MELLÉKVESE INCIDENTALOMÁK: SZÖVETTANI HETEROGENITAS, A DEHYDROEPIANDROSTERON SULFAT SZINT ÉS A MELLÉKVESEKÉREG IZOTÓP VIZSGÁLAT DIAGNOSZTIKAI ÉRTÉKE, NYOMONKÖVETÉS Az értekezés szerzője Dr. Bencsik Zsuzsa Fejér megyei Szent György Kórház II Belgyógyászat Székesfehérvár 2005 Témavezető: Prof. Dr. Szabolcs István
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Klinikai orvostudományok Az iskola vezetője: Prof. Dr. Tulassay Zsolt Klinikai endokrinológia és experimentális vonatkozásai program keretében Programvezető: Prof. Dr. de Chatel Rudolf Szigorlati bizottság: Prof. Dr. Rácz Károly Prof. Dr. Julesz János Prof. Dr. Lakatos Péter Hivatalos bírálók: Dr. Mezősi Emese MD. PhD. Dr. Tóth Miklós MD. PhD.
Tartalomjegyzék
Oldal
Rövidítések jegyzéke
3
1. Bevezetés
4
Célkitűzé
6
1.1 Az incidentalomák heterogenitása
6
1.2 A DHEA-S diagnosztikus jelentősége incidentalomákban
7
1.3 A mellékvesekéreg izotóp vizsgálat jelentősége incidentalomákban
7
2. Betegek, módszer
8
Betegek
8
Laboratóriumi vizsgálatok
10
Az értékelés módszerei
11
3. Eredmények
11
3.1. Az incidentalomák heterogenitása.
11
3.1.1. A mellékvese incidentalomák szövettani eloszlása, tumor átmérők.
11
3.1.2. A mellékvese incidentalomák hormonális aktivitása.
12
3.1.3. A priméren nem operált incidentalomás betegek utánkövetéses vizsgálata.
13
3.1.4. Az incidentalomák mérete, lokalizációja és ezek kapcsolata a dignitással.
14
3.2. A DHEA-S diagnosztikus jelentősége incidentalomákban.
15
3.3. A mellékvesekéreg izotóp vizsgálat jelentősége incidentalomákban.
18
4. Megbeszélés
21
5. Következtetések
28
6. Köszönetnyilvánítás
29
7. Irodalomjegyzék
30
8. Az értekezés témájával kapcsolatos saját közlemények jegyzéke
36
9. Az értekezés témájával kapcsolatos idézhető absztraktok jegyzéke
37
2
Rövidítések jegyzéke ACTH-adrenocorticotrop hormon CRH-corticotropin-releasing hormon CT- computer tomográfia DELFIA-delayed-fluorescens immunoassay DHEA-S- dehydroepiandrosteron sulfat DXM- dexamethason szuppresszió HHA-hypothalamus-hypophysis-adrenalis LDL-low density lipoprotein MR- mágneses rezonancia NIH-National Institute of Health RIA-radio-immunoassay SAGH-subclinicus autonom glucocorticoid hypersecretio SH- subclinical hypercortisolismus VMA-vanilinmandulasav UFC- urinary free cortisol UH- ultrahang
3
1. Bevezetés Mellékvese incidentalomáknak nevezzük azokat a mellékvese tumorokat, amelyek a hormontúltermelés klasszikus klinikai tüneteivel (Conn szindróma, Cushing szindróma, phaeochromocytoma) nem járnak, és egyéb indikációból végzett képalkotó vizsgálat során, mellékleletként kerülnek felismerésre. A mellékvese régiójának gyors, pontos és nem invazív vizsgálatát lehetővé tevő képalkotó eljárások –ultrahang (UH), computertomográfia (CT) és mágneses rezonancia vizsgálat (MR)- terjedésével, a feloldó képesség javulásával a mellékleletként felfedezett mellékvese daganatok száma az utóbbi 20 évben jelentősen megnövekedett. A mellékvese incidentalomás betegek kivizsgálása, kezelése, a klinikai endokrinológia napi problémájává vált. Az ilyen tumorok gyakoriságát felnőtt autopsiás anyagok feldolgozása során 1.4-8.7 %-nak (1,2,3), hasi CT vizsgálatok során 0.6-10.8%-nak (4,5,6,7) találták. A daganatok szövettani szempontból nem egységesek, lehetnek mellékvese eredetű benignus és malignus tumorok, metastasisok, valamint egyéb gyulladásos, granulomás, vérzéses betegségek manifesztációi. 2004-ig több mint 44, különböző országból származó, 20 feletti beteg adatait tartalmazó közlemény összegzi a szövettani megoszlást, a gyakoriságot (8). A mellékvese incidentalomák kivizsgálásának célja a műtéti indikáció felállítása. Műtét javasolt, ha a tumor hormonálisan aktívnak, vagy malignusnak bizonyul. Primer malignus tumor igen ritka (4), de más szerv malignus tumorainak mellékvese áttéte gyakori (9). Az irodalmi adatok alapján nem egységes a műtétet indikáló tumorátmérő (4,10,11,12). A műtétre nem kerülő esetekben rendszeres CT ellenőrzés szükséges (2, 5). A tumorok többsége mellékvesekéreg-adenoma. A kéregadenomák in vitro és in vivo vizsgálatokkal igazoltan képesek steroid hormonok termelésére (13,14,15,16). Ez a glucocorticoid vagy mineralocorticoid túltermelés rendszerint enyhe, de klinikai jelentősége lehet, ezt a tumor eltávolítása után megszűnő vagy javuló magasvérnyomás, cukorbetegség, a ritkán észlelt postoperativ hypadrenia valószínűsíti. Fentiek a tumor hormontermelése által szupprimált hypothalamus-hypophysis-adrenalis (HHA) tengelyt jeleznek. A szupprimált HHA tengely, az enyhe glucocorticoid túltermelés- a subclinicus autonom glucocorticoid hypersecretio (SAGH) vagy subclinicus hypercortisolismus
4
(SH)- jellemzésére a dexamethason szuppressziós teszt, a metopyron teszt és az insulin hypoglikaemiás teszt (15,17,18) mellett 1994-95-ben két közleményben (19,20) a dehydroepiandrosteron sulfat (DHEA-S) meghatározást javasolták, melynek a feedback következtében alacsony volta glucocorticoid túltermelést, szupprimált HHA-tengelyt jelez. Egy munkacsoport (19) 45 klinikai tüneteket nem okozó mellékvese daganat esetében vizsgálta a hormonális aktivitás gyakoriságát. Az alacsony (szupprimált) DHEA-S szint gyakoribb lelet (42%) volt, mint bármely más, ez irányban végzett teszt. Annak ellenére, hogy csak a betegek 15 %-nál találtak kóros dexamethason szuppressziós tesztet, a szerzők a benignus, enyhe glucocorticoid túltermelést okozó kéregadenomák szűrésére a DHEA-S meghatározás és a dexamethason szuppressziós teszt kombinációját javasolták. Csak 17 esetüknél volt ismert histologiai diagnózis, a tumorok közül 11 volt kérgi és 6 nem corticalis eredetű. Egy másik munkacsoport (20) 32 esetet közölt. 22 volt mellékvesekéreg-adenoma, melyet egy eset kivételével kéregizotóp vizsgálat során az egyoldali 6β-J-131iodomethyl-19-norcholesterol felvétel jelzett. Közülük 19-nél mértek alacsony DHEA-S szintet. Alacsony DHEA-S szintet találtak mindkét mellékvesekéreg-carcinomás esetüknél, és 8, nem kéreg eredetű daganat esetén egy esetben. Utóbbi alcsoportban a 8 eset közül 2 volt metastasis. A szerzők következtetése szerint az alacsony DHEA-S szint szenzitív és specifikus a mellékvese incidentaloma kérgi eredetének igazolásában. Ezekben a tanulmányokban a mellékvese incidentalomák többsége mellékvesekéreg eredetű
volt.
Ugyanakkor
ismert
a
tumorok
szövettani
heterogenitása.
A
mellékvesekéreg-carcinoma ugyan ritka, de a bronchus, emlő, vese-és gastrointestinális carcinomák, valamint a melanoma malignum mellékvese áttéte gyakori. Érdekesnek találtuk nem szelektált mellékvese incidentalomás betegeink csoportjának egészében vizsgálni az alacsony DHEA-S szint értékét a tumorok benignus voltának, kérgi eredetének és hormonális aktivitásának megítélésében. A mellékvesekéreg izotóp helye a mellékvese incidentalomás betegek kivizsgálásában bizonytalan, ellentmondásos. Peppercorc (1998) (21) és Luton (2000) (22) kihagyták a kéregizotóp vizsgálatot a saját, CT/MR vizsgálaton alapuló algoritmusukból. A National Institute of Health ajánlásában (2002) (23) leírtak szerint a vizsgálat nem széles körben alkalmazott, ezért kevés az adat a klinikai hasznosság megítélésére. Cook és Loriaux (1996) (24) szerint a mellékvese vizsgálatában az izotóp és az angiográfia elavult. Más
5
szerzők véleménye alapján hasznos, hiszen a tumor izotóp felvétele kérgi eredetet, és az igen ritka, hormonálisan aktív mellékvesekéreg-carcinomák kivételével (25) a tumor benignus természetét igazolja (14,26,27,28,29,). Az izotóp vizsgálat az egyetlen képalkotó
eljárás,
amely
képes
információt
adni
a
mellékvese
tumorok
hormontermeléséről. A pajzsmirigy „forró” göbének analógiájára a legtöbb szerző szerint az egyoldali izotóp felvétel a tumor oldalán az adenoma emelkedett cortisol elválasztására utal, amely az ACTH–n keresztül érvényesülő feedback hatás miatt gátolja az ellenoldali mirigy izotóp felvételét (30,31). Mások szerint az egyoldali felvétel egyszerűen a nagyobb tömegű mellékvesekéreg szövet következménye (19). Az egyhe glucocorticoid túltermelés, a subclinicus hypercortisolismus biokémiai standardjának hiányában nehéz megítélni a kéregizotóp értékét. Egy nagy esetszámú vizsgálatban Barzon és munkatársai (1998) (25) értékelték a kéregizotópot Gross és mtsai (32,33) kritériumai (ld. később) alapján. Eredményeik szerint a 37, csak a tumor oldalán izotóppal jelzett cholesterin felvételt mutató eset közül biokémiai vizsgálatokkal csak 11 betegnél volt igazolható enyhe glucocorticoid túltermelés. A subclinicus hypercortisolismust az 1 mg dexamethason tesztben észlelt nem megfelelő cortisol szuppresszió és legalább még egy kóros vizsgálati eredmény (cortisol diurnális ritmus, 24 órás vizelet szabad cortisol ürítés, ACTH, CRH teszt) alapján definiálták, hasonlóan a Terzolo és munkatársai (1998) (34) által alkalmazott kritériumokhoz. Utóbbiban definitív, valószínű és lehetséges SH alcsoportokat különböztettek meg. A DHEA-S szint értékelése egyik tanulmányban sem szerepelt. A radioizotóppal jelzett cholesterin felvételi képe, valamint az SH jellemzésére eddig használt biokémiai markerek-köztük a DHEA-S- összevetése fontos lehet mind a kéregizotóp vizsgálat értékének megítélése, mind a SH definiciójához szükséges biokémiai standard vizsgálatok megtalálása szempontjából. Célkitüzéseink: 1.1. Az incidentalomák heterogenitása 1995-ben megjelent közleményünkben (Journal of Internal Medicine) célunk volt:
6
1.1.1. a mellékvese incidentaloma miatt operált esetek szövettani eredményeinek összegzése, a CT és a pathologiai méret összehasonlítása, 1.1.2. 1.1.2. a mellékvese incidentalomák hormonális aktivitására utaló laboratóriumi leletek és klinikai jelek, valamint ezek gyakoriságának vizsgálata, 1.1.3. a nem operált mellékvese incidentalomás betegek utánkövetése során nyert tapasztalatok összesítése, 1.1.4. a tumorok mérete és lokalizációja, valamint a szövettani dignitás kapcsolatának vizsgálata. 1.2. A DHEA-S diagnosztikus jelentősége incidentalomákban 1996-ban megjelent közleményünkben (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism) célunk volt: mellékvese incidentalomás betegek nem szelektált csoportjában a DHEA-S szintek mérése, valamint annak bizonyítása, hogy ebben a betegcsoportban az alacsony DHEAS érték önmagában nem jó jelzője a tumor benignus voltának, kérgi eredetének és hormonális aktivitásának. 1.3. A mellékvesekéreg izotóp vizsgálat diagnosztikus jelentősége incidentalomákban 2005-ben közlésre benyújtott közleményünk célkitűzése: meghatározni a CT leírás alapján benignus kéregadenomának véleményezett esetek mellékvesekéreg scintigráfiás vizsgálatának diagnosztikus értékét, az egyoldali izotóp felvétel összefüggését a subclinicus hypercortisolismussal.
7
2. Betegek és módszer Betegek A Haynal Imre Egészségtudományi Egyetem I Belgyógyászati Klinika Endokrinológiai Részlegén mellékvese incidentaloma miatt észlelt és kezelt betegek adatait dolgoztuk fel 1987-től. 2.1.
Az első közleményben 1987 és 1994 között vizsgált 73, válogatás nélküli,
incidentálisan diagnosztizált mellékvese daganatos beteg adatai szerepeltek. Közülük 10 beteget nem vontunk be a vizsgálatba, mivel 5 esetben aldosteronoma, 5 esetben phaeochromocytoma klinikai és/vagy laboratóriumi jeleit észleltük. 63 betegnek (38 nő és 25 férfi, 27-85 éves) volt „valódi” incidentalomája. Minden betegnél történt hasi UH (Hitachi EUB-40 és Acuson 128 X P/10) és CT (Hitachi CT W 400). Esetenként végeztünk mellékvesekéreg izotóp (radiofarmakon: Se75-6-β-selenomethylnorcholesterol iv.) vizsgálatot is. Minden betegnél történt onkológiai szűrés (mellkas
rtg,
emlők vizsgálata,
gastrointestinalis occult vérzés keresése), szükség szerint további célzott vizsgálat, különösen akkor, ha felmerült, hogy az incidentaloma metastasis. A hormonális aktivitás vizsgálatára hormonmeghatározásokra vérvétel lege artis gyógyszermentes periódusban történt. A hormonvizsgálatokat a későbbiekben részletezzük. Műtétet javasoltunk, ha a vizsgálatok hormontúltermelést igazoltak, vagy ha a CT által leírt legnagyobb tumorátmérő elérte vagy meghaladta a malignitas gyanuját felvető 30 mm-t. Malignus tumor metastasisának műtéti eltávolítása is megtörtént, ha volt remény a primer tumor és a metastasis együttes resectiojára. 2.2
1987-1995-ig az Endokrinológiai részlegen 134 mellékvese tumoros beteget
vizsgáltak. Közülük 38 betegnél elsődlegesen a klinikai kép vetette fel mellékvese daganat gyanuját. 96 beteg mellékvese tumora egyéb indikációból végzett hasi képalkotó vizsgálat során, mellékleletként került felismerésre, melyek közül a klinikai kép és a biokémiai vizsgálatok 6 aldosteronomát és 6 phaeochromocytomát igazoltak. A második közleményben a 84 „valódi” mellékvese incidentalomás beteg (51 nő és 33
8
férfi, 17-85 éves) eredményeit közöltük. 38 eset szövettani eredménye volt ismert. Az előző közleményben leírtakkal megegyező képalkotó vizsgálatok, onkológiai szűrő vizsgálatok és hormonmeghatározások történtek. A műtétet indikáló tumorátmérő sem változott. Összehasonlítás céljából DHEA-S és cortisol meghatározás történt 10 olyan metastaticus carcinomában (2 tüdő, 8 gyomor-bélrendszeri tumor) szenvedő betegnél (5 férfi, 5 nő, 46-73 éves), akiknél mellékvese áttét nem volt igazolható. A betegek nem kaptak cytostaticumot vagy hormonkezelést. 2.3. Harmadik tanulmányunkba 41 beteg (27 nő és 14 férfi 38-85 év), 33 egyoldali és 8 kétoldali mellékvese incidentalomával került bevonásra. A CT kép minden esetben benignus mellékvesekéreg-adenomára volt jellemző (homogén, hypodens, jól körülhatárolt, alacsony- <10 HU-jelintensitású tumor). Minden betegnél végeztünk mellékvesekéreg izotóp vizsgálatot (11 MBq 75Se-6βselenomethylnorcholesterol iv.) Az izotóp beadása utáni 5-7 napon 20 perces anteroir és posterior felvétel történt, semiquantitativ értékeléssel. Az izotóp vizsgálat eredményeit Gross és munkatársai (32,33) által leírtak szerint csoportosítottuk: I. Egyoldali mellékvese incidentalomák. Ia: Kizárólagos (exclusive) felvétel: csak a tumor oldalán látható izotóp felvétel, az ellenoldali mirigy nem ábrázolódik. Ib: Fokozott (prevalent) felvétel: fokozott felvétel a tumor oldalán az ellenoldali mellékvese csökkent felvételével. Ic: Szimmetrikus felvétel (semiquantitativ értékeléssel egyenlő felvétel). Id: Discordans (discordant) felvétel: csökkent, vagy hiányzó izotóp felvétel a tumor oldalán. II. Kétoldali mellékvese incidentalomák. IIa: Kétoldali szimmetrikus felvétel. IIb: Kétoldali aszimmetrikus felvétel. IIc: Kizárólagos felvétel az egyik oldalon. IId: Egyik oldalon sincs felvétel (bilateral nonvisualisation).
9
A
subclinicus
hypercortisolismus
(SH)
lehetséges
különböző
fokozatainak
csoportosítását Terzolo és munkatársai (34) által alkalmazott, valamelyest módosított beosztás szerint végeztük; -Definitív (D) SH: mindkét „major” eltérés - emelkedett (> 586 nmol/24 óra) vizelet szabad cortisol ürítés és nem megfelelő cortisol szuppresszió (>130 nmol/l) az overnight dexamethason szuppressziós tesztben – észlelhető. - Valószínű (V) (probable) SH: egyik „major” eltérés mellett egy, vagy több „minor” eltérés (24.00/08.00 serum cortisol> 45%, ACTH <10 pg/ml) jelenléte. - Lehetséges (L) (possible) SH: két „minor” abnormaliás megléte. Módszerek Laboratóriumi vizsgálatok A mellékvese incidentaloma miatt észlelt betegek esetén a tumor hormonális aktivitásának megítélésére a következő hormonmeghatározások, tesztek történtek: -
24 órás vizelet VMA ürítés (<8 mg/24 óra) chromatographiás, majd fluorimetriás módszerrel, és/vagy vizelet epinephrin (<20 μg/24 óra), norepinephrin (<100 μg/24 óra) ürítés fluorimetriás módszerrel;
-
cortisol diurnális ritmus –08.00 órakor és 23.00-24.00 órakor (normál érték 140550 nmol/l ill. 70-230 nmol/l);
-
24 órás vizelet szabad cortisol (normál érték <40 microg/nap) mindkettő H3 -CPB technika-házi módszer, később fluoroimmunoassay (DELFIA, Wallac-OY, Turku, Finland) meghatározással;
-
plazma ACTH (RIA-CIS Gif-Sur-Yvette, France) (normál érték 10-80 pg/ml);
-
szérum DHEA-S (RIA Biomedical INC, Costa Mesa, CA, USA) (normál érték férfiakban kortól függően csökken: 30 éves korig 5.0-12.1, 30-40 éves kor között 4.11-12.1, 40-50 éves kor között 3.21-9.8, 50-60 év között 2.45-9.22, majd 1.748.3, t micromol/l, nőben menopauza előtt 1,75 - 9,8, menopauza után 0,27-től 1,5 μmol/l ). Inta-és interassay variációs koefficiens 4.9 % és 7.8 %. A normál értékek a Klinika által is elfogadott gyári adatok.
10
-
Szérum testosteron (RIA Izotóp Intézet) (normál érték férfiban 9-38 nmol/l, nőben 0.9-4.9 nmol/l);
-
terheléses- 40 mg furosemid iv. és 240 perc álló testhelyzet - plazma renin aktivitás (RIA DuPont, Boston, MA) (normál alap-renin aktivitás 0.2-2.8 ng/ml/h, stimuláció után a növekedés > 1 ng/ml/h) és szérum aldosteron (RIA Serono, Milan, Italy) (alap aldosteron 12-150 pg/ml, stimulált 73-350 pg/ml) (később mindkettő RIA DiaSorin, S.R.L., Salugia, Italy) meghatározással történt.
-
Overnight dexamethason szuppressziós teszt; éjfélkor adott 1 mg dexamethason után szérum cortisol 08.00 órakor (normális válasz, ha szérum cortisol <
130
nmol/l); -
24.00/08.00 cortisol arány normál értéke <45%.
Az értékelés módszerei: - χ2 teszt -a vizsgált paraméterek diagnosztikai értékének vizsgálatára: szenzitivitas=valódi pozitív/valódi pozitív+álnegatív, specificitás=valódi negatív/valódi negatív+álpozitív, pozitív prediktív érték= valódi pozitív/ valódi pozitív+álpozitív. 3. Eredmények 3.1.Az incidentalomák heterogenitása 3.1.1. A mellékvese incidentalomák szövettani eloszlása, tumor átmérők A 63 mellékvese incidentaloma miatt vizsgált beteg közül 31-nél történt szövettani vizsgálat, 29 esetben műtét során eltávolított tumorból, 2 esetben autopsiás anyagból. A szövettani leleteket, valamint CT szerinti és a pathologiai méreteket az I. táblázatban foglaltuk össze.
11
I.
Táblázat
Az incidentalomák szövettani megoszlása, CT és pathologiai méretek Histologiai diagnózis
Esetszám
CT méret mm
Pathologiai méret mm.
corticalis adenoma
13
25-52
20-50
corticalis carcinoma
1
70
120
myelolipoma
2
60-75
70
cysta
2
60-130
60-210
leiomyosarcoma
1
50
60
metastasis
7
40-110
50-100
ganglioneuroma
4
40-140
55-140
zsírszövet a vese tokján
1
35
30
31
25-140
20-210
(pseudoadrenalis tu.) összes eset:
A 31-ből 10 esetben a pathologiai átmérő nagyobb volt a CT méretnél. A méretek között 5-80 mm (átlag 20 mm) különbség volt. A 80 mm-s különbséget mellékvese cysta esetén észleltük. A méretek különbözősége az esetek többségében nem a daganatok növekedésének következménye volt, műtét a CT vizsgálatot követően 1 hónapon belül történt. 3.1.2. A mellékvese incidentalomák hormonális aktivitása A mellékvese incidentalomák hormonális aktivitására utaló jeleket a II. táblázatban foglaltuk össze.
12
II.
Táblázat
Hormonális aktivitásra utaló jelek suprarenalis incidentalomákban Összes incidentaloma
Operált corticalis
n = 63
adenoma n= 13
Hiányzó cortisol diurnalis ritmus
6
4
Alacsony renin aktivitás
4
1
Postoperatív adren. insuff.
1
1
normalizálódó 5
5
Postoperatívan hypertonia
Hormonális aktivitásra utaló jel 13*
8*
összesen x
Néhány esetben több hormonális aktivitásra utaló jel volt észlelhető
Hét esetben történt mellékvesekéreg izotóp vizsgálat. 2 betegnél csak a tumor oldalán volt detektálható radiofarmakon halmozás, két további esetben a felvétel dexamethason adása mellett nem szupprimálódott. Ezek a leletek ugyancsak utalhatnak hormonális aktivitásra. A 63 mellékvese incidentaloma miatt vizsgált beteg közül 37-nek (58.7%), a 13 szövettani vizsgálattal igazolt kéregadenomás beteg közül 10-nek
(76.9%) volt
hypertoniája. A magasvérnyomás betegség tehát jóval gyakoribb a mellékvese incidentalomás betegek között, mint az átlag népességben. A plazma ACTH és a vizelet szabad cortisol minden esetben normál tartományban volt, nem észleltünk emelkedett androgén (testosteron, DHEA-S) értékeket . Nem mértünk emelkedett aldosteron szintet még a 4 szupprimált, terheléses vizsgálat során nem emelkedő plasma renin aktivitású beteg esetében sem. A négy ganglioneuroma miatt műtött beteg közül egynél mértünk enyhén emelkedett vizelet epinephrin ürítést.
13
3.1.3. A priméren nem operált mellékvese incidentalomás betegek utánkövetéses vizsgálata. A 35 nem operált beteg közül a mellékvese tumor diagnózisát követően három hamarosan exitált. Egy betegnél a halálok feltehetően cerebrovasculáris ictus volt, sectio nem történt. A két további betegnél a mellékvese incidentaloma melanoma malignum, illetve hypopharyngs tumor áttéte volt. Öt esetben a beteg ellenőrző vizsgálatra nem jelentkezett. A további 27 beteg (tumor átmérő <30 mm, hormonális aktivitásra utaló laboratóriumi és releváns klinikai jelek nélkül) esetén 3-41 hónap (átlag 18) után control CT, néhány esetben UH vizsgálatot végeztünk. Egy betegnél észleltünk tumornövekedést. Az utánkövetés 36. hónapjában műtét történt, a szövettani eredmény benignus kéregadenoma volt. 3.1.4. A mellékvese incidentalomák mérete, lokalizátiója és ezek kapcsolata a szövettani dignitással. A CT által mért tumorátmérő 8 és 140 mm között változott. A betegeket az átmérő szerint két csoportra osztottuk; 1: a tumor átmérő < 30 mm (n=30), 2: a tumor átmérő >30 mm (n=33). Minden malignus mellékvese incidentaloma átmérője (primer malignoma vagy metastasis) meghaladta a 30 mm-t. Az utánkövetés során a nem operált eseteknél a tumor nem mutatott növekedést, ami benignitas mellett szól. Így annak a szenzitivitása, specificitása és pozitív prediktív értéke, hogy a 30 mm vagy azt meghaladó tumor átmérő malignitast jelez 1.0, 0.56 és 0.27. A prediktív értéke annak, hogy a 30 mm alatti tumorátmérő malignitást kizár 1.0. Mellékvese incidentalomákat gyakrabban észleltünk a jobb, mint a bal (39 vs. 20) oldalon. Négy betegnek kétoldali tumora volt. Nem volt domináló oldaliság sem a primer malignus tumoroknál, sem a metastasisoknál (2 kétoldali, 3 jobb, négy bal oldali).
14
3.2. A DHEA-S diagnosztikus jelentősége incidentalomákban A szupprimált dehydroepiandrosteron sulfat (DHEA-S) vizsgálata nem szelektált mellékvese incidentalomás betegekben történt. 84 mellékvese incidentaloma miatt vizsgált beteg közül 36 esetben mértünk szupprimált alacsony szintnek is megfelelő DHEA-S szintet. A DHEA-S szintet külön vizsgáltuk a 38, szövettani eredménnyel (műtéti vagy sectiós) is bíró esetünknél (III táblázat).
III.
Táblázat
DHEA-S szintek 38 szövettani vizsgálattal igazolt mellékvese tumoros esetnél Histologiai diagnózis
Esetszám
Szupprimált
Nem
DHEA-S
szupprimált DHEA-S
corticalis adenoma
14
7
7
corticalis carcinoma
1
1
myelolipoma
2
2
lipoma
1
1
cysta
2
1
leiomyosarcoma
1
1
metastasis
10
4
ganglioneuroma
5
infectios granuloma (tbc)
1
szervülő haematoma
1
összes eset:
38
1 6 5
1 1 15
23
Szupprimált DHEA-S szintet találtunk a 12 primer vagy metastaticus malignus mellékvese incidentalomás esetből 6-nál. Szupprimált volt a DHEA-S szint az egy primer mellékvesekéreg-carcinomás esetünknél is (vizsgálatainkkal a malignus tumor egyéb hormontermelését sem tudtuk kimutatni). A 14 kéregadenomás beteg közül 7-nek volt szupprimált DHEA-S szintje.
15
Csak a 38 szövettani eredménnyel is bíró eset adataival számolva annak a specificitása, szenzitivitása és pozitív prediktív értéke, hogy az alacsony DHEA-S szint benignus tumort jelez (nem szükségszerűen kérgi eredetűt) 0.35, 0.50, és 0.60 volt, hogy kéregadenomát 0.50, 0.67 és 0.47. A 14 benignus kéregadenomás betegcsoportban összehasonlítottuk az egyéb hormonális aktivitásra utaló jeleket az alacsony DHEA-S szinttel (IV. táblázat). IV.
Táblázat
A corticalis adenomák hormonális aktivitására utaló laboratóiumi, klinikai jelek és a szupprimált DHEA-S szint összehasonlítása 14 mellékvesekéreg-adenomás esetben Esetszám
Szupprimált DHEA-S szint
Egy vagy több jele a glucocorticoid 8
4
túltermelésnek Alacsony renin aktivitás
2
2
Hormonális aktivitásra utaló jel nem 4
1
volt Összes eset
14
7
A specificitása, szenzitivitása és pozitív prediktív értéke annak, hogy az alacsony DHEA-S szint hormonális aktivitást jelöl 0.60, 0.75, és 0.86 volt. A 38 mellékvese incidentalomás beteg, valamint a 10, metastaticus carcinomás (mellékvese érintettség nélkül) beteg egyedi DHEA-S értékeit az I. és a II. ábrán tüntettük fel, a különböző normál tartományok miatt elkülönítve a nők és a férfiak értékeit. A normál tartományt a folyamatos vonalak közötti terület jelzi.
16
I.
Ábra DHEA-S szint az egyes betegcsoportokban, kor függvényében (nők)
II.
Ábra
DHEA-S szint az egyes betegcsoportokban, kor függvényében (férfiak)
17
A 84 mellékvese incidentalomás beteg közül 7-nél mértünk szupprimált, nem stimulálható plazma renin aktivitást normál tartományban lévő aldosteron szint mellett. A hét esetből 3-nál ugyancsak alacsony DHEA-S szintet találtunk. Csak két betegnél történt műtét. A 10 metastaticus carcinomában (mellékvese érintettség nélkül) szenvedő beteg közül az 5 férfi esetében mindenkinél, az 5 nő közül 2-nél találtunk alacsony DHEA-S szintet, a reggeli cortisol érték ugyanakkor 9/10 esetben emelkedett volt. Ezek az esetek a specificitas, a szensitivitas és a prediktív érték számításánál nem szerepeltek. 3.3. A mellékvesekéreg izotóp vizsgálat jelentősége incidentalómákban Az V. táblázatban az izotóp felvétel képe alapján csoportosítottuk a betegeket, mellékeltük a hormonvizsgálatok és szövettani vizsgálatok eredményeit. A kiemelt, dőlt számokkal jelzett értékek kívül esnek a normál tartományon. A Terzolo leírása szerint definitív (D), valószínű (V) vagy lehetséges (L) subclinicus hypercortisolismus (SH) eseteket a jobb oldali oszlopban külön jelöltük.
18
V. Táblázat
41, radiocholesterin felvételi kép alapján csoportosított identalomás beteg
biokémiai és pathologiai jellemzői Kor
UFC 2400/0800 ACTH DXMtezst (cortisol, (nmol/die) cortisol Nem pg/mL nmol/L) (nmol/L) Egyoldali tumor, egyoldali izotóp felvétel (I/a) 1 57F 24 86 329 160/399 8 2 49F 30 72 432 141/463 41 3 59N 20 38 112 160/350 24 4 56F 50 68 130/260 20 5 46F 35 51 733 168/525 25 6 69F 29 225 632 284//587 16 7 46N 40 132 236 335/474 59 8 49N 47 62 200/615 14 9 61N 25 121 332 118/387 16 10 60F 32 24 124 227/497 22 11 52F 42 86 146/348 34 Egyoldali tumor, a tumor oldalán fokozott felvétel (I/b) 12 70N 30 63 192 152/392 39 13 46N 30 112 226 242/862 10 14 59N 18 64 120/350 16 15 85N 30 62 190/270 40 16 65N 25 84 270 170/240 24 17 65N 30 75 50/160 80 18 75N 20 178 406 674/1156 12 19 40N 35 87 442 121/831 45 20 59N 33 120/350 16 21 71N 30 89 487 158/474 20 22 49F 37 42 148/361 18 23 65F 15 53 327 223/487 30 24 56N 15 74 77/349 56 25 49N 28 72 114/340 18 26 38F 30 143 604 544/680 18 27 64N 22 68 142/424 24 Egyoldali tumor, szimmetrikus izotóp felvétel (I/c) 28 48N 25 104 420 310/442 20 29 33N 18 82 298/607 17 30 41N 18 220 144/407 24 31 47N 16 68 307 157/349 12 Egyoldali tumor, discordans izotóp felvétel (I/d) 32 55F 40 100 100/350 76 33 40F 50 104 507/1037 94 Kétoldali tumor, szimmetrikus izotóp felvétel (II/a) 34 59N 30and40 285 593 250/405 11 Kétoldali tumor, aszimmetrikus izotóp felvétel 35 51F 35and60 244 129/347 18
DHEA-S Histologia
36 61N 40and25 42 234 110/460 20 37 57N 30and15 47 304 88/196 29 38 66F 15and40 207 304 226/296 8.0 39 67N 20and22 150 204 215/884 25 Kétoldali tumor, kizárólagos izotóp felvétel az egyik oldalon (II/c) 40 60N 34and8 56 159/429 7.0 Kétoldali tumor, izotóp felvétel egyik oldalon sisncs (II/d) 41 61N 40and24 74 375/941 17
Méret (mm)
19
SH
μmol/L
1,9 1,4 1,3 0,5 4,9 0,3 1,1 0,1 1,6 0,8 1,2
adenoma adenoma adenoma
D V -
2,4 1,8 3,1 0,6 0,6 0,8 23,7 1,6 3,1 1,4 4,1 0,7 3,0 4,1 0,7 1,8
adenoma adenoma adenoma adenoma adenoma adenoma -
V D -
0,9 7,3 2,4 6,2
-
-
3,8 10,3
adenocc.met. rhabd.tu. met.
-
1,7
hyperpl.
D
8,2
-
2,4 0,6 2,6 1,0
adenoma + myelolip. adenoma adenoma hyperpl.
V -
0,7
adenoma
-
1,0
-
-
A csoportba sorolt 41 beteg közül 18-nál történt műtét. Két mellékvese incidentaloma metastasis volt. Az izotóp vizsgálat mindkét esetben discordans felvételt mutatott. A discordans izotóp felvétel, valamint a tumor átmérője alapján javasoltunk műtétet. Műtét előtt nem volt ismert primer tumor. A 11 egyoldali, csak a tumor oldalán radioizotóppal jelzett cholesterin halmozást mutató mellékvese incidentalomás beteg közül Terzolo és munkatársai kritériumai szerint csak 2 betegnél diagnosztizálható SH. Ennek alapján, az egyoldali izotóp felvétel önmagában nem jelezne subclinicus hypercortisolismust. A III. ábrán azonban szoros összefüggés figyelhető meg az alacsony DHEA-S szint és az izotóp felvétel formája között. III.
Ábra
Az alacsony DHEA-S szint és a radiocholesterin felvételi kép összefüggése mellékvese incidentalomás betegeknél.
az alacsony DHEAS szintek gyakorisága % 100 90 80
73%
70 60 50 40 30
19%
20
17%
10
0%
0 1
2
3
4
radiocholesterol felvételi kép
1.egyoldali incidentaloma egyoldali (exclusive) felvétellel (n=11) 2.egyoldali incidentaloma fokozott (prevalent) felvétellel (n=16) 3.egyoldali incidentaloma szimmetrikus vagy discordans felvétellel (n=6) 4.kétoldali incidentalomák (n=8) (szignifikancia: χ2 =9.487 P=0.009)
20
Ahogy az ábrán látható, a 11 egyoldali izotóp felvételt mutató egyoldali mellékvese adenomás beteg közül 8-nál, a csak fokozott (prevalent) jelzett cholesterin felvételt mutató 16 egyoldali kéregadenomás beteg közül csak 3-nál volt szupprimált alacsony szintnek is megfelelő DHEA-S érték. Utóbbi csoportból Terzolo kritériumai szerint SH 2 betegnél diagnosztizálható, közülük egyiknél alacsony DHEA-S szintet mértünk. A másik betegnél a DHEA-S érték jelentősen emelkedett volt (a cortisol is), mely a tumor ACTH dependenciáját valószínűsíti. A
6
szimmetrikus
vagy
discordans
felvételt
mutató
egyoldali
mellékvese
indidentalomás beteg közül csak egy esetben mértünk alacsony DHEA-S szintet. A tumor adenocarcinoma metastasis volt. Korábbi tanulmányunk eredményei alapján is leszögezhető, hogy az alacsony DHEA-S csak kérgi eredetű adenomák esetén jelöl subclinicus hypercortisolismust, súlyos betegség maga is társulhat alacsony hormonszinttel. A 8 kétoldali mellékvese incidentalomás beteg közül egynél sem mértünk alacsony DHEA-S szintet. 4. Megbeszélés Első közleményünk megjelenése idején a véletlenül, mellékleletként felfedezett mellékvese daganatok (incidentalomák) mint klinikai entitások irodalma mintegy 10 éves múltra tekinthetett vissza. Kevés volt a nagyobb betegcsoport adatait összefoglaló közlemény, mert kevés volt az egységesen és szisztematikusan átvizsgált nagy beteganyag (8). Sok volt viszont a diagnosztikát és terápiát érintő nyitott kérdés.A téma jelentőségét hangsúlyozza, hogy intézetünkben a mellékvese tumor miatt vizsgált beteget 63 % incidentaloma volt. Első tanulmányunk összefoglalásaként mások adatait (4) megerősítve azt találtuk, hogy, a mellékvese incidentalomák szövettani vizsgálata során a leggyakoribb lelet a benignus mellékvesekéreg-adenoma, ezt a metastasisok követik, primer malignus mellékvese tumor igen ritka. A mellékvese vérellátásának anatómiai szerkezetéből következően a szervben gyakori a metastasis, leggyakrabban tüdő-emlő-vesetumor, gastrointestinális tumor, melanoma malignum ad mellékvese áttétet (9).
21
A tanulmányunkban közölt 63 mellékvese incidentaloma közül 7 bizonyult metastasisnak. Onkológiai szűrés tehát szükséges minden incidentaloma miatt vizsgált beteg esetén. Bizonytalan diagnózisnál UH, vagy CT vezérelt biopsia lehetséges. Az irodalom egy része a vékonytű biopsiát javasolta minden mellékvese incidentalomás betegnél (35), míg mások a veszélyeit és az alacsony diagnosztikai értékét hangsúlyozták. Mivel ismert primer malignus tumor esetén a mellékvese incidentalomák 25 %-a benignus kéregadenoma, a biopsia néhány esetben a tumor dignitásának eldöntésében segíthet (36). Intézetünkben biopsiát a mellékvese daganatok vizsgálatában nem alkalmazunk. Számos szerző leírta a korábban inaktívnak gondolt mellékvesekéreg-adenomák steroid túltermelésének különböző jeleit (15, 7,18,37). Az enyhe cortisol túltermelés nem eredményez manifeszt Cushing szindrómát, de képes szupprimálni a HHA tengelyt,
amelynek
átmeneti
postoperatív
mellékvese
elégtelenség
lehet
a
következménye (38), ahogy egy betegünk esetén magunk is tapasztaltuk. Néhány szerző szupprimált HHA-tengely esetén műtétet javasolt (38).
Az enyhe
steroid túltermelés klinikai jelentősége azonban máig sem tisztázott, továbbá kevés adat van arra, hogy a hormontermelés mértéke idővel fokozódhat-e, a subclinicus cortisol túltermelés átmehet-e manifeszt Cushing szindrómába (39,40). A mellékvese incidentalomák szekretálhatnak un. „gyenge” mineralocorticoidokat, hypertoniát, diureticum mellett hypokalaemia hajlamot, vagy manifeszt hypokalaemiát, szupprimált renin aktivitást okozva. A tumor műtéti eltávolítása után a hypertonia rendeződhet (41). Adataink ezen eredményeket erősítik. A mellékvese incidentalomás esetek 20.6 %-ában, az operált kéregadenomák 61.5 %-ában észleltük a tumor hormonális aktivitásának valamilyen, bár csak indirekt jelét; műtét utáni hypadrenia, műtétet követően gyógyuló magasvérnyomás. A mellékvese incidentaloma miatt vizsgált betegeinknél történt ACTH, cortisol diurnális ritmus, 24 órás vizelet szabad cortisol ürítés, DHEA-S, alap és stimulált renin aktivitás, valamint aldosteron meghatározás, néhány irodalmi ajánlásban azonban más vizsgálatok (ACTH terhelés, metopyron teszt, insulin hypoglikaemiás teszt) is szerepeltek (15,41). Ezeknek a teszteknek a klinikai értéke és a költség: haszon arány még további vizsgálatokat igényel. Magunk a mellékvesekéreg izotóp vizsgálat
22
jelentőségét hangsúlyoztuk, mivel a tumor izotóp felvétele gyakorlatilag kizárja a malignitást (mellékvesekéreg-carcinoma igen ritka), az egyoldali felvétel a tumor oldalán, vagy a dexamethasonnal nem szupprimálható felvétel nem specifikus, de szenzitív jele a kéregdaganat hormonális aktivitásának (42,43). Ha a hormonvizsgálatok a tumor steroid túltermelésére utalnak, a műtét megfontolandó a daganat méretétől függetlenül. A műtéti megoldás mellett szól olyan betegségek (hypertonia, diabetes, osteoporosis) jelenléte, amelyeket a steroid túltermelés okozhat, vagy ronthat. Magunk nem javasoltunk műtétet minden betegnek steroid túltermelésre utaló laboratóriumi leletek esetén sem, ha az adott betegnél nem volt klinikai tünet (például; alacsony renin aktivitás hypertonia nélkül, hiányzó cortisol diurnális ritmus, vagy a tumor oldalán egyoldali izotóp felvétel a hypercortisolismus klinikai jelei nélkül) is. Ilyen esetekben csak rendszeres ellenőrzés ajánlott, mivel nincs egyértelmű bizonyíték arra, hogy az enyhe hormontúltermelésnek klinikailag következménye van, vagy hogy a túltermelés progrediálhat (39,40). A hormonálisan inaktív mellékvese incidentalomák esetén a további teendőt- műtét, vagy a beteg rendszeres ellenőrzése- elsősorban a daganat mérete szabta meg, adott átmérőhöz kötve a malignitás biztonságos kizárását. A műtétet indikáló tumorátmérőt az irodalom akkor 30 és 60 mm között adta meg, leginkább elfogadott a 30-35 mm volt (1,2,4,44). Egyes szerzők minden incidentalomás betegnél műtéti megoldást javasoltak (45). Nincs kimutatható összefüggés a mellékvesekéreg-carcinoma műtétének sikere és a tumor mérete között (46). A túlélést a tumor stage és a rezekálhatóság határozza meg. Tanulmányunkban minden malignus tumor (primer vagy metastasis) átmérője 40 mm felett volt, bár másokhoz hasonlóan (2) mi is tapasztaltuk, hogy a CT a tumorátmérőt alábecsülheti. A műtétet indikáló tumorátmérőként magunk a 30 mm-t javasoltuk. Ezt támogatta az a tapasztalatunk is, hogy a 30 mm alatti átmérőjű mellékvese incidentaloma
miatt
utánkövetett
betegeink
közül
csak
egynél
észleltünk
tumornövekedést, a szövettani eredmény benignus tumor, kéregadenoma lett. A 90-s évek közepére mellékvese incidentalomaként felfedezett, manifeszt klinikai endokrin
szindrómákat
nem
okozó,
de
enyhe
steroid
túltermeléssel
járó
mellékvesekéreg-adenomák az érdeklődés középpontjába kerültek. Nem volt biztos adat
23
az enyhe hormontúltermelés klinikai jelentőségére, de nem volt, és ma sincs adat a műtéti megoldás morbiditásra, mortalitásra gyakorolt hosszú távú kedvező hatására. Nincs „gold standard” a suclinicus hypercortisolismus definíciójára sem. Egyes vizsgálati eredmények ara utaltak, hogy az alacsony DHEA-S szint szenzitív markere az incidentalomák fokozott cortisol termelésének. Második közleményünk adatai alapján–más szerzőkkel (19,20) ellentétben -azt találtuk, hogy a mellékvese incidentalomás betegek nem szelektált csoportjában az alacsony DHEA-S szint nem igazolja sem a tumor benignus természetét, sem kérgi eredetét. Ennek fő oka az volt, hogy a primer vagy metastaticus malignus mellékvese incidentaloma miatt vizsgált betegeinknél magas arányban (50%) ugyancsak alacsony DHEA-S szintet mértünk. Az alacsony DHEA-S szint oka nem a mellékvesekéreg tumor általi destructiója volt, amint azt a metastaticus carcinomás (mellékvese érintettség nélkül) betegeknél az alacsony DHEA-S mellett mért magas cortisol érték is mutatta. Súlyos krónikus betegségben szenvedő (47,48,49), vagy acut stresszhelyzetben lévő (50,51,52) betegeknél más tanulmányok szerint is észlelhető a DHEA-S és a cortisol szekréció disszociációja. Mivel ezeknél a betegeknél az ACTH nem szupprimált, a csökkent DHEA-S elválasztást a 17-20 desmolase enzim aktivitásának csökkenésével magyarázták (54). Feltételezték, de még nem bizonyították egy adrenocorticális androgén stimuláló hormon létezését, amelynek senyvesztő nem endokrin betegségekben jelentkező csökkent termelődése magyarázhatná a DHEA-S szint csökkenését ebben a betegcsoportban (55). A 14 szövettani vizsgálattal megerősített mellékvesekéreg-adenomás betegünk közül 10-nél észleltünk hormonális aktivitásra utaló tünenet (egyoldali mellékvesekéreg izotóp felvétel a tumor oldalán, hiányzó cortisol diurnális ritmus, postoperatív mellékvese elégtelenség, alacsony renin aktivitás), közülük csak 6 esetben volt alacsony DHEA-S szint, így az alacsony DHEA-S érték predictív értéke (0.86) ebben a csoportban nem felelt meg a klinikai várakozásnak. Magyarázat lehet, hogy az adenomák egy része mineralocorticoid hatású steroidokat is szekretálhat, melyek nem szupprimálják a HHA tengelyt. A 7 beteg közül, akiknél alacsony, nem stimulálható renin aktivitást észleltünk csak 3-nál volt alacsony DHEA-S szint. Az alacsony DHEAS szint tehát önmagában nem jelzi a tumorok hormonális aktivitását sem.
24
Az, hogy az alacsony DHEA-S szint specificitásának és szenzitivitásának megítélésében eredményeink eltérnek a korábbi tanulmányokban szereplőktől, két tényezővel magyarázható. Ami a szenzitivitást illeti, Flecchia és munkatársai (20) egy kivétellel 22 olyan beteget vizsgáltak, akiknél a tumor oldalán mutatkozó egyoldali radioizotóppal jelzett cholesterin felvétel a benignus kéregadenoma mellett enyhe glucocorticoid túltermelést is jelzett. Ez azt jelenti, hogy a kéregadenomás betegek csoportjában nem különböztették meg a hormonálisan inaktív, a mineralocorticoidot (betegeink közül a 14 szövettanilag igazolt esetből 6 ilyen eset valószínű) és a glucocorticoidot termelő alcsoportot. A magas specificitást a nem kérgi eredetű mellékvese incidentalomák alacsony száma magyarázza, a közölt betegcsoportban összesen 2 metastasis volt. Osella és munkatársai (19) nem számoltak spicificitást és szenzitivitást. A kevés számú -17-, szövettani diagnózissal is bíró esettel számolva megállapíthatjuk, hogy eredményeik alapján sem kielégítő önmagában az alacsony DHEA-S szint specificitása és szenzitivitása sem a benignus mellékvese tumor (0.53 és 0.75), sem a kérgi eredet (0.36 és 0.33) jelzésében. A DHEA-S meghatározás és a dexamethason szuppressziós teszt javaslatuk szerinti kombinációja azonban javíthatja a specificitást az enyhe glucocorticoid
túltermelést
okozó
benignus
mellékvese
incidentalomák
diagnosztizálásában. Tapasztalataink alapján azt állapítottuk meg, hogy a mellékvesekéreg izotóp jobb vizsgálati eszköz a benignus kéregadenomák és a malignus tumorok elkülönítésében, mivel a tumor izotóp halmozása kérgi eredetet, az egyoldali felvétel pedig minden bizonnyal enyhe glucocorticoid túltermelést jelent. A vizsgálat költséges volta azonban az alkalmazás korlátozó tényezője lehet. Közleményünk utáni szerzői levélváltás során még a költség-haszon vonatkozásában is mérlegelendőnek tartottuk a kéregizotóp vizsgálatot. A CT, az MR sok esetben, de nem mindig képes megkülönböztetni a jó-és rosszindulatú mellékvese incidentalomákat, radioizotóppal jelzett cholesterint halmozó tumor esetén szükségtelen a teljes onkológiai szűrés, a vékonytű biopsia. A tumor oldalán mutatkozó egyoldali halmozás pedig még az autonóm functióra, enyhe cortisol túltermelésre is utalhat.
25
Harmadik vizsgálatunk (közlés folyamatban) az eddigiek továbbgondolása volt. A véletlenül, mellékleletként diagnosztizált mellékvese tumorok kb. 50 %-a benignus kéregadenoma, de 10-30 % metastasis, gyakran nem ismert primer tumorral. A mellékvese incidentalomák diagnosztikájában két megválaszolandó kérdés van: benignus vagy malignus-e a tumor és hormonálisan aktív-e (55)? A mellékvese incidentalomák megtalálásánál a két fontos képalkotó vizsgálat a CT és az MR. Bizonyos tumorfajtáknál (kéregadenoma, lipoma, myelolipoma, carcinoma metastasis) a kép igen jellegzetes lehet, de a CT és az MR nem ad szövettani diagnózist (14,21). Tanulmányunkba csak olyan eseteket válogattunk, ahol a CT kép mellékvesekéreg adenomát valószínűsített, két eset azonban metastasisnak bizonyult. Mindkét esetet jelezte a discordans radioizotóp felvétel. Véleményünk szerint a kéregizotóp vizsgálat hasznos lehet nem functionáló mellékvese daganatok esetén a malignitas kizárására akkor is, ha a CT kép benignus kéregadenomára jellemző, és még inkább, ha a CT vagy MR kép nem karakterisztikus (26). A szerzők többsége (56,57,58), kevés kivétellel (59) részletes biokémiai teszteket javasol a mellékvese incidentalomák hormontermelésének vizsgálatára. Az irodalom alapján a klinikailag néma kéregadenomák 5-47 %-nál található subclinicus hypercortisolismus (56,60,61). Az NIH Konszenzus Konferencia ajánlása (23) csak az 1 mg overnight dexamethason szuppressziós teszt végzését javasolja a glucococrticoid elválasztás meghatározására, de további prospektív vizsgálatokat indítványoz a subclinicus
hypercortisolismus
(diagnosztikus
tesztek,
lehetséges
morbiditási
következmények, a műtét hasznosságának) irányában. Az utóbbi időben a subclinicus hypercortisolismus diagnózisának klinikai jelentősége két okból növekedett. Először: a subclinicus hypercortisolismus összefüggést mutat a szénhidrát-és lipidanyagcsere zavarával, a csontanyagcsere zavarával, a magasvérnyomás betegséggel, valamint psychés eltérésekkel (62,63,64,65,66). Másodszor: a laparoscopos sebészeti megoldás lehetősége miatt az adrenalectomia lényegesen kisebb megterhelést, kevesebb vérveszteséget, rövidebb kórházi tartózkodást jelent a beteg számára (67,68,69). A „gold standard” hiányában a subclinicus hypercortisolismus diagnózisa azonban bizonytalan. Terzolo és munkatársainak 1998-s ajánlása (34), amely szerint a subclinicus hypercortisolismust részletes biokémiai vizsgálatok után definitív, valószínű és lehetséges SH-ként osztályozta, jó megközelítésnek tűnik a klinikai gyakorlat
26
számára, de sem az egyoldali izotóp felvételt, sem az alacsony DHEA-S szintet (mint a SH lehetséges jelét) nem használták a klasszifikációban. A mellékvesekéreg izotóp a J-131 vagy a Se-75 izotóppal jelzett cholesterinnek a működő kéregszövetbe történő felvétele és halmozódása útján ábrázolja az adrenocorticalis szövetet. Az LDL-receptor mediálta felvétel után a jelzett cholesterin észterifikálódik,
raktározódik
az
intracelluláris
lipidszemcsékben,
de
nem
metabolizálódik (70). A felvett jelzett cholesterin mennyisége függ a mellékvesekéreg sejtjeinek számától és functionális aktivitásától. Ez azt jelenti, hogy a megnövekedett felvétel nem szükségképpen jelent megnövekedett hormonelválasztást (31,71). Functionális szempontból nem a tumor oldalán megnövekedett felvétel, hanem az ellenoldali mirigyben szupprimált felvétel tűnik fontosnak, amely jelzi, hogy a tumor megnövekedett cortisol elválasztása ACTH szuppressziót okozott. Tanulmányunk legnagyobb eredménye, hogy jó korrelációt mutattunk ki az egyoldali izotóp felvétel és az alacsony DHEA-S érték között (p=0.009). Mindkét paraméter jelezhet
subclinicus
hypercortisolismust
egyenként
is,
de
kombinációban
kifejezettebben: •
először, mert az egyoldali izotóp felvétel a SH egyéb paramétereivel nem mutatott összefüggést,
•
másodszor, mert korábbi tanulmányunkban alacsony DHEA-S értéket találtunk 10 metastaticus carcinomás (mellékvese érintettség nélkül) beteg közül hétnél. Tehát az alacsony DHEA-S szint csak akkor jelöl SH-t, ha a mellékvese tumor igazoltan mellékvesekéreg-adenoma. Ugyanakkor a pozitív radiofarmakon felvétel valószínűleg a legbiztosabb jele a mellékvese incidentaloma kérgi eredetének.
Hangsúlyozva a DHEA-S meghatározás diagnosztikus értékét, nem hagyhatjuk figyelmen kívül, hogy a normálérték korfüggő csökkenése miatt az adott DHEA-S érték értelmezése adott beteg esetén a napi rutinban nehézségekkel járhat. Érdekes, hogy ez a tény nincs megemlítve azon közleményekben, amelyek az alacsony DHEA-S szinttel, mint a SH jelével foglalkoznak (22,28,34). Tanulmányukban,
2002-ben
Lumachi
és
munkatársai
(72)
leírták,
hogy
a
mellékvesekéreg izotóp vizsgálat a legspecifikusabb és a legszenzitívebb képalkotó vizsgálat a Cushing szindróma diagnosztikájában.
27
A mellékvese incidentalomák vizsgálata során a mellékvesekéreg izotóp nem ajánlható napi rutin vizsgálatként. Gyakorlatunkban azonban a vizsgálat nagy segítséget jelent; 1, olyan idős, vagy multimorbid betegeknél, akiknél a malignitás kizárásával szükségtelen műtét kerülhető el, 2, olyan betegeknél, akiknél a CT vagy MR lelet alapján nem különíthető el egyértelműen a benignus adenoma a malignus tumortól, 3, végül olyan betegek esetén, akiknél a CT/MR egyértelműen kéregadenomát igazol, de a cortisol túltermelésre csak minor jelek (például alacsony DHEA-S szint) utalnak. Ezen betegeknél, ha a tumor oldalán kizárólagos (exclusiv) radioizotóppal jelzett cholesterin felvételt igazolunk, laparoscopos adrenalectomiát javaslunk, ha nincs egyéb, a műtéti rizikót növelő súlyos betegség. 5. Következtetések 5.1.1.Másokkal együtt, vizsgálataink bizonyították, hogy a mellékvese incidentalomák szövettanilag heterogén csoportot képeznek. Egy nagy nemzetközi összefoglaló (8) adatai szerint megjelenésekor összefoglalónk a legnagyobb esetszámú közlemények között volt. Megerősítettük azt a megfigyelést, hogy a műtéti indikációban oly fontos tumorátmérőt a CT a pathologiai mérethez képest gyakran alábecsüli. 5.1.2.Adataink összegzésekor másokkal együtt
a kéregadenomák enyhe steroid
túltermelésére utaló laboratóriumi és klinikai jeleket (hiányzó cortisol diurnális ritmus, alacsony, nem stimulálható plazma renin aktivitás, postoperativ hypadrenia, műtét után gyógyuló magasvérnyomás betegség) találtunk. Ennek alapján a műtétet a malignitásra utaló tumorátmérőtől függetlenül is megfontolandónak tartottuk olyan kísérő betegségek esetén, melyet a steroid túltermelés okozhat, vagy ronthat. 5.1.3. Eredményeink alapján a műtétet indikáló tumorátmérőt 30 mm-nek javasoltuk. Az ennél kisebb tumorok képalkotó vizsgálattal történő utánkövetése során megállapítottuk, hogy a tumor növekedése raritas, a növekedést nem a tumor malignus volta okozta. 5.1.4.Adataink szerint a tumor diagnózisakor mért 30 mm alatti tumorátmérő a malignitást kizárja.
28
5.2.1.Korábbi irodalmi adatokkal ellentétben elsőként bizonyítottuk, hogy a mellékvese incidentalomák nem szelektált eseteiben az alacsony DHEA-S szint önmagában nem jó jelzője a tumor benignus voltának, és kérgi eredetének. 5.2.2.Vizsgálataink alapján elsőként igazoltuk, hogy az alacsony DHEA-S szint csak akkor értékelhető a tumor glucocorticoid túltermelésének jeleként, ha a tumor benignitása és kérgi eredete már bizonyított. 5.3.1.Eredményeink alapján elsőként jutottunk arra a következtetésre, hogy mellékvese incidentalomás betegek vizsgálata során semiquntitativ értékeléssel az egyoldali radioizotóppal jelzett cholesterin felvétel és az alacsony DHEA-S szint együttes előfordulása a legérzékenyebb markere az enyhe cortisol túltermelésnek. 5.3.2.Az egyoldali radiocholesterin felvétel és az alacsony DHEA-S szint előfordulása közti szoros korreláció egyben azt is bizonyítja, hogy az incidentalomaként felismert kéregadenomás esetekben mindkét paraméter subclinicus hypercortisolismust jelez. 5.3.3.Vizsgálataink megerősítik, hogy a mellékvesekéreg izotóp vizsgálat jó módszer a mellékvese incidentaloma kérgi eredetének bizonyítására, használható a metastasis kizárására olyan esetekben, ahol a CT/MR lelet nem egyértelmű.
6. Köszönetnyilvánítás Köszönettel tartozom Dr. Szilágyi Géza Professzor Úrnak, aki lehetőséget biztosított a téma vizsgálatára, témavezetőmnek, Dr. Szabolcs István Professzor Úrnak, aki mindvégig irányította és segítette a munkámat, családomnak és munkatársaimnak, akik a szükséges idő, energia biztosításában mellettem álltak.
29
7. Irodalomjegyzék 1. Abecassis M, McLoughlin M J, Langer B et al. Serendipitous adrenal masses: prevalence, significance and management. Am J Surg. 149: 783. 1985. 2. Belldegrun A, Hussain S, Seltzer S et al. Incidentally discovered mass of the adrenal gland. Surg. Gynecol Obstet. 163: 203. 1986. 3. Hedeland H, Osterg G, Hokfelt B. On the prevalence of adrenocortical adenomas in autopsy material in relation to hypertension and diabetes. Acta Med Scand. 184: 211. 1968. 4. Copeland PM. Incidentally discovered adrenal mass. Ann Int Med. 98: 940. 1983. 5. Glazer H S, Weyman P J, Sagel S S et al. Nonfunctioning adrenal masses: incidental discovery on computed tomograhpy. Am J Roentgenol. 139: 81. 1982. 6. Kley H-K, Wagner H, Jaresch S et al. Endokrin inaktive nebennierentumoren, In: Allolio B, Schulte HM eds. Moderne diagnostik und theraeutische strategien bei nebennierenerkrankungen, Stuttgart, New York. Schattauer. 189-97, 1990. 7. Ross N S, Aron D C. Hormonal evaluation of the patient with an incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 323: 1401. 1990. 8. Mansman G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, és Bornstein SR. The clinically inapparent adrenal mess: update in diagnosis and management. Endocrin Rewiews. 25 (2): 309-340. 2004. 9. Chodosh LA, Daniels GH. Addison’s disease. The Endocrinologist. 166-81. 1993. 10. Lee Mj, Hahn PF, Papanicolaou N, Egglin TK, Saini S, Mueller PR, Simeone JF. Benign and malignant adrenal masses: CT distinction with attenuation coeffitients, size, and observer analysis. Radiology. 179: 415-418. 1991. 11. Singer AA, Obuchowski NA, Einstein DM, Paushter DM. Metastasis or adenoma? Computed tomographic evaluation of the adrenal mass. Cleve Clin J Med. 61: 200-205. 1994. 12. McNicholas MM, Lee MJ, Mayo-Smith WW, Hahn PF, Boland GW, Mueller PR. An imaging algorithm for the differential diagnosis of adrenal adenomas and metastases. AJR Am Jroentgenol. 165: 1453-59. 1995.
30
13. Delemer B, Gibold C, Caron J, Lien JC, Deliste Mj. Role of adrenocortical scintigraphy in the exploration of incidentally discovered tumours. Ann Endocrinol. (Paris) 147-152. 1992. 14. Rufini V, Troncone l, Daidone MS, Corsello SM, Danza FM. Contribution of nuclear medicine to the diagnosis of silent adrenal masses. Radiol Med. 87:319326.1994. 15. Rosen H. N, Swartz S.L: Subtle glucocorticoid excess in patients with adrenal incidentaloma. Am J Med. 92: 213-16. 1992. 16. Rácz K, Pinet F, Marton T, Szende B, Gláz E, Corvol P. Expression of steroidogenic enzyme messenger ribonucleic acids and corticosteroid production in aldosterone-producing and „nonfuctioning” adrenal adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 77: 677-68. 1993. 17. Beyer H. S, Doe R P. Cortisol secretion by an incidentally discovered nonfunctional adrenal adenoma. J Clin Endocrinol Metab. 62: 1317-21. 1986. 18. Virkkala A, Valimaki M, Pelkonen R et al. Endocrin abnormalities in patients with adrenal tumours incidentally discovered on computed tomography. Acta Endocrinol. 121: 67-72. 1989. 19. Osella G, Terzolo M, Borretta G, Magro G, Ali A, Piovesan A, Paccotti P, Angeli A. Endocrine evaluation of incidentally discovered adrenal masses (Incidentalomas). J Clin Endocrinol Metab. 79: 1532-39. 1994. 20. Flecchia D, Mazza E, Carlini M, Blatto A, Oliveri F et al. Reduced serum levels of dehydroepiandrosterone sulphate in adrenal incidentalomas: a marker of adrenocortical tumour. Clin Endocrinol. 42: 129-134. 1995. 21. Peppercorn PD, Grossman AB, Reznek RH. Imaging of incidentally discovered adrenal masses. Clin Endocrinol. 48:379-388. 1998. 22. Luton JP, Martinez M, Coste J, Bertherat J. Outcome in patients with adrenal incidentaloma selected for surgery: an analysis of 88 cases investigated in a single clinical center. Eur J Endocrinol. 143:111-117. 2000. 23. NIH-State-of-the-Science Conference. Management of the clinically inapparent adrenal mass (incidentaloma). February 4-6, http://consensus.nih.gov/ 2002. 24. Cook DM, Loriaux DL. The incidental adrenal mass. Am J Med.101:88-94.1996.
31
25. Barzon L, Zucchetta P, Boscaro M, Marzola MC, Bui F, Fallo F. Scintigraphic patterns of adrenocortical carcinoma:morpho-functional correlates. European J Endocrinology. 145: 743-748. 2001. 26. Maurea S, Klain M, Mainolfi C, Mario Z, Salvatore M. The diagnostic role of radionuclide imaging in evaluation of patients with nonhypersecreting adrenal masses. J Nucl Med. 42: 884-892. 2001. 27. Barzon L, Scaroni C, Sonino N, et al. Incidentally discovered adrenal tumors: endocrine and scintigraphic correlates. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:55-62. 28. Mantero F, Arnaldi G. Investigation protocol: adrenal enlargement. Clin Endocrinol. 50:141-146. 1999. 29. Mantero F, Arnaldi G. Management approaches to adrenal incidentalomas. Endocrinol Metab Clin N Am. 29:107-125. 2000. 30. Bardet S, Rohmer V, Murat A, et al. 131J-6-β-iodomethylnorcholesterol scintigraphy: an assessment of its role in the investigation of adrenocortical incidentalomas. Clin Endocrinol. 44: 587-596. 1996. 31. Gross MD, Wilton GP, Shapiro B, et al. Functional and scintigraphic evaluation of the silent adrenal mass. J Nucl Med. 28:1401-1407. 1987. 32. Gross MD, Shapiro B, Francis IR, et al. Scintigraphic evaluation of clinically silent adrenal masses. J Nucl Med. 35:1145-1152. 1994. 33. Gross MD, Shapiro B, Francis IR, et al. Scintigraphy of incidentally discovered bilateral adrenal masses. Eur J Nucl Med. 22: 315-321. 1995. 34. Terzolo M, Osella G, Alí A, et al. Subclinical Cushing's syndrome in adrenal incidentaloma. Clin Endocrinol. 48: 89-97. 1998. 35. Bernardino Me, Walther MM, Phillips VM, Graham SD, Jr. Sewell CW, Gedgaudas-McClees K és mások. CT-guided adrenal biopsy; accuracy, safety and indications. Amer J Roentgenol. 144: 67-9. 1985. 36. Weis LM. Comparative histologic study of 43 metastatizing and nonmetastatizing adrenocortical tumors. Amer J Surg Pathol. 8: 163-9. 1984. 37. Jaresch S, Cornely E, Kley H-K et al. Adrenal incidentaloma and patients with homozygous or heterozygous congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocr. Metab. 74: 685-9. 1992.
32
38. Huiras C M, Pehling G B, Caplan R H. Adrenal insufficiency after operative removal of apperently nonfunctioning adrenal adenomas. JAMA. 261: 894-8. 1989. 39. Bogner U, Eggens U, Hensen J. et al. Incetendally discovered ACTHdependent adrenal adenoma presenting as „Pre-Cushing’s syndrome”. Acta endocrinol (Copenh.). 111: 89-92. 1986. 40. Charbonnel B, Chatal JF, Ozanne P. Does the corticoadrenal adenoma with „preCushing’s syndrome„ exist? J Nucl Med. 22: 1959-61. 1981. 41. Gláz E. Corticosteroidok hypertensív szerepe a mellékvesekéreg adenomák szemszögéből. Orv Hetil. 130: 1139-51. 1989. 42. Corsello SM, Della Casa S, Bollanti L, Rufini V, Rota CA, Panza F és munkatársaik. Incidentally discovered adrenal masses, a functional and morphological study. Exp Clin Endocrin. 101: 131-7. 1993. 43. Gross, Shapiro B, Bouffard J A et al. Distinguishing benign from malignant euadrenal masses. Ann Intern Med. 109: 613-18. 1988. 44. Prinz R A, Brooks M H, Churchill R et al: Incidental asymptomatic adrenal masses detected by computed tomographic scanning: is iperation required? JAMA. 248: 701-4. 1982. 45. Seddon J M, Branetsky N, Van Boxel P J. Adrenal „incidentalomas”. Need for surgery Urology. 25: 1-7. 1985. 46. Luton JP, Cerdas S, Billaud L, Thomas G, Guilhaume B, Bertagna X és munkatársaik. Clinical features of adrenocortical carcinoma, prognostic factors, and the effect of mitotane therapy. N Engl J Med. 322: 1195-201. 1990. 47. Barrett-Connor E, Khaw KT, Yen SSC. A prospective study of dehydroepiandrosteronesulphate, mortality and cardiovascular disease. N Engl J Med. 315: 1519-24. 1988. 48. Couch RM. Dissociation of cortisol and andrenal androgen secretion in poorly controlled insulin-dependent diabetse mellitus. Acta Endocrinol. 126: 115-17. 1992. 49. Ebeling P, Kiovisto VA. Psysiological importance of dehydroepiandrosterone. Lancet. 343: 1479-91. 1994.
33
50. Lephart ED, Baxter CR, Parker Jr CR. Effect of burn trauma on adrenal and testicular steroid hormone production. J Clin Endocrinol Metab. 64: 842-48. 1987. 51. Semple CG, Gray CE, Beastall GH. Adrenal androgens and illness. Acta Endocrinol. 116: 155-160. 1987. 52. Wade CE, Lidberg JS, Cockrell JL és munkatársaik. Upon-admission adrenal steroidogenesis is adapted to the degree of illness in intensive care unit patients. J Clin Endocrinol Metab. 67: 223-27. 1988. 53. Parker LN, Levin ER, Lifrak ET. Evidence for adrenocortical adaptation to severe illness. J Clin Endocrinol Metab. 60: 947-52. 1985. 54. Parker L, Odell W. Control of adrenal androgen secretion. Endocrin Rev. 1: 392410. 1980. 55. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. J Clin Endocronol Metab. 85: 637-644. 2000. 56. Jockenhövel F, Kuck W, Hauffa B et al. Conservative and surgical management of incidentally discovered adrenal tumors (incidentalomas). J Endocrinol Invest. 15: 331337. 1992. 57. Kasperlik-Zaluska AA, Roslonowska E, Slowinska-Srzednicka J et al. Incidentally discovered adrenal mass (incidentaloma): investigation and management of 208 patients. Clin Endocrinol. 46: 29-37. 1997. 58. Tsagarakis S, Roboti C, Kokkoris P, Vasiliou V, Alevizaki C, Thalassinos N. Elevated post-dexamethasone suppression cortisol concentrations correlate with hormonal alterations of the hypothalamo-pituitary adrenal axis in patients with adrenal incidentalomas. Clin Endocrinol . 49: 165-171.1998. 59. Oelkers W. Diagnostic puzzle of the adrenal "incidentaloma". Eur J Endocrinol. 132: 419-421. 1995. 60. McLeod MK, Thompson NW, Gross MD, Bondeson AG, Bondeson L. Subclinical Cushing's syndrome in patients with adrenal gland incidentalomas. Pitfalls in diagnosis and management. Am Surg. 56: 398-403. 1990. 61. Reincke M, Nieke J, Krestin GP, Saeger W, Allolio B, Winkelmann W. Preclinical Cushing's syndrome in adrenal "incidentalomas": comparison with adrenal Cushing's .syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 75: 826-832. 1992.
34
62. Ambrosi B, Peverelli S, Passini E, Re T, Ferrario R, Colombo P. Abnormalities of endocrine function in patients with clinically "silent" adrenal masses. Eur J Endocrinol. 132: 422-428. 1995. 63. Osella G, Terzolo M, Reimondo G et al. Serum markers of bone and collagen turnover in patients with Cushing’s syndrome and in subjects with adrenal incidentalomas. J Clin Endocrinol Metab. 82: 1532-1539. 1997. 64. Terzolo M, Pia A, Ali A et al. Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndroma? J Clin Endocrinol Metab. 87: 998-1003. 2002. 65. Leibowitz G, Tsur A, Chayen SD et al. Pre-clinical Cushing's syndrome : an unexpected frequent cause of poor glycaemic control in obese diabetic patients. Clin Endocrinol. 44: 717-722. 1996. 66. Rossi R, Tauchmanova L, Luciano A, et al. Subclinical Cushing’s syndrome in patients with adrenal incidentaloma: clinical and biochemical features. J Clin Endocrinol Metab. 85: 1440-1448. 2000. 67. Godellas CV, Prinz RA. Surgical approach to adrenal neoplasm: laparoscopic versus open adrenalectomy. Surg Oncol Clin N Am. 7: 807-817. 1999. 68. Imai T, Kikumori T, Ohiwa M et al. A case-controlled study of laparoscopic compared with open lateral adrenalectomy. Am J Surg. 178:50-53. 1999. 69. Murai M, Baba S, Nakashima J, Tachibana M. Management of incidentally discovered adrenal masses. World J Urol.17: 9-14. 1999. 70. Gross MD, Shapiro B. Scintigraphic studies in adrenal hypertension. Semin Nucl Med. 19: 122-143. 1989. 71. Rizza RA, Wahner HW, Spelsberg TC, Nortcutt RC, Moses HL. Visualisation of nonfunctioning adrenal adenomas with iodocholesterol: possible relationship to subcellular distribution of tracer. J Nucl Med. 19: 458-463. 1987. 72. Lumachi F, Zucchetta P, Marzola MC, et al. Usefulness of CT scan, MRI and radiocholesterol scintigraphy for adrenal imaging in Cushing’s syndrome. Nucl Med Com. 23: 469-473. 2002.
35
8. Az értekezés témájával kapcsolatos saját közlemények jegyzéke 1. Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M. Véletlenül diagnosztizált mellékvese tumorok: Mi a teendő? Orvosképzés. 69: 105-108. 1994. 2.Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Vörös A, Kaszás I, Gönczi J, Kovács L, Dohán O, Szilágyi G. Incidentally detected adrenal tumours (incidentalomas): histological heterogeneity and differentiated therapeutic approach. Journal of Internal Medicine. 237: 585-589. 1995.
(IF: 1.395
CI:13)
3.Bencsik Zs, Szabolcs I, Kovács Zs, Ferencz A, Vörös A, Kaszás I, Bor K, Gönczi J, Góth M, Kovács l, Dohán O, Szilágyi G. Low dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) level is not a good predictor of hormonal activity in nonselected patients with incidentally detedted adrenal tumors. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81: 1726-29. 1996.
(IF: 4.646
CI:21)
4. Szabolcs I, Bencsik Zs: Low dehydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) level is not a good predictor of hormonal activity in nonselected patients with incidentally detected adrenal tumors-Authors’ response. (letter) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81: 4504. 1996. 5. Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Kaszás I, Gonda G, Szilvási I, Szilágyi G. Mellékvese ganglioneuromák. Orvosi Hetilap. 140: 587-90. 1999. 6.Bencsik Zs, Szilvási I, Fornet B, Vörös A, Rimanóczy É, Gonda G, Góth M, Kovács l, Varga Zs, Görömbey Z, Szilágyi G, Kiss J, Szabolcs I. Radiocholesterol scintigraphy in the diagnostic work up of suprarenal incidentalomas. (közlésre benyújtva)
36
9. Az értekezés témájával kapcsolatos idézhető absztraktok jegyzéke 1.Bencsik Zs, Szabolcs I, Kovács Zs, Vörös A, Kaszás I, Bor K, Gönczi J, Szilvási I, Góth
M,
Kovács
L,
Dohán
dehidroepiandroszteron-szulfát
O,
szint
Szilágyi a
G.
mellékvese
Jó
jelzője-e
incidentalomák
az
alacsony hormonális
aktivitásának? MEAT XVI. Kongresszusa, Debrecen. Abstract Book, p.40, 1996. 2. Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G. Mellékvese ganglioneuromák. Magyar Belgyógyász Társaság 36. Nagygyűlése, Budapest. Magyar Belorvosi Archivum Supl. 2. p.136. 1996. 3. Bencsik Zs, Szilvási I, Góth M, Kovács l, Dohán O, Szilágyi G, Szabolcs I. A mellékvesekéreg scintigráphia helye az incidentalomák vizsgálatában. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs. Abstract Book, p.5, 1998. 4. Bencsik Zs, József I, Mezei P. Mellékvese kéregadenomás betegek utánkövetéses vizsgálata. MEAT XIX Kongresszusa, Gyula, Orvosi Hetilap Supl.1. 143, p.973-974. 2002.
37
38
