BAB II I TIN NJAUAN PUSTAKA P 2.1 Indom metasin Tuurunan asam m indolasettat. Sebagai anti-inflam masi, obat AINS ini lebih poten dariipada aspiriin, tetapi lebbih inferiorr terhadap salisilat s padda dosis toleeransi penderita artritis rem matoid. Paada keadaan n tertentu, bagaimanaapun (misaalnya, pondilitas annkilosa, dan n osteoartriitis pingganng), indomeetasin artritis goout akut, sp lebih efekktif menang ggulangi pperadangan daripada aspirin a atauu AINS lainnya (Mycek dkkk.,2001). 2.1.1 Uraiian Umum Indometassin (Depkess RI,1995) Rumus Baangun
:
Rumus Molekul
: C19H16CllNO4
Berat Mollekul
: 357,79
Nama kim mia
: Asam 1- (p-kloroben nzoil)-5-mettoksi-2-mettilindola3-asetat [[53-86-1]
Pemerian
: serbuk hhablur, polim morf kuning g pucat hinggga kuning kkecoklatan; tidak berbau u atau hampper tidak beerbau. Peka terhhadap cahaaya; meleleeh pada suhhu lebih ku urang 162o
Universitas Sumatera Utara
Kelarutan
: praktis tidak larut dalam air; agak sukar larut dalam etanol, dalam kloroform dan dalam eter.
pKa
: 4,51
2.1.2 Farmakologi Obat-obat anti-inflamasi nonsteroid (AINS) telah lama memegang peranan penting dalam terapi penyakit inflamasi. Pengujian secara in vitro menunjukkan bahwa indometasin menghambat enzim siklooksigenase yang berperan terhadap pembentukan prostaglandin. Prostaglandin merupakan salah satu mediator kimiawi yang dilepaskan selama terjadi inflamasi (peradangan). Dengan dihambatnya enzim siklooksigenase maka konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu, dengan demikian terjadi pengurangan nyeri (Foye,1996). 2.1.3. Farmakokinetika Indometasin cepat dan hampir sempurna diabsorbsi dari saluran cerna bagian atas setelah pemberian per-oral. Metabolismenya terjadi di hati (Mycek dkk.,2001). Indometasin diekskresikan ke dalam bentuk asal maupun metabolit melalui urin dan empedu. Waktu paruh plasma kira-kira 2-4 jam. Dosis indometasin yang lazim adalah 2-4 kali 25 mg, 50 mg, atau 75 mg sehari (Foye,1996). 2.1.4. Efek Samping Efek samping Indometasin terjadi sampai 50% penderita yang diobati; sekitar 20% ditemukan efek samping yang tidak bisa ditoleransi dan pemakaian obat dihentikan. Kebanyakan efek samping ini berhubungan dengan dosis. Keluhan saluran cerna yaitu mual, muntah, anoreksia, diare dan nyeri abdomen. Dapat terjadi ulserasi saluran cerna bagian atas, kadang- kadang dengan perforasi
Universitas Sumatera Utara
dan pendaarahan. Efeek SSP yanng paling berat b dan sering s adallah nyeri kepala k frontal, yaang terjadi pada p 25 sam mpai 50% penderita p yaang secara kkronis men ndapat indometassin. Efek SSP yang leebih sering g adalah pu using, vertiggo, nyeri kepala k ringan, daan kebingun ngan mentaal. Telah diketahui dap pat juga terrjadi pankreeatitis akut. Reaaksi hemato opoietik yaang dilaporrkan berupa trombosiitopenia. Reaksi R hipersensiitif berupa kemerahann pada kulitt, urtikaria, gatal, dann serangan asma akut (Myccek dkk.,200 01). 2.2 Saluraan Pencern naan 2.2.1. Lam mbung Laambung meerupakan suuatu organ ”pencampu ur dan pennsekresi” diimana makanan dicampur dengan caiiran cerna dan secaraa periodik dikosongkaan ke dalam usuus halus (Sh hargel,2005)). Lambung g merupakan n huruf ”J” bila kosong dan berbentukk seperti bu uah alpukaat raksasa bila terisi penuh. K Kapasitas no ormal lambung 1–2 liter (P Price dan W Wilson, 19 991). Keasaaman (pH) cairan lam mbung mendekatii satu, tetaapi karena adanya pen ngenceran biasanya ppH dapat berada b antara 1 dan d 3 (Aiach he dkk.,19993). Secara anatomis laambung terbbagi atas fu undus, korpus dann antrum piilorikum ataau pilorus (P Price dan Wilson,1991) W ).
Gambaar 2.1 Anato omi Lambu ung
Universitas Sumatera Utara
Laambung terd diri dari em mpat lapisan n. Lapisan pertama tun unika serosaa atau lapisan luaar merupak kan bagian ddari periton neum viseralis. Dua lappisan peritoneum viseralis menyatu m pada p kurvattura minor lambung dan duodeenum dan terus memanjanng ke arah hati, membbentuk omen ntum minuss. Lapisan kkedua muskularis tersusun dari d tiga lap pis dan bukkan dua lap pis otot polos: lapisann longitudin nal di bagian luaar, lapisan sirkular s di teengah, dan lapisan obliik di bagiann dalam. Laapisan ketiga subbmukosa terrdiri dari jarringan aerolar jarang yang y menghhubungkan lapisa l mukosa dan lapisan muskularis (Price dan n Wilson,1991). Submuukosa melu uas ke dalam ruggae atau lipatan mem manjang lam mbung, dan n terdiri attas jaringan n ikat jarang, deengan seratt-serat kolaagen dan elastin. e Sub bmukosa juuga mengan ndung pembuluhh darah, peembuluh lim mfe dan saraf perifer dari plekksus submu ukosa (Leeson,1985). Dan lapisan keeempat, mu ukosa adallah lapisann lambung yang d lipatan n-lipatan loongitudinal yang diseb but rugae. Dengan ad danya tersusun dari lipatan-lippatan ini lam mbung dappat berdisten nsi sewaktu u diisi makkanan (Pricee dan Wilson,19991).
ktur Histollogis Lamb bung Man nusia Denggan Pewarn naan Gambar 2.2 Struk Hem matoxylin Eoosin. 57x (D Di Fiore, 198 86)
Universitas Sumatera Utara
2.2.2 Usus Halus Panjang usus halus adalah sekitar 10–14 kaki. Bagian pertama steril, sedangkan bagian akhir yang menghubungkan ”cecum” mengandung beberapa bakteri (Shargel,2005). Usus halus dibagi dalam duodenum, yeyenum dan ileum. Duodenum panjangnya sekitar 25 cm, yeyenum kira-kira dua per tiga sisa usus halus lainnya dan ileum kira-kira tiga per lima bagian terminalnya (Price dan Wilson,1991). Rentang pH isi usus halus adalah : pH duodenum bulbus
4–5
duodenum menurun
5–6
yeyenum
6–7
ileum
7–8
(Aiache dkk.,1993). Dinding usus halus terdiri dari empat lapisan dasar yaitu mukosa, submukosa, muskularis eksterna, dan serosa. Mukosa disusun oleh selapis sel epitel dengan membran basalis filamentosanya, suatu lamina propria yang mengandung pembuluh darah, kelenjar limfe, sel-sel otot halus, serat saraf, sel plasma, limfosit, fibroblast, eosinofil, makrofag, sel retikulum, sel mast, kolagen, dan fibril-fibril retikuler, serta lapisan ini dipisahkan dari submukosa oleh mukosa muskularis. Submukosa mengandung pembuluh-pembuluh darah dan pembuluh limfe yang lebih besar serta lebih banyak jaringan penyambung, saraf, ganglia serta elemen-elemen limfoid. Muskularis eksterna dibagi menjadi lapisan otot
Universitas Sumatera Utara
polos sirkuler di sebelah dalam dan lapisan longitudinal sebelah luar, dengan pleksus mienterikus tersebar di antara keduanya (Sodeman,1995). 2.2.3 Usus Besar Usus besar merupakan tabung muskular berongga dengan panjang sekitar 5 kaki. Diameter usus besar lebih besar dari usus halus. Diameter rata- rata sekitar 2, 5 inci, tetapi makin mendekati ujungnya, diameternya makin berkurang. Usus besar mempunyai berbagai fungsi yang semuanya berkaitan dengan proses akhir di usus. Fungsi usus besar yang paling penting adalah absorpsi air dan elektrolit (Price dan Wilson,1994). 2.2.4 Mekanisme terjadi pendarahan pada lambung Obat-obat anti inflamasi nonsteroid (AINS) termasuk indometaisn dapat menyebabkan terjadinya pendarahan karena kristal-kristal obat berkontak langsung dengan mukosa lambung. Indometasin merusak mukosa lambung sehingga mengubah permeabilitas sawar epitel, memungkinkan difusi balik asam klorida dengan akibat kerusakan jaringan khususnya pembuluh darah. Histamin dikeluarkan, merangsang sekresi asam dan pepsin. mukosa menjadi edema, dan sejumlah protein plasma dapat hilang sehingga mukosa kapiler dapat rusak dan dapat mengakibatkan pendarahan (Price dan Wilson,1994). 2.3 Alginat Alginat merupakan suatu polisakarida yang diperoleh dari alga coklat yang merupakan suatu kopolimer yang terdiri dari β-D asam manuronat (M) dan α (1,4)-L asam guluronat (G) (George dan Emilia,2006). Polimer ini tidak bersifat toksik, tidak memberikan reaksi alergi dan dapat terurai dalam tubuh (Mambo,2010).
Universitas Sumatera Utara
Alginat merup pakan zat aaditif hidrok koloid pentting yang bberfungsi seebagai n digunakan n dalam penngolahan paangan surfaktan (surface acctive agent )). Surfaktan k peenanganan bahan b untuk menningkatkan mutu prodduk dan meengurangi kesulitan yang muddah rusak. Selain S itu ddigunakan sebagai peng gikat, penceegah kristallisasi, pembentukk film, pen ngemulsi, sstabilisator emulsi, peengental, kooloid pelindung, pembentukk gel, pelap pis, dan pennggumpal. Alginat jug ga banyak ddigunakan dalam d pembekuaan produk perikanan. p A Alginat dan polifosfat ditambahka d an pada air untuk u glazing, efektif e untu uk mencegaah terjadiny ya drip losss ( kehilanngan cairan n dari badan ikann sewaktu proses p thaw wing), menccegah oksidasi lemak, ddan kemund duran mutu lainnnya selama penyimpannan beku (Anonim, 2008). 2.4 Natriium alginatt Naatrium algin nat merupakkan salah satu s hasil dari pengolaahan rumpu ut laut coklat yanng sangat diperlukan dalam ind dustri. Natrrium alginaat pemakaiaannya dalam inddustri sang gat luas, ddiantaranya : makanaan, minumaan, obat-ob batan, kosmetik, kertas, deteergen, cat, ttextile, vern nis, fotograffi, kulit buaatan dan lain n-lain (Anonim,22008).
S Algginat Strukttur Gaambar 2.3 Struktur G : - L asaam guluronaat dan M: - D asam m mannuronat Saalah satu sifaat dari natriuum alginat adalah kem mampuannyaa membentu uk gel dengan peenambahan larutan gaaram kalsiu um seperti kalsium gllukonat, kalsium
Universitas Sumatera Utara
tartrat dan kalsium sitrat. Pembentukan gel ini disebabkan oleh terjadinya kelat antara rantai L-guluronat dengan ion kalsium (Morris, et al,1978). Natrium alginat merupakan senyawa serat yang mudah larut dalam air, membentuk suatu larutan kental dan tidak bisa dicerna oleh cairan yang disekresi dalam saluran cerna. Saat larut dalam air, serat natrium alginat membentuk kisi-kisi seperti jala yang mampu mengikat kuat banyak molekul air dan menahan zat terlarut air dengan baik (Anonim,2008). 2.5 Kitosan Kitosan adalah hasil deasetilasi dari kitin, suatu polisakarida yang banyak ditemukan di alam, terutama pada kulit binatang air yang berkulit keras, mempunyai pKa 6,5. Kitosan merupakan hasil deasetilasi N dari kitin, meskipun deasetilasi N ini hampir tidak pernah sempurna. Kitosan hasil deasetilasi dari kitin dapat larut dalam asam lemah seperti asam asetat, asam formiat, dan lain- lain. Kitosan telah dikenal dapat menjadi bahan yang baik sekali untuk sediaan obat karena polimer alami ini mempunyai keunggulan yang utama seperti tidak toksik, biokompatibel, terbiodegradasi dan kemampuan absorbsi, serta kemampuannya membentuk gel pada pH rendah. Kitosan mempunyai aktivitas sebagai antasida dan antiulser yang mencegah atau mengurangi iritasi obat pada lambung. Formula matriks kitosan muncul mengapung dan perlahan- lahan mengembang dalam medium asam. Dari semua sifat kitosan yang menarik tersebut, membuat polimer alami ini sebagai suatu kandidat yang ideal untuk formulasi obat pelepasan terkontrol (Kumar,2000). Banyak kegunaan kitosan didasarkan pada sifat kationik alaminya yang membuatnya dapat berinteraksi dengan biomolekul bermuatan negatif seperti
Universitas Sumatera Utara
protein, polisakarida anionik dan asam nukleat. Karenanya pada kondisi tertentu alginat dan kitosan yang berbeda muatan dapat saling berinteraksi. Material ini banyak digunakan untuk aplikasi biomedikal dan farmasetika dikarenakan sifat biocompatible, biodegradable, bioaktif, dan non toksiknya yang sangat baik. Walaupun kitosan dapat diproduksi dalam bentuk tepung, lapisan tipis, butiran dan serat, namun produk- produk yang terbuat dari kitosan murni tidak dapat diproduksi terus dikarenakan mahalnya biaya produksi yang terlibat (proses deproteinisasi, demineralisasi, dan deasetilasi) dibutuhkan untuk memproduksi kitosan yang cukup murni (Kumar,2000). 2.6 Matriks Suatu matriks dapat digambarkan sebagai pembawa padat inert yang didalamnya obat tercampur secara merata. Suatu matriks dapat dibentuk secara sederhana dengan mengempa atau menyatukan obat dan bahan matriks secara bersama-sama. Sebagian besar bahan matriks tidak larut dalam air meskipun ada beberapa bahan yang dapat mengembang secara lambat dalam air. Jenis matriks dari pelepasan obat dapat dibentuk menjadi suatu tablet atau butir-butir kecil (Shargel,2005). Matriks dapat digolongkan menjadi 3 karakter (Lachman dkk., 1994) yaitu : a. Matriks tidak larut, inert Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida dan kopolimer akrilat, etilselulosa telah digunakan sebagai dasar untuk banyak formulasi di pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini didesain untuk dimakan dan tidak pecah dalam saluran cerna.
Universitas Sumatera Utara
b. Matriks tidak larut, terkikis Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi. Bahan-bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil alkohol, malam carnauba dan polietilen glikol. c. Matriks hidrofilik Sistem ini mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Matriks hidrofilik diantaranya adalah metil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropil metilselulosa, natrium karboksimetilselulosa, natrium alginat, xanthan gum dan carbopol. Bila bahanbahan tersebut kontak dengan air, maka akan terbentuk lapisan matriks terhidrasi. Lapisan ini bagian luarnya akan mengalami erosi sehingga terlarut. 2.7 Preparasi Jaringan 2.7.1 Fiksasi Fiksasi adalah suatu usaha manusia untuk mempertahankan elemenelemen sel atau jaringan agar tetap pada tempatnya dan tidak mengalami perubahan bentuk maupun ukuran. Untuk mencapai tujuan tersebut maka para ahli sitologi berusaha keras mencari suatu media yang terdiri dari unsur-unsur kimia, yang kemudian dibuat suatu larutan atau dalam bentuk gas. Media ini kemudian disebut fiksatif. Fiksatif umumnya mempunyai kemampuan untuk mengubah indeks bias bagian-bagian sel, sehingga bagian-bagian dalam sel tersebut mudah terlihat di bawah mikroskop, dan fiksatif pun mempunyai kemampuan membuat jaringan mudah menyerap zat warna (Jones,1985). Dalam hal ini digunakan formaldehid sebagai fiksatif. Formaldehid diketahui dapat mengeraskan jaringan bahkan dapat mengendapkan protein
Universitas Sumatera Utara
jaringan, terutama bila yang digunakan formaldehid 40% . Oleh karena itu konsentrasi yang biasa digunakan untuk fiksasi adalah 4%-10% (Jones,1985). 2.7.2 Pencucian dan Dehidrasi Setelah proses fiksasi maka dilakukan pencucian. Hal ini dimaksudkan untuk menghilangkan larutan fiksatif dari jaringan. Setelah proses pencuciasn selesai maka dilakukan dehidrasi. Istilah dehidrasi di sini berarti penarikan molekul air dari dalam jaringan. Proses ini dimaksudkan untuk menarik air yang terdapat dalam jaringan agar nantinya seluruh ruangan antar sel dalam jaringan dapat diisi oleh molekul-molekul parafin (Jones,1985). Dalam proses ini, dehidran yang digunakan adalah etanol atau biasa disebut alkohol. Proses ini biasanya dimulai dari alkohol persentase rendah kemudian setingkat demi setingkat menuju ke alkohol persentase tinggi (alkohol absolute). Proses ini dimaksudkan untuk menjaga agar tidak terjadi perubahan yang tiba-tiba terhadap sel jaringan, sehingga perubahan struktur sel yang terjadi sekecil mungkin (Jones,1985). 2.7.3 Penjernihan (Clearing) dan Infiltrasi Parafin Pada proses clearing digunakan xylol atau xylene. Proses ini dimaksudkan untuk menarik alkohol atau dehidran yang lain dari dalam jaringan, agar nantinya dapat digantikan oleh molekul parafin (Jones,1985). Setelah proses penjernihan diperkirakan sudah sempurna, selanjutnya dimulai proses infiltrasi parafin. Parafin yang digunakan adalah yang titik cairnya berkisar 50-56oC. Proses ini seluruhnya dikerjakan di dalam oven. Waktu yang diperlukan oleh suatu jaringan di dalam campuran zat parafin murni, tidak terlalu lama cukup berkisar antara 60 menit saja. Jaringan dipindahkan mulai dari parafin
Universitas Sumatera Utara
I, parafin II, kemudian parafin murni III; hal ini dimaksudkan agar jaringan mendapatkan suatu lingkungan parafin yang betul-betul murni. Selain itu tingkatan parafin ini, dimaksudkan untuk mencegah tertahannya sejumlah besar zat penjernih di dalam jaringan, karena akan melunakkan jaringan dan membuat jaringan sukar diiris. Setelah proses ini maka dibuatlah suatu blok jaringan sehingga diperoleh massa yang keras dan padat sehingga dapat dipotong menjadi jaringan yang tipis (Jones,1985). 2.7.4 Deparafinasi dan Pewarnaan Deparafinasi adalah suatu proses menghilangkan parafin yang terdapat di dalam jaringan. Proses ini dimaksudkan untuk mempermudah proses masuknya zat warna ke dalam jaringan. Caranya ialah dengan merendam irisan jaringan ke dalam xylene sekurang-kurangnya selama 15 menit (Jones,1985). Setelah proses deparafinasi dilakukan proses pewarnaan. Kebanyakan jaringan tidak berwarna sehingga sulit memeriksa jaringan yang tidak diwarnai di bawah mikroskop. Kebanyakan zat warna yang digunakan dalam pemeriksaan histologik bersifat seperti senyawa asam atau basa dan mempunyai kecenderungan membentuk ikatan garam dengan gugus-gugus jaringan yang dapat berionisasi. Zat
warna
yang
paling
sering
digunakan
adalah
hematoksilin
eosin
(Junqueira,2005). Jaringan tersebut tidak langsung dimasukkan ke dalam zat warna kematoksilin tetapi direndam dahulu dengan dengan larutan alkohol bertingkat dari konsentrasi tinggi sampai ke konsentrasi rendah kemudian baru dicelupkan ke dalam larutan hematoksilin. Hal ini dilakukan karena pewarna hematoksilin adalah zat warna yang aquosa sehingga jaringan dari media xylene harus dibawa
Universitas Sumatera Utara
ke media aquosa. Kemudian jaringan akan diwarnai dengan eosin 0,5% (dalam alkohol 70%) yang sebelumnya jaringan harus dimasukkan sebentar-sebentar saja, berturut-turut dari alkohol 30%, kemudian 50%, dan 70% (Jones,1985). Eosin banyak digunakan sebagai background stain, atau disebut juga counterstain, yaitu zat warna yang berfungsi untuk memberikan warna yang kontras dengan zat warna yang diberikan oleh zat warna yang terdahulu (Jones,1985).
Universitas Sumatera Utara
