BAB 3 KETERLIBATAN SITOKIN PADA PROSES DESTRUKSI JARINGAN PERIODONSIUM

BAB 3 KETERLIBATAN SITOKIN PADA PROSES DESTRUKSI JARINGAN PERIODONSIUM

Meskipun penyakit periodontal diawali dengan bakteri yang berkolonisasi pada permukaan gigi dan sulkus gingiva, respon tubuh dipercaya berperan penting dalam proses pengrusakan jaringan ikat dan tulang. Patogenesis penyakit periodontal merupakan suatu proses inflamasi yang melibatkan respon imun alami dan imun adaptif.3 Sistem imun alami adalah suatu mekanisme yang paling awal memberikan perlindungan segera untuk melawan infeksi atau inflamasi. Sistem imun alami beraksi melalui perekrutan sel-sel imun, pengaktifan sistem komplemen, identifikasi dan penyingkiran zat-zat asing, dan pengaktifan sistem imun adaptif. Sel-sel fagosit, seperti polimorfonuklear neutrofil, monosit, dan makrofag yang merupakan sel-sel imun alami, memicu pelepasan mediator-mediator kimia seperti sitokin (tumor necrosis factor [TNF] dan Interleukin [IL]), yang mengaktifkan berbagai sistem seperti sistem komplemen dan respon fase akut.8 Sistem imun adaptif membutuhkan waktu untuk mengenal antigen terlebih dahulu sebelum dapat memberikan responnya. Sel-selnya terdiri dari sel-sel limfosit T dan B.9 Sel makrofag sebagai sel APC (Antigen Presenting Cell) mempunyai molekul MHC klas II. Melalui MHC klas II, sel B akan menerima antigen, kemudian antigen ini disajikan ke permukaan sel untuk mengaktivasi sel T helper. Sel T helper

9 Universitas Sumatera Utara

1

akan menskresikan sitokin yang dapat menstimulasi sel B berproliferasi menjadi sel memori, selain itu juga mengaktifkan sel B untuk menghasilkan antibodi.10 Jika sitokin diproduksi secara tidak tepat akan terjadi destruksi atau penyakit progressif. Produksi sitokin yang tepat merupakan dasar untuk perkembangan perlindungan imun.11

Gambar 1. Produksi sitokin yang tepat dan tidak tepat menentukan ekspresi penyakit. Ag : antigen ; APC : antigen presenting cell (sel penyaji antigen) 11

Dari sekian banyak sitokin yang dihasilkan, sel-sel yang berperan pada penyakit periodontal adalah sebagai berikut ; Interleukin-1, Interleukin-6, Tumor necrosis factor α, dan Interferon- gamma.

3.1 Interleukin -1 (IL-1) Dari percobaan yang dilakukan terhadap manusia dan hewan, ada peranan yang kuat dari IL-1 sebagai mediator stimulasi hilangnya tulang pada penyakit

Universitas Sumatera Utara

11

periodontal.3 IL-1 adalah mediator utama terhadap respon inflamasi yang dihasilkan oleh banyak sel yang berbeda, termasuk makrofag, sel-sel endotel, sel-sel B, fibroblas, sel-sel epitel, astrocytes, dan osteoblas. IL-1 dihasilkan sebagai respon terhadap mikroorganisme, bakteri toksin, komponen komplemen atau injuri jaringan. Salah satu aksi terpenting dari IL-1 adalah kemampuannya untuk menginduksi sitokin lain, dan IL-1 muncul sebagai bagian jaringan sitokin dengan sifat self-regulating dan self-suppressing.11 Pada awalnya IL-1 ditemukan sebagai faktor yang bisa menginduksi terjadinya demam, sebagai pengontrol limfosit, meningkatkan jumlah sel-sel sumsum tulang dan menyebabkan degenerasi komposisi tulang. Sekitar tahun 1984-1985, IL-1 ditemukan oleh para ahli bahwa sebenarnya terdiri dari dua protein yang terpisah, sekarang disebut dengan IL-1α dan IL-1β. IL-1α dan IL-1β merupakan proinflamatori sitokin yang terlibat dalam pertahanan imun melawan infeksi.12 IL-1α dan IL-1β keduanya dihasilkan oleh makrofag, monosit, dan sel-sel dendrit. Mereka dibentuk sebagai bagian penting terhadap respon inflamasi tubuh melawan infeksi. Sitokin-sitokin ini meningkatkan ekspresi faktor-faktor adhesi pada sel-sel endotel untuk memungkinkan transmigrasinya leukosit-leukosit, sel-sel yang melawan patogen, ke tempat infeksi dan berkumpul di pusat pengatur suhu hipotalamus, dan

menyebabkan peningkatan suhu tubuh atau demam. Dengan

demikian IL-1 disebut endogenous pyrogen. IL-1 juga penting dalam pengaturan hematopoesis.12 IL-1 diketahui menstimulasi fibroblas untuk menghasilkan kolagenase. IL-1 dikenal paling berpotensi menginduksi proses demineralisasi tulang dan sinergis


12

dengan tumor necrosis factor α dalam menstimulasi resorpsi tulang terutama dalam mengubah matriks jaringan ikat.11

Gambar 2. IL-1 diproduksi oleh makrofag sebagai mediator utama destruksi jaringan pada penyakit periodontal 11 Kadar IL-1 diketahui meningkat pada gingiva periodontitis dewasa dibandingkan dengan individu yang secara klinis sehat atau mengalami gingivitis ringan. IL-1 juga meningkat pada periodontitis aktif dibandingkan dengan inflamasi yang stabil.11

3.2 Interleukin- 6 ( IL- 6 ) IL-6 merupakan sitokin pleiotropik yang diproduksi oleh banyak tipe sel seperti monosit, fibroblas, sel-sel endotel, dan limfosit T dan B. IL-6 tidak diekspresikan secara terus-menerus, melainkan banyak diinduksi dan diproduksi sebagai respon terhadap sejumlah rangsangan inflamatori seperti IL-1, TNF-α,


13

produk-produk bakteri, dan infeksi virus. Sitokin ini mempunyai fungsi yang berbeda, meliputi differensiasi dan/atau aktivasi makrofag dan sel-sel T, sel-sel pertumbuhan dan differensiasi sel-sel B, stimulasi hematopoesis dan differensiasi neural. 13 IL-6 juga berperan dalam resorpsi tulang. Sitokin ini pertama ditemukan menstimulasi pembentukan sel-sel multinukleat yang mirip dengan osteoklas dan diketahui berpotensi sebagai stimulator differensiasi osteoklas, resorpsi tulang dan menghambat pembentukan tulang. IL-6 juga diketahui meningkat pada cairan sulkus gingiva pada pasien dengan periodontitis refraktori. Pada penelitian terakhir, diketahui bahwa IL-6 hanya dapat dilihat pada jaringan yang terinflamasi. Dalam penelitian ini destruksi tulang atau jaringan ikat secara langsung berhubungan dengan kadar IL- 6.11 Diketahui bahwa famili sitokin IL-6 bisa menstimulasi resorpsi tulang, dalam hal ini pengaruh sitokin IL- 6 pada ekspresi RANKL (ligand of receptor activator of NF- κB), RANK (receptor activator of NF- κB), dan OPG (osteoprotegerin). Famili sitokin tipe IL- 6 adalah sitokin yang terdiri dari IL- 6, IL-11, leukemia inhibitory factor (LIF), oncostatin M (OSM), ciliary neutrophic factor, cardiotrophin-1, dan neutrophin-1/B cell stimulatory faktor-3. Agen-agen ini menggunakan subunit reseptor yang sama, gp130, sebagai sinyal dan sering mempunyai fungsi yang mirip dan terkadang tumpang tindih.14


14

3.3 Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-α) Penyakit-penyakit inflamasi tulang kronis, seperti rheumatoid arthritis, penyakit periodontal, dan aseptik periprosthetik osteolisis, dikarekteristikkan dengan hilangnya tulang sekitar jaringan pendukung gigi disebabkan meningkatnya osteoklastik resorpsi tulang. Resorpsi ini banyak diperantarai oleh peningkatan produksi lokal sitokin pro-inflamatori seperti TNF-α.15 Tumor necrosis factor juga merupakan sitokin multipotensial yang mempunyai berbagai efek biologik dan diketahui mempunyai efek yang mirip seperti IL-1. TNF-α diproduksi terutama oleh makrofag terhadap respon agent seperti lipopolisakkarida. TNF-α dan IL-1 keduanya diketahui beraksi pada sel-sel endotel untuk meningkatkan perlekatan polimorfonuklear neutrofil dan monosit, sehingga membantu untuk mengumpulkan sel-sel tersebut masuk ke dalam lokasi inflamasi (Gambar 3).11 Molekul-molekul TNF-α menstimulasi resorpsi tulang dengan menginduksi proliferasi dan differensiasi progenitor-progenitor osteoklas dan mengaktifkan formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga sebagai mediator proses destruksi jaringan dengan menstimulasi kolagenase dan degradasi kolagen tipe I oleh fibroblas sehingga memicu destruksi jaringan periodonsium.11


15

Gambar 3. TNF-α dan IL-1 sebagai mediator molekul-molekul adhesi pada sel-sel endotel dan berperan dalam proses migrasinya polimorfonuklear neutrofil (PMNs), limfosit dan makrofag ke dalam jaringan periodonsium. 11

Osteoklas merupakan sel-sel multinukleat yang dibentuk dengan proses peleburan progenitor-progenitor mononuklear di dalam monosit atau makrofag yang diperoleh dari colony-forming units granulacyte-macrophage (CFU-GM). Suatu penelitian mengidentifikasi ada dua cara pengaktifan osteoklas dalam proses osteoklastogenesis. Pertama, diaktifkannya macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), melalui reseptornya c-Fms, dan yang kedua diaktifkan oleh RANKL melalui reseptornya, RANK.15 TNF-α, seperti molekul-molekul stimulasi osteoklas lainnya, merangsang produksi RANKL oleh sel-sel stroma, dan juga menginduksi sekresi RANKL oleh limfosit T, limfosit B, dan sel-sel endotel untuk menginduksi formasi osteoklas secara tidak langsung. TNF-α juga menstimulasi produksi M-CSF oleh sel-sel stroma.15 Osteoclast differentiation factor (ODF, disebut juga RANKL/TRANCE/OPGL) menstimulasi progenitor-progenitor osteoklas pada monosit/makrofag menjadi osteoklas dengan adanya macrophage colony-stimulating factor (M-CSF).16


16

Eksposur kronik TNF-α meningkatkan osteoklastogenesis melalui dua mekanisme yang berbeda (Gambar 4). TNF-α pertama kali mempengaruhi osteoklastogenesis pada prekusor-prekusor osteoklas di dalam sumsum tulang oleh sel-sel dasar untuk berdifferensiasi menjadi c-Fms+/CD11b+/RANK+/- progenitorprogenitor osteoklas melalui mekanisme independent RANKL/RANK. Prekusorprekusor osteoklas ini kemudian masuk ke dalam pembuluh darah dan jaringan perifer kemudian berdifferensiasi menjadi osteoklas yang matang (mekanisme dependent) berperan mempercepat proses resorpsi tulang.15

TNF-α RANK independent RANK dependent

M-CSF

RANKL

c-Fms

RANK

●

●

Proliferasi & Sel-sel stem

●

Differensiasi Differensiasi

TRAP- prekusor osteoklas Sumsum tulang

●

Hematopoietik Osteoklas multinukleat

`

TRAP+Mononuklear prekusor osteoklas Sumsum tulang atau jaringan perifer

Gambar 4. Mekanisme RANK dependent and independent pada TNF-α mediator osteoklastogenesis 15 Sebagai contoh, TNF-α bisa menginduksi berbagai sel, termasuk sel-sel sinovial, sel-sel T, dan osteoblas/sel-sel stroma, untuk meningkatkan ekspresi mereka terhadap RANKL, yang mengikat RANK pada permukaan prekusor-prekusor


17

osteoklas dan menginduksi differensiasi prekusor-prekusor osteoklas. TNF-α juga bisa mengikat reseptornya pada permukaan prekusor-prekusor osteoklas dan secara tidak langsung menginduksi differensiasi mereka menjadi osteoklas-osteoklas matang, kemudian meningkatkan aksi RANKL yang diinduksi secara tidak langsung. 15

3.4 Interferon –Gamma (IFN-γ) IFN-γ, merupakan sitokin yang kritis terhadap imun alami dan imun adaptif dalam melawan virus dan infeksi bakteri intraselluler dan untuk mengontrol tumor. Ekspresi IFN-γ dihubungkan dengan sejumlah penyakit autoinflamatori dan autoimun. Hal yang paling penting dari IFN-γ dalam sistem imun adalah kemampuannya untuk menghambat replikasi virus secara langsung, Namun, yang paling terpenting, adalah pengaruh immunostimulator dan immunomodulatornya.17 IFN-γ berbeda dalam hal biokimia dan biologiknya dibandingkan dengan IFN-α dan IFN-β, dimana keduanya dihasilkan oleh sel-sel yang terinfeksi virus, IFNγ dihasilkan selama respon imun berlangsung oleh adanya antigen spesifik sel-sel T dan natural killer cells (sel-sel NK) yang dikumpulkan oleh IL-2. Pengaruh yang ditimbulkannya termasuk mengaktifkan makrofag untuk meningkatkan fagositosis dan kemampuan membunuh sel-sel tumor seperti juga mengaktifkan dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel T sitolitik dan sel-sel NK.11 Contoh aktivitas IFN-γ adalah: a. Meningkatkan presentasi antigen oleh makrofag


18

b. Mengaktifkan dan meningkatkan aktivitas lisosom di dalam makrofag c. Meningkatkan aktivitas sel Th2 d. Mempengaruhi sel-sel normal untuk meningkatkan ekspresi molekulmolekul MHC klas I e. Mempromosikan

adhesi

dan

mengikat

leukosit-leukosit

yang

bermigrasi f. Mempromosikan aktivitas sel NK g. Mengaktifkan APCs dan merangsang differensiasi Th1 dengan pengaturan transkripsi faktor T.17 IFN-γ meregulasi ekspresi antigen MHC klas I, dan menginduksi MHC klas II dan ekspresi reseptor Fcγ pada makrofag dan sel-sel lainnya termasuk sel-sel limfoit, sel-sel endotel, sel-sel mast dan fibroblas sehingga IFN-γ mempengaruhi kemampuan sel-sel tersebut untuk menyajikan antigen. Dengan diaktifkannya MHC klas II pada sel-sel endotel, sel-sel ini kemudian menjadi peka terhadap aksi sel-sel T sitolitik spesifik klas II.11 Secara fisiologi pembentukan osteoklas diatur oleh sitokin-sitokin utama osteoklastogenik M-CSF dan RANKL. Bagaimanapun, kondisi fisiologik yang terjadi, seperti selama berlangsungnya inflamasi, infeksi, dan defisiensi estrogen, resorpsi tulang secara signifikan distimulasi sehubungan dengan penambahan produksi faktor-faktor disregulasi pro- dan anti- osteoklastogenik, termasuk IFN-γ, yang menjadi pusat mediator imun adaptif.18


19

Kini, diperlihatkan bahwa IFN-γ mempengaruhi pembentukan osteoklas melalui sasaran langsung pada prekusor-prekusor osteoklas namun tidak langsung menstimulasi pembentukan osteoklas. IFN-γ menyebabkan resorpsi tulang oleh stimulasi aktivasi antigen bebas sel T dan sel T menskresi faktor-faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF-α. 18 Studi tambahan mengungkapkan bahwa sebelum tereksposnya prekusorprekusor osteoklas oleh RANKL, prekusor-prekusor osteoklas secara resisten mengahambat

pengaruh

IFN-γ

dengan

menginduksi

differensiasi

terminal.

Bagaimanapun, IFN-γ secara fisiologi menginduksi ekspresi MHC klas II dan menyajikan antigen. Akibatnya, IFN-γ memicu ak tivasi sel T d an sel T men sek resi faktor-faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF-α.18 Aktivitas pro-osteoklastogenik secara tidak langsung ini menjadi langsung meningkatkan aktivitas IFN-γ pada prekusor-prekusor osteoklas, sehingga memicu terjadinya kehilangan tulang. Kesimpulannya, IFN-γ mempunyai dua fungsi, secara langsung sebagai anti-osteoklastogenik dan secara tidak langsung sebagai proosteoklastogenik.18

--------ooOoo--------


BAB 4 MEKANISME DESTRUKSI JARINGAN PERIODONSIUM

Penyakit periodontal merupakan penyakit yang disebabkan oleh bakteri kompleks yang ditandai dengan adanya inflamasi sebagai respon tubuh terhadap plak mikrobiota dan produk-produknya.

19

Respon awal terhadap infeksi bakteri adalah

reaksi inflamasi lokal yang mengaktifkan sistem imun alami. Respon awal lokal ini menyebabkan pelepasan sejumlah sitokin dan mediator-mediator yang meluas melalui jaringan gingiva. Apabila inflamasi awal di dalam jaringan gingiva tidak mampu melawan infeksi bakteri, dapat menyebabkan perluasan respon hingga ke tulang alveolar. Proses inflamasi tersebut kemudian menyebabkan destruksi jaringan dan tulang alveolar yang merupakan tanda utama penyakit periodontal.20

4.1 Inflamasi awal pada jaringan periodonsium Mekanisme pertahanan awal tubuh berlangsung pada sel-sel epitelium, melalui saliva dan cairan sulkus gingiva, dan yang paling penting adalah aksi neutrofil yang terus - menerus bermigrasi melalui junctional epithelium ke dalam sulkus atau poket, untuk mempertahankan lingkungan agar tetap normal, tidak teriritasi terhadap flora bakteri tubuh. 21 Sel-sel epitelium merupakan sel-sel pertama yang diserang oleh bakteri di dalam sulkus atau poket. Interaksi ini memicu tahap awal respon inflamasi dan memicu pengaktifan sel di dalam jaringan ikat dan merekrut neutrofil untuk 20 Universitas Sumatera Utara

21

menghancurkan bakteri. Ketika sel-sel epitel berinteraksi dengan lipopolisakarida (LPS), PGN, dan LTA, yang merupakan produk-produk bakteri, sel-sel epitel mensekresi IL-1β, TNF-α, IL-6, dan IL-8.

21

Pada saat yang bersamaan, faktor-faktor virulen tersebar di dalam jaringan ikat, dan juga mediator-mediator inflamatori yang diproduksi oleh sel-sel epitelium menstimulasi sel-sel host untuk berada pada daerah inflamasi tersebut. Sel-sel host tersebut yaitu monosit/makrofag, fibroblas, sel-sel mast, memproduksi dan melepaskan sitokin-sitokin pro-inflamatori (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-12), molekulmolekul khemotaktik (MIP-1a, MIP-2, MCP-1, MCP-5, IL-8), prostaglandin (PGE2), histamin,

leukotrin,

dan

juga

matrix

metalloproteinases

(MMPS),

yang

menghancurkan kolagen jaringan ikat.21 Mediator-mediator, seperti IL-1β, TNF-α, dan histamin dilepaskan sel-sel host, bersama dengan faktor-faktor bakteri dalam pengaktifan sel-sel endotelium, mengekspresikan molekul-molekul permukaan seperti P dan E-selektins dan ICAMs yang penting terhadap pengeluaran leukosit. Leukosit kemudian bermigrasi melalui jaringan dengan melawan konsentrasi chemoatractants yang diperoleh dari host (IL8, MCP-1) atau dari bakteri (fMLP, fimbria) ke daerah infeksi, dimana leukosit mulai memfagosit bakteri dan faktor-faktor virulennya. 21 TNF-α, PGE2, dan histamin meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, memicu plasma protein mengalir keluar dan masuk ke dalam jaringan ikat dan sesudah itu ke dalam sulkus, yang merupakan bagian dari cairan sulkus gingiva. Pada akhirnya, sitokin diproduksi secara lokal, seperti IL-1β, TNF-α, d an IL-6 untuk


22

masuk kedalam sirkulasi dan mengaktifkan hepatosit untuk mensintesis proteinprotein fase akut seperti Lipopolysaccharide Binding Protein / CD14, protein komplemen, protein reaktif-C untuk membantu tubuh menyingkirkan infeksi. 21

Gambar 5 : mekanisme respon inflamasi awal terhadap bakteri: representasi sematik (Medianos et al 2005). 21

Sebagai tambahan, makrofag juga mengekspresikan molekul-molekul costimulatori (B7) dan molekul-molekul MHC kelas II, dan sel-sel dendrit menelan bakteri dan produk-produk bakteri dan memproses bakteri untuk disajikan sebagai antigen kepada limfa node lokal. Oleh sebab itu, ketika respon inflamasi terorganisir, tubuh telah bersiap-siap menghadapinya sebagai respon imun adaptif. 21


23

4.2 Destruksi jaringan periodonsium Perluasan inflamasi pada gingiva sejak terakumulasinya plak diikuti beberapa tahap, yang secara klinis dan histopatologi dikelompokkan ke dalam tahap inisial, early dan established lesion yang secara klinis nyata sebagai gingivitis, dan periodontitis dikelompokkan ke tahap advanced lesion.21 Tahap inisial (inflamasi awal) terjadi selama 4 hari sejak terakumulasinya plak. Secara klinis tidak terlihat dan ditandai dengan respon inflamasi akut terhadap akumulasi plak.22 Setelah sekitar 7 hari, infiltrasi inflamatori mononuklear leukosit meluas pada tahap inisial secara progres ke tahap dini (early lesion). Limfosit dan makrofag mendominasi daerah perifer lesi dengan hanya terdapat sedikit sel-sel plasma. Pada tahap ini, infiltrasi terjadi sekitar 15% pada jaringan ikat gingiva, dengan destruksi kolagen pada daerah infiltrasi mencapai 60-70 %.

22

IL-1 diketahui menstimulasi

fibroblas untuk menghasilkan kolagenase.11 Setelah 2 hingga 3 minggu, early lesion meluas menjadi established lesion. Ditandai dengan adanya peningkatan daerah yang terinfeksi dan didominasi oleh sel-sel plasma dan limfosit pada daerah perifer lesi, makrofag dan limfosit terdapat pada lamina propria sulkus gingiva. Infiltrasi neutrofil dominan terdapat pada epithelium junction dan epithelium sulcular.22 Junctional epithelium dan sulcular epithelium berproliferasi dan migrasi lebih dalam ke jaringan ikat. Sulkus gingiva menjadi dalam dan bagian koronal junctional epithelium dikonversi ke dalam poket epitelium.

Poket epitelium tidak melekat

dengan permukaan gigi dan banyak mengandung infiltrasi leukosit, yang didominasi oleh neutrofil yang selanjutnya epitelium bermigrasi ke dalam sulkus gingiva atau poket. Selanjutnya meluas ke tahap advanced lesion meliputi terbentuknya poket


24

periodontal, ulserasi dan supurasi, destruksi tulang alveolar dan ligamen periodontal. Selama poket periodontal semakin dalam, demikian juga perluasan infiltrasi jaringan inflamatori, osteosit-osteosit mulai mendestruksi tulang.

22

RANKL dan macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) merupakan faktor-faktor utama yang terlibat dalam differensiasi osteoklas dan RANKL diekspresikan dengan diaktifkannya limfosit T.

23

IFN-γ memicu aktivasi sel T dan

sel T mensekresi faktor-faktor osteoklastogenik RANKL dan TNF-α.18 Meskipun osteoklastogenesis (proses resorpsi tulang) bisa diinduksi oleh TNF-α pada mekanisme dependent dan independent, IL-1 dan IL-6 berperan juga dalam resorpsi tulang melalui induksi RANKL. RANKL, yang mengikat RANK, merupakan salah satu penginduksi kuat terhadap pembentukan dan aktivitas osteoklas.7 Stimulasi terhadap RANKL bisa dikurangi oleh OPG ( osteoprotegerin ), yang mengikat RANKL dan menghambat interaksi antara RANKL dan RANK. Rasio ekspresi RANKL dan OPG penting dalam inflamasi induksi resorpsi tulang, termasuk periodontitis. 7

Gambar 5. Resorpsi tulang atau pembentukan tulang terjadi tergantung secara kritis pada ratio RANKL/OPG, yang berfungsi terhadap kadar ekspresi RANKL dan OPG. 20


25

Ketika konsentrasi OPG relatif meningkat daripada ekspresi RANKL, OPG mengikat

RANKL,

menghambatnya

untuk

mengikat

RANK.

Pencegahan

berikatannya RANKL dengan RANK mengurangi pembentukan osteoklas dan terhadap osteoklas yang telah ada sebelumnya.20 Ketika ekspresi RANKL relatif bertambah daripada OPG, RANKL bersiap untuk mengikat RANK pada prekusorprekusor osteoklas, mengaktifkan pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang.20 Berikatannya RANKL pada prekusor-prekusor osteoklas terjadi pada saat selsel stem hematopoietik berdifferensiasi dari bentuk CFU-GM (colony forming unit for granulacytes and macrophages) menjadi M-CSF (colony forming unit for macrophages). Berikatannya RANKL dengan RANK pada CFU-M menghadirkan M-CSF menginduksi differensiasi preosteoklas menjadi suatu sel multinukleat yang kemudian menjadi osteoklas matang.20

Gambar 6. Mekanisme aktifitas ekspresi RANKL oleh berbagai tipe sel dalam menginduksi osteoklastogenesis yang diikuti dengan mengikat RANK pada prekusor osteoklas (kiri). Sebaliknya OPG terhadap RANKL relatif menghambat pengikatan RANKL dengan RANK, yang menyebabkan berkurangnya osteoklastogenesis dan osteoklas yang telah ada sebelumnya (kanan). 20


26

Osteoklas matang merupakan sel yang mengalami perubahan struktural untuk memudahkannya masuk ke daerah penghubung antara permukaan tulang dan membran basal. Osteoklas matang mensekresi enzim-enzim litik ke dalam daerah resorpsi untuk mengikis tulang.

20

Semakin dalam poket, flora menjadi lebih

anaerobik dan respon host menjadi lebih destruksi dan kronik. Pada akhirnya, lesi periodontitis secara progres meluas sehingga menyebabkan hilangnya gigi.22

--------ooOoo--------


BAB 5 DISKUSI DAN KESIMPULAN

Penyakit periodontal adalah penyakit kronis yang disebabkan oleh bakteri. Interaksi antara bakteri dan respon imun host dapat menyebabkan destruksinya jaringan periodonsium. Bila terjadi serangan bakteri, tubuh akan meresponnya dengan reaksi inflamasi sebagai mekanisme pertahanan awal (respon imun alami). Pada saat terjadinya inflamasi, sejumlah sel host dan mediator pro-inflamatori akan berkumpul pada sisi yang terinfeksi. Sel-sel host tersebut meliputi sel mast, netrofil (PMN), makrofag, sel NK, sel plasma, dan limfosit. Sel-sel host ini kemudian mensekresi sejumlah mediator pro-inflamatori yaitu sitokin untuk membantu melawan serangan bakteri dalam proses inflamasi. Sitokin merupakan molekul biologik aktif sebagai mediator inflamatori yang berperan sebagai pembawa sinyal antar sel-sel. Apabila sitokin dihasilkan dalam jumlah yang cukup terhadap stimulus imun, sitokin berfungsi sebagai imun protektif, dan sebaliknya apabila sitokin dihasilkan melebihi kebutuhan (hipersensitivitas), maka sitokin akan bertindak sebagai non-imun protektif. Dalam hal ini, sitokin akan mempengaruhi sejumlah faktor yang terlibat dalam destruksi jaringan periodonsium. Sitokin-sitokin pro-inflamatori seperti IL-1, 1L-6, TNF-α, dan IFN-γ merupakan sitokin yang paling banyak terlibat pada penyakit periodontal. IL-1, 1L-6, dan TNF-α saling berhubungan satu sama lain. Kaitan ketiga sitokin tersebut disebabkan karena masing-masing dapat saling menginduksi pelepasannya. Misalnya 27 Universitas Sumatera Utara

28

IL-1 atau TNF-α dapat menginduksi pelepasan IL-6, TNF-α menginduksi pelepasan IL-1 dan IL-6 menginduksi IL-1. Walaupun TNF-α dalam beberapa aktivitas biologik mirip IL-1, namun ada beberapa perbedaan dalam pengaturan mekanisme imun. TNF-α mempunyai aktivitas stimulasi multipel terhadap limfosit T yang teraktivasi, misalnya respon proliferatif terhadap antigen, dan induksi produksi IFN-γ. Apabila sel-sel host dan sejumlah mediator tersebut tidak mampu melawan serangan bakteri, maka respon imun adaptif akan teraktivasi. Dalam hal ini, makrofag sebagai sel penyaji antigen (APC) akan memproses antigen yang akan disajikan sebagai suatu molekul pada permukaan sel bersama dengan protein MHC sehingga limfosit T akan teraktivasi dan IFN-γ dihasilkan selama adanya antigen spesifik selsel T tersebut. Pada keadaan yang tidak terkendali (reaksi hipersensitivitas), proses inflamasi yang dikatakan sebagai mekanisme pertahanan tubuh, bahkan dapat berbalik menjadi sesuatu yang merugikan tubuh. Apabila proses inflamasi ini terus berlanjut dan kadar keempat sel sitokin (IL-1, 1L-6, TNF-α, dan IFN-γ) meningkat pada jaringan periodonsium, maka keempat sel-sel sitokin ini akan menstimulasi RANKL dan MCSF dan menunjukkan adanya peningkatan proses inflamasi dan destruksi jaringan periodonsium.

--------ooOoo--------


BAB 3 KETERLIBATAN SITOKIN PADA PROSES DESTRUKSI JARINGAN PERIODONSIUM

Recommend Documents