Az intrauterin retardáció posztnatális következményei Civilizációs betegségekre hajlamosító tényezık felismerése a gyermekkorban. A posztnatális adaptáció zavarai: genetikai, immunológiai és endokrin tényezık jelentısége
Tulassay Tivadar
Posztnatális adaptáció
• Bonyolult, nem minden részletében ismert, összetett szabályozó mechanizmusok eredménye. • A méhen kívüli élethez való átállás egyes paraméterei az élet késıbbi idıszakában „patológiásnak” tekinthetık. • Az élettani helyzettıl eltérı esetben súlyos következményeket hordoz. • Kissúlyú újszülöttek adaptációs „fegyvertára” korlátozott
Kissúlyú újszülöttek
• Intrauterin sorvadtak metabolikus felkészületlensége • Koraszülöttek esetében: vaszkuláris hálózat, humorális mediátorok receptor denzitás és érzékenység szabályozó mechanizmus hálózatok elégtelen kapcsolata…
• Mindkét esetben az alaphelyzethez társuló betegségek
Kissúlyú újszülöttek és koraszülöttek életkilátásai és várható életminıségük Meghatározó tényezık: • Perinatális morbiditás és következményeik • Koraszülöttségbıl/alacsony születési súlyból adódó problémák
Vermont Oxford Network 1991-1999. 118 448 újszülött 501-1500 gr születési súly. 1991
1999
Prenatális gondozás
90,7%
94,4%
Antenatális szteroid
23,8%
71,6%
Sectio caesarea
58,5%
60,9%
Nasalis CPAP
34,1%
55,2%
Surfactant Tx
53,1%
62,3%
Hagyományos resp. Tx
80,8%
71,6%
HFO
7,7%
23,6%
Bármilyen assziszt. resp.Tx.
80,8%
74,4%
Posztnatális szteroid
19,1%
26,5%
Pediatrics 2002. 110:143.
Vermont Oxford Network 1991-1999. 118 448 újszülött 501-1500 gr születési súly.
1991
1999
Exitus
18,1%
14,8%
Pneumothorax
8,6%
6,3%
RDS
71,1%
69,2%
NEC
6,3%
6,7%
IVH gr. I-IV.
27,4%
25,3%
IVH gr. III-IV.
10,1%
8,4%
Pediatrics 2002. 110:143.
http://emedicine.medscape.hu
Intrauterine, early neonatal, and post discharge growth and neurodevelopment outcome at 5,4 years with BW <1500 gr Geszt. idı:
27+1,7
Születési súly:
867 + 234
Antenatális szteroid
91 %
IVH/PVH >2o
8%
PVL
3%
ROP >2o
14 %
NEC > Bell stage >2
6%
CLD (FiO2 > 0,21 a 36 héten)
30 %
Kórházi tartózkodás
93 + 40
Franz AR et al., Pediatrics, 2009. 123: e101.
Kis súllyal születetteknél leggyakrabban vizsgált és leírt eltérések
Anthropometria Látás Hallás Központi idegrendszeri tünetek * hypoxias ischaemias encephalopathia (ICP, cerebral palsy) * szellemi fejlıdésben való visszamaradás * alacsonyabb intelligencia teszt score
Látászavarok igen kissúlyú koraszülötteken (No= 260) Diagnózis
Megfigyelt
Elvárt
Cataracta Hypermetropia Myopia Astigmatismus Más fénytörési hiba Súlyos látáscsökkenés Strabizmus
1 9 5 6 1 18 6
0,02 4,8 5,2 4,5 0,6 6,1 0,6
Hallászavarok igen kissúlyú koraszülötteken (No= 223) Diagnózis Elvárt
Megfigyelt
Halláscsökkenés 500, 1000 2000 Hz-nél (40-60 db)
1
0,1
Halláscsökkenés 500, 1000 2000 Hz-nél (20-40 db)
8
3,2
Idegrendszeri betegségek igen kissúlyú koraszülötteken (No= 260) Diagnózis
Megfigyelt
Elvárt
„Cerebral palsy” Mentális retardáció Epilepsia
18 4 4
0,3 2,0 2,6
Asthma Gerinc problémák Fejfájás, migraine
16 23 12
15,5 1,1 1,1
Very low birthweight boys at the age of 19 Alacsonyabbak és soványabbak Kisebb az izomerejük és a fizikai teherbíróképességük Több közöttük a látászavar (myopia, erısen csökkent visus) Nagyobb a halláscsökkenés elıfordulása Nagyobb a központi idegrendszeri károsodás aránya Más vizsgálatokból egyéb levonható tanúságok: Mentális és iskolai teljesítmény alacsonyabb (figyelemzavar, beszédzavar, iskolai beilleszkedés, hyperactivitás, day-dreaming, alacsonyabb kognitív funkciók) ? ??
Ericson A., Källén B (Arch Dis Child 1998. 78: F171-F174)
A koraszülöttség és az alacsony születési súly késıi következményei. Civilizációs betegségek (Bizonyított)
• • • •
Szív- és érrendszeri betegségek Hypercholesterinaemia Hypertonia Insulin rezisztencia - 2TDM
A koraszülöttség és az alacsony születési súly késıi következményei (Feltételezett)
• Osteopenia-osteoporosis • Oligomenorrhea • Vese-problémák
Hypertension, LBW and kidney function (Huxley et al: J Hypertension 2000. 18: 815.)
• Metaanalízis 1996-2000 között publikált adatokról • Összesen 440.000 egyén adatait vizsgálták • Születési súly fordítottan viszonyul a BPsyst.hoz, amely már fiatal felnıttkorban is jelen van. • Emelkedett BP LBW populációban, befolyásolja az életminıséget és vesemőködést is
Népesedési elırejelzés 1950-tıl 2050-ig Alacsony súlyú újszülöttek aránya világszerte jelentıs (14%)
A rassz, mint a civilizációs betegségek rizikója?
>1.5 M
Estimated Roma population, early 1990 (Minority Rights Group)
0.51-1.0 M 0.1-0.5 M <0.1 M
~ 7.5 M
Health indices of Roma people • Low birth weight (13.2 % Slo [1997], 23.6 % Cz [1996 ],16% H [ 2005])
• Odds ratios for: LBW (4.5), preterm birth (2.8), IUGR (2.9) (Bobak M, 2005) • Term infants are also lighter, smaller and shorter Differences between Gypsy and non-Gypsy babies are 345 g in BW and 1.5 cm in L
• Death rates after infancy and early childhood are higher for Roma Death rate under 3 yrs approximates 36 %o, while in non-Roma 15 %o (UNICEF,1998)
•
Abortion rate is twice for Roma women, while modern contraception frequency is low (Seres I, 1998, Hajioff S. 2000) • Total fertility rate supposed to be substantial higher Exact data are non existing
Health indices of Roma people • Nutrition and growth • Communicable diseases Hepatitis A, (seroprevalence for HAV in Spain 82 vs 9 %),Tuberculosis, Shigellosis, Giardiasis, HIV seroprevalence lower Respiratory infections (2x), GI diseases (1.5x)
• Non-communicable diseases In MA (USA): hypertension (73%), DM (46%), hypertriglyceridemia (80%), hypercholesterolemia (67%). Occlusive vascular disease (39%), CRF (20%).
• Low birth weight may be associated with subsequent adult diseases • Other specialties Gitelman syndrome, Urolithiasis, Immunology vs. Tpl.
Take home message • Intrauterine growth retardation (IUGR), low birth weight associates with cardiovascular risk • Low birth weight children represent a substantial population (14% world-wide) • Emphasized prevention is needed to prevent associated adult diseases • Race as risk factor for cardiovascular diseases should be considered
Mi a mechanizmusa a fokozott kardiovaszkuláris rizikónak?
1. 2. 3.
Renális eredet Hormonális háttér Csökkent stressz tőrı képesség (vaszkuláris hálózat és reaktivitás)
A vese fejlıdése és érése
• Nephrogenezis a 36th geszt. hétig • Funkcionális érés posztnatálisan
GFR
Functional maturation
Nephrogenesis
36 Gestational weeks
Nephron number and hypertension (Brenner B et al: Am J Hypertens 1988. 1:335.)
Nephron populáció: 500 - 1.200 x 105 A random módon vizsgáltak fele: 800-1.100 x 105 Delta 20 Hgmm Delta 40 Hgmm
•Hayman JM: Renal function and the number of glomeruli in human kidney Arch Intern MEd 1939.
• Zeman FJ: Effects of maternal protein restriction on the kidney of the newborn young of rats J Nutr 1968. Low protein diet and small BW & lower nephron number in rats.
• Hall SM, Zeman FJ J Nutr 1968. Kidney function of the progeny of rats fed a low protein diet. Low GFR
Total No of nephrons in newborn and infants who died due to non-renal causes (Merlet-Bénichou C. et al: Médicine-Science 1993. 9: 777.)
Az 5 és 10 percentilis közé esı születési súlyú csecsemıknél 30%-kal kevesebb nephront találtak, mint a 10 percentilis feletti születési súlyúaknál.
Hypertension, glomerular number, birth weight (Keller G et al: NEJM 2003. 348: 101) A
B
Number of glomeruli per kidney (Panel A) and mean glomerular volume (Panel B) in 10 Pts with hypertension and 10 matched normotensive controls
Konklúzió • Alacsony születési súly kevesebb nephron számmal jár együtt • A kevesebb nephron szám összefüggést mutat a magas vérnyomással • Mi a mechanizmus?
Baseline plasma cortisol is elevated in young human subjects born with small birth weight (Szathmári M et al: Lancet 2000.) Férfiak Nık 0,4
cortisol (umol/l)
0,35 0,3 0,25
*
p=0.04
*
0,2 0,15 0,1 0,05 0
<2500 g
≥2500 g <2500 g ≥2500 g
Prenatalis szteroid oligonephronia Na retenció magas RR angiogenezis gátlás
Alacsony születési súly és magas RR hormonális magyarázata RR sziszt (Hgmm)
•
Férfiaknál: emelkedett kortizol aktivitás közvetlenül befolyásolja a RR-t
160 150 140 130
r=0.36 p<0,01
120 110
•
Nıknél: indirekt módon születési súly DHEA (cortisol)
100 0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
Cortisol (µmol/l)
DHEA (nmol/l)
•
Férfiakban („ösztrogénként”) protektív Fertilis nıkben („androgénként”) rizikó Poszt-menopauzában („ösztrogénként”) protektív
70
r=-0.36 p=0,007
60 50 40 30 20 10 0 0
600
1200
1800
2400
3000
3600
4200
Születési súly (g)
Szathmári M et al: Lancet 2000.;
Szathmári M, Vásárhelyi B, Tulassay T: Hormone Research 2001.
Alacsony születési súly és magas RR hormonális magyarázata
• Férfiaknál: emelkedett cortisol aktivitás közvetlenül befolyásolja a RR-t • Nıknél: indirekt módon születési súly DHEA cortisol hiperkinetikus keringés
Miért fontos a DHEA a kardiovaszkuláris patológiában? • • • • •
Cholesterol, phospholipid anyagcsere Inzulin és glukóz homeostasis Atherosclerosis Obesitás Hypertensio
Hogyan hat a DHEA(S)?
Metabolitjai révén: 1. Testosterone, ösztrogén (alacsony koncentráció) 2. ADIOL (magas koncentráció)
ADIOL
Gyenge ösztrogén; az ösztrogén-receptorokhoz kötıdik
Ösztrogénben gazdag környezetben antiösztrogén-hatású Ösztrogén-hiányos környezetben ösztrogén-hatású
DHEA és a kardiovaszkuláris rizikó Férfiakban („ösztrogénként”) protektív Fertilis nıkben („androgénként”) rizikó Poszt-menopauzában („ösztrogénként”) protektív 70
DHEA (nmol/l)
60 50 40 30 20 10 0 0
600
1200
1800
2400
3000
3600
4200
Születési súly (g)
AGE-DEPENDENT EFFECTS OF DHEA(S) Figure 1.
ON CARDIOVASCULAR SYSTEM 240 220 200 180
2
LVMI (g/m )
160
Left ventricular mass index in hypertension is POSITIVELY associated with DHEAS in fertile women
140 120 100 80
(r=0.39, p<0.05)
60
12
Regression 95% confid.
12
Regression 95% confid.
40 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
DHEAS (µmol/l)
Figure 2. 240 220 200 180 160 2
LVMI (g/m )
Left ventricular mass index in hypertension is INVERSELY associated with DHEAS in postmenopausal women
140 (r=-0.49, p<0.02)
120 100 80 60 40 0
1
2
3
4
5
6
7
DHEAS (µmol/l)
Szathmári M et al, Clin Endocrinol, 2003;59:110-4.
8
9
10
11
Adrenal androgens at 7 years in VLBW survivors Korhonen P et al. Arch Dis Child 2003. 89: 320.
Mmol/l 1,4 1,2 1 0,8 Androstendione DHEAS (umol/l)
0,6
P<0.001 vs. SGA 0,4
P<0.001 vs. SGA
0,2 0 SGA
Non SGA
Term
Association between Ualb. and se DHEAS in male Pts with 2TDM
Norm
Micro
Macro
albuminuria Fukui et al. Diabetes Care 2004. 27: 2893.
Kardiovaszkuláris rizikó lehetséges elsıdleges okai alacsony súllyal született egyénekben • Alacsonyabb nephron szám • Átprogramozott neuro-endokrin rendszerek - cortisol - DHEA • Jelentıs nemi különbségek
Genetikai polimorfizmusok (SNP) hatása az újszülöttkori betegségek kialakulásában
Veleszületett immunitás, vazoreguláció és endokrin környezet. Genotípus-fenotípus asszociációs vizsgálataink során elemzett gének termékei közötti kapcsolat a makrofágok, egyéb leukocitak és endothelsejtek szintjén is megvalósul.
ÉRETLEN
FIRS • tüdıbetegségek
VAZOREGULÁCIÓ BPD
• kardiovaszkuláris instabilitás, PDA • infekciók, szepsis • központi idegrendszeri történések, • vasomotor nephropathia, • necrotizáló enterocolitis (NEC) • retinopathia (ROP) Gyulladásos cytokinek túltermelıdése
Vazoaktív anyagok fokozott termelıdése és/vagy érzékenysége
Random forest technikával predikció csak a klinikai adatok (%)
klinikai adatok + SNP (%)
PDA
79
84 (+5 %)
Nekrotizáló enterocolitis
60
70 (+10 %)
Szívelégtelenség
68
76 (+8 %)
Acut veselégtelenség
70
76 (+6 %)
Szepszis
75
76 (+1%)
A RF analízis új, alkalmas statisztikai módszer a SNP predikciós szerepének tesztelésére
Érdemes-e max. 10 % predikció növelésért használni a SNP analízist?
• Alcsoportok azonosítása lehetséges, ahol a genotípus – fenotípus (betegség, várható szövıdmény) további vizsgálata ígéretes lehet. • Ez a holisztikus megközelítés kijelöli azokat a genetikai variánsokat, amelyek számottevıek a perinatális patológiában.
A fertızések szerepe és az éretlen immun rendszer. Proliferatív és anti-proliferatív hatások
tápanyag kínálat
tápanyag hiány
sejtszaporodás
sejtöregedés
növekedési faktorok
toxikus anyagok
hormonok, citokinek
hormonok, citokinek
proliferáció induktorok
kemoterapiás szerek
Proliferáció
Apoptózis
Proliferáció
Apoptózis
tápanyag kínálat
tápanyag hiány
sejtszaporodás
sejtöregedés
növekedési faktorok
toxikus anyagok
hormonok, citokinek
hormonok, citokinek
proliferáció induktorok
kemoterapiás szerek
Proliferáció
Apoptózis
tápanyag kínálat
tápanyag hiány
sejtszaporodás
sejtöregedés
növekedési faktorok
toxikus anyagok
hormonok, citokinek
hormonok, citokinek
proliferáció induktorok
kemoterapiás szerek
Pro- és anti-inflammatorikus citokin hálózat egyensúlya (Koraszülést gyakran i.u. gyulladás váltja ki)
• Változik-e a pro- és anti inflammatorikus citokin hálózat egyensúlya? • Befolyásolja-e gesztációs idı az egyensúlyi helyzetet? • Hatással van-e a stressz állapot (kortizol szint) a citokinekre? • Befolyásolja-e a terápiás hipotermia a citokin választ? • Befolyásolja-e a lélegeztetés a citokin egyensúlyt?
Pro- és anti-inflammatorikus citokin hálózat egyensúlya Fiú: 30 Lány: 26 Infekció: 48/56 Antibiotikum: ampicillin, aminoglycosida, imipenem, fluconasol Gesztációs idı: 23-29 hét N=24 (16 fiú, 8 lány) Súly: 490-1300 gramm Respirációs kezelés: 19/24 Túlélés: 22/24
Gesztációs idı 30-34 hét N=32 (14 fú, 18 lány) Súly: 900-1800 gramm Respirációs kezelés: 17/32 Túlélés: 30/32
Relatív pro-inflammatorrikus citokin túlsúlyt okoz Koraszülöttség
0.003
Posztnatális idı*
0.035
Alacsony kortizol-szint
<0.0001
Koraszülöttség*posztnatális idı interakció
0.0004
Koraszülöttség*alacsony kortizol-szint interakció
0.002
* Nosokomiális fertızések
• A gesztációs idı fordított arányban befolyásolja a proinflammatorikus citokin rendszer relatív hatásait • A mediánnál alacsonyabb szérum kortizol szintek magasabb pro-inflammatorikus relatív hatással társulnak • A két hatás potencírozza egymást • Az eredmények magyarázzák a kissúlyú újszülöttek gyulladásos szövıdmények iránti fokozott hajlamát
Hypotermia
Érett újszülöttek hipoxiás ischemiás károsodásának mérséklésére alkalmazott új terápiás
N=19 Fiú: 15 Lány: 4 Randomizálás: a 6. életóráig
Hypothermiával kezelt csoport
Normothermiával kezelt csoport
N=10 (6 fiú, 4 lány) Gesztációs idı: 39 [37-41] hét Súly: 3350 [2300-4340] gramm Apgar 1 perc: 2 [0-8] Apgar 5 perc: 6 [3-8] Apgar 10 perc: 6 [3-7] Randomizáció ideje: 3.3 [2.5-5.3] óra
N=9 (9 fiú, 0 lány) Gesztációs idı: 39 [35-40] hét Súly: 3500 [2540-4040] gramm Apgar 1 perc: 2 [0-5] Apgar 5 perc: 6 [0-7] Apgar 10 perc: 5 [1-8] Randomizáció ideje: 3.1 [2.5-5.5] óra
A két csoport között nem volt különbség a vizsgált paraméterek tekintetében
Proinflammatorikus citokinek Hypotherm, proinflammatórikus
0.75
Hypothermia
Normotherm, proinflammatórikus
0.7
Normothermia
0.65
Idő őhatás: p = 0.049 Kezelés: p = 0.961 Időhatás*kezelés interakciója p = 0.049
0.6
0.55
0.5
0.45 0.4
Relatív hatás
0.35
0.3 0
10
20
30
40
50
60
70
80
Idı (óra)
Hypothermia
Normothermia
Hypotherm-HypoCortisol Hypocortisol Hypotherm-NormoCortisol Normocortisol
0.75 0.7
0.75 0.7
0.65
0.65
0.6
0.6
0.55
0.55
0.5
0.5
0.45
0.45 Kortizol hatás: p = 0.010 Időhatás: p = 0.120 Kortizol*Idő interakció …....p = 0.327
0.4 0.35
Normotherm-HypoCortisol
Hypocortisol Normotherm-
Normocortisol NormoCortisol
Kortizol hatás: p = 0.549 Idő őhatás: p = 0.004 Kortizol*Idő interakció ……p = 0.016
0.4 0.35 0.3
0.3 0
10
20
30
40
50
60
70
80
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Anti-inflammatorikus citokinek Hypotherm, antiinflammatórikus
0.75
Hypothermia
Normotherm, antiinflammatórikus
Normothermia
0.7
0.65
Időhatás: p = 0.399 Kezelés: p = 0.023 Időhatás*kezelés interakciója p = 0.876
0.6
0.55
0.5
0.45
0.4
Relatív hatás
0.35
Idı (óra)
0.3 0
10
20
30
40
50
60
Hypothermia
70
Normothermia Hypotherm-HypoCortisol 0.75
0.75
Hypocortisol Hypotherm-NormoCortisol Normocortisol
0.7 0.65
Normotherm-HypoCortisol
Hypocortisol
0.7
Normotherm-
Normocortisol NormoCortisol
0.65
0.6
Kortizol hatás: p = 0.948 Időhatás: p = 0.751 Kortizol*Idő interakció …….p = 0.636
0.55 0.5
80
0.6 0.55 0.5
0.45
0.45
0.4
0.4
0.35
0.35
0.3
Kortizol hatás: p = 0.916 Időhatás: p = 0.359 Kortizol*Idő interakció …….p = 0.897
0.3 0
10
20
30
40
50
60
70
80
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Hypoxia, hypothermia, szérum kortizol és újszülöttek citokin egyensúly
Proinfla m
.
Pro-inflam.
Anti-inflam. Anti -inf
Éretlenség Hypoxia Hypothermia Alacsony kortizol szint/aktivitás
lam
.
A fokozott gyulladásos választ eredményezı egyensúly megbomlás a késıi proliferatív szövıdmények kialakulásában is szerepet játszhat
Bronchopulmonáris dysplasia (BPD) és gyulladásos biomarkerek • Kis súlyú újszülöttek (< 30. geszt. hét) gyakran igényelnek reszuszcitációt és asszisztált lélegeztetést • Sokukban (30 %) BPD fejlıdik ki: – – – – – –
Nagyobb, egyszerőbb szerkezető alveolusok Abnormális capilláris növekedés Elastin lerakódás Egyenlıtlen infláció Fibrosis Ödéma
• Pathomechanizmus összetett – Oxygen (?), lélegeztetés – barotrauma, gyulladás
Jel közvetítı és szöveti károsodást okozó molekulák • • • •
Chemokinek és adhéziós molekulák Pro- és anti-inflammatorikus cytokinek Proteázok és oxidatív molekulák Növekedési tényezık (growth factors)
Kiváltó okok: intrauterin fertızés, mechanikus lélegeztetés oxygen terápia,
MCP1 – Ureaplasma urealythicum Leukotriene B4 Complement 5a Selectin család: rolling, átmeneti adhesio Integrinek: adhesio Transmigráció ICAM-1= IgM supercsalád
Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
Pro-inflammatorikus: TNFa, IL-1, IL-6, IL-8
Anti-inflammatorikus: IL-10 CC10
Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
Proteasok: Ianus arcú proteinek. Koraszülöttekben imbalancetüdı károsodás
Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
TGF tüdıkárosodás hatására felszaporodik Ellensúlyozza a proinflammatorikus citokineket. Stimulálja a fibroblastokattüdıfibrózis VEGF:kritikus az angiogenesis és az alveoláris endothelium fejlıdésében. BPD-ben szintje csökken.
Bose CL et al.: Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008. 93: F455.
Korai biomarkerek és lehetséges mediátorok VILI-ben
Más vizsgálatok: IL-8:2,5x; IL-1b:7,5x; TNF-a: 10x növekedés. IL-10: 90% csökken. Ventilláció után: IL-6 89 % nıtt.
Wallace MJ et al.: Respiratory Research 2009. 10: 19.
Korai biomarkerek és lehetséges mediátorok VILI-ben
Early response genes promote cell proliferation and play a role in the normal lung development
CTGF= connective tissue growth factor CYR61= cystein rich-61 EGR1= early growth response I
Wallace MJ et al.: Respiratory Research 2009. 10: 19.
Lehetséges stratégia a VILI megelızésére <1500 gr
• • • • •
Ne használj 100 % oxigént az újraélesztésre.* Ne alkalmazz maszkos, ballonos lélegeztetést. Szteroid profilaxis. Kerüld a mechanikus ventillációt. Alkalmazz HFOV-t. (kisebb inger a chemokinek, citokinek stb. felszaporodására). • Használj NO gázt. • Minimal handling. * Éretteknél evidencia, koraszülötteknél ajánlás.
Összefoglalás • A posztnatális adaptációt befolyásoló genetikai mintázatok felderítése hozzájárul a patomechanizmus jobb megismeréséhez. • A genetikai mintázatok csekély prediktív értékőek a betegség kimenetele és a hosszú távú szövıdmények szempontjából. • A genetikai tényezık mellett immunológiai faktorok ill., a proés anti-inflammatorikus citokinek, növekedési faktorok és vazoaktív ill., endokrin tényezık harmonikus együttmőködése biztosíthatja a zavartalan adaptációt. • Az egyes terápiás eljárások – kedvezı hatásuk mellett – alapvetıen befolyásolhatnak egyes sejtélettani folyamatokat.
Vásárhelyi Barna Treszl András
Vannay Ádám Fekete Andrea
Szathmári Miklós, Szabó Miklós, Hajdú Júlia, Nobilis András
Szebeni Bea, Cseh Áron Mészáros Gergı Kaposi Ambrus Toldi Gergely
Bokodi Géza Derzbach László Rusai Krisztina Kocsis István Balogh Ádám
