang
orthopaedi.
Berbagai
variasi
pengobatan
dari
nonintervensi hingga intervensi dikembangkan. Umumnya modalitas yang dipilih 1
2
adalah kombinasi, dan evaluasinya tergantung dari penyebab nyeri, individualnya, sosial dan faktor pekerjaan. Adapun patofisiologi dari nyeri pinggang bawah masih belum sepenuhnya diketahui. Namun berbagai teori mengembangkan bahwa terjadinya nyeri pinggang bawah merupakan akibat proses degenerasi diskus intervertebralis, akan tetapi hubungan pasti keduanya belum jelas. Dengan berjalannya waktu, ketidakseimbangan produksi dan degradasi komponen matriks ekstraseluler dapat menyebabkan gangguan keseimbangan mekanik antara Nucleus Pulposus (NP) dan Annulus Fibrosus (AF), memberikan gambaran degenerasi IVD. Dengan adanya penuaan dan degenerasi, diskus intervertebralis dimana merupakan penyerap tekanan yang efisien, berubah menjadi jaringan ikat yang inkompeten, retak dan terbentuk fisura yang berkembang menjadi berbagai penyakit. Perubahan degenerasi pada diskus intervertebralis dapat menghasilkan nyeri diskogenik pada nyeri pinggang bawah.
2.2 Sendi Facet Lumbal 2.2.1 Anatomi Sendi Facet Lumbal Sendi facet merupakan sendi zygoapophiseal yang terdiri dari facet artikularis inferior dari vertebra yang berada lebih diatas dan facet artikularis superior pada vertebra dibawahnya. Setiap facet dilapisi oleh cartilage hialin dan sendi dibungkus oleh kapsul fibrous. Setiap sendi kapsul juga mengandung cairan synovial yang membuat struktur sendi ini adalah sendi synovial. Cartilage artikularis terdiri dari kondrosit, matrix ekstraseluler, air dan kolagen tipe II. Sama
3
seperti diskus intervertebralis, proteoglikan merupakan komponen penting dari cartilage artikularis dan mempertahankan hidrasi matriks. Sel synovial melapisi cartilage artikularis. Sel ini mensekresikan cairan synovial, yang menyebabkan pergerakan dengan gesekan minimal yang terjadi pada sendi dan juga untuk menyediakan nutrisi dari kondrosit. Sel synovial tipe A menyerupai makrofag, sedangkan tipe B menyerupai fibroblast. Makrofag secara normal terdapat pada sendi synovial. Ketika sendi mengalami kerusakan respon inflamasi dipicu dan makrofag synovial jumlahnya mencapai 30-40% dari keseluruhan isi sendi. Bersamaan dengan makrofag dan monosit, sitokin proinflamasi juga mengalami regulasi. Makrofag synovial melepaskan IL-1 β dan TGFα, yang menstimulasi angiogenesis, rekruitmen leukosit dan limfosit, proliferasi fibroblast dan sekresi protease.selain itu makrofag juga berinteraksi dengan sel T yang meningkatkan ekspresi mediator proinflamasi seperti IL-1α, IL-1 β, TGFα dan MMPs. Hal ini akan merangsang kaskade katabolic pada sendi dengan degradasi matriks, cedera kondrosit dan hilangnya proses homeostatic normal. Lebih lanjut, IL-1 β dan TGFα akan menstimulasi produksinya sendiri seperti menginduksi sel synovial dan kondrosit untuk mensekresikan IL-6, IL-8, faktor inhibisi leukosit dan menstimulasi produksi protease dan prostaglandin. Makrofag synovial ditemukan dengan jumlah yang lebih banyak pada pasien yang terinduksi. Sehingga makrofag synovial merupakan target unutk terapi biologis untuk mengurangi kaskade inflamasi pada sendi facet. Sendi facet juga memiliki peranan penting pada respon inflamasi dan nyeri. Ketika diskus intervertebralis mengabsorpsi tekanan kompresif, sendi facet
4
juga memiliki peranan penting untuk menahan beban. Beban berlebih secara kronis pada sendi facet dapat menyebabkan osteosrthritis dan osteofit dengan merusak cartilage artikularis. Ketika sendi facet mengalami stres, itu akan menjadi bentuk C atau biplanar dengan orientasi koronal. Perubahan pada sudut sendi meningkatkan absorpsi strain biomekanik baik pada sendi facet dan diskus intervertrebalis. Sedangkan diskus tidak lagi tegak lurus terhadap arah tekanan kompresif. Peningkatan tekanan diabsorpsi oleh diskus dan sendi facet akan menginduksi perubahan degeneratif. Inflamasi akan menyebabkan degradasi proteogikan dan juga konten air yang berkontribusi terhadap berkurangnya tinggi diskus dan kemampuan unutk mengabsorpsi tekanan. Rangkaian ini menyebabkan peningkatan tekanan pada sendi facet yang memiliki efek pada kaskade inflamasi yang mengubah cartilage hialin yang halus menjadi fibrokartilage. Fibrikartilage yang dihasilkan tidak memiliki kapasitas mekanik yang sama dan lebih sering mengalami degenerasi dengan tekanan. Sebagai tambahan, hilangnya cartilage artikular dan degenerasi sendi facet juga mengakibatkan kelemahan kapsul dan kejadian spondylolisthesis. Tulang subkondral normal, periosteum, synovium, otot dan tendon merupakan struktur dengan suplai vascular dan neural. Cartilage artikulr yang sehat pada facet adalah avaskular. Dengan degenerasi sendi dan rangkaian status katabolic, baik angiogenesis dan neurogenesis terjadi pada cartilage artikular avaskular secara normal. Hal yang sama juga terjadi pada diskus intervertebralis. Pada akhirnya serat saraf yang tidak terselubung myelin dan pembuluh darah berjalan bersama dari tulang subkondral hingga cartilage artikular. Penemuan
5
klinis pada perubahan ini mungkin menjelaskan kenapa pasien dengan penyakit sendi yang berat akan mengeluh nyeri terbakar, yang secara khusus ditemukan pada serat saraf yang tidak terselubung. Lebih lanjut, sitokin inflamasi seperti IL1 β dan TNFα meningkatkan sensitisasi serat saraf meningkatkan transmisi nyeri dan hiperalgesia. IL-1 β ditemukan dengan konsentrasi tinggi pada kapsul sendi facet mengimplikasikan faktor penting pada nyeri sendi facet.
Gambar.2.1 Gambar sendi facet lumbal. IAP, inferior articular process; SAP, superior articular process; cart, articular cartilage; men, meniscus (Kalichman & Hunter, 2007)
2.2.2 Prinsip Biomekanik Sebuah unit fungsional spinal terdiri dari 2 vertebrae, 1 IVD, sendi facet superior dan inferior dan ligamen penghubung. Unit spinal membentuk kompleks yang memungkinkan gerakan multiaksial dan tahanan dari tulang belakang, termasuk distribusi stress dari tekanan kompresi axial dan ekstrinsik. IVD
6
bertanggung jawab pada tahanan berat (load-bearing), absorpsi goncangan (shock absorption), dan mobilitas antar corpus vertebrae. IVD bertanggung jawab pada sepertiga tinggi tulang belakang. Sendi facet merupakan true synovial joint dengan fitur serupa sendi synovial. Sedangkan IVD merupakan struktur penahan beban dengan karakteristik unik berdasar komposisi dan organisasi AF dan NP. AF mengelilingi NP dan didesain menahan tekanan dan tarikan karena struktur fibrousnya. AF mengandung sel yang memproduksi kolage tipe I yang tersusun dalam lamellae konsentris. Fibril lolagen pada tiap lapisan berjalan parallel satu sama lain, dengan lapisan alternative berjalan pada arah berlawanan. Susunan ini memungkinkan diskus mengubah beban aksial ke stress tarikan sambil melakukan gerakan pada segmen vertebral. NP terletak di dalam AF dan didesain menahan beban kompresif. Adanya kandungan air pada NP memberikan media antara endplate dengan AF yang dinamik tetapi tidak dapat ditekan atau incompressible. Dengan cara ini, NP dapat berperan sebagai penyerap goncangan atau shock absorber. NP dapat melakukan hal tersebut dengan menciptakan tekanan hidrostatik karena kandungan proteoglikan dan tekanan negatifnya dapat menyerap dan menahan air. Hal ini menciptakan tekanan intradiskus positif dan dapat mendistribusikan tekanan pada saat beban diberikan pada NP melalui end plate tulang subkondral. Akan tetapi, AF berperan dalam menahan NP pada sat terkompresi dan mengubah peningkatan tekanan NP menjadi stress tarikan pada AF. Jikan beban konstan diberikan pada NP, terjadi pengeluaran cairan pada NP dan ketinggian NP semakin berkurang dengan berjalannya waktu. Jika beban dilepas, tinggi NP akan kembali perlahan.
7
Tekanan osmotic yang terbentuk dalam NP menyebabkan influx cairan dari jaringan sekitar. Fenomena keluarnya cairan atau disebut creep phenomenon menyebabkan variasi diurnal regular pada tinggi IVD.
2.2.3 Nyeri yang dimediasi proses Inflamasi Nyeri pada tulang belakang berasal dari interverebral diskus, sendi facet, serat saraf, korpus vertebra, ligament, dan otot paraspinal. Diperkirakan 40% nyeri berasal dari masalah pada intervertebral diskus (Battie,2004). Pada proses degenerative pada diskus akan terjadi penurunan jumlah cairan pada nucleus pulposus yang memicu robekan annulus fibrosus. Robekan pada annulus fibrosus memicu pertumbuhan pembuluh darah dan nociceptor pada bagian luar dan dalam annulus. Stimulasi dari nociceptor dan stimulasi cytokine inflamasi akan menyebabkan hiperalgesia yan g umum terjadi pada nyeri punggung belakang. Mediator inflamasi memicu adanya nyeri melalui jalur biokimia. Adapun mediator yang terlibat antara lain IFN gamma, IL-1β dan TNF α. Mediator tersebut ditemukan pada pasien dengan keluhan nyeri punggung bawah walaupun dalam pemeriksaan radiologi ditemukan sedikit kelainan. Keluhan nyeri bahkan ditemukan sangat minimal pada pasien dengan nyeri punggung bawah yang telah mengalami degenerasi berat.
2.2.4 Pathogenesis Kaskade Inflamasi Produksi proteoglikan akan berkurang karena umur dan degenerasi, menyebabkan penurunan dari konten air, tinggi diskus, dan kemampuan menahan
8
beban kompresif. Konten Aggrecan ditemukan menurun secara spesifik pada tahap awal penyakit diskus intervertebral. Inflamasi yang dipicu oleh perubahan degeneratif juga menyebabkan kaskade katabolik dalam diskus yang nantinya mengurangi proteoglikan dan disorganisasi matriks kartilago artikular end plate. Matriks
metalloproteinase
(MMPs),
ADAMTs
disintegrin,
dan
metalloproteinase dengan trombospondin adalah enzim degradatif mayor dari proteoglikan dan kolagen diskus, dan juga sebagai kontributor utama dalam degenerasi diskus intervertebralis. Protein-protein ini diproduksi oleh sel menyerupai kondrosit di dalam nukleus pulposus dan bagian dalam annulus fibrosus (William,2002). Inhibitor dari metalloproteinase (TIMPs) meregulasi aktifitas dari enzim degradatif ini untuk menjaga keseimbangan homeostatik dari matriks. Tetapi, disregulasi dari level MMPs, ADAMTs, dan TIMPs dan menghasilkan net katabolisme dan degenerasi diskus. Cedera pada diskus intervertebralis dapat menginduksi sel diskus memproduksi mediator inflamasi interleukin 1β (IL-1β) dan TNFα. IL-1β adalah sitokin utama yang bertanggung jawab memperluas respon inflamasi dari diskus, dan telah ditunjukkan bahwa peningkatan dari level IL-1β meningkat dengan keparahan dari degenerasi diskus (Julio,1997). IL-1β menyebabkan katabolisme dengan meningkatkan ekspresi gen matriks metalloproteinase 3 (MMP-3), MMP13 dan ADAMTS-4 dan menurunkan gen anabolik untuk homeostasis matriks (seperti aggrecan, kolagen tipe II, dan kolagen tipe I). Selain itu IL-1β juga menginduksi nitrit oksida (NO), IL-6 dan Prostaglandin E2 (PGF2), yang nantinya mempercepat kaskade inflamasi menuju net katabolisme dan mempercepat
9
kaskade inflamasi. IL-6 secara spesifik ditemukan menurunkan kolagen dan RNA aggrecan, juga sintesis dari proteoglikan. IL 6 juga meningkatkan ekspresi gen dari MMP-3 dan TNFα. TNF-α adalah sitokin utama yang lain yang bertanggung jawab untuk peningkatan kaskade katabolik. Sama seperti IL-1β, TNF-α juga mengubah keseimbangan homeostatis dari protein matriks. TNF-α menurunkan ekspresi gen dari aggrecan dan kolagen tipe II tetapi meningkatkan ekspresi MMP-1, MMP-3 dan MMP-13 dan juga ADAMTS-4 dan ADAMTS-5. TNF-α juga menstimulasi IL-6, IL-8 dan PGE2. TNF-α juga ditemukan meningkat pada pasien dengan degenerasi diskus intervertebralis
2.2.5 Respon terhadap Kaskade Inflamasi Cedera pada diskus seperti robekan pada annulus fibrosus, mengubah karakteristik histologis dari diskus. Studi histologis dari pasien dengan nyeri diskogenik menunjukkan jaringan granulasi bervaskular di sepanjang robekan annular. Jaringan bervaskular ini meluas dari bagian luar annulus, melalui bagian dalam annulus sampai ke nukleus pulposus. Jaringan granulasi yang baru mengandung peningkatan jumlah dari Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), Fibroblast Growth Factor (FGF) dan Transforming Growth Factor 1β (TGF-1β) jika dibandingkan dengan diskus yang tidak cedera. Vaskularisasi yang baru dari diskus membiarkan penghantaran dari makrofag dan sel mast sebagai sitokin inflamasi tambahan. Selain untuk aktifitas katabolik primer, makrofag juga menginduksi peningkatan ekspresi dari sitokin inflamasi terutama IL-6 dan IL-8.
10
Sebuah jalur yang rumit menghubungkan sitokin-sitokin ini mencapai puncak progresi dari respon inflamasi dan katabolik di dalam diskus tersebut. Neurogenesis terjadi bersamaan dengan angiogenesis pada diskus yang cedera. IL-1β dan TNF-α dilepaskan oleh sel annular yang cedera dan menyebabkan peningkatan regulasi Nerve Growth Factor (NGF) dan Brainderived Neurotrophic Factor (BNP) dalam nukleus pulposus. Molekul-molekul ini menginduksi pertumbuhan dari axon sensoris dan neuron sensori nosiseptif, dan peningkatan kelangsungan hidup neural. Neuron yang baru akan menginnervasi
diskus
intervertebralis,
dan
berkontribusi terhadap
nyeri
diskogenik. Selain menstimulasi pertumbuhan dari serat saraf, NGF juga mensensitisasi nosiseptor yang menyebabkan hiperalgesia. Nyeri ini akan diperburuk oleh mediator inflamasi yang mengiritasi ujung saraf yang baru, sehingga meningkatkan gejala hiperalgesia.
Tabel 2.1 Molekul Inflamasi yang terlibat dalam Degenerasi Diskus Molekul
Molekul Inflamasi
Mekanisme Aksi
Inflamasi IL-1β
Interleukin 1 Beta
Molekul inflamasi mayor dalam degenerasi spinal
Meningkatkan
katabolisme
dengan
meningktakan ekspresi untuk MMP, ADAMTS, NO, IL-6, PGE2, IL-1β Menurunkan anabolisme dengan cara
11
menurunkan proteoglikan dan RNA kolagen Up-regulasi NFG, BDGF, VEGF, sensitisasi serat saraf TNF-α
Tumor
Necrosis
Alpha
Factor Molekul
inflamasi
mayor
dalam
degenerasi spinal Meningkatkan
katabolisme
dengan
meningktakan ekspresi untuk MMP, ADAMTS, NO, PGE2, IL-6, IL-8 Menurunkan anabolisme dengan cara menurunkan proteoglikan dan RNA kolagen Up-regulasi NFG, BDGF, VEGF, sensitisasi
serat
saraf,
memicu
ossifikasi ligamentum flavum IL-6
IL-6
Menurunkan sintesis kolagen dan proteoglikan
INOS
Inducible Synthase
Nitric
Oxide Mengkatalisis sintesis dari NO yang bereaksi dengan superoksida untuk membuat oxidant yang merusak sel, mengurangi produksi proteoglikan, dan memicu ossifikasi ligamentum flavum
12
PGE2
Prostaglandin 2
Menurunkan
sintesis
proteoglikan,
mensensitisasi serat saraf, memicu fibrosis dan ossifikasi ligamentum flavum MMP
Matrix Metalloproteinases Protease yang mendegradasi satu dari beberapa
komponen
matriks
ekstraseluler ADAMTs
A
Disintegrin-like
Metalloprotease
and Metalloproteinase
spesifik
with memerintahkan
yang
degradasi
Thrombospondin Tipe 1 proteoglikan motifs
Tabel 2.2 Protein Katabolik yang terlibat dalam Degenerasi Diskus Protein
Inhibitor
Mekanisme Aksi dari Inhibitor
Katabolik IL-1β
IL-1 receptor antagonist (IL1-Ra)
sel imun, epitel, sel stromal, adiposit, dan
Soluble IL-1 receptor (Domain
Produksi inhibitor IL-1 disekresi oleh
hepatosit
ekstraselular IL-1R menghambat IL-1β dalam 2 tahap
dari reseptor IL-1 tipe mencegah pemrosesan dari propeptid dan II)
memblok interaksi IL-1β matur dengan reseptor IL-1 Tipe 1
13
TNF-α
TNF-α
monoclonal Reseptor TNF-α terlarut atau berikatan dengan reseptor TNF-α transmembran
antibody
Menghambat TACE mencegah aktivasi Inhibitor
dari
convertase
TNF-α dari TNF-α dan molekul proinflamasi lain enzyme
(TACE) IL-6
IL-6 receptor antibody Antibodi
monoclonal
yang
melawan
reseptor IL-6 MMP
Tissue
of Secara natural terlarut dan inhibitor yang
Metalloproteinase
berikatan
(TIMP)
metalloproteinase
ADAMTs Tissue
PGE2
inhibitors
inhibitors
dengan
dari
of Secara natural terlarut dan inhibitor yang
Metalloproteinase
berikatan
(TIMP)
metalloproteinase
Cyclooxygenase (COX) Menghambat inhibitors
membran
dengan
membran
konversi
dari
dari
asam
arachidonat menjadi prostaglandin
Cedera pada diskus mengganggu homeostasis normal diskus dan menyebabkan perubahan mekanis dari tulang belakang. Hal ini menggambarkan tahap disfungsi dari klasifikasi Kirkaldy-Willis dan Farfan. Perubahan dalam pembebanan meningkatkan kebutuhan dalam jaringan musculoskeletal dan menurunkan stabilitas seluruh tulang belakang. Diskus intervertebralis merespon peningkatan beban mekanis dengan remodeling arsitektur yaitu dengan sklerosis
14
ditambah dengan osteofit dalam upaya untuk menstabilkan kembali, jadi berprogesi ke tahap akhir dari klasifikasi Kirkaldy-Willis dan Farfan. Kehilangan dari proteoglikan menyebabkan penurunan tinggi diskus dan penurunan resistensi terhadap kompresi. Pembebanan abnormal dari tulang belakang menyebabkan kehilangan organisasi dari matriks normal dan meningkatkan kematian sel dalam annulus dan end plate kartilagenus.
2.3 Osteoarthritis (OA) Lumbal 2.3.1 Karakteristik OA Karateristik OA adalah rusaknya tulang rawan dan perubahan dari subchondral bone. OA lumbal adalah proses degenerasi tulang belakang pada daerah lumbal yang melibatkan
three joint complex, yang ditandai dengan
penyempitan diskus intervertebralis, terbentuknya osteofit dan degenerasi pada facet joint.Ketiga komponen ini saling mempengaruhi dan menimbulkan keluhan nyeri pinggang. Kirkaldy – Willis dan Parfan (1983) mengajukan 3 tanda klinis dan stadium biomekanik pada degenerasi tulang belakang yaitu : discdysfunction, instability dan stability. Degenerasi tulang belakang meliputi Disc Degeneration (DD), facet joint OA (OA Facet joint), perubahan komponen otot dan proses degenerasi pada ligament (Fujiwara et all, 2000)
2.3.2 Patofisiologi OA lumbal Proses OA diawali dengan adanya abnormalitas pada biomekanik dan/atau tulang rawan. Setelah itu banyak faktor yang akan mempengaruhi terjadinya OA
15
yaitu : mechanotransduction, adanya peranan dari protease, protease inhibitor dan sitokin dalam terjadinya degradasi tulang rawan dan mekanisme perbaikan tulang rawan, serta adanya kontribusi berbagi faktor risiko seperti obesitas, usia, deposisi mineral, hormonal dan kontrol neurogenik abnormal. OA lumbal merupakan proses yang sama dengan OA pada sendi diarthrodial
lainnya.
Degenerasi
tulang
rawan
akan
berujung
menjadi
pembentukan erosi yang awalnya fokal hingga difus, dengan sklerosis dari tulang subkondral. Hipertrofi facet, malalignment apopyseal, dan pembentukan osteofit dapat
menyebabkan
penyempitan
pada
canalis
spinalis
atau
foramen
intervertebralis dan dapat menyebabkan stenosis central atau lateral. Destabilisasi dari three joint complex (diskus intervertebralis dan dua sendi facet) dapat menyebabkan intabilitas spondilolistesis degeneratif dan skoliosis. Beberapa penelitian menyebutkan adanya perubahan degeneratif yang lebih sering pada sendi facet superior daripada sendi facet inferior. Kerusakan tulang rawan terjadi terutama pada margin permukaan sendi, bagian sentral umumnya tetap baik. Facet superior sering menunjukkan kerusakan pada kutub superior, dimana saat gerakan flexi facet inferior akan menyebabkan tekanan maksimal. Facet bagian inferior menunjukkan kerusakan tulang rawan baik pada superior maupun kutub inferior, dimana kontak tulang antara kutub inferior dari facet inferior dan lengkungan dari facet superior dapat terjadi pada gerakan ekstensi. DePalma dkk menemukan bahwa pembentukan osteofit lebih jarang pada sendi facet daripada defek tulang rawan. Dan lebih sering terbentuk pada facet
16
superior pada margin lateral dimana kapsul dorsal menempel (DePalma,2006). Kapsul cenderung menjadi lebih kecil dan tipis dengan adanya perubahan degeneratif pada sendi facet lumbal, gerakan sendi kemungkinan akan terbatas oleh karena perubahan struktur pada kapsul tersebut. Kista sinovial, suatu pengantongan dari membran sinovial dari sendi facet, awalnya didefinisikan sebagai suatu kista para-artikular sekunder dari proses yang terjadi akibat proses degeneratif (Barry,1997). Kista sinovial terutama ditemukan pada sendi facet L4-L5 (65%), juga pada L5-S1 (31%) dan L3-L4 (4%). Kista ini dapat membentuk suatu struktur kistik berbatas tegas dengan kalsifikasi pada dinding kista. Pada penelitian oleh Doyle dan Merriles terhadap 303 MRI pada populasi yang simptomatik, ditemukan adanya kista sinovial yang secara independen berhubungan dengan meningkatnya grade dan frekuensi OA sendi facet (Doyle,2004). Mereka juga mendapatkan tidak adanya hubungan antara terjadinya kista sinovial dengan beratnya derajat diskus. Hipertrofi dari prosesus artikularis juga telah disebutkan dalam beberapa penelitian sebagai tanda dari OA sendi facet, dimana sering disebut hipertrofi sendi facet. Namun Barry dan Lievesley pada penelitian terhadap CT dari 100 pasien, menemukan bahwa dari 13 pasien dengan sendi facet degeneratif dan dengan diskus yang normal tidak ditemukan adanya pembesaran pada sendi facet dibandingkan dengan 35 pasien dengan penyakit diskus. Mereka menyimpulkan bahwa istilah hipertrofi sendi facet tidak digunakan bila ditemukan kelainan OA pada CT, oleh karena sendi ini tidak lebih besar daripada sendi facet normal (Barry,1997).
17
2.3.3 Imaging Pada OA lumbal Metode diagnostik standar yang digunakan untuk mengevaluasi degenerasi lumbal adalah dengan foto polos, CT scan dan MRI. Foto polos, bila tidak disertai dengan gambaran oblik tidak banyak membantu dalam menegakkan degenerasi lumbal. Gambaran oblik mempunyai sensitivitas 55% dan spesifisitas 69% dalam membedakan ada atau tidaknya gambaran penyakit pada sendi facet. Untuk membedakan gambaran penyakit yang ringan, sedang dan berat, gambaran oblik mempunyai spesifisitas yang lebih tinggi yaitu 94%, tetapi memiliki sensitivitas yang lebih rendah, yaitu 23%. Oleh karena sendi facet terletak dalam posisi oblik dan memiliki konfigurasi melengkung hanya bagian yang paralel dengan sinar x yang tampak. Foto polos juga memiliki keterbatasan yang signifikan dalam mendeteksi OA Lumbal pada fase awal. Oleh karena itu foto polos selain mudah didapatkan, murah dan relatif tidak berbahaya, sangat baik digunakan untuk skrining awal dari OA Lumbal (Pathria,1987). Pemeriksaan radiografi awal pada pasien dengan keluhan nyeri yang disebabkan oleh kelainan pada sendi facet lumbal adalah foto polos yang meliputi gambaran AP. Lateral dan Oblik. Konfigurasi yang melengkung dan orientasi sagital dari sendi facet lumbal mengurangi kegunaan dari proyeksi lateral dan frontal. Namun dari proyeksi lateral, pemeriksa bisa mendapatkan informasi yang berguna dari profi isthmus seperti defek dari pars interartikularis, dan juga dapat menunjukkan angulasi pada sendi facet. Proyeksi oblik 45 derajat yang dilakukan dengan mengarahkan sinar paralel terhadap sendi facet cukup untuk mendiagnosis kelainan pada sendi facet lumbal (Varlotta,2010).
18
Gambar 2.2 Gambaran foto polos oblik tulang belakang lumbal.
Sendi facet tampak tervisualisasi secara jelas pada view ini. Level L3-L4 menunjukkan gambaran sendi facet yang normal (panah tebal). L4-L5 menunjukkan gambaran sendi facet yang menyempit dan mengalami proses degenerasi (panah tipis). (Varlotta et al., 2010). Dibandingkan dengan foto polos, CT scan meningkatkan kemampuan diagnostik dari sendi facet karena kemampuannya untuk menggambarkan sendi facet pada potongan aksial dan dengan kontras yang tinggi antara struktur tulang dan jaringan lunak sekitarnya. Kelainan-kelainan yang dapat dievaluasi dari CT antara lain adalah pembentukan osteofit,hipertrofi prosesus artikularis, penipisan tulang rawan, fenomena sendi vakum, kista sinovial dan subkondral, dan kalsifikasi dari kapsul sendi. Oleh karena CT menggambarkan detail dari tulang
19
lebih jelas dan relatif murah, CT merupakan metode pilihan untuk imaging dari OA lumbal. Beberapa penelitian telah menggambarkan bahwa MRI kurang akurat untuk mengevaluasi OA sendi facet dibandingkan dengan CT. Fujiwara dan kawan-kawan mendapatkan bahwa MRI cenderung lebih merendahkan derajat keparahan OA dibandingkan dengan CT (Fujiwara,1999). MRI kurang sensitif dalam menggambarkan batas korteks dari tulang, dan penipisan dari tulang rawan tidak dapat diukur secara akurat dengan MRI oleh karena efek volume parsial dan artifak pergeseran kimia. Leone dan kawan-kawan menemukan bahwa CT secara jelas menggambarkan tanda karakteristik dari arthropati, walaupun tidak bisa menilai kerusakan tulang rawan pada fase awal proses degeneratif.
2.4 Hubungan antara Osteoarthritis, Usia dan Jenis Kelamin Usia merupakan salah satu faktor risiko terjadinya OA, terutama usia tua. Baik itu pada laki-laki maupun pada perempuan. Namun perempuan, terutama perempuan menopause, memiliki risiko yang lebih tinggi dikarenakan faktor hormonal, yang hingga saat ini masih banyak diteliti. Menopause berasal dari kata men dan pauseis yang berasal dari bahasa Yunani yang pertama kali digunakan untuk menggambarkan berhentinya haid (Prawirodihardjo,2003). Menopause adalah terhentinya siklus menstruasi secara permanen oleh karena penurunan sekresi hormon oleh ovarium yang dapat terjadi secara natural atau disebabkan karena operasi, kemoterapi atau radiasi. Menopause dapat dikatakan natural bila
20
seseorang mengalami amenorrhea (tidak mengalami siklus haid) selama 12 bulan dan tidak terdapat kelainan patologis (Nelson,2005). Menopause dibagi menjadi 3 tahapan. Fase pra menopause berawal antara usia 40 tahun dan merupakan jangka waktu sebelum terjadi fase peri menopause. Fase peri menopause merupakan saat berlangsungnya perubahan siklus menstruasi dan endokrin, namun belum mencapai 12 bulan amenorrhea. Fase terakhir adalah post menopause yang dimulai saat menstruasi terakhir, tetapi baru disadari setelah terjadi amenorrhea selama 12 bulan (Prawirodihardjo,2003; Nelson,2005). Prevalensi OA pada perempuan dan laki-laki adalah mirip hingga usia 50 tahun, tetapi setelah itu lebih banyak terjadi pada perempuan (Sniekers,2010). Kellgren dan Moore mendeskripsikan sebagai menopausal arthritis pada kelompok perempuan dengan Heberden’s node yang karakteristik timbulnya gejala dan keterlibatan pada sendi-sendi dengan onset yang cepat. Dinamakan Primary Generalised Osteoarthritis. Pada penelitian berbasis populasi, kelompok perempuan dengan umur pertengahan, kejadian OA lebih banyak terjadi pada fase peri dan post menopause. Dari beberapa penelitian tersebut menyimpulkan bahwa adanya hubungan antara onset terjadinya OA dan menopause (Sniekers,2010). Terjadinya OA pada kebanyakan perempuan dengan umur pertengahan masih belum dapat diketahui secara pasti penyebabnya. Namun beberapa sumber mengaitkan dengan perubahan hormon saat terjadinya menopause. Salah satunya yaitu estrogen. Estrogen memiliki efek langsung pada jaringan sendi, karena adanya reseptor estrogen pada kondrosit tulang rawan manusia.
21
2.5 Osteoarthritis dan IL-6 2.5.1 IL-6 IL-6 dahulu dikenal dengan sebagai IFN-β2, hepatocyte stimulating factor dan plasmacytoma growth factor merupakan sitokin yang berfungsi pada imunitas bawaan maupun didapat. IL-6 dibentuk oleh banyak sel dan mempengaruhi banyak sasaran. Sumber utama dari IL-6 adalah makrofag dan limfosit didaerah inflamasi. IL-6 dapat juga diproduksi oleh sel tulang dibawah pengaruh hormone osteotropik (PTH, 1,25- Dihidroksi vitamin D3) dan Interleukin-1. Selain berperan dalam proses
imunologi dan inflamasi, IL-6 juga berperan penting
dalam metabolisme tulang melalui induksi osteoklastogenesis dan merangsang aktifitas osteoklas. IL-6 meningkatkan pembentukan sel osteoklas, terutama apabila kadar hormone estrogen menurun (Hashizume,2011). IL-6 menstimulasi pembentukan precursor osteoklas dari unit pembentuk koloni granulosit makrofag dan meningkatkan jumlah osteoklas in vivo, yang menyebabkan peningkatan resorpsi tulang, yang berkontribusi pada perubahan spondiloarthrosis dan degenerasi diskus intervertebralis (Hoy S et al, 2012). Demikian pula Ershler, Harman & Keller (2002) menemukan peningkatan IL-6 pada penuaan dan penderita menopause. Sehingga diduga bahwa IL-6 merupakan salah satu sitokin yang memegang peranan penting dalam proses penyerapan tulang, melalui pengaruh aktivitas sel osteoklas, termasuk pada tulang subchondral. Pada OA membran sinovial, sitokin yang memiliki peranan penting adalah interleukin (IL)-1β, Tumor Necrosis Factor (TNF)-α, IL-6, Leucemic Inhibitor Factor (LIF) dan IL-17. IL-6 berperan dalam patofisiologi terjadinya OA melalui
22
tiga cara yaitu meningkatkan jumlah sel inflamasi pada jaringan synovial, menstimulasi proliferasi kondrosit, dan meningkatkan efek IL-1 dalam peningkatan sintesis Matrix Metalloproteinase (MMP) serta penghambatan produksi proteoglikan.
2.5.2 Hubungan antara IL-6 dan OA Sitokin mempunyai peranan yang penting di dalam degenerasi tulang rawan sendi (Tsuchida,2012). Beberapa sitokin memiliki peranan di dalam patogenesis terjadinya OA. Studi dari Kaneko dkk serta Sohn dkk yang mana mengobservasi peningkatan kadar IL-6 dan IL-8 dalam serum dan cairan sendi menghasilkan kesimpulan bahwa terjadinya peningkatan kadar sitokin dalam darah dan cairan sendi pada penderita OA (Livshits, et al, 2009). Pada penelitian lainya, peningkatan mediator inflamasi, termasuk IL-6, ditemukan pada serum dan cairan synovial pada pasien OA (tsuchida,2012). Peranan IL-6 pada OA masih merupakan kontroversi. Peningkatan IL-6 saat proses inflamasi, mengaktifkan sel B, sel T dan memediasi inflammatory cells menuju lokasi terjadinya inflamasi. Di sisi yang lain, blokade pada reseptor IL-6 sangat efektif di dalam pengobatan Rheumatoid Arthritis (Jones et al, 2010). Namun pada zymosan-induced model dari sendi yang terjadi inflamasi, diteliti bahwa IL-6 memiliki peranan ganda yaitu mengurangi kehilangan proteoglycan pada fase akut, tetapi menimbulkan terjadinya osteofit pada fase kronik (Van de Loo et al, 1997). Pada penelitian lainnya, ditemukan pada tikus dengan defisiensi IL-6 menunjukkan peningkatan
23
kadar kerusakan tulang rawan pada spontaneus aging model (de Hooge et al, 2005). Cedera pada diskus intervertebralis dapat menginduksi sel diskus memproduksi mediator inflamasi : IL-1β, dan TNF-α. IL-1β adalah sitokin utama yang bertanggung jawab memperluas respon inflamasi dari diskus, dan telah ditunjukkan bahwa peningkatan dari level IL-1β meningkat sesuai dengan keparahan degenerasi diskus. Selain itu IL-1β juga menginduksi nitrit oksida (NO), IL-6 (IL-6) dan Prostaglandin E2 (PGF2) yang nantinya akan mempercepat kaskade inflamasi.
