AZ ELHÍZÁS GENETIKÁJA
AZ ELHÍZÁS GENETIKÁJA ELHÍZÁS : a zsírszövet kóros felszaporodása energiabevitel nagyobb mint a leadás
egy milliárd felnőtt túlsúlyos több mint 300 millió elhízott a XXI. század egyik legsúlyosabb közegészségügyi problémája
ANOREXIA NERVOSA OREXIS: ÉTVÁGY
OREXIGÉN: ÉTVÁGY FOKOZÓ ANOREXIGÉN: ÉTVÁGY CSÖKKENTŐ
Hypothalamus
BMI= tömeg (kg)/ magasság2 (m)
MIÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK LENNI?
MIÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK LENNI?
MIÉRT ROSSZ KÖVÉRNEK LENNI? KORAI HALÁL
STROKE LÉGZŐSZERVI BETEGSÉGEK
KARDIOVASZKULÁRIS BETEGSÉGEK DEMENCIA ARTRITISZ
DIABETES REPRODUKTÍV NEHÉZSÉGEK
RÁK
Manuel Uribe Mexico 571.5 kg
Prevalencia: az USA lakosságának 30%-a elhízott (BMI>= 30)
AZ ELHÍZÁST MEGHATÁROZÓ TÉNYEZŐK Energy Intake
Energy Partitioning Favoring Fat Accretion
Genetic Predisposition
Overweight
Adipogenesis
Energy Expenditure
Obesity
Sedentary time Pollutants
Smoking
Viruses
Energy Intake
Genetic Predisposition
Prenatal factors
PAL
Lactation
Energy Partitioning Favoring Fat Accretion
Obesity
Overweight Adipogenesis
Energy Expenditure
Nutrition
Physical environment
Social environment
FENOTÍPUS = A KÖRNYEZET HATÁSA+GENOTÍPUS
“OBEZOGÉN” HÍZÁSRA HAJLAMOSÍTÓ
BMI
KÖRNYEZET
RESTRIKTÍV KÖRNYEZET
HÍZÁSRA NEM HAJLAMOS
HÍZÁSRA HAJLAMOS
A KÖVÉRSÉG EVOLÚCIÓS ELMÉLETEI -TAKARÉKOS/GAZDASÁGOS (THRIFTY) GENOTÍPUS (J. Neel 1962) -FALÁNK (GLUTTONOUS) GENOTÍPUS
-LUSTA (SLOTHFUL) GENOTÍPUS
AZ ELHÍZÁS CSALÁDI HALMOZÓDÁSA Familial risk
Proband BMI = 40+ 8 6 4 2 0 20 Lee JH et al, IJO, 1997
25
30
40
BMI in Relatives
45
„DAGI” CSALÁDOK SZEREPE AZ ELHÍZÁS TERJEDÉSÉBEN
A KÖVÉREK GYAKRAN KÖVÉREKKEL HÁZASODNAK
A KÖVÉR SZÜLŐK GYEREKEI A LEGKÖVÉREBBEK
AZ ELHÍZÁS GENETIKAI SOKFÉLESÉGE környezet
gének
Monogénes magas penetrancia
Monogénes alacsony penetrancia
Poligénes
POLIGÉNES KÖVÉRSÉG
ELHÍZÁSRA HAJLAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE
Prevalence
ELHÍZÁSRA HAJLAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE
Body fat
ELHÍZÁSRA HAJLAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE
Candidate Gene
Candidate Position
Quantitive Trait Locus (QTL)
RELATION TO FUNCTIONS
90.0
80.0
70.0
60.0
50.0
40.0
30.0
20.0
10.0
0
LOD score 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
Mi a QTL? QTL
cM
Genom Régiók elhízással kapcsolt QTL-okkal 1p Creighton FS Dutch FS Pima FS Quebec FS 2p San Antonio FHS
Paris-Lille FS HERITAGE FS
2q Creighton FS HERITAGE FS
3q AA FS HERITAGE FS TOPS FS 4p Quebec FS Utah FS 4q Creighton FS HERITAGE FS Quebec FS
5p AA FS TOPS FS Pima FS Paris-Lille FS 6p AA FS Pima FS 7q Amish FS NHLBI FHS Quebec FS
Genom Régiók elhízással kapcsolt QTL-okkal 8q San Antonio FHS
HERITAGE FS 9q HERITAGE FS Quebec FS 10p Amish FS Dutch FS HERITAGE FS Paris-Lille FS Pima FS
13q NHLBI FHS Quebec FS 14q Amish FS HERITAGE FS TOPS FS
17q Quebec FS San Antonio FHS TOPS FS 18q Quebec FS Finnish FS Pima FS 20q Univ Penn FS Pima FS
ELHÍZÁSRA HAJLAMOSÍTÓ GÉNEK KERESÉSE QTL Inventory of genes Sequence variants Candidate gene Sequencing
GENE Wild type and allelic versions
Population studies
FUNCTIONAL STUDIES Clinical studies Transgenic animals
In vitro cell studies
MONOGÉNES KÖVÉRSÉG
MONOGÉNES KÖVÉRSÉGET OKOZÓ GÉNEK A HUMÁN GENOMBAN
MONOGÉNES KÖVÉRSÉG RÁGCSÁLÓ MODELLJEI Strain
Inheritance
Encoded Protein
Defect
Obese (ob)
Mouse
Recessive
Leptin
Stop codon/promoter defect in leptin
Diabetes (db)
Mouse
Recessive
Leptin receptor
Defect lepR
Dominant
Agouti
Ectopic expression of melanocortin receptor antagonist
Recessive
Phosphodiesterase
Apoptosis in the brain?
Recessive
Carboxypeptidase E
Carboxypeptidase E activity abolished
Agouti yellow
(ay)
Mouse
Tubby (tub)
Mouse
Fat
Mouse
Zucker/fatty (fa)
Rat
Recessive
Leptin receptor
Defect lepR
Koletsky (kol)
Rat
Recessive
Leptin receptor
Defect lepR
Corpulent (cp)
Rat
Recessive
Leptin receptor
Defect lepR
EMBERI MONOGÉNES KÖVÉRSÉG Gene
LEP
Obesity
Severe
LEPR
Severe
POMC
Severe
Birth weight
Endocrine abnormalities
Normal
Low leptin Hypogonadism High thyroid-stimulating hormone High insulin
?
High leptin Pituitary dysfunction Hypogonadotrophic hypogonadism Sympathetic dysfunction High Insulin
Normal
PC1
Severe
MC4-R
Severe
Normal
NROB2
Mild
High
?
Red hair pigmentation ACTH deficiency hypocortisolism Low - MSH
Hyperphagia
Inheritance
Chromosome
7q31.1
+
Recessive
1p31
+
Recessive
2p23.3
+
Recessive 5q1.5-2.1
Hypogonadotrophic hypogonadism Hypocortisolism High proinsulin, low insulin Postprandial hypoglycemia High POMC
?
Recessive
Not observed
+
Dominant
Mild hyperinsulinemia
-
Dominant
18q22 1p36.1
LEP, leptin; LEPR, leptin receptor; POMC, pro-opiomelanocortin; PC1, prohormone convertase1; MC4-R, melanocortin-4 receptor; ACTH, adrenocorticotropic hormone; - MSH, -melanocyte-stimulating hormone.
A TÁPLÁLÉKFELVÉTEL ÉLETTANI
SZABÁLYOZÁSA
A TÁPLÁLÉKFELVÉTEL SZABÁLYOZÁSA HIPOTALAMUSZ táplálék bevitel
Energia felhasználás
-MSH nucleus arcuatus
orexigén
anorexigén
grelin gyomor
leptin
zsírszövet
anorexigenic
orexigenic
HYPOTHALAMUS Paraventricular Nucleus
Arcuate Nucleus
emberi mutációk
POMC LepR IR
PC1 PC2
+
MC4-R
α-MSH β-MSH
α-MSH
LepR IR GHR
-
NPY
+
AGRP
β-MSH (?)
+ -
SIM1
?
AGRP TKRB
BDNF
Ventromedial Nucleus
Leptin
Insulin
Ghrelin
Adipose
Pancreas
Stomach
tissue
Energy balance Mutch & Clement, 2006
ANOREXIGÉN SZIGNÁLOK LEPTIN LEPTIN RECEPTOR -MSH PROHORMON KONVERTÁZ 1 MELANOKORTIN 4 RECEPTOR
LEPTIN MUTÁCIÓK LEPTIN: CSÖKKENTI AZ ÉTVÁGYAT & GYORSÍTJA A ZSÍR METABOLIZMUST
7q31
cEBP
5’
1
Gene= 18kb cDNA= 3.5 kb Leptin
2 10kb
*
3
3’
AAAA
167 aa
Leptin* 133aa
Nature, 387, pp 903-908 Június 26, 1997
1.9kb
*
*
A PROTEIN NEM SZEKRETÁLÓDIK
LEPTIN RECEPTOR JELÚT
JAK/STAT szignaling
LEPTIN: ÉTVÁGY CSÖKKENTŐ & ZSÍRANYAGCSERE FOKOZÓ
In muscle Leptin activates 5’AMPactivated protein kinase (AMPK)
In liver, leptin turns down the activity of the gene for stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD-1)
LEPTIN RECEPTOR MUTÁCIÓK
TRANSZMEMBRÁN/INTRACELLULÁRIS DOMÉN ELVESZTÉSE
LEPTIN TERÁPIA ELŐTT
kezdeti testtömeg: 125 kg átlagosan
3 HÓNAPOS LEPTIN TERÁPIA
10 HÓNAPOS LEPTIN TERÁPIA
Testtömegük felét leadták!
POMC HIPOTALAMUSZ táplálék bevitel
Energia felhasználás
-MSH nucleus arcuatus
orexigén anorexigén
POMC PC
MSH
greli n gyomor
leptin
zsírszövet
PROOPIOMELANOKORTIN
POMC POSZT-TRANSZLÁCIONÁLIS HASÍTÁSA NH2
COOH
ANTERIOR HIPOFÍZIS
N-teminal
Β-LPH
ACTH
JP
HIPOTALAMUSZ γ-LPH
γ3-MSH α-MSH γ1-MSH
CLIP β-MSH
PC1 PROHORMON KONVERTÁZ 1 HASÍTÁSI HELY PC2 PROHORMON KONVERTÁZ 2 HASÍTÁSI HELY
β-end1-27
MSH: MELANOCITA STIMULÁLÓ HORMON MC4-R: MELANOKORTIN 4 RECEPTOR POMC ACTH
MSH
MSH ACTH
s
MC1-R
s
MC2-R
Eumelanin pigment Szintézis
Bőr
Glukokortikoid Mellékvese
MC4-R
Táplálékfelvétel gátlása
Hipotalamusz
POMC aberráns proteinek emberben
ARG236GLY mutation in the POMC gene leads to EARLY-ONSET OBESITY in children
prohormone convertase1
PC1
PROKONVERTÁZ 1 MUTÁCIÓ
• SÚLYOS ELHÍZÁS • PROHORMON ÉRÉS PROBLÉMÁK (Proinzulin, POMC)
Fraction Number
O’Rahilly et al, NEJM, 1995 &Jackson et al, Nature Genet 1997, Jackson, Nat Genet 2003
Melanocortin 4 Receptor MC4R
A TÁPLÁLÉKFELVÉTEL SZABÁLYOZÁSA HIPOTALAMUSZ táplálék bevitel
Energia felhasználás
-MSH nucleus arcuatus
orexigén
anorexigén
grelin gyomor
leptin
zsírszövet
Extracellular
MC4R
20 25 A
N
S
H
L
R
Y
S
S
15 R N W L H
L S
10 T
H
M G R
S 30
C
E
H
L
S
A
F*
L
5 H
NH2
M
T S N V
S
G
H
K G 35 Y
L
S
S V*
D
Y
G
P
G M
40
C
T Y
S
T D
D A Q
N
K
S F
S
T
T S
R
Y
V
D S
P Y
C V
Q
S A V
I I
C
C P
267
F Y
F
I S
I 195 120 I N E 42 185 I H L N I F L Q L C N I S L L V 260 F N D F 105 T L T I I L P F P S V V L G I F M 290 I I A D 201 S L F I E R W 127 S 179 V T T V C T M V V F E 100 V S* C L C I V T 131 N G S A A D 174 L A V F P S 55 G L W M 253 S S S G 97 I C I L L I V C S V S A L I S L T I L S A V S 211 249 T V L V Y I I R D M L C 137 I K T L N E M H Q I S 168 I 216 G F L 63 I A A 90 V L L G L A V S K R 242 K I V A M V 163 A I L R N M 145 S L -V A V S T A I A I C D Q G F T Y R 70 K H I R F N N F Y 235 Q W 80 T M M A 151 I E I P K M I F G S T K N Y N L H C I H A T R L Q Y L G I A V L P D P
M H S F L N I
L C
I
I
281
L Y M I
P H
S N
D 298 L P T Y I A
S
S
312
T I L 305 R L F I
W
S R K C Q K E C 320 Y E P 308 L
S
G
S
G
L
Intracellular
T
Több mint 90 mutáció a MC4R génben 2-3%-ban oka az elhízásnak
COOH
Y
R
S
S
L D
C
L
MELANOCORTIN JELÁTVITEL
MC4R mutációk funkcionális következményei AGRP
N
MEMBRÁN EXPRESSZIÓ
MSH -
+
C X
Intracelluláris retenció => MC4R mutációk 56%
G Prot
AC cAMP ?
Food Intake Energy homeostasis
RECEPTOR AKTIVITÁS MSH válasz gyengesége MC4R mutációk 80% csökkent alap aktivitás => MC4R mutációk 76%
POMC, MC4R, PC 1 MUTÁCIÓK
9-éves fiúMC4R mutáció
16-éves egészséges testvére
SÚLYOS ELHÍZÁS KORAI GYERMEKKORBAN
OREXIGÉN SZIGNÁLOK Marco Ferreri: La Grande Bouffe / A nagy zabálás
Neuropeptid Y (NPY)
A TÁPLÁLÉKFELVÉTEL SZABÁLYOZÁSA HIPOTALAMUSZ táplálék bevitel
Energia felhasználás
-MSH nucleus arcuatus
orexigén
anorexigén
grelin gyomor
leptin
zsírszövet
NEUROPEPTIDE Y
receptor: Y1 & Y5 (GPCR) Táplálékbevitelt stimulálja (orexigén) negativ eneria mérleg aktiválja NPY/AgRP neuronokat gátolja a leptin & inzulin
NPY/AgRP neuronok GABA-val gátolják a POMC neuronokat NPY/AgRP neuronok aktiválják az anabolikus folyamatokat & gátolják a katabolikus folyamatokat
Ghrelin
A TÁPLÁLÉKFELVÉTEL SZABÁLYOZÁSA HIPOTALAMUSZ táplálék bevitel
Energia felhasználás
-MSH nucleus arcuatus
orexigén
anorexigén
grelin gyomor
leptin
zsírszövet
Ghrelin: Endogenous Ligand for the GH Secretagogue Receptor
gyomor & hypothalamus stimulálja a GH szekréciót csökkenti a zsír oxidációt Táplálékbevitelt stimulálja (orexigén) Prader-Willi szindróma: krónikus éhségérzet, magas plazma ghrelin szint Elhízás ellenes vakcina
Ghrelin
GHRELIN
GHRELIN
117AA ghrelin precursor (preproghrelin) Protease cleavage and acyl modification: 28AA mature ghrelin peptide The acyl modification, mainly n-octanoyl modification, is essential for the activity of ghrelin. S, signal peptide.
Mutációk a Preproghrelin / Ghrelin Génben
G274A
Exon 1
Arg51Gln
Exon 2
Mature ghrelin product
Leu72Met
Exon 3
Exon 4
Ghrelin Mutációk Hatása Cleavage site of a signal peptide * 1 MPSPGTVCSLLLLGMLWLDLAMAGSSFLSP 30 Mature Ghrelin Product
Arg51Gln mutation 31 EHQRVQQRKESKKPPAKLQPRALAGWLRPE 60 C-terminal-processing site 61 DGGQAEGAEDELEVRFNAPFDVGIKLSGVQ Leu72Met polymorphism
91 YQQHSQALGKFLQDILWEEAKEAPADK * n-octanoyl modification site
90
117
OREXIN, MCH, ENDOKANNABINOIDOK
OREXIN Orexin-A, Orexin-B,
prepro-orexin, 130 AA receptor: OX1R & OX2R (GPCR)
ÉBERSÉG ÉS ENERGIAHÁZTARTÁS NARCOLEPSZIA ÉS
ELHÍZÁS
MELANIN-CONCENTRATING HORMONE MCH, 19AA Prohormon: Pmch receptor: MCHR1 & MCHR2 (GPCR)
MCH TÚLTERMELÉS: KÖVÉR EGEREK MCHR1- KO: SOVÁNY
EGEREK
ENDOCANNABINOIDOK anandamide & 2-arachidonyl
glycerol receptor: CB1 kannabinoid receptor (GPCR) Táplálékbevitelt stimulálja (orexigén) CB1 antagonisák potenciális gyógyszerei az elhízásnak
Mendeli öröklődésű, kövérséggel együttjáró szindrómák (41 db) Syndrome Name (reference)
Clinical heterogenity
Transmission
Loci / Genes
Prader-Willi
Muscular Hypotony Mental retardation Hyperphagia Hypogonadism Short stature
Autosomic dominant imprinting
15q11 SRNPN Micro deletion Maternal Disomy
Bardet-Biedel
Hypogonadism Pigmentary retinopathy Polydactyly Mental retardation
Autosomic recessive
BBS (1-12) chaperonin Protein MKKS (Chr 20) Ciliary cells proteins
Myocardiopathy Sensory deficit (retinopathy, deafness) Dyslipidemia, diabetes
Autosomique recessive
2p14 ALMS1
Mykytyn Nature Genet 2002
Alström
Hearn Nature Genet 2002 Collin Nature Genet 2002 Börjson-ForssmanLehman
Lower Nature genet 2002
Morbid obesity, epilepsy Hypogonadism, facial dysmorphy
Xq26.3 / Plant homeodomain like finger gene
BARDET-BIEDL SZINDRÓMA (BBS)
BBS: CILIOPÁTIA Name BBS1
Locus 11q13
Gene BBS1
BBS2 BBS3 BBS4
16q21 3p13 15q22
BBS2 BBS3 BBS4
BBS5 BBS6
2q13 20p12
BBS5 MKKS
BBS7
4q27
BBS7
BBS8 BBS9 BBS10 BBS11 BBS12
14q32 7p14 12q 9q33.1 4q27
BBS8(TTC8) PTHB1 BBS10 BBS11 BBS12
Protein Ciliary protein (M390R mutation 80%) Ciliary Protein G-ADP ribosylation PCM1 recruitment (pericentriolar material protein) synthesis cilia flagella McKusick-Kaufman (chaperonin) Ciliary protein (close to BBS 1 & 2) Cell Motility (primary cilia) regulated by Parahormone Chaperonin Protein (new)* ? Unconfirmed Chaperonin Protein (new)*
Szinte minden sejtünkön van motilis vagy elsődleges cílium
Dysfunction of movement regulation (BBS7,8)
Evolution in the Status of the Human Obesity Gene Map 1994 95 96 97 98 99 00 01 02 03 Single-gene a) -Mendelian disorders
-- --
2
6
6
6
6
6
6
8 12 13 16 16 20
24
25
33
41
Animal QTLs7
9 24 55 67 98 115 165 168 183
Human QTLs--
-- --
Candidate genes
3
8 14
21
33
68 139
9 10 13 21 29 40
48
58
71
a) Number of genes, not the number of mutations Compiled from the Obesity Research Series
90
