BAB I PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang Masalah Diabetes Mellitus (DM) adalah sindroma gangguan metabolisme karbohidrat, lemak dan protein. Diabetes Mellitus terjadi akibat keterbatasan insulin dan menurunnya sensitifitas jaringan terhadap insulin. Kondisi ini menyebabkan terjadinya hiperglikemia dan abnormalitas lemak serta berbagai komplikasi seperti gagal ginjal, gangguan kardiovaskular, kebutaan dan non-fatty liver (Abel-Salam, 2011; Yang et al., 2014). Jumlah penderita DM meningkat secara dramatis dalam 20 tahun terakhir. Proyeksi WHO memperkirakan bahwa populasi DM akan meningkat menjadi 300 juta pada tahun 2025. Center for Disease Control and Prevention (CDC) melaporkan terdapat sekitar 21 juta penduduk Amerika Serikat yang menderita DM. Jumlah ini adalah 7% dari populasi di Amerika Serikat. Estimasi prevalensi DM pada seluruh kelompok usia di seluruh dunia adalah sebesar 4,4% atau sekitar 366 juta penderita pada tahun 2030. Prevalensi DM lebih tinggi pada pria daripada wanita dan meningkat pada usia lanjut diatas 65 tahun (Wild et al., 2004; Khanna et al., 2010; Yang et al., 2014). Diabetes Mellitus terbagi menjadi DM tipe 1 dan DM tipe 2 berdasarkan patogenesisnya. Diabetes Mellitus tipe 1 terjadi akibat kerusakan sel β pankreas sehingga insulin gagal diproduksi. Diabetes Mellitus tipe 2 terjadi akibat resistensi insulin di berbagai jaringan dan penurunan sekresi insulin. Kasus DM tipe 1
1
hanya terjadi pada 5-10% kasus DM sedangkan kasus DM tipe 2 menyumbang 90% dari seluruh populasi DM (Drouin et al., 2009; ADA, 2010; Yeo et al., 2011; Yang et al., 2014). Patogenesis diabetes terkait erat dengan proses inflamasi. Stress oksidatif dan inflamasi kronis menginduksi terjadinya resistensi insulin pada kondisi obesitas dan diabetes. Diabetes juga merupakan manifestasi respon inflamasi berupa migrasi dan infiltrasi makrofag ke pulau Langerhans pankreas, peningkatan protein c-reaktif, fibrinogen, sitokin pro inflamasi (IL-6 dan TNFα) serta penurunan IL-10. Stress oksidatif pada diabetes juga meningkatkan kematian sel dan apoptosis (Mello et al., 2011; Cucak et al., 2012; Keane et al., 2015). Makrofag adalah sel fagosit dalam sistem imun bawaan yang berperan penting dalam proses inflamasi dan pertahanan tubuh. Makrofag berdiferensiasi dari monosit dan terdistribusi pada berbagai jaringan dan organ dalam tubuh termasuk makrofag peritoneal. Makrofag peritoneal adalah makrofag yang paling matur, memiliki ukuran sel yang besar, kapasitas fagositosis yang tinggi dan ekspresi reseptor yang lengkap. Makrofag peritoneal mudah untuk diisolasi dan telah banyak diteliti pada kasus diabetes (Zhang et al., 2008; Wang et al., 2013; Italiani dan Boraschi, 2014). Makrofag terdiri dari dua sub populasi yaitu makrofag M1 dan makrofag M2. Makrofag M1 berperan pada tahap inflamasi untuk menghasilkan sitokin pro inflamasi seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18 dan IL-23. Makrofag M1 berubah menjadi makrofag M2 pada tahap resolusi inflamasi. Makrofag M2
2
menghasilkan sitokin anti inflamasi seperti IL-10, TGFβ, IL-1Ra dan IL-18BP (Wang et al., 2010). Makrofag berperan dalam proses inflamasi dan terjadinya infeksi pada kasus diabetes. Aktivasi makrofag M1 dapat menginduksi inflamasi, resistensi insulin dan obesitas. Aktivasi makrofag M2 dapat mencegah autoantigen sel β pankreas pada DM tipe I dan menghambat perkembangan DM tipe II. Disfungsi sistem imun bawaan dan penurunan aktivitas fagositosis makrofag meningkatkan risiko terjadinya infeksi pada diabetes (Vega et al., 2011; Espinoza-Jim´enez et al., 2012; Liu et al., 2012; Parsa et al, 2012). Penurunan aktivitas makrofag pada kasus diabetes terjadi akibat beberapa hal. Kondisi hiperglikemia dan hipoinsulinemia menginduksi terjadinya reaksi glikasi antara protein dan glukosa membentuk Advanced Glycation End Product (AGE) yang akan berikatan dengan reseptor AGE (RAGE) pada makrofag untuk didegradasi. Ikatan AGE-RAGE menginduksi aktivasi faktor transkripsi inflamasi nuclear factor kappa-B (NFkB) dan menurunkan kemampuan eferositosis makrofag. Eferositosis adalah aktivitas makrofag membersihkan sel-sel apoptosis untuk perbaikan jaringan. Eferositosis juga dapat dihambat oleh protein mediator inflamasi High Mobility Group Box 1 (HMGB1) yang dapat berikatan dengan phosphatidylserine pada permukaan sel apoptosis sehingga kemampuan makrofag untuk melakukan eferositosis terhambat. Hambatan eferositosis meningkatkan resiko infeksi dan komplikasi pada diabetes (Vlassara et al.,1988; Liu et al.,1999; Friggeri et al., 2010; Ma et al., 2014; Boyer et al., 2015).
3
Pemanfaatan tanaman obat sebagai terapi tambahan pada kasus diabetes telah banyak dikembangkan. Phaleria macrocarpa atau mahkota dewa merupakan tanaman obat yang berasal dari Papua dan telah banyak digunakan oleh masyarakat Indonesia dan Malaysia. Tanaman ini biasanya digunakan untuk mengobati penyakit diabetes, alergi, liver, vaskular, kanker, gagal ginjal, stroke dan hipertensi. Bagian tanaman yang biasa digunakan adalah batang, daun dan buahnya. Uji toksisitas dan uji mutagenitas telah dilakukan terhadap buah mahkota dewa dan terbukti aman untuk digunakan sebagai obat (Widowati et al., 2005; Widowati et al., 2006; Ali et al., 2013; Lay et al., 2014; Zaetun, 2014). Daun mahkota dewa mengandung flavonoid, polyphenol, saponin, tannin dan steroid yang memiliki efek anti mikroba. Phalerin merupakan zat aktif yang terdapat pada daun mahkota dewa dan merupakan zat anti inflamasi. Ekstrak daun mahkota
dewa
dilaporkan
memiliki
efek
anti
hiperglikemik
melalui
penghambatan aktivitas enzim α-glukosidase yang merupakan enzim pencerna karbohidrat. Esktrak daun mahkota dewa juga memiliki aktivitas antioksidan, penghambatan tyrosinase dan efek analgetik. Ekstrak etanol daun mahkota dewa juga mampu meningkatkan aktivitas sitotoksik sel NK 1 di lien dan aktivitas fagositosis makrofag pada hewan coba mencit (Juita, 2004; Wahyuningsih et al., 2005; Wijanarko et al., 2005; Ghufron et al., 2008; Sugiwati et al., 2009; Fariza et al., 2012; Tone et al, 2013; Nadri et al., 2014).
4
I.2. Perumusan Masalah a.
Apakah pemberian ekstrak etanol daun mahkota dewa dapat meningkatkan aktivitas fagositosis makrofag peritoneal pada model tikus diabetes?
b.
Apakah pemberian ekstrak etanol daun mahkota dewa dapat menurunkan persentase makrofag M1 peritoneal pada model tikus diabetes?
c.
Apakah pemberian ekstrak etanol daun mahkota dewa dapat meningkatkan persentase makrofag M2 peritoneal pada model tikus diabetes?
I.3. Tujuan Penelitian a.
Untuk mengetahui apakah pemberian ekstrak etanol daun mahkota dewa dapat meningkatkan aktivitas fagositosis makrofag peritoneal pada model tikus diabetes.
d.
Untuk mengetahui apakah pemberian ekstrak etanol daun mahkota dewa dapat menurunkan persentase makrofag M1 peritoneal pada model tikus diabetes.
e.
Untuk mengetahui apakah pemberian ekstrak etanol daun mahkota dewa dapat meningkatkan persentase makrofag M2 peritoneal pada model tikus diabetes.
5
I.4. Keaslian penelitian Penelitian tentang efek pemberian ekstrak etanol daun mahkota dewa terhadap aktivitas fagositosis dan persentase makrofag M1 dan M2 peritoneal pada model tikus diabetes belum pernah dilakukan. Perbandingan penelitian sebelumnya dengan penelitian yang dilakukan terlihat pada tabel 1.1. Tabel 1.1 Keaslian penelitian Penelitian yang dilakukan
Penelitian sebelumnya No. Penulis 1.
2.
3.
4.
Hendra et al, (2011)
Judul
Antioxidant, Antiinflammatory and Cytotoxicity of Phaleria macrocarpa (Boerl.) Scheff Fruit Sugiwati Antihyperglycemic et al, activity of the (2009) mahkota dewa leaf. extracts as an alphaglucosidase inhibitor Ghufron The effects of et al, Ethanol extract (2008) isolated from Phaleria macrocarpa on NK 1 activity Kamal The Effect of et al, Ethanolic Extract 2015 Salf from Mahkota Dewa Leaf (Phaleria macrocarpa Scheff Boerl) on Skin Wound Healing of Diabetic Rat Model
Keterangan
Keterangan
Buah mahkota dewa (MD) In vitro Efek anti inflamasi
Daun MD In vivo Tikus diabetes Aktivitas makrofag Makrofag M1 Makrofag M2
Daun MD Phytochemistry Efek penghambatan αglukosidase Daun MD Mencit diinfeksi L.monocytogenes Aktivitas makrofag Salep Daun MD Luka tikus diabetes Penyembuhan luka Makrofag M1 dan M2
6
I.5. Manfaat Penelitian Penelitian ini diharapkan mampu menjelaskan secara ilmiah manfaat ekstrak daun mahkota dewa sebagai immunomodulator terhadap makrofag pada kasus Diabetes Mellitus.
7
