Az inzulinkezelés modern szemlélete
dr. Hosszúfalusi Nóra Semmelweis Egyetem III. sz. Belgyógyászati Klinika Belgyógyászati Kötelező Szinten Tartó Tanfolyam 2014. december 6.
Amiről szó lesz: • Glikémiás célok • Fiziológiás vércukorértékek és inzulinszekréció • Inzulinkészítmények • Bázis-bolus rendszer (T1DM, T2DM) • Egyéb inzulinkezelés T2DM-ben • Az inzulinkezelést befolyásoló tényezők: étkezés, mozgás, vércukor-önellenőrzés, hypoglykaemia
Glikémiás cél T2DM-ben ADA/EASD 2012, MDT 2014 6.0-6.5%
7.5-8.0%
ADA/EASD Position Statement Epub in Diabetologia and Diabetes Care 19 April 2012
Glikémiás cél T1DM-ben (nem-várandós) (ADA, 2014) • Gyermek-serdülő < 18 életkor: < 7.5% • Felnőtt: < 7.0% (< 6.5%) • Idős (> 70 életkor) - egészséges: < 7.5% - közepes általános állapot: < 8.0% - súlyos társbetegségek: < 8.5% • Egyéni célérték! Position Statement of ADA, Diab Care 06, 2014
Vércukor-görbe nem-diabéteszes egyénben (két napon át) Egészséges egyén
BG (mg/dl)
Átlag vércukor: 4.7-4.55 mmol/l SD: 0.72-0.83 mmol/l E ↓
E ↓
E ↓
E ↓
8.1 mmol/l E ↓
E ↓
3.4 mmol/l Time Service FJ. Diabetes 62:1398, 2013 Service FJ. Diabetes 19:644, 1970
BG (mg/dl)
Vércukor-görbe T1DM-ben (két napon át)
Time
Service FJ. Diabetes 19:644, 1970
Étkezés utáni vércukor-emelkedés egészséges emberben és cukorbetegségben
2.2-3.3 mmol/l
Service F J Diabetes 2013;62:1398-1404 Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Fiziológiás glikémiás értékek • Éhomi vércukor: < 5,5 mmol/l (≤ 6,0 mmol/l) • Étkezés utáni 1 órás érték: < 9,0 mmol/l (< 6,0 mmol/l) • Étkezés utáni 2 órás érték: < 7,0 mmol/l (< 5,3 mmol/l) • HbA1c < 6,0 %
Glikémiás célértékek diabéteszben MDT 2014 (ADA/EASD) • HbA1c 6-8 % (< 7,0 %) • Éhomi vércukor: 4-6,6 (7,8) mmol/l (ADA/EASD: 3,89-7,22 mmol/l) • Étkezés utáni vércukor 60-90 perc: 6-8 (< 10,0) mmol/l (ADA/EASD: étkezés utáni 90-120 perc < 10,0 mmol/l) • Lefekvési vércukor (inzulinkezelés mellett): 6-7,5 mmol/l (MDT)
Fiziológiás inzulinszekréció és vércukorszint • Vércukor-függő
• Követi a diurnális inzulinérzékenységet • Bazális inzulinszint • Prandiális inzulinszint • V. portae
Az inzulinkezelési rendszer megválasztása • Függ a diabetes típusától • Az anyagcsere-állapottól • Beteg életkora, életvitele, életkilátása, társbetegségei, céljai, hypoglykaemia kockázat
Inzulin típusa
Kezdet
Csúcs
Tartam
Gyors hatású (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid)
15-30 perc
1-3 óra
6 óra (4-8 óra)
Közepes hatású, NPH (Insulatard, Humulin N, Insuman Basal)
1-2 óra
4-6 óra
8-12 óra
Gyors hatású (NovoRapid,Humalog, Apidra)
azonnal
0,5-2,5 óra
3-4 óra
Hosszú hatású (Lantus, Levemir)
< 1 óra
nincs
24 óra (1220)
Humán
Analóg inzulin
A különböző inzulinok és inzulinanalógok hatásgörbéje
Előkevert inzulinkészítmények (premix vagy bifázisos inzulinok) Humán előkevert • Humulin M3 (30-70 %) • Insuman Comb 15-25-50
Analóg előkevert • NovoMix 30 • Humalog Mix 25-50
Az inzulinkezelés lehetséges módjai • Napjában többször adott inzulin (≥ 4, MDI) – bázis-bolus (intenzív konzervatív inzulinterápia, ICT) → T1DM, T2DM • Inzulinpumpa (sc., CSII) → T1DM • Napi 1x-i inzulin (este), BOT → T2DM • Napi 2x-i inzulin (hagyományos, humán premix) → T2DM • Napi 3x-i: - premix analóg étkezések előtt, prandialis premix therapy /PPT/) → T2DM - „szemi-intenzív” rendszerek humán inzulinnal → T2DM
Az inzulinkezelés napi többszöri (4x-i) inzulinadás abszolút indikált • T1DM • T2DM, ha: - hyperglykaemiás krízisállapot: DKA, HHS - katabolikus állapot tünetei: polyuria, polydipsia, fogyás + bizonyos laboratóriumi értékek
MDT szakmai irányelv (2014) • DKA, HHS • Klasszikus tünet + - éhomi vércukor >13,9 mmol/l vagy - random vércukor ismételten >16,7 mmol/l vagy - HbA1c >10,0% vagy - ketonuria Diabetologia Hungarica 2014, (S1)
Kezelés gyors hatású humán (reguláris) inzulinnal Humán inzulin, gyors hatású (Actrapid, Humulin R, Insuman Rapid)
7:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00
Napszak
Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia humán inzulinnal 3 gyors+2 bázis
3 gyors + 1 bázis
Kezelési séma Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia humán inzulinnal (3 gyors + 1 bázis) Inzulin időpont
6:00
12:00
18:00
22:00
Inzulin dózis
12E (GY)
8E (GY)
10E (GY)
10 E (NPH)
Étkezés időpont
6:30
9:00
12:15
15:00
18:30
21:00
Étkezés CHO
30 g
20 g
50 g
20 g
40 g
20 g
Gyors hatású analóg inzulin (Apidra, Humalog, NovoRapid)
7:00 9:00 11:00 13:00 15:00 17:00 19:00 21:00 23:00 1:00 3:00 5:00 7:00
Napszak
Napi többszöri (4x-i) inzulinterápia T1DM-ben gyors hatású analóg és bázis-analóg mellett (bázis-bolus) Gyors hatású analóg Időpont Flexibilis
Reggeli előtt 06.00-08.00 (09.00)
Ebéd előtt 12.00-14.00
Vacsora előtt 17.00-19.00
Dózis
4-12 E
4-12 E
5-12 E
Étkezés, szénhidráttartalom
30-60 g
50-90 g
40-80 g
Bázis-analóg Fix időpont!!!
06.00-08.00
18.00-22.00
Dózis
4-10 E
5-14 E
Bázis-bolus kezelési rendszer
• Napi össz-inzulindózis: T1DM: 0,5-0,7 E/tskg T2DM: ≥ 1,0 E/tskg • Bázis-bolus arány: 50-50 % T1DM: 30/40-70/60 % T2DM: 60-40 % Inzulin típusa: humán - analóg Étkezések száma!
Gyors hatású analóg vs. humán inzulinterápia T1DM-ben HbA1c 0.1 % ↓ analóg p=0.03 Hypoglykaemia ↓ 13 vizsgálat → 14 vizsgálat QOL 11 ↑ /13 vizsgálat Postprandialis vércukor 0.6-2.0 mmol/l ↓
Jacobsen IB, Diab Res Clin Pract 86:1, 2009 Gough SCL, DRCP 77:1, 2007
Analóg vs. humán bázis inzulinterápia T1DM-ben • Glargin (Lantus) n=6 Detemir (Levemir) n=8 • A hypoglykaemia (éjszakai) csökkent • Vércukor-célértékre történt a kezelés → nincs különbség a HbA1c-ben
DRCP 77:1-15, 2007
Inzulinpumpával történő kezelés (CSII)
A bázis-inzulin szükséglet beállítása inzulinpumpával történő kezelés során
Szöveti glükóz-mérés Gluco-sensor Open loop → Closed loop (jövő)
BMJ 342:d1855, 2011
Inzulinkezelés T2DM-ben • Napi 1x-i inzulin (21 ó, VE), BOT • Napi 2x-i inzulin (hagyományos, humán premix) • Napi 3x-i: - premix analóg étkezések előtt, prandialis premix therapy (PPT) - „szemi-intenzív” rendszerek humán inzulinnal • Napi 4x-i (többszöri) inzulin = bázis-bolus
MDT szakmai irányelv (2014) 2-es típusú diabetes mellitus (újonnan felismert) Katabolikus állapot*
Életmód-terápia Életmód-terápia ++ inzulin
Életmód-terápia
Életmód-terápia Életmód-terápia Életmód-terápia + + MET MET
MET intolernacia vagy kontraindikáció
Életmód terápia + DPP-4-G SU PIO AGI
• • • •
Monoterápia
Életmód-terápia + kettős kombináció** Kezdő monoterápia MET + • • • • • • • •
DPP-4-G GLP-1-RA Bázis INZ PIO AGI SU GLIN SGLT-2
DPP-4-G + • • • • •
Bázis INZ PIO AGI SU SGLT-2
SU + • • • • • •
DPP-4-G GLP-1-RA Bázis INZ PIO AGI SGLT-2
Kettős kombináció
Életmód-terápia + hármas kombináció*** Első vonalbeli bármely javasolt készítmény (MET / DPP-4-G / SU) + Kettős kombináció tagjaként szereplő további, javasolt készítmény (DPP-4-G† / GLP-1RA† / SU†† / GLIN††/ Bázis INZ) vagy adható készítmény (PIO /AGI / SGLT-2) + Bármelyik további javasolt vagy adható készítmény
Életmód-terápia + inzulin ld. 4. ábrát
Hármas kombináció
Inzulin
Esti egyszeri inzulin (BOT) • Nappal nem-inzulin antidiabetikum, este inzulin • Kiindulási HbA1c ≥ 7,0 % (< 8,5 %) • Egyszeri esti bázisinzulin (21-22 h): - humán NPH (vagy humán premix, VE), max. 24-28 E - analóg bázis-inzulin glargin (Lantus), detemir (Levemir): kevesebb hypoglykaemia! - 10 E vagy 0,2 E/tskg 2-3 naponta emelve • Cél éhomi és étkezés előtti vércukorszint: 3,9-7,2 mmol/l (5-6,5 mmol/l) • Keveset, utolsó étkezés 18 (19) h • Előnyei: egyszerű bevezetés, legkisebb testsúlyváltozás, kevés hypoglykaemia
MDT szakmai irányelv (2011, 2014)
Diabetologia Hungarica 2011, (21) 1.1-76
Napi kétszeri humán premix inzulin • Idősebb beteg, fix életvitel • Humán premix inzulin (Humulin M3, Insuman Comb) • Beadási idő: 6-7 h, vacsora előtt 17-18 h • Arány 2:1, 3:2, 1:1 • Ötszöri étkezés (az uzsonna marad el) • Metformin marad (ha nincs ellenjavallata) • Kiindulási HbA1c > 8,5 %
↑
MDT szakmai irányelv (2011, 2014)
Diabetologia Hungarica 2011, (21) 1.1-76
Napi háromszori premix analóg – prandialis premix analóg (PPT) • Korábban humán (premix) inzulinnal kezelt • A bázis-bolus nem lehetséges • Idősebb beteg • NovoMix30, Humalog Mix25, Humalog Mix50 • Beadási idő: 6-7 h, ebéd előtt, vacsora 17-18 h (napi 3x) • Arány 3:1:2, 1:1:1 • Háromszori étkezés • Metformin marad (ha nincs ellenjavallata)
↑
↑
↑
Melyik a leghatékonyabb „kezdő” inzulinkezelés T2DM-ben?
22 vizsgálat, 4379 beteg adatainak értékelése, inzulin-naiv betegek
• Prandiális alapú (premix vagy prandiális) inzulinterápia, mint kezdő inzulinkezelés nagyobb HbA1c-csökkenést eredményez (0,45%-kal), a bázis alapú inzulinterápiához képest. • A prandiális inzulin mellett nagyobb testsúlynövekedés volt, mint a bázis-inzulin mellett.
Lépcsőzetes inzulinterápia Intensification of insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: An algorithm for basal-bolus therapy Abrahamson MJ, Annals of Medicine, 2012
Legnagyobb étkezés 3-4 E (40 E bázis/nap) 2-7 nap dóziskorrekció
↓
Mi befolyásolja az inzulinkezelést? • • • •
Étkezés Fizikai aktivitás Vércukor-önellenőrzés Hypoglykaemia
Étkezés
„Jó” és ”rossz” szénhidrátok Rossz • Fehér kenyér, finom őrlésű gabona • Pelyhesített reggelik (ready-to eat cereals) • Cukros üdítő • Krumpli- sült krumpli • Édesség, péksütemény
Jó • • • • •
Gyümölcs Zöldség Hüvelyes Teljes őrlésű kenyér Nagy rosttartalmú müzli
Glikémiás terhelés (GL) www.mendosa.com • GL= GI (%) x CHO (g)/100 100 g termék fogyasztás esetén magas: > 20 közepes: 10-19 alacsony: < 10 pl.: fehér kenyér 90 % x 50 g / 100 = 45 lencse 20 % x 50 g /100 = 10
Diabetologia 53:406, 2010
A vércukorszint változása mozgás során egészséges és cukorbeteg egyénekben
Iscoe KE Diabetes Technol Ther 8:627-635, 2006
Gyors hatású inzulinanalóg kezelés fizikai aktivitást követően Inzulinanalóg bázis-bolus kezelési rendszer, T1DM
mozgás
Teljes dózis korrekció
Teljes dózis
Teljes dózis 75%-a
Teljes dózis 75%-a
Teljes dózis 50%-a
Vércukor (mmol/l)
Szöveti glükóz (mmol/l)
Teljes dózis 50%-a
mintavételi időpontok (perc)
A mozgástól számított idő (óra)
Campbell MD. et al. Diabetes Care 36:2217–2224, 2013.
Egyórás mozgás hatása a vércukorra gyermekekben n=50
J Pediatr 147:528, 2005
A vércukor-önellenőrzés és a HbA1c összefüggése T1DM-ben ↓13-26 év
←1-13 év ≥ 50 év
←25-50 év
CSII
Gyakoriság SMBG/nap átlag ± SD 18-25 év: 4.4±2.3 26-49 év: 5.2±2.6 50-64 év: 5.5±2.5 ≥ 65 év: 5.5±2.2
MDI
Miller KM, Diab Care 36:2009, 2013
Hypoglykaemia • Alacsony plazma glükózszint következtében kialakuló neurogén és/vagy neuroglycopeniás tünetekkel járó állapot • Az alacsony plazma glükóz definíciója: • < 3,9 mmol/L (70 mg/dL ) (ADA)1 • < 3,0 mmol/L (54,1 mg/dL ) (EMA)2
• ≤ 3,9 mmol/L (70 mg/dL ) (MDT)3 • Szénhidrát adására létrejövő tüneti javulás ADA, American Diabetes Association; EMA, European Medicines Agency, MDT Magyar Diabetes Társaság 1. ADA. Diabetes Care 2005;28:1245–9; 2. EMA. CPMP/EWP/1080/00. 2006; 3. 3 MDT Szakmai Irányelv 2014
Halálokok gyermekkori kezdetű T1DM-ben (japán vizsgálat)
1965-1979 (1965-69 vs. 1975-79) T1DM < 18 év (8,8 év) 25 és 35 éves követési idő 223 halál/1385 (2005) SMR: 10,7 (19,3-6,6)
ADC: akut diabéteszes szövődmény DKA: 50,0 %, Diabéteszes coma (ok?): 28,9 % Hypolykaemia: 21,1% Aya M, Diabetologia 56:2171, 2013
A fiatalon kezdődő T2DM-ben rosszabb a túlélés, mint T1DM-ben (megfigyelési idő > 20 év) T2DM dg. 15-30 év
T1DM dg. 15-30 év
n= 354
n=470
† 11% HR: 2,0
† 6,8%
26,9 év
36,5 év
CV halál 50%
CV halál 30%
Constantino M I et al. Dia Care 2013;36:3863-3869 Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Az éjszakai hypoglykaemia jelentősége Nappali epizódok
Éjszakai epizódok
Tartam: 62±42 perc Nadir: 2,8 ± 0,5 mmol/L
Tartam: 170 ± 112 perc Nadir: 1,9 ± 0.7 mmol/L 5 Glukóz (mmol/L)
Glukóz (mmol/L)
5 4
4
3
3
2
2
1
1
0 -50 -40
-30
-20 -10 0 10 Epizód idő (min)
20
30
0 -100
-50 0 Epizód idő (min)
50
20 daytime episodes in 11 patients, 14 nocturnal episodes in 10 patients. Hypoglycaemic nadir = episode time 0; negative time values = from the beginning of the hypoglycaemic episode to nadir; positive values = from the nadir to recovery from hypoglycaemia. Data are mean ± SD. Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47
Aritmiák előfordulása hypoglykaemia alatt Day
Night
IRR
95% CI
p
IRR
95% CI
p
Bradycardia
N/A
N/A
N/A
8.42
1.4051.0
0.02
Atrial ectopic
1.35
0.921.98
0.13
3.98
1.1014.40
0.04
VPB
1.31
1.101.57
<0. 01
3.06
2.114.44
<0. 01
Complex VPB
1.13
0.781.65
0.52
0.79
0.222.86
0.72
Analysed using generalised estimated equations IRR, incident rate ratio; VPB, ventricular premature beat Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47
QTcS (ms)
QT megnyúlás és T hullám változás hypoglykaemia alatt 500 560 520
Composite wave
Glucose (mmol/L)
0:00
1:00
2:00
3:00
4:00
5:00
1:00
2:00
3:00
4:00
5:00
7 5 3 0:00
0.04 0.03 0.02 0.01 100
200 300
400 500
600
700
1:00 0:00
5:00 4:00 3:00 2:00
Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47
A 30-napos AMI mortalitás és a felvételi vércukor összefüggése n= 34.943
1: < 3,9 mmol/l 2: 3,9-7,7 mmol/l 3: 7,8-11,0 mmol/l
NDM = 14.229 T2DM = 20.714
4: 11,1-14,3 mmol/l 5: ≥ 14,4 mmol/l Lee AS, Diabetes Care, 37:2366, 2014
A felvételkor észlelt hypoglykaemia mellett nagyobb a 30napos mortalitás AMI-ban rossz anyagcsere helyzetű T2DM betegek esetén
HbA1c ≥ 8% és vércukor < 3,9 mmol/l Lee AS, Diabetes Care, 37:2366, 2014
Összefoglalás • Fiziológiás vércukor-szabályozás - 5-9 óra között legrosszabb az inzulinérzékenység • HbA1c céltartomány: 6-8 % • T1DM - bázis-bolus kezelés, inzulinpumpa - gyors hatású humán inzulin mellett közti-étkezés (3 órával az inzulin után) - analóg inzulinok előnyei (HbA1c ↓, pp. vércukorérték ↓, hypoglykaemia ↓) • T2DM - Beteghez adaptált inzulinkezelés: napi 1x, 2x, 3x vagy 4x-i inzulinkezelést jelenthet - metfomin megtartása • Hypoglykaemia
Az inzulin felfedezői
F.G. Banting
J.J.R. Macload
C.H. Best
J.B. Collip
