BAB I PENDAHULUAN Dalam keadaan normal, sistem imun dapat membedakan self antigen (antigen tubuh sendiri) dari antigen asing, karena tubuh mempunyai toleransi terhadap self antigen (self-tolerance), tetapi pengalaman klinis menunjukkan bahwa adakalanya timbul reaksi autoimunitas. Idealnya, sistem imun dapat memelihara keseimbangan antara respon yang efektif terhadap antigen lingkungan dan sistem pengendalian terhadap sejumlah molekul yang mempunyai kemampuan merusak diri sendiri.1,2 Autoimunitas adalah respon imun terhadap antigen jaringan sendiri yang disebabkan oleh kegagalan mekanisme normal yang berperan untuk mempertahankan self-tolerance sel B, sel T atau keduanya. Potensi untuk autoimunitas ditemukan pada semua individu oleh karena limfosit dapat mengekspresikan reseptor spesifik untuk banyak self-antigen.3 Autoimunitas terjadi karena self-antigen yang dapat menimbulkan aktivasi, proliferasi serta diferensiasi sel T autoreaktif menjadi sel efektor yang menimbulkan kerusakan jaringan dan berbagai organ. Respons terhadap self-antigen melibatkan komponen-komponen yang juga terlibat dalam respons imun, seperti antibodi, komplemen, komleks imun, dan cell mediated immunity. Baik antibodi maupun sel T atau keduanya dapat berperan dalam patogenesis penyakit autoimun.3,4,5 Dalam populasi, sekitar 3,5 % orang menderita penyakit autoimun. 94 % dari jumlah tersebut berupa penyakit Grave (hipertiroidism), diabetes melitus tipe 1, anemia pernisiosa, artritis reumatoid, tiroiditis, vitiligo, sklerosis multipel dan LES (Lupus eritematosus sistemik). Penyakit diemukan lebih banyak pada wanita (2,7 kali dibanding pria).3 Dalam autoimunitas, antigen disebut autoantigen, sedang antibodi disebut autoantibodi. Sel autoreaktif adalah limfosit yang mempunyai reseptor untuk autoantigen. Bila sel tersebut memberikan respon autoimun, disebut SLR (sel limfosit reaktif). Pada orang normal, meskipun SLR terpajan dengan autoantigen, tidak selalu terjadi respons autoimun oleh karena ada sistem yang mengontrol reaksi autoimun.3
1
BAB II RUANG LINGKUP DAN ETIOLOGI A. RUANG LINGKUP Dalam kaitannya dengan fenomena autoimun harus dibedakan antara pengertian respon autoimun dan penyakit autoimun. Respons autoimun selalu dikaitkan dengan didapatkannya autoantibodi atau reaktivitas limfosit terhadap antigennya sendiri. Respons autoimun tidak selalu harus mempunyai kaitan dengan penyakit autoimun yang dideritanya, bahkan respon autoimun tidak selalu menampakkan gejala penyakit autoimun.6 Idealnya adalah apabila kita dapat menerapkan istilah ‘penyakit autoimun’ pada kasuskasus di mana dapat diperlihatkan bahwa proses autoimun berperan pada patogenesis penyakit dan bukan keadaan di mana autoantibodi yang tidak berbahaya terbentuk setelah kerusakan jaringan, misalnya antibodi terhadap jantung yang muncul setelah infark miokard. Namun, peran autoimunitas pada banyak kelainan masih belum jelas, sehingga untuk memudahkan kita anggap bahwa semua penyakit yang berkaitan erat dengan pembentukan autoantibody adalah ‘penyakit autoimun’, kecuali kalau dapat diperlihatkan bahwa fenomena imunologis yang ada adalah murni merupakan fenomena sekunder.2 Penyakit autoimun dapat diklasifikasikan menjadi dua golongan, menurut mekanisme terjadinya, yaitu melalui antibodi/humoral, kompleks imun, selular, selular dan humoral atau menurut organ yang menjadi sasaran yaitu organ spesifik dan non organ spesifik atau sistemik.3 1. Klasifikasi Penyakit Autoimun Menurut Organ yang Terlibat Contoh alat tubuh yang menjadi sasaran penyakit autoimun adalah darah, saluran cerna, jantung, paru, ginjal, susunan saraf, endokrin, kulit, otot, alat reproduksi, telinga-tenggorok dan mata.3 Berdasarkan organ yang menjadi sasaran , penyakit-penyakit autoimun dapat dianggap membentuk spektrum. Suatu upaya untuk mengelompokkan penyakit-penyakit utama yang dianggap berkaitan dengan autoimunitas dalam suatu spektrum penyakit autoimun yang organ spesifik dan non organ spesifik (sistemik) diperlihatkan pada tabel 1.2,3
2
Tabel 1. Spektrum Penyakit Autoimun2,3 SPESIFIK ORGAN
NON SPESIFIK ORGAN
Tiroiditis Hashimoto Miksedema primer Tirotoksikosis Anemia penisiosa Gastritis atopik autoimun Penyakit Addison Menopause prematur (beberapa kasus) Infertilitas pada pria (beberapa kasus) Miastenia gravis Diabetes juvenil Sindroma Goodpasture Pemfigus vulgaris Pemfigoid Oftalmia simpatetik Uveitis fakogenik Sklerosis multipel (?) Anemia hemolitik autoimun Purpura trombositopenik idiopatik Leukopenia idiopatik Sirosis bilier primer Hepatitis kronik aktif dengan HBsAg negatif Sirosis kreptogenik Kolitis ulserativa Sindroma Sjögren Artritis reumatoid Skleroderma Granulomatosis Wegener Poly/dermatomiositis LE diskoid Lupus eritematosus sistemik (SLE)
Pada salah satu ujung spektrum kita lihat penyakit autoimun spesifik organ dengan autoantibodi spesifik organ. Penyakit Hashimoto pada kelenjar tiroid merupakan satu contoh yang menunjukkan lesi spesifik pada tiroid yang diinfiltrasi dengan sel-sel mononuklear (limfosit, histiosit, sel plasma), destruksi sel-sel folikuler dan pembentukan pusat germinal, disertai produksi antibodi dengan spesifisitas absolut terhadap unsur-unsur tertentu kelenjar tiroid.2 Kalau kita bergerak menuju bagian tengah spektrum, terdapat kelainan yang cenderung menunjukkan lesi terbatas pada satu organ tetapi antibodi yang terbentuk tidak spesifik organ bersangkutan. Contoh yang khas adalah sirosis bilier primer di mana saluran empedu kecil merupakan sasaran utama infiltrasi sel-sel radang tetapi antibodi dalam serum yang ada – terutama mitokondrial – tidak spesifik untuk hati.2 Pada ujung lain dari spektrum terdapat penyakit autoimun tidak spesifik organ (sistemik) yang secara luas digolongkan penyakit reumatologik; salah satu contoh adalah lupus eritematosus sistemik (SLE) yang baik lesi maupun autoantibodinya tidak terbatas pada organ tertentu. Perubahan patologiknya tersebar terutama kelainan pada jaringan ikat dengan nekrosis fibrinoid. Kelainan tampak pada kulit (ruam kupu-kupu ‘lupus’ pada wajah yang merupakan ciri khas), glomerulus ginjal, sendi, membran serosa dan pembuluh darah. Di samping itu, unsur-
3
unsur darah juga sering terkena. Sejumlah besar autoantibodi dapat dijumpai, beberapa di antaranya dapat bereaksi dengan DNA dan unsur nukleus sel lain di seluruh tubuh.2 Ada kecenderungan bahwa pada seseorang dapat dijumpai lebih dari satu jenis kelainan autoimun dan apabila ini terjadi maka seringkali kelainan-kelainan itu berada dalam satu kelompok pada spektrum. Jadi penderita dengan tiroiditis autoimun (penyakit Hashimoto atau miksedema primer) lebih sering menderita anemia pernisiosa dibanding yang diharapkan pada populasi umum dengan umur dan jenis kelamin yang sama (10 % vs 0,2 %). Sebaliknya baik tiroiditis maupun tirotoksikosis sering dijumpai pada penderita anemia pernisiosa dengan frekuensi yang sangat tinggi. Hubungan lain sering dijumpai antara penyakit Addison dengan penyakit tiroid autoimun dan pada remaja yang menderita anemia pernisiosa dan poliendokrinopati termasuk penyakit Addison, hipoparatiroidisme, diabetes dan tiroiditis.2 Tumpang tindih (overlapping) bahkan lebih besar dalam hasil pemeriksaan serologik. 30 % penderita penyakit tiroid autoimun juga mempunyai antibodi terhadap sel-sel parietal dalam serumnya. Di lain pihak, antibodi terhadap tiroid dapat dijumpai pada hampir 50 % penderita anemia pernisiosa. Perlu ditekankan bahwa ini bukan antibodi yang bereaksi silang. Antibodi spesifik tiroid tidak akan bereaksi dengan lambung dan sebaliknya. Bila serum bereaksi dengan kedua organ, berarti bahwa ada dua populasi antibodi, satu dengan spesifisitas terhadap tiroid yang lain terhadap lambung. Kedua antibodi tersebut jarang ditemukan bersamaan dengan antibodi yang non organ spesifik atau sistemik seperti antibodi terhadap komponen nukleus dan nukleoprotein (gambar 1). 2,3 Gambar 1. Autoantibodi yang tumpang tindih3
Pada ujung spektrum tidak spesifik organ, penyakit autoimun sistemik seperti SLE secara klinis dihubungkan dengan atritis reumatoid dan beberapa yang lain yang jarang dijumpai tersendiri
:
anemia
hemolitik,
leukopenia
idiopatik
dan
purpura
trombositopenik,
dermatomiositis dan sindrom Sjögren. Antibodi antinuklear (anti-DNA) dan antiglobulin (faktor rheumatoid) merupakan gambaran yang umum. Di samping itu sering pula ditemukan gejala klinis yang sama pada kedua penyakit tersebut.2,3 Sindrom Sjögren menempati posisi yang menarik; di samping gambaran klinis dan serologis yan dihubungkan dengan penyakit sistemik seperti disebut di atas, penyakit ini menunjukkan kelainan spesifik organ yang khas. Sering dijumpai antibodi yang bereaksi dengan
4
saluran kelenjar liur sekaligus dijumpai pula autoantibodi terhadap tiroid dengan angka kekerapan tinggi; secara histologik kelenjar air mata dan kelenjar liur yang terkena menunjukkan perubahan sama seperti yang tampak pada penyakit Hashimoto, yaitu penggantian unsur-unsur kelenjar dengan jaringan granuloma limfosit dan sel plasma. Hubungan antara penyakit-penyakit yang berada pada kedua ujung spektrum pernah dilaporkan, tetapi, seperti dapat diramalkan dari data serologik (tabel 2) hal ini tidak lazim.2 Tabel 2. Hubungan timbal balik data serologik antara penyakit spesifik organ dan nonspesifik organ pada manusia2
Perbedaan dan kesamaan antara penyakit autoimun organ spesifik dan non-organ spesifik (sistemik) terlihat pada tabel 3. 3 Tabel 3. Perbandingan Penyakit Autoimun Organ Spesifik dan Non-Organ Spesifik3
5
Tabel 4. Klasifikasi Penyakit Autoimun3 KLASIFIKASI PENYAKIT AUTOIMUN 1. Penyakit autoimun menurut sistem organ a. Penyakit autoimun hematologi Anemia hemolitik autoimun (AHA) AHA antibodi panas AHA antibodi dingin Hemoglobinuria dingin paroksismal (HDP) Neutropenia ( yang ditimbulkan oleh autoantibodi) Penyakit gangguan pembentukan darah autoimun Sindrom kegagalan hematopoietik (anemia aplastik) Anemia aplastik didapat (AAD) Sindrom mielodisplastik (SMD) Hemoglobinuria nokturnal paroksismal (HNP) Aplasia sel darah didapat murni (ASDDM) Trombositopenia idiopatik (ITP) Sindrom kegagalan sumsum kongenital (anemia Fanconi) Penyakit lain-lain : • Penyakit gangguan proliferasi LGL (large granular lymphocyte) • Neutropenia siklik (NS) • Trombositopen ia amegakariositik (TA) b. Penyakit autoimun saluran cerna Anemia pernisiosa Aklorhidria (gastritis antral difus) Hepatitis autoimun (HAI) HAI tipe I
HAI tipe II HAI tipe III Sirosis bilier primer
(SBP) Penyakit inflamasi usus (inflammatory bowel desease/IBD) Crohn dan kolitis ulseratif (KU) c. Penyakit autoimun jantung Miokarditis dan kardiomiopati Varian Miokarditis : Miokarditis sel datia Miokarditis eosinofilik Sarkoidosis jantung Miokarditis peripartum dan kardiomiopati Sindrom pasca perikardiotomi dan sindrom pasca infark miokard (penyakit Dressler) d. Penyakit autoimun ginjal Nefropati imunoglobulin A Nefropati membran Sindrom nefropati idiopatik Glomerulonefritis mesangiokapiler Glomerulonefritis yang berhubungan dengan infeksi Nefritis tubulointerstisial Sindrom Goodpasture e. Penyakit autoimun susunan saraf Neuropati autoimun (sindrom Guillan – Barre atau polineuritis idiopatik akut) Vaskulitis saraf perifer Neuropati perifer lainnya (neuropati idiopatik dengan gamopati monoklonal dan neuropati demielinisasi motor multifokal) Sindrom paraneoplastik autoimun yang mengenai otak dan saraf perifer Sklerosis multipel Mielitis transversa
6
Neuritis optik Neuromielitis optika (sindrom Devic) Ensefalomielitis diseminasi akut (EMDA) f. Penyakit autoimun endokrin Penyakit autoimun kelenjar hipofisis (hipofisitis limfositik) Tirotoksikosis (penyakit Grave, hipertiroidsm) Goiter Tiroiditis kronis (tiroiditis Hashimoto) Tiroiditis postpartum (tiroiditis yang silent, transient, atau limfositik) Penyakit adrenal autoimun (penyakit Addison) Hipoparatiroidisme autoimun Diabetes melitus Diabetes melitus tipe I / IDDM (insulin dependent DM) / juvenile DM Sindrom insulin autoimun Resistensi insulin tipe B Penyakit poliglandular autoimun (koeksistensi endokrinopati) g. Penyakit autoimun otot Miastenia gravis Polimiositis – dermatomiositis h. Penyakit autoimun reproduksi Endometriosis autoimun Orkitis autoimun Kegagalan prematur ovarium autoimun Infertilitas i. Penyakit autoimun telinga dan laring (kepala dan leher) Granulomatosa Wegener (GW) Sarkoidosis Tuli autoimun Sialadenitis autoimun rekuren (pseudosialektasis autoimun, sindrom Mikulicz,
sindrom Sicca atau penyakit Sjogren primer, dan sindrom Sjogren sekunder) j. Penyakit autoimun kelenjar eksokrin – Sicca complex k. Penyakit autoimun paru l. Penyakit autoimun kulit Penyakit autoimun yang menimbulkan lepuh : Pemfigus • Pemfigus foliaseus • Pemfigus vulgaris Pemfigus eritematosus (sindrom Senear – Usher) Pemfigus bulosa Dermatitis herpetiformis Pemfigoid gestasionis Epidermolisis bulosa (EB) • EB simpleks • EB junctional • EB distrofis Penyakit-penyakit autoimun kulit lain : Alopesia areata Vitiligo Penyakit autoimun non organ spesifik (LES) Sklerosis sistemik Dermatomiositis Sklerosis lichen Graft versus host disease m. Penyakit autoimun mata Episkleritis Skleritis Sindrom Sjogren (SS) – keratokonjungtivitas sicca (KKS) Uveitis Mooren’s ulcer Penyakit pemfigoid sikatrikal (cicatrical ocular pemfigoid) Skleritis nekrotik Sindrom Vogt – Koyanagi – Harada (VKH) Sindrom Cogan Penyakit Behcet
7
Sklerosis multipel (SM) Vaskulitis retina Sarkoidosis Oftalmia simpatetik Koroidopati serpiginus Neuritis optik Neuromielitis optika (sindrom Devic) Penyakit-penyakit mata lain yang diduga berdasarkan autoimun
(miastenia gravis, keratokonjungtivitis limbus superior Theodore, uveitis yang melibatkan lensa, neuroretinitis dan sindrom Schlossman) 2. Penyakit autoimun non organ spesifik (sistemik) a. Lupus eritematosus sistemik (LES) b. Skleroderma (sklerosis sistemik progresif, sindrom CREST) c. Sindrom Sjogren (SS) d. Artritis reumatoid
2. Klasifikasi Penyakit Autoimun menurut Mekanismenya3 1). Penyakit autoimun yang terjadi melalui antibodi Berbagai antibodi dapat menimbulkan kerusakan langsung. Penyakitpenyakit yang ditimbulkannya serta autoantigennya terlihat pada tabel 5. Tabel 5. Efek patogenik antibodi humoral langsung
2). Penyakit autoimun yang terjadi melalui antibodi dan sel T 8
Pada banyak penyakit autoimun, kerusakan dapat ditimbulkan oleh antibodi (humoral) serta sel T (tabel 6).
9
Tabel 6. Contoh-contoh penyakit autoimun yang terjadi melalui antibodi
3). Penyakit autoimun yang terjadi melalui kompleks antigen-antibodi Kompleks imun yang terbentuk dalam sirkulasi menimbulkan penyakit sistemik seperti LES. Sebaliknya, autoantibodi atau respons sel T terhadap self antigen menimbulkan penyakit dengan distribusi jaringan yang terbatas, organ spesifik seperti miastenia gravis, diabetes melitus tipe I dan sklerosis multipel. 4). Penyakit autoimun yang terjadi melalui komplemen Oleh sebab yang belum jelas, defisiensi komplemen dapat menimbulkan penyakit autoimun seperti LES. Di samping itu beberapa alotipe dari komplemen memudahkan timbulnya autoimunitas. Diduga bahwa kompleks imun yang mungkin timbul dalam tubuh tidak dapat disingkirkan oleh sistem imun yang komplemen dependen. B. ETIOLOGI 1.
Teori Fenomena Autoimun Ada tiga hipotesis yang mencoba menjelaskan tentang fenomena
autoimunitas6 : - Teori klon terlarang (forbidden clones theory) - Teori antigen terasing (sequestered/hidden antigen theory) - Teori defisiensi imun (immunologic deficiency theory) 10
a. Teori klon terlarang (forbidden clones theory) Burnett mengajukan teori forbidden clones, yang menyatakan bahwa tubuh menjadi toleran terhadap jaringannya sendiri oleh karena sel-sel yang autoreaktif selama perkembangan embriologiknya akan musnah.1 Mutan yang memiliki antigen permukaan akan segera dibinasakan, sedangkan mutan yang memiliki antigen tersembunyi dapat hidup terus sehingga berfungsi dalam respon imun dan menimbulkan kerusakan.6 Gambar 2. Bagan teori klon terlarang
b. Teori antigen terasing (sequestered/hidden antigen theory) Pada masa embrio merupakan tahap pengenalan antigen. Sequestered atau hidden antigen adalah antigen yang karena sawar anatomik tidak pernah terpajan dengan sistem imun misalnya antigen sperma, lensa mata, dan saraf pusat. Bila sawar tersebut rusak pada tahap dewasa, antigen yang tadinya terasing sekarang terpapar sehingga limfosit mengenal sebagai asing sehingga dapat timbul penyakit autoimun.1,3,6
11
Gambar 3. Bagan teori antigen terasing
c. Teori defisiensi imun Hilangnya self tolerance mungkin disebabkan oleh karena adanya gangguan sistem limfoid. Teori ini didasarkan atas kemunduran fungsi sistem imun. Adanya kenyataan pada pengamatan bahwa penyakit autoimun sering ditemukan bersamaan pada individu dengan defesiensi imun, misalnya pada lanjut usia.1,6
12
Gambar 4. Bagan teori defisiensi imun
Teori – teori lainnya1 : -
Determinan antigen baru : Pembentukan autoantibodi dapat dicetuskan
oleh karena timbul determinan antigen baru pada protein normal. Contoh autoantibodi yang timbul akibat hal tersebut ialah factor rematoid (FR). FR dibentuk terhadap determinan antigen yang terdapat pada imunoglobulin. -
Reaksi silang dengan mikroorganisme : Kerusakan jantung pada demam
reumatik anak diduga terjadi akibat produksi antigen terhadap streptokok A yang bereaksi silang dengan miokard penderita. -
Virus sebagai pencetus autoimunitas : Virus yang terutama mengginfeksi
system limfoid dapat tmempengaruhi mekanisme kontrol imunologik sehingga terjadi autoimunitas.
13
-
Autoantibodi dibentuk sekunder akibat
kerusakan jaringan
:
Autoantibodi terhadap jantung ditemukan pada jantung infark. Pada umumnya kadar autoantibodi disini terlalu rendah untuk dapat menimbulkan penyakit autoimun. Autoantibodi dapat dibentuk pula terhadap antigen mitokondria pada kerusakan hati atau jantung. Pada tuberculosis dan tripanosomiasis yang menimbulkan kerusakan luas pada berbagai jaringan, dapat pula ditemukan autoantibody terhadap antigen jaringan dalam kadar gula yang rendah. 2.
Faktor yang Berperan pada Autoimunitas Sudah tidak diragukan lagi bahwa penyebab penyakit autoimun adalah multifaktor. Mungkin sebagian besar, kalau tidak semua, faktor-faktor tersebut berperan serta dalam berbagai kombinasi pada penyakit yang berbeda. Walaupun faktor kelainan tersebur jarang dijumpai, asal-usulnya tetap belum jelas. Selain kepekaan genetik yang kompleks, kita berhadapan dengan proses penuaan pada timus, atau sel induk limfoid dan kontrol internal autoreaktivitas. Hormon seks mungkin juga berperan. Belum lagi sejumlah faktor lingkungan, khususnya mikroba yang dapat menyebabkan berbagai dampak pada organ sasaran, sistem limfoid dan jaring-jaring sitokin. a.
Faktor keturunan/genetik Penyakit
autoimun
mempunyai
persamaan
predisposisi
genetik.
Meskipun sudah diketahui adanya kecenderungan terjadinya penyakit pada keluarga, tetapi bagaimana hal tersebut diturunkan, pada umumnya adalah kompleks dan diduga terjadi atas pengaruh beberapa gen. Bukti yang ada hanya menunjukkan hubungan antara penyakit dan HLA. Halotipe HLA merupakan risiko relatif untuk penyakit autoimun tertentu (tabel 7).3
14
Tabel 7. Hubungan antara HLA dan penyakit autoimun3
Fenomena autoimun cenderung dijumpai pada satu keluarga tertentu. Misalnya, anggota keluarga generasi pertama (saudara kandung, orang tua dan anak-anak) dari penderita penyakit Hashimoto mengandung autoantibodi (gambar 5) dan tiroiditis yang nyata maupun yang subklinis dengan angka kekerapan tinggi. Persentase anggota keluarga yang mengandung autoantibodi lebih tinggi dalam keluarga dengan lebih dari seorang anggota keluarga menderita penyakit itu. Penelitian paralel mengungkapkan hubungan serupa dalam keluarga penderita anemia penisiosa yang menunjukkan bahwa antibodi terhadap sel-sel parietal sering dijumpai pada anggota keluarga yang cenderung menderita aklorhidria dan gastritis. Antibodi terhadap mitokondria sering dijumpai dalam satu keluarga yang anggota keluarganya menderita sirosis bilier primer, walaupun kekerapannya lebih sedikit. Kembali pada SLE, pernah 15
dilaporkan adanya gangguan sintesis imunoglobulin dan kepekaan untuk menderita penyakit jaringan ikat, tetapi mengenai hal ini masih ada pertentangan yang belum dapat dipecahkan.2 Gambar 5. Autoantibodi terhadap tiroid dan lambung pada anggota keluarga generasi pertama penderita penyakit Hashimoto dan anemia pernisiosa2
Hubungan dalam keluarga ini dapat disebabkan oleh faktor lingkungan misalnya kuman penyebab infeksi, tetapi ada bukti bahwa peran satu atau lebih komponen genetik perlu dipertimbangkan secara serius. Pertama-tama, bila tiroiditis terjadi pada kembar, kemungkinan bahwa keduanya menderita penyakit yang sama lebih besar pada kembar identik dibanding kembar tidak identik. Kedua, autoantibodi terhadap tiroid lebih sering dijumpai pada penderita dengan disgenesis ovarium yang menunjukkan aberasi kromosom X misalnya XO khususnya kelainan isokromosom X. Selain itu, ada hubungan yang kuat antara beberapa penyakit autoimun dengan spesifisitas HLA, misalnya DR3 pada penyakit Addison dan DR4 pada artritis reumatoid (tabel 7). Analisis polimorfisme pada VNTR (variable number of tandem repeat) mengungkapkan hubungan kepekaan terhadap diabetes non-insulin dependen pada individu dengan HLA-DR4.2 b.
Faktor hormon dan seks Hormon dari kelenjar tiroid, hipotalamus dan adrenal memang diketahui
mempengaruhi homeostasis sistem imun dan rangsangan terhadap antigen. 16
Hormon seks berbeda yang terdapat pada pria dan wanita mungkin juga berperan pada kekerapan untuk menderita penyakit autoimun. SLE dan artritis reumatoid lebih kerap berlaku pada wanita, dan myasthenia gravis lebih kerap berlaku pada pria.7 Gambar 6. Angka kekerapan penyakit autoimun yang meningkat pada wanita2
Ada kecenderungan umum bahwa penyakit autoimun lebih sering dijumpai pada wanita dibanding pria (gambar 6). Alasan pasti untuk hal ini belum diketahui. Ada kemungkinan bahwa kadar estrogen yang tinggi dijumpai pada penderita dan mencit dengan SLE. Kehamilan sering dikaitkan dengan makin beratnya penyakit, terutama pada artritis reumatoid, dan kadang-kadang terjadi kekambuhan setelah melahirkan, pada saat mana terjadi perubahan kadar hormon yang drastis dan hilangnya plasenta. Juga harus dicatat sering terjadi hipotiroidi postpartum pada wanita yang sebelumnya telah menderita penyakit autoimun.2 c.
Faktor mikroba (infeksi dan kemiripan molekular) Banyak infeksi yang menunjukkan hubungan dengan penyakit autoimun
tertentu. Beberapa bakteri memiliki epitop yang sama dengan antigen sel sendiri. Respons imun yang timbul terhadap bakteri tersebut dapat bermula pada rangsangan terhadap sel T yang selanjutnya merangsang pula sel B untuk membentuk autoantibodi (gambar 7).3 Gambar 7. Pembentukan autoantibodi2
17
Infeksi virus dan bakteri dapat berkontribusi dalam terjadinya eksaserbasi autoimunitas. Pada kebanyakan hal, mikroorganisme tidak dapat ditemukan atau diisolasi. Kerusakan tidak disebabkan oleh penyebab mikroba, tetapi merupakan akibat respons imun terhadap jaringan pejamu yang rusak. Infeksi virus sebelum berlaku penyakit telah dikaitkan dengan SLE, sklerosis multipel dan diabetes.2,3,7 Gambar 8. Streptokok grup A dan demam reumatik
Contoh penyakit yang ditimbulkan oleh kemiripan dengan antigen sendiri adalah demam reumatik (karditis reumatik) pasca infeksi streptokokus grup A, disebabkan antibodi terhadap streptokok yang diikat jantung dan menimbulkan miokarditis. Homologi juga ditemukan antara antigen protein jantung dan antigen klamidia dan tripanosoma cruzi. Keduanya berhubungan dengan miokarditis (tabel 8 dan gambar 9).3 Gambar 9. Kemiripan pada autoimunitas3
18
Contoh lainnya, penyakit sifilis yang disebabkan oleh Treponema pallidum, antibodi yang dihasilkan terhadap organisma ini mungkin bertindak terhadap antigen eritrosit dan menghasilkan anemia.7 Pada penderita Hepatitis C dapat ditemukan berbagai autoantibodi.3 Infeksi saluran cerna oleh salmonela, sigela atau kampilobakter dan saluran kencing oleh klamidia trakomatis atau ureaplasma urealitikum dapat memacu sindrom Reiter. Inflamasi insersi tendon dan ligamen pada tulang merupakan ciri sindrom Reiter dan artritis reaktif.3 Berbagai infeksi yang berhubungan dengan eritema nodosum terlihat pada tabel 10.3 Tabel 10. Infeksi yang berhubungan dengan eritema nodosum3
19
d.
Faktor non mikroba (lingkungan, makanan dan obat) Sinar matahari merupakan perangsang timbulnya kelainan kulit pada
SLE. Pemaparan pada larutan organik dapat mengawali penyakit autoimun membran basal yang menyebabkan sindroma Good-pasture – perhatikan frekuensi tinggi penyakit ini pada individu dengan HLA-DR2 yang bekerja pada perusahaan ”dry-cleaning” atau terpapar pada minyak syphon yang berasal dari tanki minyak syphon orang lain. Keadaan yang lebih mengherankan adalah terjadinya penyakit yang sama pada tikus Brown Norway yang disuntik dengan air raksa, tetapi hal itu memang terjadi.2 Diet mungkin merupakan salah satu faktor. Minyak ikan yang mengandung asam lemak tak jenuh omega-3 yang berantai panjang dianggap menguntungkan bagi penderita artritis reumatoid.2 Beberapa jenis penyakit yang disebabkan oleh obat misalnya SLE, trombositopenia, miastenia gravis, anemia hemolitik autoimun dan lain-lain. Berbagai obat dapat memacu LES (tabel 11), misalnya hidralazin, metildopa, prokainamid, monoklonal,
sulfalazin, kinidin
dan
penisilamin, kinin,
klorpromazin,
antikonvulsan
sitokin,
(fenitoin,
antibodi
mefenitoin,
etoksuksidin, trimetadion, karbamazepin, valproat dan primidon). Antibodi antifofolipid diinduksi obat-obatan yang sama yang menginduksi LES, terutama klorpromazin, fenotiazin dan quinidin. Obat (penisilamin) dapat menginduksi pemfigus dengan efek direk terhadap epidermis atau indirek melalui modifikasi sistem imun. Sejumlah obat seperti α-metil-dopa, iproniazid, minosiklin, asam tienilik, klometasin, halotan dan herbal dai-saiko dapat menginduksi hepatitis melalui produksi autoantibodi organ non spesifik. IFN-α dan IFN-β, GM-CSF dan IL-2 dilaporkan berhubungan dengan timbulnya atau eksaserbasi psoriasis.
20
Mekanismenya dihubungkan dengan kemiripan profil Th1 pada psoriasis idiopatik. Diduga bahwa β-bloker dapat menginduksi psoriasis melalui ikatan dengan reseptor β di kulit, sehingga menjadi lebih imunogenik. Antibodi terhadap reseptor yang diproduksi lagi akan merusak fungsi dan terjadinya psoriasis. Anemia hemolisis dapat terjadi pada individu rentan yang memakai antibiotik penisilin.2.3,7 Tabel 11. Obat-obat yang berhubungan dengan LES3
e.
Sequestered antigen Sequestered antigen adalah antigen sendiri yang karena letak anatominya,
tidak terpajan dengan sistem imun. Pada keadaan normal, sequestered antigen tidak ditemukan untuk dikenal sistem imun. Antigen-antigen yang terdapat dalam beberapa tempat tertentu seperti otak, ovari, plasenta, testis, uterus dan kebuk mata anterior dianggap sebagai antigen istimewa (immunologically privilege sites) dan tidak mempengaruhi reaksi imun dalam keadaan normal karena tidak interaksi antara antigen ini dengan sel T. Perubahan anatomik dalam jaringan seperti inflamasi (sekunder oleh infeksi, kerusakan iskemia atau trauma), dapat memajankan sequestered antigen dengan sistem imun yang tiak terjadi pada keadaan normal. Contohnya protein intraokular dan sperma. Uveitis autoimun pasca trauma, sympathetic ophthalmia, dan orchitis pasca
21
vasektomi diduga disebabkan respons autoimun terhadap sequestered antigen. Inflamasi jaringan dapat pula menimbulkan perubahan struktur pada self antigen dan pembentukan determinan baru yang dapat memacu reaksi autoimun (gambar 10).3,7 Gambar 10. Penglepasan sequestered antigen
f.
Kegagalan autoregulasi Regulasi imun berfungsi untuk mempertahankan homeostasis. Gangguan
dapat terjadi pada presentasi antigen, infeksi yang meningkatkan respons MHC, kadar sitokin yang rendah (misalnya TGF-β) dan gangguan respons terhadap IL-2. Pengawasan beberapa sel autoreaktif diduga bergantung pada sel Ts atau Tr. Bila terjadi kegagalan sel Ts atau Tr, maka sel Th dapat dirangsang sehingga menimbulkan autoimunitas.3 g.
Aktivasi sel B poliklonal Autoimunitas dapat terjadi oleh karena aktivasi sel B poliklonal oleh
virus (EBV), LPS dan parasit malaria yang dapat merangsang sel B secara langsung yang menimbulkan autoimunitas. Antibodi yang dibentuk terdiri atas berbagai autoantibodi (gambar 11).3 Gambar 11. Aktivasi anergi anti-self sel B
22
BAB III PATOGENESIS, DIAGNOSIS, DAN PENGOBATAN A. Dampak Patogen Autoantobodi Humoral 1. Darah Antibodi terhadap eritrosit memegang peranan dalam destruksi eritrosit pada anemia hemolitik autoimun 1. 2. Reseptor Permukaan a. Tiroid Ada alasan untuk percaya bahwa pembesaran kelenjar tiroid
pada
tirotoksikosis disebabkan oleh aktivitas antibody yang bereaksi dengan reseptor pertumbuhan dan secara langsung merangsang pembelahan sel. b. Otot Kelemahan otot sementara yang tampak pada bayi yang dilahirkan oleh ibu dengan miastenia gravis mengingatkan kita pada trombositopenia dan hipertiroidi neonatal akibat masuknya IgG ibu melewati plasenta dan pada kasus ini IgG tersebut memiliki kemampuan menghambat transmisi neuromuscular. Dukungan kuat terhadap anggapan ini diperlihatkan oleh adanya antibody terhadap reseptor asetilkolin otot (ACh-R)secara konsisten pada penderita miastenia dan tidak adanya reseptor ini pada saraf otot c. Lambung Kerusakan histopatologik yang mendasari anemia pernisiosa adalah gastritis atopik dengan infiltrasi sel-sel radang mononuclear disertai degenerasi kelenjar sekresi dan kegagalan memproduksi asam lambung. Terjadinya aklorhidria hampir selalu meningkat sejalan dengan peningkatan aktivitas antibody yang menghambat pompa proton lambung, suatu ATP-ase yang bergantung pada H+, K+ yang terdapat pada membrane kanalikuli sekretorik dan mungkin juga reseptor gastrin d. Reseptor seluler lain Beberapa penderita dengan alergi atopik mengandung antibody penghambat terhadap reseptor β-adrenergik dan hal ini dapat merupakan salah satu tipe di antara berbagai factor yang dapat mengganggu sensitivitas dasar sel mastosit dan menyebabkan seseorang mempunyai resiko tinggi menderita penyakit tersebut. Antibodi yang menutup reseptor insulin merupakan jenis antibody
23
yang dapat dijumpai pada penderita akantosis nigrikans (tipe B) disertai resistensi terhadap insulin 3. Jaringan Lain a. Saluran Cerna Gastritis atropik jangka panjang yang mempunyai sel parietal tapi tidak mempunyai
antibody
terhadap
factor
intrinsic
tidak
menunjukkan
keseimbangan B12. Anemia pernisiosa timbul bila antibody terhadap factor intrinsic memperberat gastritis atopik. b. Kulit Suatu antibody dapat menyebabkan penyakit pemfigus vulgaris bila ia dapat mengenali dan bereaksi dengan antigen 130 kDa pada sel epitel skuamosa yang merupakan salah satu jenis molekul adhesi dalam kelompok cadherin. Sama halnya, antibody teerhadap desmoglein juga merupakan kandidat untuk penyebab timbulnya gelembubg epidermis pada pemfigus foliaseus c. Sperma Pada beberapa pria infertile, antibody pengaglutinasi menyebabkan agregasi sperma dan menyababkan gangguan penetrasi sperma ke dalam lender serviks d. Membran Sel Glomerulus (g.b.m) Biopsi-biopsi ginjal pada penderita glomerulonefritis tertentu, khususnya yang berhubungan dengan hemoragi paru (sindroma Goodpasteur), menunjukkan endapan linier IgG dan C3 sepanjang membrane basal pembuluh darah kapiler glomerulus. Setelah nefrektomi, antibody terhadap g.b.m dapat dideteksi dalam serum. Lerner dkk melarutkan antibody g.b.m dari ginjal yang sakit dan menyuntikkannya pada monyet. Antibodi dengan cepat mengendap pada g.b.m hewan resipien dan menimbulkan nefritis yang fatal. Sulit mengelak dari kesimpulan bahwa kerusakan pada manusia merupakan akibat langsung penyerangan g.b.m oleh antibody pengikat komplemen ini. Kelaianan paru pada sindroma Goodpasteur disebabkan reaksi silang dengan beberapa diantara antibody g.b.m. e. Jantung Lupus eritematous neonatal adalah penyebab utama terjadinya “complete heart block’ congenital yang menetap. Hampir semua kasus dihubungkan dengan anti-La/SS-B atau anti-Ro/SS-A maternal dengan titer tinggi. Jantung ibu tidak terkena. Alasannya adalah karena anti-Ro dapat berikatan dengan jaringan
24
jantung neonatus tetapi tidak dengan jaringan jantung dewasa, kemudian mengganggu arus listrik transmembran dengan menghambat repolarisasi. IgG anti-Ro masuk ke dalam sirkulasi janin melalui plasenta, dan walaupun jantung maternal dan janin keduanya terpapar pada antibodi itu, hanya jantung janin yang terkena. B. Dampak Patogen Kompleks Dengan Autoantigen 1. Lupus Eritematosus Sistenik (SLE) Bila autoantibody dibentuk terhadap komponen terlarut kemudian terus-menerus terpapar padanya, akan terbentuk kompleks yang dapat mengakibatkan kerusakan yang menyerupai kerusakan pada serum sickness, terutama bila defek pada komponan komplemen klasik menghambat pembersihan secara efektif. Jadi walaupun defisiensi komplemen homozigot jarang menyebabkan SLE yang meeupakan model pertama penyakit kompleks imun, ia mewakili genotip kepekaan penyakit yang paling kuat yang ditemukan sejauh ini; lebih dari 80% kasus dengan defisiensi C1q dan C4 homozigot menunjukkan SLE. Ada banyak variasi autoantigen pada lupus,banyak diantaranya terdapat dalam nucleus, dan yang paling patonemonik adalah DNA untaian ganda. Kompleks DNA dan antigen nucleus lain, bersama-sama dengan imunoglobin dan komplemen dapat dideteksi dengan pewarnaan imunofloresensi biopsy ginjal penderita disfungsi ginjal. Selama fase aktif penyakit, kadar komplemen serum menurun karena komponen itu terikat dalam agregat imun dalam ginjal dan sirkulasi. Pengndapan kompleks dapat tersebar luas dan walaupun 40% penderita dapat menderita kelaianan ginjal, kerusakan organ yang umumnya terjadi adalah 98% pada kulit, 98% pada sendi/otot, 64% pada paru, 60% pada darah, 60% pada otak dan 20% pada jantung 2. Atritis Reumatoid Kelaianan sendi pada arthritis rheumatoid pada dasarnyya disebabkan oleh pertumbuhan ganas sel-sel sinovial sebagai suatu selaput yang
melapisi dan
merusak tulang rawan dan tulang. Membran sinovial yang mengelilingi dan membentuk rongga sendi menjadi sangat seluler sebagai akibat hipereaktivitas imunologik seperti yang ditunjukkan oleh adanya sejumlah besar sel-T, terutama CD4, dalam berbagai stadium maturasi, biasannya disertai sel-sel dendrite dan makrofag; gumpalan sel-sel plasma sering terlihat dan bahkan kadang-kadang
25
folikel sekunder dengan pusat-pusat germinal seolah-olah membrane sinovial menjadi kelenjar limfe yang aktif. Memang telah diduga bahwa sintesis immunoglobulin oleh membrane sinovial setingkat dengan yang dilakukan oleh kelenjar limfe yang distimulasi. Sintesis autoantibody terhadap bagian Fc IgG yang dikenal sebagai antiglobulin atau factor rheumatoid, merupakan cirri khas penyakit ini, dijumpai pada hampir semua penderita dengan arthritis rheumatoid Salah satu hal yang menarik pada arthritis rheumatoid adalah penemuan bahwa IgG peenderita mengalami glikosilasi yang abnormal. Gangguan glikosilasi ini dapat menyebabkan perubahan pada struktur Fc dengan 3 kemungkinan: 1. Fc mempunyai sifat autoantigenitas yang meningkat 2. Kompleks IgG yang saling berikatan dapat lebih kuat terikat satu dengan yang
lain bla galaktosa terminal pada karbohidrat Fab IgG sesuai dengan bagian lektin pada CH2 yang kosong akibat tidak adanya galaktosa pada karbohidrat Fc 3. Interaksi dengan reseptor Fcγ pada sel-sel efektor tertentu atau dengan system
komplemen dapat dimodifikasi Peningkatan kasdar agalakto-IgG tidak tampak pada arthritis reaktif yang dirangsang oleh yersina atau chlamidia, juga tidak pada radang kronik yang lain, tetapi kadar abnormal tinggi dapat dijumpai pada infeksi tuberculosis aktif, sehingga mendukung duugaan bahwa orgabisme yang tumbuhnya lambat (mikobakteria) dapat merupakan pencetus penyakit. Pasangan penderitta arthritis rheumatoid juga cenderung mempunyai kadar agalakto-IgG yang tinggi; apakah ini bukti adanya agen infeksi? Telah diketahui bahwa wanita hamiil yang menderita arthritis rheumatoid menunjukkan remisi penyakit bila kehamilannya mendekati cukup bulan tetapi kambuh post partum; bila arthritis rheumatoid menunjukkan remisi, kadar agalaktoIgG menurun dan bila penyakinya kambuh setelah melahirkan kadar agalaktosa IgG menjadi normal kembali, sehingga menunjukkan keterlibayannya pada proses penyakit. Penelitian jangka panjang pada populasi Indian Pima
yang hidup
berkelompok dan menunjukkan angka kekerapan arthritis rheumatoid yang tinggi, mengungkapan bahwa perubahan pada galaktosa IgG merupakan penanda dini bahwa seseorang akan menderita penyakit ini dikemudian hari kompleks sehingga ini dapat mempunyai nilai prognostic.
26
Kompleks dapat distabilkan oleh molekul pengikat-Fcγ multivalent, factor rheumatoid IgM dan C1q, dan bil terdapat pada rongga sendi ia dapat menctuskan reaksi Arthus yang berakibatkan influks sel-sel polimorf, sel-sel ini kemudian bereaksi dengan kompleks dan menghasilkan reaktiv oxygen intermediate; (ROI) dan enzim lisosom. Termasuk diantaranya, proteinase dan kolaginase yang dapat merombak proteoglikan dan fibril kolagen. Kerusakan lenih lanjut terjadi apabila kompleks itu melekat pada tulang rawan karena kompleks daapat diikat pada permukaann sel polimorf tetapi tidak terjadi internalisasi (fagosit yag frustasi); akibatnya adalah dilepaskannya hidrolase lisosom keluar sel dan masuk ke dalam celah antara sel dengan tulang rawan sehingga ia terlindung dari inhibitor enzim seperti α2-makroglobulin. Agregat-agregat ini juga dapat merangsang sel-sel seperti makrofag pada batas sinovial, baik secara langsung melalui reseptor permukaan atau secara tidak langsung melalui fagositosis dan resisten terhadap perombakan intraseluler. Sel sinovial yang teraktivasi tumbuh sebagai selaput ganas yang menutupi tulang rawan dan pada batas jaringan granulasi yang makin lama makin tebal ini dapat dilihat pengrusakan, yang hampir pasti disebabkan pelepasan enzim, ROI, dan khususnya IL-1, IL-6, dan TNFα. Makrofag yang teraktivasi juga mensekresi activator plasminogen dan plasmin yang terbentuk kemudian mengadakan kolagenase laten yang diproduksi oleh sel sinovial. Sensitasi pada kolagen yang dirombak partial, menyebabkan kerusakan lebih parah. Produk yang disekresi oleh makrofag yang distimulasi dapat mengaktifkan sel kondrosit yang merombak tulang rawan lenih lanjut, dan muncuulnya osteoklas yang menyebabkan resorpsi tulang, dan hal ini mrupakan komplikasi lebih lanjut pada penyakit yang parah. Nodul subkutan berbentuk granuloma yang mungkin terjadi akibat produksi local antiglobulin tak terlarut yang saling berikatan. C. Hipersensitivitas Dengan Perantaraan Sel-T Sebagai Faktor Patogen Pada Penyakit Autoimun 1. Artritis Reumatoid Sinovium yang terkena radang kronik penuh dengan sel-T yang teraktivasi dan perannya yang penting pada proses penyakit. Seperti dijelaskan sebelumnya bahwa sekresi TNFα dan GM-CSF oleh sel-T akan menyebabkan pembentukan selaput ganas dengan konsekuensi erosi tulang rawan dan tulang.
27
2. Penyakit Endokrin Spesifik Organ a. Tiroiditis Autoimun Infiltrat radang pada tiroiditis autoimun biasanya hanya terdiri atas sel-sel mononuclear dan walaupun bukan merupakan petunjuk pastii, hal ini dianggap menunjukkan hipersensitivitas sel-T Bukti kuat partisipasi langsung limfosit-T masih harus dicari walaupun adanya molekul kelas II pada tirosit penderita dan sel-T spesifik antigen dalam kelenjar tiroid sesuai dengan adanya keterlibatan sel ini b. Diabetes Melitus Insulin-Dependen (IDDM) Seperti halnya pada tiroiditis autoimun, pada IDDM terdapat infiltrasi radang kronik dan destruksu jaringan spesifik, yaitu destruksi sel-sel β pulau Langerhans pancreas yang memproduksi insulin. Kelambatan timbulnya awal penyakit yang disebabkan oleeh pengobatan awal siklosporin A dengan kadar yang hanya memberi dampak sedikit pad produksi antibody, menunjukan bahwa sel-T efektor adalah penyebab destruksi karena obat itu ditujukan pada sintesis sitokin oleh selT secara sspesifik. In vitro, respons sel T terhadap antigen-antigen sel pulau, termasuk glutamic acid decarboxylase, secara langsung menggambarkan resiko perkembangan ke arah IDDM klinik. Dalam percobaan pada mencit diabetic non obese (NOD) yang menderita penyakit diabetes spontan yang sangat mirip dengan IDDM pada manusia dalam perangai histologik dan berbagai respon autoimunnya. Transfer sel T yang berasal dari mencit diabetic dapat mencetuskan diabetic dini pada NOD muda; sel-sel CD4+ menyebabkan infiltrasi sekitar sel pulau dan CD8+ menimbulkan insulitis destruktif dalam sel pulau. c. Sklerosis Multipel (SM) Dugaan bahwa MS mungkin merupakan penyakit autoimun telah lama diramalkan berdasarkankemiripan morfologik dengan ensefalomielitis alergik eksperimental (EAE), yaitu suatu penyakit dengan demielinasi yang berakibat paralysis motorik. Diduga bahwa sel-T mencetuskan radang local pada sel-sel endotel jaringan sawar darah-otak yang menyebabkan antibody dari darah bisa masuk ke dalam jaringan otak.
28
D. Nilai Diagnostik Tes Autoantibodi Autoantibodi dalam serum sering memberikan penanda diagnostic yang bermakna. Tes rutin yang paling berguna adalah skrining serum dengan imunofluoresen pada jaringan potong beku yang diperoleh dari blok berisi campuran jaringan tiroid dan lambung manusia serta ginjal an hati tikus yang tidak difiksasi. Tes ini dilengkapi dengan tes aglutinasi untuk mendeteksi factor rheumatoid dan tiroglobulin, tiroid peroksidase dan anti-eritrosit serta tes ELISA untuk mengukur kadar antibody terhadap factor intrinssik, DNA dan IgG E. Pengobatan Penyakit Autoimun 1. Pegontrolan Metabolik Pada banyak penyakit spesifik organ, upaya memperbaiki metabolisme, biasanya mencukupi, misalnya pemberian tiroksin pada miksedema primer, insulin pada diabetes juvenile, vitamin B12 pada anemia pernisiosa, obat abtitiroid pada penyakit Graves, dan lain-lain. Obat antikolinergik biasanya digunakan untuk pengobatan jangka panjang miastenia gravis; timektomi bermanfaat untuk sebagian besar kasus dan dapat dimengerti bahwa kelenjar pada
keadaan
imunogenik tertentu mengandung resseptor terhadap Ach 2. Obat Anti Inflamasi Penderita dengan gejala miastenia berat memberikan respon baik terhadap steroid dosis tinggi, demikian pula prnyakit autoimun berat yang lain, misalnya SLE dan nefritis kompleks imun di mana obat-obat itu mengurangi lesi inflamasi. Pada Artritis rheumatoid, selain steroid, obat anti inflamasi seperti salisilat dan obat sintetik penghambat prostaglandin yang gtak terhitung banyaknya digunakan secara luas. Sulfasalazin, penisilamin, garam emas dan anti malaria seperti klorokuin, semuanya mendapat tempat penting dalam tempat pengobatan, tetapi cara kerjanya tidak diketahui. 3. Obat Imunosupresif Pada dasarnya karena siklosporin menghambat sekresi limfokin oleh sel-T, ia disebut obat anti inflamasi dank arena limfokin seperti IL-2 pada keadaan tertentu juga dapat meningkatkan proliferasi, siklosporin juga dapat dianggap sebagai obat anti mitotic. Obat ini telah terbukti bermanfat pada uveitis,, diabetes dini tipe I, sindroma nefrotik dan psoriasis, dan terbukti menunjukkan manfaat moderat pada purpura trombositopenia idiopatik, SLE, poliomiositis, penyakit Crohn, sirosis
29
bilier primer dan miastenia gravis. Pada uji klinik obat dengan cara ‘double blind’ acak, siklosporin menunjukkan penekanan gejala penyakit secara bermakna selama 12 bulan walaupun tidak lengkap pada kelompok penderita arthritis rheumatoid yang sebelumnya refrakter. 4. Strategi Pengontrolan Imunologik a. Manipulasi Seluler Penguatan antigen jelas merupakan peristiwa berkelanjutan pada penyakit autoimun, sehingga anti CD4 seharusnyya dapat dipakai sebagai obat yang ideal bagi penyakit ini kalau sel T masaih mampu menerima sinyal tolerogenik alami untuk menghentikan reaksi; hal ini mungkn tidak terjadi pada tiap kasus tetapi pengobatan ini merupakan cara yang baik untuk menguji apakah mekanisme pengeenalan CD4 masih normal. b. Pengontrolan Idiotip dengan antibody Aktivitas imunosupresif yang kuat dari antibody-antiidiotip menimbulkan banyak harapan akan kemungkinan mengendalikan produksi antibody dengan memprovokasi interaksi yang tepat dalam system imun. Makin lama makin disadari bahwa secara umum, penekanan autoimun yang lebih mendasar dapat berhasil dengan mengunakan unsur-unsur internal jarring-jaring idiotip dan bukan dengan reagen antiidiotip pyang dihasilkan oleh spesies lain.Yang aneh adalah bahawa penyuntikkan Ig yang dikumpulkan dari banyak donor normal ke dalam vena menunjukan hasil baik pada sejumlah prnyakit darah autoimun, abortus berulang diserta antikardiolipin, dermatomiositis juvenile dan penderita dengan autoantibodii terhadap prokoagulan factor VIII. Yang terkhir telah diteliti secara rinci dan dampak hambatan fraksi (Fab’) Ig normal membuktikan bahwa hal itu nerupakanreaksi antiidiotip; seolah-olah Ig normal itu menyusun kembali jarring-jaring yang dikontrol dengan benar. c. Vaksinasi dengan idiotip sel-T Vaksinasi dengan sel-T meningkatkan kinbetik respon terhadap antigen, meniadakan penekanan spesifik antigen, mengaktifkan sel-T antiidiotipik dan menghambat arthritis. Munculnya antiidiotip dan supresor spesifik antigen yang amat cepat segera setelah imunisasi dengan protein 65 kDa yang dipanaskan merupakan bukti kuat bahwa sebelumnya telah ada jarring-jaring yang berhubungan dengan epitop pada antigen seperti yang dianggap dalam konsep ‘immunological homunculus’. Bila gangguan fungsi jarring-jaring itu
30
menyebabkan penyakit autoimun, vaksinasi dengan epitop reseptor sel-T merupakan upaya yang logis untuk mendapatkan kembali control normal. d. Manipulasi dengan menggunakan antigen Tujuannya adalah menampilkan antigen yang bersalah dalam konsentrasi yang cukup dan dalam bentuk demikian rupa hingga ia menghentikan respon autoimun yang sedang berlangsung. Salah satu strategi adalah mendesain peptide analog yang akan berikatan erat dengan molekul MHC yang tepat dan menghentikan respon terhadap autoantigen. e. Plasmaferesis Penggantian plasma untuk menurunkan derajat endapan kompleks imun pada SLE hanya menghasilkan manfaat sementara tetapi bermanfaat pada kasus arthritis yang membahayakan. Hasil yang baik dijumpai pada sindroma Goodpasteur bila tindakan ini diterapkan bersama-sama dengan obat antimitotik, rrasionalnya adalah meningkatkan kecenderungan membelah diri pada sel-sel yang reaktif terhadap antigen, karena dampak umpan balik IgG akan berkurang bila protein plasma dikeluarkan.
31
DAFTAR PUSTAKA 1. Harnawatiaj. Teori Autoimunitas. Maret 2008, dari : http://harnawatiaj.wordpress.com/2008/03/09/teori-autoimunitas.html 2. Penyakit Autoimun. Dalam : Imunologi Klinik 3. Baratawidjaja, K. Autoimunitas. Dalam : Imunologi Dasar ed. ke-7. Jakarta : Balai Perbit FKUI; 2006 : 202 – 304. 4. Kresno, S. Penyakit Autoimun. Dalam : Imunologi : Diagnosis dan Prosedur Laboratorium. Jakarta : Balai Penerbit FKUI; 2001 : 286 – 307. 5. Baratawidjaja, K., Rengganis, I. Imunologi Dasar. Dalam : Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta : Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI; 2006 6. Subowo. Otoimunitas dan Penyakit Otoimun. Dalam : Imunologi Klinik. Bandung : Penerbit Angkasa Bandung; 1993 : 37 – 70. 7. Danial. Penyakit – Penyakit Autoimun. 2008, dari : http://pkukmweb.ukm.my/~danial/Penyakit%20autoimun.html
32
