AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA

SZAKMAI IRÁNYELV

Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása

a1

NEFMI ANESZTEZIOLÓGIAI ÉS INTENZÍV TERÁPIÁS SZAKMAI KOLLÉGIUM

AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA

SZAKMAI IRÁNYELV

A1 verzió

2013. 02. 21.

1

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

TARTALOMJEGYZÉK ADATLAP

3

A szakmai irányelv kiadása és elérhetősége

3

A szakmai irányelv időbeli határai

3

A szakmai irányelv hatóköre

3

A szakmai irányelvben foglaltakért felelősök köre

4

Kapcsolat a hivatalos hazai és külföldi szakmai irányelvekkel, népegészségügyi programmal

5

Kulcsszavak

5

ELŐSZÓ

6

I. DEFINÍCIÓK

6

Fogalmak

6

Rövidítések

7

Ajánlások besorolása

9

II. BEVEZETÉS

10

A szakmai irányelv célja

10

A szakmai irányelv témakörének hazai helyzete, a témaválasztás indoklása

10

III. ÖSSZEFOGLALÓ

11

Ellátást meghatározó ajánlások

12

Az ellátási folyamat ábrája (opcionális)

16

IV. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE

18

V. AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSA

63

Az ajánlások alkalmazásának feltételei a hazai gyakorlatban

63

Alkalmazást segítő dokumentumok listája

64

Az ajánlások alkalmazásának mutatói, audit kritériumok

64

VI. IRODALOM

67

Felhasznált külföldi irányelvek

67

Felhasznált tudományos közlemények

68

Kapcsolódó internetes oldalak

91

VII. MELLÉKLET Beadáskor keletkező dokumentumok (nyilatkozatok) Az irányelvfejlesztés módszerének leírása és kapcsolódó dokumentumok Alkalmazást segítő dokumentumok

2

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

ADATLAP Címe:

Az életveszélyes perioperatív vérzések

Típusa:

Szakmai irányelv

Verziószáma:

a1

A szakmai irányelv kiadása és elérhetősége Kiadja:

NEFMI

Megjelenés helye nyomtatott verzió:

Egészségügyi Közlöny

elektronikus elérhetőség:

www.anesztinfo.hu

A szakmai irányelv időbeli határai Irodalomkutatás lezárásának ideje: 2012. október Megjelenés dátuma: Hatályba lépés ideje: Érvényességének időtartama:

2 év

Frissítés nélkül érvénytelenné válásának időpontja: 2015.

A szakmai irányelv hatóköre Egészségügyi kérdéskör:

perioperatív ellátás

Ellátási folyamat szakasza(i):

haemostasis helyreállítása

Az érintett betegek köre:

műtéti beavatkozásra kerülő betegek

Érintett ellátók köre:

perioperatív asszisztensek:

ellátásban

résztvevő

aneszteziológus,

orvosok

intenzív

és

terápeuta,

sürgősségi ellátás résztvevői, az operatív szakmák képviselői,

vérellátó

szolgálat

szakemberei,

a

haemostasissal foglalkozó szakorvosok Ellátási szint:

kórházi ellátás

3

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A szakmai irányelvben foglaltakért felelősök köre Az irányelv fejlesztését/adaptálását végző Szakmai Kollégiumi tagozat(ok): 1. Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság 2. Magyar Haematológia és Transzfúziológia 3. Magyar Szívsebészeti Társaság 4. Magyar Nőorvos Társaság Fejlesztő munkacsoport tagjai: Dr. Babik Barna,

aneszteziológia és intenzív terápia, Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság Magyar Szívsebészeti Társaság

Prof. Dr. Blaskó György

Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság

Dr. Fazakas János

aneszteziológia és intenzív terápia, Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság

Dr. Hupuczi Petronella


Dr. Kállai Krisztián

Magyar

Gyermekonkológusok

és

Gyermekhematologusok

Társasága Prof. Dr. Molnár Zsolt


Dr. Nagy László


Prof. Dr. Póka Róbert

Magyar Nőorvos Társaság

Prof. Dr. Udvardy Miklós

Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság

Az

irányelv

készítése

során

a

kiadói

és

szerzői

függetlenség

nem

sérült. 4

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A szakmai irányelvben foglaltakkal dokumentáltan egyetért: Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság Magyar Nőorvos Társaság

1. Kapcsolat a hivatalos hazai és külföldi szakmai irányelvekkel, népegészségügyi programmal Frissítés:

Igen

Nem

Adaptáció(k):

Igen

Nem

2. Kapcsolat hazai szakmai irányelvekkel: Van

Nincs

3. Kapcsolat népegészségügyi programmal: Van

Nincs

Kulcsszavak: Véralvadás, véralvadás zavara, vérzés, perioperatív vérzés, perioperatív ellátás, transzfúzió, POCT diagnosztika

5

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

NEFMI Szakmai Kollégium szakmai irányelve

AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA A1 verzió ELŐSZÓ A bizonyítékokon alapuló szakmai irányelvek az egészségügyi szakemberek és egyéb felhasználók döntéseit segítik meghatározott egészségügyi környezetben. A szisztematikus módszertannal kifejlesztett és alkalmazott szakmai irányelvek, tudományos vizsgálatok által igazoltan, javítják az ellátás minőségét. A szakmai irányelvben megfogalmazott ajánlások sorozata az elérhető legmagasabb szintű tudományos eredmények, a klinikai tapasztalatok, a beteg szempontok, valamint a magyar egészségügyi ellátórendszer sajátságainak együttes figyelembevételével kerülnek kialakításra. Az irányelv szektor-semleges módon fogalmazza meg az ajánlásokat. Bár a szakmai irányelvek ajánlásai a legjobb gyakorlatot képviselik, amelyek a szakmai irányelv megjelenésekor a legfrissebb bizonyítékokon alapulnak, nem pótolhatják minden esetben az egészségügyi szakember döntését.

I. DEFINÍCIÓK

Fogalmak A perioperatív, peripartum, csontvelő-transzplantáció, illetve trauma által előidézett véralvadási zavarok lényege, hogy: 

az életet akutan elvérzéssel fenyegető helyzetet eredményeznek



a vérzés klasszikus sebészeti módszerrel nem csillapítható, a vérzés/sérülés helye, helyzete, körülményei miatt,



a vérzés a véralvadási rendszer akut vagy krónikus működészavarából fakad



diagnosztikája és terápiája az aneszteziológia és intenzív terápia feladatai közé tartozik



a sikeres ellátáshoz elengedhetetlen az interdiszciplináris gondolkodás, szervezés és kommunikáció

6

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Rövidítések 



kitérés kezdetétől húzott kitérésgörbe tangens (TEG és ROTEM paraméter)

A10

10 percnél leolvasott amplitúdó (ROTEM paraméter)

ADP

Adenosin-diphosphat

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II pontrendszer APC

Aktivált protein C

APTEM

Fibrinolysist vizsgáló ROTEM küvetta

aPTT

Aktivált parciális prothrombin idő

ASA

American Society of Anesthesiologists

ASA

Aspirin

ATC

Trauma által előidézett coagulopathia akut, vérzékeny szakasza

ATIII

Antithrombin III

CI

Valószínűségi intervallum

CPB

Cardiopulmonalis bypass

CL

Clot lysis (TEG paraméter)

CT

Coagulation time (ROTEM paraméter)

CTC

Trauma által előidézett coagulopathia késői, hypercoagulabilis szakasza

CFT

Clot formation time (ROTEM paraméter)

DAH

Diffúz alveolaris haemorrhagia

EACA

-amino kapronsav

EXTEM

Extrinsic véralvadási utat vizsgáló ROTEM küvetta

FDA

Food and Drug Administration

FFP

Friss fagyasztott plasma

FIBTEM

Fibrinolysist vizsgáló ROTEM küvetta

Hb

Haemoglobin

Hct

Haematocrit

HES

Hydroxyethyl-keményítő

INR

International normalized ratio

INTEM

Intrinsic véralvadási utat vizsgáló ROTEM küvetta

ISS

Injury Severity Score

K

Az alvadék megerősödéséig eltelt idő (TEG paraméter)

MA

Maximális amplitúdó (TEG paraméter)

MCF

Maximális alvadék erőség (ROTEM paraméter)

MD

Median 7

SZAKMAI IRÁNYELV


MeSH

Medical Subject Heading

ML

Maximális lysis (ROTEM paraméter)

MT

Nagytömegű, „masszív” transzfúzió

MTP

Masszív transzfúziós protokoll

MV

Nagytömegű, „masszív” vérzés

NE

Nemzetközi egység

NOAC

Új típusú orális antikoagulánsok

OR

Esélyhányados

PAI-1

Plasminogén aktivátor inhibítor-1

PCC

Prothrombinkomplex-koncentrátum

POCT

Point-of-care teszt

PPH

Post-partum vérzés

PRCT

Prospektív randomizált kontrollált vizsgálat

PT

Prothrombin idő

PTT

Parciális prothrombin idő

R

Kezdeti thrombin képződési idő (TEG paraméter)

RCT

Randomizált kontrollált vizsgálat

ROTEM

Rotációs thromboelastographia

RR

Rizikó hányados

rFVIIa

Rekombináns aktivált VII-faktor

rTEG

Aktivált thromboelastographia

SIRS

Systemic inflammatory response syndrome

STEMI

ST-elevációs myocardialis infarktus

TACO

Transfusion associated circulatory overload

TCT

Tradicionális coagulatiós tesztek

TEG

Thromboelastographia

TFPI

Tissue-factor pathway inhibitor

TIC

Trauma által előidézett coagulopathia

t-PA

Szöveti plasminogén aktivátor

TRIM

Transzfúzió indukálta immun-moduláció

TRALI

Transzfúzióval kapcsolatos tüdőkárosodás

TXA

Tranexamsav

VVS-K

Vörösvérsejt-koncentrátum

vWF

von-Willebrandt faktor

a1

8

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Ajánlások besorolása

9

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

II. BEVEZETÉS A szakmai irányelv célja A szakmai irányelv célja az életveszélyes perioperatív vérzések morbiditásának, mortalitásának javítása, az ellátás költségeinek csökkentése, az ellátó rendszerek hozzáférhetőségének növelése. A szakmai irányelv témakörének hazai helyzete, a témaválasztás indoklása A nagytömegű, „masszív” vérzés és a nagytömegű, „masszív” transzfúzió a perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, növeli a perioperatív ellátás idejét, költségeit, nehezíti az intézeti, főként a műtői és intenzív osztályos ellátó rendszerek hozzáférhetőségét és működését (16). A nagy mennyiségű transzfúziós készítmény jelentős logisztikai problémát is eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő (7), a transzfúziók száma 1997. és 2009. között megduplázódott (8), ugyanakkor a donorok száma változatlan, vagy csökkent (9).

10

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

III. ÖSSZEFOGLALÓ Háttér: A perioperatív nagytömegű, „masszív” vérzés, és nagytömegű, „masszív” transzfúzió a perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, növeli a perioperatív ellátás idejét, költségeit, nehezíti az intézeti ellátó rendszerek működését és hozzáférhetőségét, valamint jelentős logisztikai problémát eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő, de a donorok száma változatlan, vagy csökken. Módszer: A MAITT szakmai irányelv összeállításának alapját a 2012. július-október közötti PUBMED adatbázisnak megfelelő, perioperatív masszív vérzéshez, masszív transzfúzióhoz, perioperatív, peripartum és trauma által előidézett coagulopathiahoz köthető kulcsszavak révén elérhető angol és német nyelvű közlemények képezték. Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátásáról szóló irányelv jelen verziója a témakörben elsődleges munka, nem frissített változat. Eredmények: Az akut, átmeneti, szerzett, szövődmények lehetőségét hordozó, vagy akár életet veszélyeztető, de reverzibilis perioperatív véralvadási zavarok haemostatikus terápiájának Magyarországon jelenleg még általános jellemvonása, hogy i.) a vitális életfunkciónak tekinthető haemostasis monitorozási szintje kényszerűségből jelentősen elmarad az aneszteziológiában és intenzív terápiában szokásos élettani és technikai sokszínűségtől, és ii.) a kezelés főként a véralvadás komponenseire irányuló, allogén vérkészítményekkel történő szubsztitúciós terápiára irányul. A haemostasis súlyos perioperatív zavara azonban vérzéses túlsúlyú, de a coagulatiósanticoagulatiós, és fibrinolyticus-antifibrinolyticus folyamatokat tekintve inhomogén kórkép, mely a perioperatív szakaszban változik. Az irányelv ezért rámutat a pontos, gyors, betegágy mellett is végezhető monitorozási technikákra, mellyel a nagy morbiditású és mortalitású kórkép gyors döntéssel, adekvátan, célirányosan kezelhető, és kiemeli az alvadás-aktív speciális készítmények alkalmazásának jelentőségét. Mivel Magyarországon az irányelv készítésekor mind coagulopathiára irányuló betegágy melletti diagnosztikus technikák, mind az alvadás-aktív készítmények elérhetősége országos szinten még korlátozott, jelen irányelv egy-egy kérdésben többféle, a pointof-care tesztek, és készítmények megléte és hiánya esetére is vonatkozó ajánlásokat fogalmaz meg, és a tapasztalatok megszerzéséig talán hasznosítható edukációs anyagot is tartalmaz. Konklúzió: A súlyos, életet veszélyeztető perioperatív vérzések ellátásához szoros monitorozással végzett, korai, individuális, célvezérelt haemostatikus terápia szükséges. A sokk „arany órájával” szemben inkább „arany percekről” van szó, amikor az aneszteziológus és intenzív terapeuta medicínális eszközökkel, de sebészi döntéshozatali szisztémával dolgozik, és a beteg gyógyulásához alapos tárgyi tudásával, adekvát, gyors betegellátó munkájával, jó szervező-, és kommunikációs képességével és teljesítményével járulhat hozzá.

11

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Ellátást meghatározó ajánlások Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása ajánlásainak besorolása, összesített osztályozása A vírusos fertőző betegségek átvitele a fejlett országokban, így Magyarországon az

1C

C

1B

B

2C

C

1B

B

1A

A

1B

B

1A

A

1B

B

1B

B

1B

B

1B

B

Országos Vérellátó Szolgálat transzfúziós kezelési gyakorlata alapján alacsony, ezért a vírusos fertőző betegségektől való félelem az indikált vérkészítmények transzfúzióját nem kell, hogy gátolja. A hypovolamiás vérző beteg ellátása során a vérkészítmények adásáig, a folyadékterápia részeként először krisztalloid oldatokat adjunk. Hyperosmolaris oldatok adása mérlegelendő az ellátás kezdetén traumában és traumás idegrendszeri sérülésben. Kolloid oldatok adása az oldat-specifikus maximális dózis figyelembe vételével javasolt. Nagytömegű vérvesztés esetén a hypovolaemia lehető leggyorsabb rendezése folyadékkal és vérkészítményekkel a szöveti perfúzió fenntartása/helyreállítása miatt elengedhetetlenül fontos. Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a haemoglobin célértéke 70-90 g/l legyen, amíg az erős vérzés üteme csökken. Ha a hemoglobin értéke <60 g/l, akkor vörösvérsejt transzfúzió szinte mindig indokolt, életmentő lehet, rendkívüli sürgősség és ismeretlen vércsoport esetén O Rh negatív vörösvérsejt-koncentrátum használatával. Ha a haemoglobin értéke <70 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió indokolt. Ha a haemoglobin értéke 70-100 g/l a perioperatív szakban, és a beteg az anaemia, és a szöveti oxigenizáció elégtelenségének klinikai és laboratóriumi tüneteit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió esetén indokolt lehet. Ha a haemoglobin értéke ~100 g/l a perioperatív szakban, és ha a beteg ischemiás szívbetegségben szenved, vagy nem szív eredetű end-organ ischemia jeleit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió a várható előnyök és kockázatok mérlegelésével indokolt lehet. Ha a haemoglobin értéke> 100 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió nem valószínű, hogy javítja az oxigén transzportot.

12

SZAKMAI IRÁNYELV


Az egyszeri, nem ismételt hemoglobin/haematocrit labor érték nem alkalmas a

a1

1B

B

1C

C

1C

C

1C

C

1B

B

1C

C

1C

C

1B

B

1C

C

1C

C

1C

C

1B

B

vérzés/anaemia súlyosságának megítélésére. Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a szisztolés vérnyomás célértéke 80-100 Hgmm, a középnyomás célértéke 60-65 Hgmm legyen, nem magasabb, amíg az erős vérzés üteme csökken, ha nincs központi idegrendszer keringését akadályozó tényező, mint pl. központi idegrendszeri trauma. Alacsony haemoglobin érték, artériás vérnyomás és esetleges hypovolaemia mellett kerüljük a hyperventillatiót, a lélegeztetés paramétereivel is törekedjünk a fiziológiás artériás pH fenntartására. Életet veszélyeztető hypotensióban, a szervperfúziós nyomás fenntartása érdekében vasopressorok adása indokolt lehet, folyadék-reszuszcitációval, transzfúzióval párhuzamosan, és nem helyette, amíg a hypovolaemia nem rendeződik. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a beteg (további) hűlésének 0

megakadályozása, és a maghőmérsékletének emelése, 35 C fölött tartása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a coagulopathia javítása, vagy a procoagulans terápia hatékonyságának növelése érdekében az acidosis mérséklése indokolt a metabolikus és respiratorikus okok megszüntetésével, és szükség szerint puffer terápiával (célérték: pH> 7,2) különösen egyidejű hypothermia esetén. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió során az ionizált Ca2+ plasma szintjét javasolt monitorizálni, és értékét calcium-chorid (~5 ml), vagy calciumglükonikum (10-20 ml) adásával 0,9 mmol/ felett javasolt tartani. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén viszkoelasztikus POCT-k használata javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k hiánya esetén a tradicionális monitorizálási vizsgálatok javasoltak (PT, APTT, fibrinogén és thrombocyta-szám). Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k elérhetősége mellett algoritmusok alapján az alvadási zavart gyorsan és célirányosan alvadási faktor koncentrátumokkal javasolt korrigálni. Kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra alatt) és nagy tömegű transzfúzió esetén, POCT-k, algoritmusok és alvadási faktor koncentrátumok mellett friss fagyasztott plasma adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha POCT-k nem állnak

13

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

rendelkezésre, 30 ml/ tskg FFP adása javasolt, további adagolása a klinikai képtől, és az elérhető tradicionális vizsgálatok eredményeitől függ. Nagy tömegű vérzés és nagy tömegű transzfúzió esetén, traumás betegeken a friss

2C

C

1C

C

1A

A

1C

C

1A

A

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt 1D

D

fagyasztott plasma: vörösvérsejt-koncentrátum arány ~ 1:2 arány tartása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a thrombocyta számot> 100 000/l felett ajánlott tartani. Ha viszkoelasztikus POCT-k rendelkezésre állnak, és ezzel hyperfibrinolysist észlelünk, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt. Amennyiben a haemostasis rendeződik, az antifibrinolyticus terápiát meg kell állítani. Ha viszkoelasztikus POCT-k nem áll rendelkezésre, és a hyperfibrinolysis gyanúja, vagy klinikai jelei fennállnak, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt. Hyperfibrinolysis kezelésére tranexamsav használata javasolt 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra dózisban, a vérzéses szövődményhez képest minél hamarabb, legkésőbb 3 órával kezdete után. thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél TXA adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT

1B

B

1C

C

1C

C

1B

B

1C

C

elérhetőség mellett, algoritmusok alapján, ha ROTEM/FIBTEM A10 értéke < 7 mm, vagy MCF <10-12 mm, akkor 50 mg/tskg fibrinogén-koncentrátum adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha viszkoelasztikus POCTk nem állnak rendelkezésre, csak tradicionális haemostaticus tesztek, akkor 150-200 mg/dl = 1,5-2 g/l plasma fibrinogen-szint fenntartása a cél. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha plasma fibrinogen koncentráció-mérés nem áll rendelkezésre, akkor 30 ml/tskg FFP adása javasolt. Krónikus kumarin terápiában részesülő, nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió magas rizikójával akut műtétre kerülő betegnél a hiányzó K-vitamindependens faktorok perioperatív pótlására prothrombinkomplex-koncentrátum korai adása javasolt. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén májkárosodásban, vagy kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra alatt) során, ha a viszkoelasztikus POCT-k elérhetősége mellett ROTEM/EXTEM CT>80 s, vagy prothombin < 30%, akkor 30-40 NE PCC javasolt. Alternatíva ebben az

14

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

esetben a nagy tömegű, (30 ml/tskg) FFP. Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt

1D

D

1B

B

1C

C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt 1D

D

thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél PCC adása javasolt. Súlyos vérzést okozó trauma, kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés, és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha a sebészi, radiológiai intervenciós és a coagulopathiára irányuló „best practice” törekvések ellenére a véralvadás nem áll helyre, vagy azok technikailag nem kivitelezhetőek, akkor a potenciális direkt, és a MT szövődményei következtében valószínűsíthető indirekt életveszély miatt a rekombináns aktivált VIIfaktor (rFVIIa) off-label alkalmazása javasolt. A rFVIIa alkalmazása előtt thrombin szubsztrátról, (a fibrinogénről> 1,5-2 g/l), és legalább 50 000/l működő thrombocytáról kell gondoskodni. A homeosztázis releváns elemeit rendezni kell (artériás pH> 7,2, maghőmérsékle> 35 oC, ionizált Ca++> 0,9 mmol/l), és a véralvadási rendszer gyors változását viszkoelasztikus POCT-kel, vagy ezek hiányában tradicionális eszközökkel monitorozni kell. thrombin inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél rFVIIa és PCC adása javasolt. Krónikus kumarin terápiában részesülő betegnél kialakult traumás intracerebrális vérzés 1D

D

esetén neurológiai tünetek és a perceken belül elkezdett prothrombinkomplexkoncentrátum terápia mellett rFVIIa adása mérlegelendő. Az életveszélyes perioperatív vérzések magas kockázatával járó elektív műtéti

1C

C

1C

C

beavatkozásokat olyan centrumba javasolt végezni, ahol ezek ellátására a megfelelő diagnosztikus és terápiás facilitások megtalálhatóak. Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátására vonatkozó nemzetközi vezérfonal, nemzeti irányelv mellé harmadik lépcsőként erre vonatkozó intézeti protokollok összeállítása javasolt. 1. táblázat.

15

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Masszív vérzés

MTP indítása

Sebészi terápia

Sebészi vérzés?

TXA 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra

Invazív radiológiai terápia

Acidosist rendezni, alkalózist kerülni Hypothermiát csökenteni

Homeostasis kóros?

Ca2+ normalizálni Vérnyomást optimalizálni Hb szintet elégségessé tenni

Antikoaguláció az anamnézisben

Megfelelő terápia

PT, PTT >1,5x? Fibrinogén szint<1,5 g/l? Thromb.<50 000/ml?

PCC 20-40 IU/kg vagy FFP Fibrinogén 25-50-100 mg/kg vagy FFP Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg Mérlegelni rFVIIa adását

Diffúz vérzés továbbra is?

Ismételni a laborvizsgálatokat Ismételni MTP-t, vagy újrakezdés

Vérzés megáll 2. ábra

16

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Masszív vérzés Sebészi terápia

Sebészi vérzés?

Radiológiai terápia Acidosist, alkalózist kerülni

Homeostasis kóros?

Hypothermiát csökkenteni Ca2+ normalizálni


Vérnyomást optimalizálni Hb szintet elégségessé tenni

Megfelelő terápia EXTEM ML 100%: fulmináns fl. EXTEM ML 15-100%: súlyos fl. EXTEM/APTEM

EXTEM CT>APTEM CT: enyhe fl. EXTEM CFT>APTEM CFT: enyhe fl. EXTEM A10<25 mm: enyhe fl. EXTEM A10<40 mm

EXTEM/FIBTEM

FIBTEM A10<10 mm EXTEM A10<40 mm

EXTEM/FIBTEM

FIBTEM A10>10 mm


Fibrinogén 25-100 mg/tskg, vagy FFP Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg

EXTEM

EXTEM CT>80 s

PCC 20-40 IU/kg, vagy FFP


Mérlegelni rFVIIa adását

Diffúz vérzés

Vérzés megáll

3. ábra

17

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Az ellátási folyamat ábrái IV. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE

Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása Az irányelv készítésének metodikája A Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása szakmai irányelv összeállításának alapját a 2012. július-október közötti PUBMED adatbázis MeSH terminológiájának megfelelő, haemostasishoz, perioperatív masszív vérzéshez, perioperatív masszív transzfúzióhoz, perioperatív, peripartum és trauma által előidézett coagulopathiához, haemostatikus terápiához, haemostasis monitorozásához köthető kulcsszavak révén elérhető angol és német nyelvű közlemények elemzése képezte. Feldolgozásra kerültek meta-analízisek, szisztematikus irodalmi áttekintések, prospektív (multicentrikus) randomizált, kontrollált (kettős vak) tanulmányok - ez utóbbiak aránya ebben a témakörben az összes publikációhoz viszonyítva viszonylag korlátozott, mert nehéz ilyen tanulmány tervezése és kivitelezése masszívan vérző betegnél, aki potenciális életveszélyben van (10) - ezenkívül nemzetközi vezérfonalak, propensity score vizsgálatok, retrospektív és prospektív kohorsz tanulmányok kontroll csoporttal vagy anélkül, valamint eset-kontroll, eset-sorozat tanulmányok, eset-ismertetések. A bizonyítékok rangsorolása (bizonyítékok szintje, mennyisége és egybehangzósága alapján), valamint az ennek megfelelően megfogalmazott ajánlás erőssége a Grade hierarchia (11, 12) szerint történt. A teendők sorrendjét folyamatábrákon (13) jellemeztük. Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátásáról szóló irányelv jelen verziója a témakörben elsődleges munka, nem frissített változat.

18

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Életveszélyes perioperatív vérzések definíciója Nagytömegű, „masszív” vérzés (MV) a teljes vértérfogat 24 óra alatti-, a vértérfogat felének 3 óra alatti elvesztését jelenti. MV-ként kell értékelnünk rövidebb távon a 150 ml/perc, esetleg a 20 percen át történő, 1,5 ml/perc/kg vérzést. (14). Nagytömegű, „masszív” transzfúzió (MT) alatt a teljes vértérfogat 24 óra alatti kicserélését, pótlását értjük (15). Perioperatív coagulopathia lényege, heterogenitása és dinamikus változásai MV/MT során MV/MT a plasma coagulatiós faktorok és a thrombocyták vesztésével jár, a szöveti sérülésből thromboplastin jut a vérbe, mely coagulatiós és anticoagulatiós mechanizmusokat indít el. A volumenpótláshoz

használt

krisztalloidok

és

kolloidok

a

procoagulatiós-anticoagulatiós,

fibrinolyticus-antifibrinolyticus komponenseket felhígítják. A vesztéses (16, 17), felhasználódásos, (18-20) és hígulásos alvadási zavarhoz a nagy mennyiségben alkalmazott volumenpótló oldatok is hozzájárulhatnak (lásd ott). A szöveti trauma a fibrinolysis-antifibrinolysis egyensúlyát az előbbi felé tolja el (21). A véralvadás összetett enzimreakcióit az esetleges hypothermia (22-26), az acidózis a fibrinpolimerizációt lassítja (27). A véralvadást rontja az alacsony haemoglobin (Hb) is, mert a thrombocyták érfalhoz sodrása, préselése, így érfal melletti lokális koncentrációjuk csökken (28), thrombin generáció lassul (29), a IX-faktor aktiválódás elmarad, mert ezt a vörösvérsejt membrán-elastase aktiválja (30). MV/MT eredményeképpen tehát az alvadék lassan alakul ki, nem lesz elég erős, és elég hosszú élettartamú. A MV/MT-koz kapcsolt coagulopathiát azonban árnyalja, hogy i.) a vesztés, felhasználás, hígulás, és a többi pathophysiologiai tényező a haemostasis procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolitikusantifbrinolitikus folyamatait egyaránt érinti, ii.) néhány alkotóból nincsen tartalék (pl. fibrinogen), néhányból van (pl. az endothel sejtben raktározott von Willebrandt-faktor (vWF), vagy a lépben sequestrálódott thrombocyták), iii.) az egyes alkotók féléletideje változó, a legrövidebb az V-, és VII-faktoré, és iiii.) ha egyes alkotók aránya aktuálisan magasabb szintről indul (pl. fibrinogén akut fázis reakcióban, vagy terhesség végén). A coagulációs károsodás heterogenitását növeli, hogy procoagulatiós tendenciával stressz hatására az endothel sejtekből vWF és thromboplastin, (31-33), a lépből, tüdőből thrombocyták kerülnek a vérbe (34). Procoagulációs hatású lehet szintén, hogy a thrombin generáció nem feltétlen zuhan le a masszív vérzés kezdeti szakaszában, a prothrombin fragment1-2 szintje súlyos traumás esetekben az ISS súlyosságával arányosan nő (35). Hasonló irányú az anticoagulatiós hatású antithrombin III (ATIII) szintjének súlyos vérzéssel kapcsolatos 19

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

esése (36). A kép heterogenitását fokozza, hogy a procoagulatiós faktorok a vesztés-felhasználáshígulás során nem egyszerre érik el kritikus szintjüket, pl. leghamarabb a fibrinogen csökken (37). A fibrinolysist erősíti, hogy a szöveti plasminogen aktivátor (t-PA) a stressz hatásra az endothel sejtből kikerül (38), antagonistája, a plasminogén aktivátor inhibítor 1 (PAI-1) a hígulás és thrombocyta vesztés miatt csökken (39). A fibrinolysist fokozza az 2-antiplasmin és thromboplastin szint csökkenése, mert a szabad plasmin inaktiválása elmarad (36, 40). A haemostasis zavarát betegfüggő paraméterek (társbetegségek, antikoagulánsok szedése) tovább ronthatják (41, 42). A procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolyticus-antifibrinolyticus folyamatok MV/MT során időbeli lefutásukat tekintve is jelentős változásokat mutatnak a perioperatív időszakban. Trauma/műtét után rövidesen jelentős hypercoagulabilitás alakulhat ki a baleset által előidézett coagulopathia (TIC) második fázisában (CTC) az akut fázis reakció miatt (43-45). Perioperatív coagulopathia leggyakoribb előfordulása Perioperatív MV/MT minden nagyobb műtétnél előfordulhat, de leggyakrabban traumatológiaiszív-érsebészeti- májsebészeti- és szülészeti-nőgyógyászati beavatkozások során fordulnak elő. A vérző traumás betegek egy-harmadában a coagulopathia a kórházi felvételkor már kialakul (46), a súlyos, kontrolálatlan, illetve kontrollálhatatlan poszttraumás vérzések a potenciálisan megelőzhető halálesetek vezető okát képezik (47). A trauma által okozott coagulopathia (TIC) okaként korábban az alvadási faktorok és thrombocyták vesztését, hígulását, valamint lokális felhasználódását tartották leginkább felelősnek, a coagulopathia, az acidózis (pH< 7,2) és a hypothermia (maghőmérséklet< 35 0C) egymással átfedő mechanizmusait lethalis triadnak nevezték (48). A TIC mai felfogása szerint az előbbiekhez jelentősen hozzájárul a szöveti sérülés és szöveti hypoperfúzió, mely az aktivált protein C (APC) koncentrációját megnöveli. Az APC csökkenti a thrombocyták aktivációját, és a thrombin generációját (35, 49, 50), stimulálja a fibrinolysist (51), mert gátolja a PAI-1-t (49, 52). A véralvadás zavarát anaemia, és a terápia megkezdéséig eltelt hosszabb idő is növelheti (53-59). A szívsebészeti beavatkozások során a cardiopulmonalis bypass (CPB) idegen felszíne, az alvadásban aktív tényezők hígulása, károsodása, kirekesztődése, fogyása, a hypothermia, a nem pulzatilis áramlás a perioperatív időszakban alvadási zavarokhoz vezethet. Endothel és thrombocyta 20

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

diszfunkció, thrombocytopenia, koagulációs faktorok hiánya, fokozott fibrinolysis egyaránt hozzájárul a CPB utáni vérzékeny állapot kialakulásához. Néhány speciális szívsebészeti műtét típus a véralvadási zavarokat felerősítheti. Az aorta ívre terjedő disszekció/aneurysma műtétinél alkalmazott mély hypothermiás keringés megállítás, endocarditis, az akár többszörös elektív reoperációk a coronaria revascularisatiók, billentyű megtartó műtétek, biológiai implantátumok után, cyanotikus, esetleg többlépcsős komplex congenitalis szívsebészeti beavatkozások során kialakulhat egy szerzett, átmeneti, életet veszélyeztető, nem-sebészi véralvadási zavar (60-66). Terhesség végén fiziológiásan a plazma procoagulatiós-anticoagulatiós egyensúlya az előbbi felé tolódik (ATIII plazmaszintje csökken, a VII-, IX-faktor és a fibrinogén szint nő), az uterus véráramlása 800-1000 ml/perc. A placenta megszülése után a plasma procoagulatiós túlsúlya, uterus involució, lokális vasoconstrictio, microthrombusképződés révén a vérzés normálisan nem jelentős. Post-partum vérzésről (PPH) akkor beszélünk, ha a vérzés mennyisége 24 órán belül meghaladja a 500-, illetve az 1000 ml-t hüvelyi szülés illetve császármetszés után (67, 68). Masszív PPH esetén az anyai vérvesztés 3 órán belül meghaladja a vértérfogat felét, vagy több, mint 150 ml/perc. A PPH leggyakoribb oka az uterus atonia (75-90%), (69), egyéb hajlamosító tényezők az anyai kóros alvadási viszonyok, a nagysúlyú-, vagy iker magzatok, praeclampsia, antepartum-, intrapartum vérzések, placenta accreta és - previa (70-72). Gyakorisága 4-6 % (69, 72), az anyai halálozás vezető oka világszerte (73-76). Életveszélyes perioperatív vérzések: individuális, intézeti, és közegészségügyi jelentőség A MV/MT a perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, és növeli a perioperatív ellátás idejét, költségeit, nehezíti az intézeti, főként a műtői és intenzív osztályos ellátó rendszerek hozzáférhetőségét és működését (1-6). A magas transzfúziós készítmény igény jelentős logisztikai problémát is eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő (7), a transzfúziók száma 1997 és 2009 között megduplázódott (8), ugyanakkor a donorok száma nem nőtt, hanem változatlan volt, vagy csökkent (9).

21

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A vírusos fertőző betegségek átvitele a fejlett országokban, így Magyarországon az Országos Vérellátó Szolgálat transzfúziós kezelési gyakorlata alapján alacsony, ezért a vírusos fertőző betegségektől való félelem az indikált vérkészítmények transzfúzióját nem kell, hogy gátolja. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C A fejlett országok transzfúziós szabályzatainak és a nukleinsav alapú tesztelés (NAT) gyakorlatának (77-81) megfelelően ma a transzfúzióval kapcsolatos fertőzéses szövődmények előfordulási gyakorisága alacsony (82-84), e szövődmények veszélye kisebb, mint egy szakmailag indikált transzfúziós készítmény fertőzéstől való félelem miatti meg nem adásáé (85). Vörösvérsejtkoncentrátum vagy a thrombocyta-készítmény okozhat immun-modulációt (TRIM), de a poszttranszfúziós

immundeficit

mértéke

nem

kellően

tisztázott

(78,

86),

mértékének

csökkentésében a leukoredukció segíthet (87-89).

22

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagytömegű vérvesztés esetén a hypovolaemia lehető leggyorsabb rendezése folyadékkal és vérkészítményekkel a szöveti perfúzió fenntartása/helyreállítása miatt elengedhetetlenül fontos. Ajánlás: 1A Bizonyítottság: A A hypovolaemiás vérző beteg ellátása során a vérkészítmények adásáig, a folyadékterápia részeként először krisztalloid oldatokat adjunk. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Hyperosmolaris oldatok adása mérlegelendő az ellátás kezdetén traumában és traumás idegrendszeri sérülésben. Ajánlás: 2C Bizonyítottság: C Kolloid oldatok adása az oldat-specifikus maximális dózis figyelembe vételével javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B A MV/MT során fellépő hypovolaemia gyors rendezése a szöveti perfúzió biztosítása céljából minél hamarabb, feltétlen szükséges (90-94). A volumenterápia céljára használt krisztalloid és kolloid oldatoknak azonban fontos direkt és indirekt mellékhatása van a haemostasisra. A krisztalloidok közül a normál fiziológiás só sem nem normál, sem nem fiziológiás (95), nagy mennyiségben hígulásos, hyperchloraemiás, non-aniongap típusú metabolikus acidózishoz vezet (96-98), csökkenti a thrombin-képződést, és a fibrin polimerizációt (99). A balanszírozott Ringerlaktát nagy tömegű használata esetén (>2 l) sok exogén laktátot viszünk be, mely a májműködés zavara esetén lassan metabolizálódik, és addíciós metabolikus acidózist okoz, ha gyorsan, akkor metabolikus alkalózist. A hyperosmolaris oldatok haemostasisra kifejtett hatása ellentmondásos (100, 101). A jó volumenpótló kolloid oldatok közül a gelatinok csökkentik a fibrinháló kialakulásának polimerizációs és a stabilizációs fázisát, ezért a gyenge alvadék a fibrinolysisre érzékenyebb, a vWF-hoz kapcsolódva csökkentik a vWF és a thromboplastin szintjét, károsítják a thrombocyta funkciót, (102-105). A hydroxyethyl-keményítő (HES) oldatok a leggyakrabban használt kolloidok, 23

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Európában a közepes molekulasúlyú (130-200 kDa), alacsony hydroxyethyl molaris szubsztitúciójú (0,4) és magas C2/C6 arányú (> 8:1) keményítő oldatok terjedtek el. A haemostasisra kifejtett hatása még nem kellően tisztázott, (106), nagy dózisban a fibrinháló polimerizációját lassítják (107-109) a vWF aktivitását csak a lassan degradálódó (magas szubsztitúciós-, alacsony C2/C6 arány) készítmények csökkentik (110, 111), a gyorsan degradálódóaknál ez elhanyagolható (112-114). A thrombocyta funkciót a gelatinokhoz hasonlóan kissé rontják (115). A MV/MT ellátásának korai szakaszában mindenképpen szükségesek a krisztalloid és kolloid oldatok, de mennyiségüket illetően ügyeljünk, hogy hígulás miatt az aPTT ne növekedjen másfélszeresnél többre, a fibrinogen-szint ne csökkenjen 1,5 g/l alá, elég a 80-100 Hgmm-s szisztolés vérnyomásra törekedni, egyoldalú alkalmazásukból eredő általános, és a haemostasisra gyakorolt antikoagulációs, és thrombocyta funkciót rontó mellékhatásaikat pedig kiegyensúlyozott használatukkal lehet csökkenteni (116).

24

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a haemoglobin célértéke 70-90 g/l legyen, amíg az erős vérzés üteme csökken. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a hemoglobin értéke <60 g/l, akkor vörösvérsejt transzfúzió szinte mindig indokolt, életmentő lehet, rendkívüli sürgősség és ismeretlen vércsoport esetén O Rh negatív vörösvérsejt-koncentrátum használatával. Ajánlás: 1A Bizonyítottság: A Ha a haemoglobin értéke <70 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió indokolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a haemoglobin értéke 70-100 g/l a perioperatív szakban, és a beteg az anaemia, és a szöveti oxigenizáció elégtelenségének klinikai és laboratóriumi tüneteit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió esetén indokolt lehet. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a haemoglobin értéke ~100 g/l a perioperatív szakban, és ha a beteg ischemiás szívbetegségben szenved, vagy nem szív eredetű end-organ ischemia jeleit mutatja, akkor vörösvérsejt transzfúzió a várható előnyök és kockázatok mérlegelésével indokolt lehet. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Ha a haemoglobin értéke> 100 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió nem valószínű, hogy javítja az oxigén transzportot. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Az egyszeri, nem ismételt haemoglobin/haematocrit labor érték nem alkalmas a vérzés/anaemia súlyosságának megítélésére. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B

25

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A myocardium oxigén-extrakciója fiziológiásan a szervezetben a legmagasabb, 50 % (117), ez duplája a globális értéknek, ezért amíg egészséges, normovolaemiás egyén szöveti oxigenizációja 60-70 g/l mellett még elégséges lehet (118, 119), a myocardium hypoxiássá válik (120, 121). A Hb szint és a véralvadás közötti kapcsolat még nem tisztázott teljesen (122). Vörösvérsejtek transzfúziója vérzés, anaemia esetén nemcsak az oxigénszállító kapacitást javítja, hanem szerepet játszik a MV/MT-hoz társuló coagulopathia csökkentésében is. A kis artériákban a vörösvértestek áramlásuk során az artéria falához terelik a vérlemezkéket, melyeknek ezért normálisan az ér fala mellett nagyobb a koncentrációjuk, mint az ér lumenében (28, 123, 124). Vérzés, anaemia esetén a thrombocyták koncentrációja nemcsak a vérben, hanem az endothel mentén is alacsonyabbá válik. Vörösvérsejt-koncentrátum transzfúziója ugyan csökkenti a thrombocyták arányát, de javítja a thrombocyták funkcióját azzal is, hogy membránjuk ADP-t bocsát ki, mely a vérlemezkék aggregációját facilitálja (125). A tradicionális „10/30 szabály”-t (126) felváltó, szakértői álláspont alapján formált, vér-komponens terápiáról szóló, restriktív transzfúziós elvet megfogalmazó American Society of Anesthesiologist (ASA) irányelv, és a 2012-s American Association of Blood Banks vezérfonal abból indul ki, hogy, i) nincs egy univerzálisan használható trigger érték, ii) ha az oxigén szállító kapacitás csökken, akkor a betegség kóros kimenetele valószínűbbé válik, iii) vörösvérsejt transzfúzió javít ezen az állapoton, és iiii) az anaemia és a hypovolaemia hatásainak különválasztása után, egészséges normovolaemiás egyénekben a biztonságos alsó Hb értéknek a 70 g/l tűnik, és ha normovolaemia mellett Hb>100 g/l, akkor a betegnek transzfúzióból nem származik előnye (83, 127). Intenzív ellátásban részesülő betegeket vizsgáló multicentrikus, prospektív, leíró CRIT és ABC tanulmányok (128, 129) szerint a vörösvérsejt transzfúzió nagyobb mennyisége a hosszabb intenzíves és kórházi tartózkodás, valamint a mortalitás független rizikófaktora. Egy multicentrikus PRCT 838, intenzív osztályon kezelt beteg esetében összehasonlította a restriktív (Hb:70-90 g/l) és a liberális (Hb:100120 g/l) transzfúziós terápia hatást: az elsődleges végpontnak tekintett 30 napos mortalitás a két csoportban nem különbözött, a másodlagos végpontként vizsgált 60 napos mortalitás és a intenzív osztályos tartózkodás szintén nem, de a kórházi tartózkodás a restriktív csoportban szignifikánsan rövidebbnek bizonyult. Az alcsoportok elemzése mutatta, hogy az APACHE II.<20, vagy kor <55 év betegek esetében a 30 napos mortalitás is jobb volt a restriktív csoportban. Figyelemre méltó azonban, hogy a kardiális szövődmények közül az STEMI és a szívelégtelenség gyakrabban fordult elő alacsonyabb Hb értékek mellett (130). Egy másik multicentrikus PRCT csípőprotézisre kerülő betegek (n=2016, átlagéletkor: 81,6 év) liberális (trigger 100 g/l) és restriktív (trigger<80 g/l) transzfúziós stratégiáját vizsgálta. Elsődleges végpont a mortalitás, és 60 napon belüli járásképesség volt, másodlagos az STEMI, instabil angina, harmadlagos az egyéb szövődmények fellépte. A két 26

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

csoport között semmilyen szignifikáns különbség nem adódott, a vizsgálat konklúziója szerint anaemia tüneteinek hiánya esetén ésszerűnek tűnik a Hb 6 g/l körüli értéken tartása, még idős, vagy kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegekben is (131). Cochrane adatbázison alapuló meta-analízis (17 randomizált, kontrollált tanulmány, n=3746) szerint a restriktív transfúziós stratégia csökkentette a transzfúzió esélyét 37 %-l (RR=0,63 95%CI 0,54-0,74), a restriktív stratégia nem befolyásolta a szövődmények (mortalitás, STEMI, egyéb kardiális esemény, stroke, tüdőgyulladás, thromboembolia) előfordulási arányát, de csökkentette az fertőzéses szövődmények fellépésének esélyét (RR=0,76 95%CI 0,6-0,97) (132). Az eredményeket a 2012-s Cochrane metaanalízis frissítés (19 randomizált, kontrollált tanulmány, n=6264) megerősítette, illetve az újabb eredmények alapján változásképpen jelezte, hogy a restriktív stratégia a kórházi mortalitás esélyét csökkentette (RR=0,77 95%CI 0,62-0,95), és további vizsgálatokat tart szükségesnek akut coronaria-szindrómás betegekre vonatkozóan (133). Ezeket az adatokat a vörösvérsejt transzfúzióról szóló 2012-s American Association of Blood Banks vezérfonal is megerősítette (83). A Hb/Hct értékének csökkenése a masszív vérzés ütemét csak lassan követi, ugyanakkor az extravascularis folyadék beáramlása és exogén folyadékterápia ezzel ellentétes hatású, így egyetlen Hb/Hct érték nem tükrözheti a vérzés súlyosságát, csak a sorozatos mintavételek trendje alkalmas erre (134-138). Masszív transzfúzió esetén a transzfúziós szerelék szűrője eltömeszelődhet, különösen régebbi vörösvértest-koncentrátumok adása során, így a megfelelő, gyors áramlás érdekében 4-6 egységenként javasolt cserélni. A standard szűrő pórus átmérője 170-200 m, kisebb (40 m) pórus átmérőjű microaggregátum-szűrők cell-saver használata mellett, vagy gyermekgyógyászatban javasoltak.

27

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a systolés vérnyomás célértéke 80-100 Hgmm, a középnyomás célértéke 60-65 Hgmm legyen, nem magasabb, amíg az erős vérzés üteme csökken, ha nincs központi idegrendszer keringését akadályozó tényező, mint pl. központi idegrendszeri trauma. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Alacsony haemoglobin érték, artériás vérnyomás és esetleges hypovolaemia mellett kerüljük a hyperventillatiót, a lélegeztetés paramétereivel is törekedjünk a fiziológiás artériás pH fenntartására. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Életet veszélyeztető hypotensióban, a szervperfúziós nyomás fenntartása érdekében vasopressorok adása indokolt lehet, folyadék-reszuszcitációval, transzfúzióval párhuzamosan, és nem helyette, amíg a hypovolaemia nem rendeződik. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C MV/MT során endogén vagy exogén catecholaminok miatt a systolés vérnyomás átmenetileg felszökhet, és ez a képződő, sokszor még gyenge micro-thrombusokat leszakíthatja és kisodorhatja a sérült érpályából. Az ideiglenesen alacsonyabb systolés-, és középnyomás célértékek ezt megelőzhetik, de átmenetileg még biztosíthatják a szöveti perfúziót (53, 139). A permisszív hypotensio hatásosságára RCT-k még nem állnak rendelkezésre. Óvatosságra int az idős kor, ha magas vérnyomás szerepel az anamnézisben (140). A súlyos általános állapotban lévő vérző betegek ellátása során gyakran hyperventilációs alkalózis alakul ki (141, 142), mely az agyi vasoconstrictióval tovább csökkenti az agyi szöveti oxigenizációt (143), rontja a keringést a vénás visszaáramlás csökkentésével (144, 145), és a mortalitást emeli (142).

28

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a beteg (további) hűlésének megakadályozása, és a maghőmérsékletének emelése, 35 0C fölött tartása javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a coagulopathia javítása, vagy a procoagulans terápia hatékonyságának növelése érdekében az acidózis mérséklése indokolt a metabolikus és respiratorikus okok megszüntetésével, és szükség szerint puffer terápiával, (célérték: pH> 7,2) különösen egyidejű hypothermia esetén. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: C Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió során az ionizált Ca2+ plazma szintjét javasolt monitorizálni, és értékét calcium-chorid (~5 ml), vagy calcium-glükonikum (10-20 ml) adásával 0,9 mmol/ felett javasolt tartani. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Ha a beteg maghőmérséklete 35 oC alá esik, hypothermiáról beszélünk (53). Hypothermia emeli a perioperatív morbiditást (146). Ha a maghőmérséklet csökken, akkor először thrombocyta adhéziós zavar lép fel, mert a vWF-glycoprotein-Ib receptor kapcsolódás romlik (147), majd a thrombocyta aggregáció is károsodik (24, 148). Ha a testhőmérséklet 33-34 oC értékre esik, akkor a plazma alvadási faktoroknak, mint enzimeknek az aktivitása csökken (149, 150) 1 0C fokonként mintegy 10 %-l (151), a fibrinolysis nő (26), a thrombocyták a lépben és a májban kirekesztődnek (26). Hypothermia által előidézett coagulopathiát az egyidejű acidózis rontja (152). Ezek az elváltozások hőmérséklet-függőek, és reverzibilisek (153), ezért minden lehetséges eszközt igénybe kell venni a maghőmérséklet passzív emeléséhez. Acidózis leggyakoribb oka a nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a rossz szöveti keringés/oxigénellátottság, a cukorháztartás felbomlása, hypoventiláció, nagy mennyiségű fiziológiás só adása. Az acidózis per se hypothermia nélkül csak kis mértékben károsítja a véralvadást (152), csökkenhet a plazma koagulációs faktorok aktivitása (151) leginkább a VIIfaktor, legkevésbé a X-, és V-faktor (154). Ha a pH 7-re csökken, akkor a thrombin képződés mintegy 70 %-ra esik, döntően a ten-ase komplex (Xa-Va faktor) aktivitás csökkenése miatt (151). 29

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A véralvadás folyamatában a Ca2+ fontos szerepet játszik a thrombocyták aktivációjában, a coagulatiós cascade során az amplifikációt jelentő ten-ase, és az iniciációt képviselő prothrombinase komplexek thrombocyta felszínhez kapcsolódásában, valamint a thromboplastin aktiválódásban, így a fibrin-polimerizációban (155-157). A plazmában lévő calcium ~55 %-a fehérjéhez kötött, inaktív, ~45 %-a szabad, ionizált formában van, értéke 1,15-1,3 mmol/l. Alkalotikus pH csökkenti az ionizált Ca2+ szintet, a pH növekedés 0,1 tizedenként 0,05 mmol/-rel csökkenti az ionizált Ca2+ plazma szintjét (158). Ha az ionizált C2+ értéke 1,15-1,05 mmol/l, enyhe-, ha 1,05-0,9 mmol/l, akkor közepesen súlyos, ha <0,9 mmol/l, akkor súlyos hypocalciaemia áll fenn. Hypocalciaemiához vezet kolloid oldatok (159), és FFP nagy mennyiségű adása (160, 161). A vérkészítmények közül az FFP tartalmaz egységnyi térfogatra esően legtöbb citrátot, mely a Ca 2+-nal kelátot képez. A citrát gyorsan, percek alatt metabolizálódik a májban, és a Ca2+ szint regenerálódik, de ez a folyamat erősen lelassul rossz májfunkciónál, alacsony keringési perctérfogatnál, hypothermiánál (158, 162, 163). Ca2+ egyszeri dózisa 2-6 mg/tskg, vagy 0,05-0,15 mmol/tskg. CaCl2 10 % oldatában 273 mg = 6,8 mmol Ca2+ /10 ml Ca2+ ion van, a calcium-glükonikum 10 % oldatában 89 mg = 2,2 mmol Ca2+ ion van. A CaCl2 használata javasolt, mert nagyobb a calcium-ion koncentrációja, hiszen a glükuronsav nagy molekula, és ez utóbbi adása mellett a Ca2+ szabaddá válásához májműködés is kell. Több, nem friss vörösvérsejt- koncentrátum egységet is magában foglaló masszív transzfúzió során a szérum-K+ szintje megemelkedhet, különösen, ha a volumen-reszuszcitációt és/vagy vérzéscsillapítást átmeneti alacsony vérnyomás, rossz szöveti perfúzió, s ebből következő oligo/anuria kísérte. Széum K+ csökkentő eljárások közül a kacs-diuretikumok, vértisztító eljárások, kationcserélő gyanta (polystirene sulfonate, azaz Resonium A gyomorszondába, 15-20 g = 2 e.k., 1 g 1 mmol K+ -t köt meg, és lead 1,5 mmol Na+ -t) „megszabadítja” a szervezetet a K+ -tól. A Ca++, a respiratorikus alkalózis, aNaHCO3 és különösen a cukor-insulin az EC-IC transzporttal csak átmenetileg csökkenti a szérum-K+ szintet, de később további erőteljes K+ eltávolítást tesz szükségessé.

30

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén viszkoelasztikus POCT-k használata javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k hiánya esetén a tradicionális monitorizálási vizsgálatok javasoltak (PT, APTT, fibrinogen és thrombocyta-szám). Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C A perioperatív időszakban használt tradicionális coagulatiós tesztek A perioperatív időszakban használt tradicionális coagulatiós tesztek (TCT) (1. táblázat) a véralvadási folyamat néhány kiragadott részletét vizsgálják, nem tudják gyorsan, célirányos terápiás döntések hozatalára alkalmas módon jellemezni a MT/MV-hez kapcsolódó coagulopathiát. Ennek okai: 1.) A TCT-k nem szolgálnak információval a thrombocyta felszínén lejátszódó interakciókról (155, 157). 2.) A PT, PTT, és aPTT vizsgálati folyamata megáll a fibrinszál képződés iniciális szakaszánál, amikor még csak minimális (4%) thrombin keletkezik (164-166), ezért nem tudunk képet alkotni a fibrin polimerizációról, az alvadék erősségéről, és a fibrinolysisről (167). 3.) A fibrinogén-szint mérés sokszot ál-magas értéket ad Clauss meghatározással (168, 169). 4.) A TCT-k medián turn around ideje 78-88 perc (170, 171), illetve közel egy óra (172), és a kapott eredmények már nem tükrözhetik az változó klinikai képet (173). 5.) A TCT-k a beteg aktuális hypothermiáját nem tudják figyelembe venni. 6.) A PT 50 %-s megnyúlása (INR 1,5) ugyan 88%-s szenzitivitással, és 88%-s specificitással jelzi, hogy legalább egy alvadási faktor hiányzik (174), 50 %-s aPTT megnyúlás szenzitivitása viszont csak 50 %, specificitása 100 %. Az alacsony szenzitivitás oka, hogy a thromboplastin az akut fázis reakció részeként megemelkedik a thrombocytákból és az endothel sejtekből történő kidobódás következtében (175, 176). A PT vizsgálatnak van gyorsabb, ágymelletti kivitelezése is alkalmas változata (CoaguCheck XS Roche Diagnostics, Svájc) az otthoni INR mérésre, de MV/MT során korrelációja a központi labor PI-vel változó (177, 178). POC PT és aPTT vizsgálatra is van lehetőség (Hemochron ITC, Edison, NJ, US), de az értékük szívsebészeti beavatkozások során standard laboratóriumi vizsgálatokkal összehasonlítva CPB után Bland-Altman teszttel az egyezés hiányát mutatta (179).

31

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A perioperatív időszakban használt point-of-care coagulatiós tesztek A perioperatív időszakban használt POC viszkoelasztikus coagulatiós tesztek közé a thromboelastographia (TEG) és a rotációs thromboelastographia (ROTEM) tartozik. Az 1. ábra a TEG és ROTEM grafikus és numerikus értékelését mutatja. Didaktikai szempontból a két egymás alternatíváját jelentő, egyenrangú módszer közül az egyiket kiragadtuk. A 2. táblázat a különféle alvadásra ható additív szer mellett végzett ROTEM vizsgálatok fókuszpontját és értékelését foglalja össze (167, 180-185). A ROTEM haemostasisra ható szer-specifikus küvettáival gyorsan elvégezhető a teljes vérből a teljes alvadási folyamatra vonatkozó diagnózis, majd a differenciál diagnózis (3. táblázat): 

Ha EXTEM CT megnő, akkor az extrinsic út zavara áll fenn, pl. kumarinszerű hatás.



Ha INTEM CT megnő, akkor az intrinsic út zavara áll fenn, pl. heparinszerű hatás.



Ha EXTEM és/vagy INTEM CFT csökken, akkor fibrinogen és/vagy thrombocyta hiány/működés zavar áll fenn, mivel a CFT kialakításában mindkettőjüknek fontos szerepe van. Ebből az értékekből még nem lehet eldönteni, hogy a thrombocyta vagy a fibrinogén hiány felelős a pathologiáért, ezért FIBTEM vizsgálatot is kell végezni.



Ha EXTEM A10 alacsony, de FIBTEM A10 normális, (amelynek értéke normálisan lényegesen alacsonyabb, mint az EXTEM-é, mert thrombocyta bénító cytochalasin van a küvettában, ezért a maximális clot amplitúdót a fibrinogén egyedül építi fel) akkor thrombocyta hiány vagy funkció zavar áll fenn, mert a thombocyták bénítása után is normális a FIBTEM A10.



Ha EXTEM A10 alacsony, és FIBTEM A10 is, akkor fibrinogén deficienciával állunk szemben, mert a FIBTEM küvettában sem thrombocyta (mert cytochalasinnal lebénítottuk), sem fibrinogén (mert hiányállapot van) nem dolgozik.



Ha az APTEM normális, akkor nincs fibrinolysis, mert az antifibrinolyticum (aprotinin) nem változtatott semmit.



Ha két érték igaz a háromból, hogy; APTEM CT 10%-l rövidebb, CFT 20 %-l rövidebb, A10 nagyobb, mint EXTEM hasonló értékei, akkor enyhe-közepesen súlyos fibrinolysis áll fenn.



Ha az EXTEM 1 órás lysise (ML) teljes, 100%-s, (ekkorra már nincs alvadék, tehát nincs, ami szögeltérést keltsen a forgásra képes tűben), és az APTEM ML csak 15 %, (mert a küvettába tett aprotinin megszüntette a fibrinolysist), akkor a fennálló fibrinolysis súlyosfokú (173, 177, 186, 187).

32

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A TEG technikának is van thromboplastin hozzáadásával meggyorsított változata (rTEG), illetve kaolint és heparinase-t tartalmazó küvetták is elérhetőek (188, 189). A viszkoelasztikus coagulatiós POC tesztek előnye, hogy 1.) funkcionális (fiziológiás vagy patofiziológiás), mert teljes vért vizsgálunk, és a vizsgálat elsődleges végpontja a kész alvadék, illetve annak feloldódása (190, 191), 2.) dinamikus, mert az alvadékképzés és oldódás minden fázisáról ad információt (180), 3.) gyors, az eredmény perceken belül elérhető (170), 4.) farmakológiailag befolyásolt vizsgálatokat is végezhetünk (173, 177, 186, 187), 5.) ezek a beteg hőmérsékletén is elvégezhetőek (177), és 6.) betanított személyzettel a POC tesztekre vonatkozó elvek (192) mellett biztonságos (174, 193). A viszkoelasztikus coagulatiós POC tesztek hátránya, hogy a thombocyta funkcióról csak közvetlen információt kapunk (kóros EXTEM, jó FIBTEM együtt) (173), és jelenleg még további PRCT-k szükségesek a kínálkozó előnyeik alátámasztására. A viszkoelasztikus coagulatiós POC tesztek klinikai alkalmazásáról több közlemény jelent meg a szívsebészeti (172, 194-196), májtranszplantációs (197, 198), traumatológiai (199, 200) perioperatív ellátásból, vagy MV/MT mellett (201). Három PRCT a szívsebészetből (149, 194, 196) és egy a májtranszplantációból (197) szerint a perioperatív viszkoelasztikus POCT szignifikánsan csökkentette a perioperatív FFP és thrombocyta felhasználást, és egyikben a reoperációk száma és a posztoperatív vérvesztés is szignifikánsan csökkent (195). Egy meta-analízis 25 tanulmányt vizsgált, köztük PRCT-t is, összesen 4500 betegről, a szív-, májsebészeti műtétek, valamint traumatológiai ellátás kapcsán, amikor a viszkoelasztikus coagulatiós POC teszteket a tradícionális tesztekkel vetették össze. A viszkoelasztikus POCT-k jobbnak bizonyultak a vér-igény csökkentésében, és a redo műtétek szükségességét tekintve (202). A TEG/ROTEM vezérelt haemoterápiát vizsgáló Cochrane meta-analízis (9 PRCT, 776 beteg) szerint a viszkoelasztikus POCT használata szignifikánsan csökkenti a vérzés mennyiségét (MD -85,05 ml 95%CI -140,68 - 29,42 ml), de a mortalitást nem, bár erre vonatkozó végponttal csak 5 PRCT szolgált adatokkal (203). A jelenleg érvényben lévő, súlyos, traumás vérzésekre vonatkozó európai ajánlásban az szerepel, hogy a thromboelastometria segíthet a coagulopathia jellegének diagnosztizálásában, és a haemostatikus terápia vezetésében (53).

33

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k elérhetősége mellett algoritmusok alapján az alvadási zavart gyorsan és célirányosan alvadási faktor koncentrátumokkal javasolt korrigálni. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra alatt) és nagy tömegű transzfúzió esetén, POCT-k, algoritmusok és alvadási faktor koncentrátumok mellett friss fagyasztott plazma adása is javasolt. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha POCT-k nem állnak rendelkezésre, 30 ml/ tskg FFP adása javasolt, további adagolása a klinikai képtől, és az elérhető tradicionális vizsgálatok eredményeitől függ. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Nagy tömegű vérzés és nagy tömegű transzfúzió esetén, traumás betegeken a friss fagyasztott plazma: vörösvérsejt-koncentrátum arány ~ 1:2 arány tartása javasolt. Ajánlás: 2C Bizonyítottság: C A friss fagyasztott plazmának, mint alvadás-aktív humán allogén vérkészítménynek az előnye, hogy plazma összes procoagulans (I-, II-, V,- VII-XIII-, és vWF) és anticoagulans (protein S, protein C, ATIII, TFPI) tényezőjét természetes egyensúlyban tartalmazza (204, 205). Hátránya, hogy 1.) A donorok biológiai variabilitásától függően a faktorok koncentrációja 60-140 % között változik (173), és a vírus-inaktiválási eljárástól függően általában 10 %-l alacsonyabb a donorénál (206). 2.) a citrát-tartalma a recipiens plazma-ionizált kálcium szintjét csökkenti, később a bikarbonáttá metabolizálódva metabolikus alkalózist okozhat. 3.) viszonylag nagy mennyiséget (15-30 ml/kg) kell adni a kellő plazma alvadási faktor szint eléréséhez, mely bal kamra és veseelégtelen betegeken igen fontos lehet, transfusion associated circulatory overload-t (TACO) okozhat. A TACO incidenciája intenzív osztályon egy két éves, prospektív, konszekutív kohorsz tanulmányban (n=901) 5,6%. TACO-betegek szignifikánsan több plazmát kaptak (400 vs. 700 ml, p=0,007), és a 34

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

transfusio előtti bal kamra diszfunkció szerepet játszott kialakulásukban (OR 8,23, 95%CI 3,36– 21,97) (207). 4.) Melegítése vízfürdővel 20-30 percet vesz igénybe, ezért vagy sokszor későn, vagy profilaktikusan kapják a masszívan vérző betegek. Az FDA által engedélyezett mikrohullámú melegítőkkel ez 2 percre csökkenthető (204). 5.) Fertőzéses szövődményeket okozhat, bár ezek aránya ma alacsony (83, 208). 6.) Immunológiai szövődményként donor-ellenanyagokkal complement aktiváció révén, vagy biológiailag aktív mediátorokkal TRALI-t okozhat (209-216), mely a transzfúziós beavatkozások halálos szövődményei közül az egyik leggyakoribb (217). Egy multicentrikus, prospektív eset-kontroll tanulmányban előfordulási gyakorisága 8,1/100 000 transzfúziós komponens, mely női donoroktól származó plazmák arányának csökkentése esetében szignifikánsan 2,57/100 000-re szorult vissza (218). A multipara nők vérében több az antineutrophil-ellenanyag, TRALI gyakoribb női donortól FFT-t kapott recipiensek körében (209, 210). 7.) TRIM-t is okozhat, mert az immunmodulációt az FFP-ben lévő HLA-fehérjék is elindíthatják (219). Tradicionális coagulációs tesztek által vezérelt masszív transzfúziós és haemostasis stratégia Korábbi irányelvek (127, 220-222) masszív transzfúzióra vonatkozó ellátási stratégiája szerint krisztalloid, kolloid, vörösvérsejt transzfúzió után, ha PT, és aPTT értéke> 1,5, akkor FFP adása javasolt. Mivel a VVS-K ~30 ml plazmát tartalmaz egységenként, FFP adása többnyire elkerülhetetlen volt, de a stratégiából fakadóan sokszor már csak a coagulopathia kialakulása után, későn került rá sor. VVS-K, mellett, korán, rögzített arányban adott FFP (és thrombocyta) által vezérelt (formuladriven) masszív transzfúziós és haemostasis stratégia 2007-2009 között több közlemény (15, 223-233) számolt be katonai vagy polgári traumatológia MV/MT esetek ellátása kapcsán eredményeiről, melyek lényege, hogy MV/MT esetén a vörösvérsejtek transzfúziójával párhuzamosan rögzített, intézeti masszív transzfúziós protokollok alapján (MTP) magas arányban (VVS-K:FFP = 1:1, de <1:3) infundáltak FFP-t. A különféle (akut, 6-, 24 órás, 30 napon belüli) mortalitási adatok szignifikánsan csökkentek a FFP korai, és magas arányú transzfúziójával (15, 55, 223, 224, 226, 230, 232, 233). A prospektív vizsgálatban nem volt különbség a két csoport között, az egyik retrospektív vizsgálati anyagban a magas FFP arányú csoport szignifikánsan jobb mortalitást mutatott (RR:0,39 CI95% 0,22-0,64), de a vizsgált időablak és a mortalitás, mint egymástól nem független változó kovariancia analízise után a különbség a két 35

SZAKMAI IRÁNYELV


csoport között eltűnt (RR:0,84 CI95% 0,47-1,5).

a1

Az első vörösvérsejt-koncentrátum

transzfúziójának medián ideje 19 perc, az első FFP medián transzfúziójának medián ideje 93 perc, a halálozás medián ideje 293 perc volt. Az elhunyt betegek nem azért haltak meg, mert kevés FFP-t kaptak, hanem azért kaptak kevés FFP-t, mert meghaltak (survivor bias) (229). A tanulmányok egyéb kérdéseket is felvetnek. A 12 tanulmányból 10 retrospektív obszervációs volt, egyben (230) egy retrospektív derivációs betegcsoportot hasonlítottak össze egy intézeti protokollhoz kapcsolódó prospektív, konszekutív validációs betegcsoporttal, és csak egy vizsgálat volt helyi protokollon alapuló, prospektív elrendezésű. A tanulmányok heterogének voltak a vizsgált időablak vonatkozásában, esetleg ezt nem közölték (228). Mivel ezek a vizsgálatok leíró jellegűek voltak, nem PRCT-k, eredményeiket befolyásolhatta a ráfordított gyógyszerek vérkészítmények mennyisége is (selection bias). Ezeket a publikációkat több meta-analízis is vizsgálta (234-236), és megállapította, hogy az összes beteget tekintve (n=2697) a halálozás, a többszerv-elégtelenség esélyhányadosa csökkent, rendre (OR:0,38 CI95% 0,24-0,6) és (OR:0,40 CI95% 0,26-0,6) (234), de a másodlagos változók, mint az össz transzfundált vérkészítmény mennyiség, a lélegeztetési idők változó képet mutattak (236), és jelenleg több a kérdés, mint a válasz (235). A korai, VVS-K-FFP magas és kötött aránya mögött két fontos megfontolás áll. Az egyik, hogy a korán, nagy mennyiségben adott FFP-vel az coagulopathiát megelőzze/minél hamarabb rendezze, és ezzel az össz-transzfúziómennyiséget csökkentse, és ezek szövődményeit megelőzze. A másik, hogy a coagulopathia monitorozására használatos tradicionális vizsgálatok hiányos fiziológiás mozaikképet adnak jelentős időbeli késéssel, ezért ebben a klinikai helyzetben nem adekvátak (189, 202, 237-239). Viszkoelasztikus POC tesztek és algoritmusok által vezérelt masszív transzfúziós és haemostasis stratégia A coagulopathiára irányuló viszkoelasztikus POC tesztek teljes vérből képezik le a teljes alvadási folyamatot, és gyorsan elérhető eredményt adnak (lásd ott) melyek algoritmusokhoz kapcsolva (206, 237, 240-247) lehetővé teszik a korai, célorientált haemostasis kezelést. Egy-két korábbi közlemény (194, 195) után 2009-2012 között öt PRCT (196, 197, 248-250), egy prospektív-, (251), egy retrospektív követéses kohorszvizsgálat (245) és egy meta-analízis jelent meg, melyek az algoritmusokkal alkalmazott viszkoelasztikus POCT szerepét vizsgálták masszív transzfúzióval járó mély hypothermiás keringés megállítással járó (248, 250), vagy egyéb szívsebészeti (194-196, 203), májtranszplantációs (197), vagy vegyes műtéti beteganyagon. Az összes PRCT-ben csökkent az FFT és egyben az allogén transzfúzió mennyisége, a thombocyta felhasználás három PRCT-ben 36

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

csökkent, a retrospektív követéses tanulmány vegyes beteganyagában is, kivéve a szívsebészeti műtéteket, de itt a preoperatív kettős thrombocytagátló kezeléssel műtétre kerülő betegek száma a vizsgált periódusban szignifikánsan ötszörösére nőtt. A posztoperatív vérzés csökkent (195, 203, 251), vagy nem változott szignifikánsan (194, 248). Két vizsgálat a masszív transzfúzió incidenciájának csökkenését mutatja (245, 252), egy a költségek csökkenését (194). A meta-analízis adatai szerint a masszív transzfúzió során adott vér mennysége a POCT és algoritmusok együttalkalmazásával 26 %-l, szignifikánsan csökkent (MD -85 ml 95%CI -140,7-29,4), de a mortalitáscsökkenés nem volt szignifikáns, bár a vizsgált 9 tanulmányból csak 5 közölt ilyen eredményeket (203). Összefoglalva, a viszkoelasztikus POC tesztek és algoritmusok által vezérelt masszív transzfúziós és haemostasis stratégia a jelenleg rendelkezésre álló vizsgálatok szerint csökkenti a FFP és ezzel az allogén transzfúzió mennyiségét, csökkentheti a posztoperatív vérzés mennyiségét, de a MV/MT-ra kerülő betegek mortalitásáról, az ellátás költségeiről még további adatok szükségesek. Az FFP tradicionális monitorozás melletti, illetve vörösvértesttel előre rögzített arányban adásával, valamint fibrinogen alkalmazásával vezetett haemostatikus terápiáról szóló 91 közleményt a közelmúltban szisztémás áttekintő vizsgálatban hasonlították össze (253). 71 FFP-vel foglalkozó közleményből 52 összehasonlító, ebből 20 (38%) más intervenciós szerrel hasonlította össze (nem FFP dózisváltozatokkal), s ebből 13 RCT. A 20 fibrinogen terápiát ismertető közleményből 5 összehasonlító, mind az 5 RCT, és ebből 2-nek (40 %) az összehasonlító karja volt más intervenciós szer. A szisztémás review öt klinikai kimenetelt vizsgált, perioperatv vérzés mennyiségét, a transzfúziós igényt, a túlélési arányt, az intenzív osztályos-, és kórházi tartózkodási időt, és az intervenció utáni plazma-fibrinogen szintet. A kimenetelt a szer szempontjából pozitívnak, semlegesnek, illetve negatívnak minősítette. Vérvesztés tekintetében az összes összehasonlító vizsgálat tükrében a pozitív kimenetel (csökkenés) FFP esetében 5%-s, a fibrinogén esetében 75%-s az arány, transzfúziós igény szempontjából a pozitív kimenetel (csökkenés) az előbbi számok FFP esetében 23%, fibrinogen mellett 63 %, a túlélés-, az intenzív osztályos tartózkodás ideje-, plazmafibrinogén szintek pozitív kimenetel FFP számára 23, 7, és 44 %, míg fibrinogen esetében 67-, 67,- és 100 %. Tehát a jelzett klinikai végpontok fibrinogen esetében sokkal többször jártak együtt pozitív eredménnyel (a terápia sikerével), mint FFP esetében. Ha a leíró tanulmányokat is hozzávesszük, akkor a különbség még tovább nő (253).

37

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a thrombocyta számot> 100 000/l felett ajánlott tartani. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C A thrombocyták a „cell-based-model”-nek megfelelően fontos szerepet játszanak a haemostasis procoagulatiós és prothrombotikus folyamataiban (155, 157). Egy egység thrombocyta egy egység teljes vér buffy-coat-jából készül, 4-6 egységenként (pool-ozva) érhető el, egy egység mintegy 510 000/l –rel emeli a recipiens thrombocyta számát, ha párhuzamosan nincs erős vérzés. Dózisa 1E/10 tskg. Thrombocyta készítmények is okozhatnak adverz immunológiai elváltozásokat, immunmodulációt, TRALI-t (254), melyek vagy a transzfundált vérlemezke felületén expresszált HLA antigén miatt lépnek fel, vagy a thrombocyta-szuszpenzió „vivőanyagához”, a plazmához köthetőek (255, 256). A szobahőmérsékleten tárolás miatt ma a transzfúziós fertőzéses szövődmények közül a thrombocyta transzfúzióhoz köthető baktériális fertőzések a legnagyobb jelentőségűek (79). A thrombocyta transzfúzióra nehéz trigger értéket adni, kevés az evidencia, ezért konszenzus konferenciák, szakértői panelek képezik (90, 127, 257-259) az ajánlások alapját (53, 206). Ezek szerint, ha a thrombocyta szám ~ 50 000 /l (= 50x109 /l), akkor ebből még önmagában nem következik vérzés. Ha azonban vérzés van, és a thrombocyta ~ 50 000 /l, akkor adjunk thrombocytát (260). MV/MT során, valamint központi idegrendszer sérülése, illetve annak gyanúja esetén 50 000-100 000/l érték mellett is javasolt thrombocyta transzfúzió. Magas fibrinogen koncentráció funkcionálisan kompenzálni tudja valamennyire a thrombocytopenia hatását, lásd fibrinogen ajánlás háttér információ fejezetében. A viszkoelasztikus POCT-k közül a ROTEM indirekt módon tud az aktuális thrombocyták számára és funkciójára utalni (alacsony EXTEM A10, normális FIBTEM A10 értékkel).

38

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Ha viszkoelasztikus POCT-k rendelkezésre állnak, és ezzel hyperfibrinolysist észlelünk, akkor az antifibrinolyticus terápia

indokolt.

Amennyiben

a haemostasis

rendeződik,

az

antifibrinolyticus terápiát meg kell állítani. Ajánlás: 1A Bizonyítottság: A Ha viszkoelasztikus POCT-k nem áll rendelkezésre, és a hyperfibrinolysis gyanúja, vagy klinikai jelei fennállnak, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Hyperfibrinolysis kezelésére tranexamsav használata javasolt 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra dózisban, a vérzéses szövődményhez képest minél hamarabb, legkésőbb 3 órával kezdete után. Ajánlás: 1A Bizonyítottság: A Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan antikoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél TXA adása javasolt. Ajánlás: 1D Bizonyítottság: D

A fibrinolysis során az endothelből származó, szöveti plasmin aktivátor (t-PA) kibocsátás megnő, és a PAI-1-el kialakult egyensúlyi helyzet az előbbi javára tolódik el. A vérben keringő plasminogenből plasmin keletkezik, ez erősíti fel a t-PA szintézisét (pozitív feed-back). Maga a tPA az átalakításhoz kofaktort igényel, ez lehet az EC felszíne, maga a fibrin (endogen, extrinsic fibrinolysis). A folyamatot a kallikrein, vagy az XII-a faktor is triggereli, szintén pozitív feed-back mechanizmussal (endogen, intrinsic fibrinolysis). A plasmin vagy a fibrinhez kötődik és dolgozik, vagy a véráramba kerül, és az 2-antiplasmin azonnal elbontja. Az aprotinin 58 aminosavból álló, nem specifikus serin protease inhibitor fehérje, különféle proteolyticus enzimeket gátol, mert ezekkel stabil, de reverzibilis komplexet képez. Legnagyobb affinitással a trypsint és bradykinint gátolja, így antiinflammatoricus, csökkenti a (perioperatív) 39

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

SIRS-t. Kisebb mértékű, de farmakológiailag szignifikáns mértékben gátolja a plasmint, valamint az aktivált XII-faktor és kallikrein gátlás révén a plasmin kialakulását csökkenti, következményes antifibrinolyticus hatással. Egy meta-analízis szerint (n=7 027, 61 tanulmány) az aprotinin a vörösvérsejt transzfúziót mintegy 30 %-al csökkenti (261). Az aprotinin szívsebészeti antifibrinolyticus alkalmazásának biztonságával kapcsolatos propensity score, (262) és más obszervációs tanulmányok (263, 264) felvetették, hogy a szer alkalmazása az artériás okklúziók és mortalitás növekedésével járhat. A BART multicentrikus, randomizált vak tanulmány (n=2331) aprotinin, TXA és EACA vonatkozásában primer végpontként a súlyos posztoperatív vérzést, másodlagos végpontként a 30 napos halálozást vizsgálta. Ez utóbbi az aprotinin csoportban szignifikánsan gyakoribbnak bizonyult a többi lysin analóg szerrel szemben (RR:1,53, 95%CI 1,062,22) (265), mely után az aprotinint az FDA javaslatára lényegében visszavonták a gyógyszerpiacról (266). A Cochrane adatbázis alapján végzett meta-analízis (211 RCT, n=20781) szerint az aprotinin csökkenti a vérzés mennyiségét placebóval szemben (RR:0,66, 95%CI 0,610,71) a TXA-hez (RR:0,61, 95%CI, 0,54-0,69) és az EACA-hoz hasonlóan (RR:0,75, 95%CI 0,580,96) de az aprotinin hatása a lysin analógokhoz képest erősebb volt (RR:0,83 95%CI, 0,69-0,99). Az aprotinin nem növelte az akut miokardiális infarktus (RR:0,92 95%CI 0,72-1,18), a stroke (RR:0,76, 95%CI 0,67-1,64) a veseelégtelenség (RR:1,16 95%CI 0,79-1,7) esélyét, és az összmortalitást (RR:0,90 95%CI 0,67-1,2) (267). A 2009-s Cochrane analízis (268) (49 RCT, 7439 beteg nemcsak szívsebészetből) magasabb halálozást jelzett az aprotinin csoportban, mint a TXA, vagy az EACA csoportban, és ezeket az adatokat a 2011-s Cochrane frissítés (252 RCT, n=25 000) a mortalitás és a vérzés tekintetében megerősítette (269). Aprotinin esetleg előnyös lehet gyermekekben, vagy igen magas vérzéses rizikóval járó felnőttek esetében (66). A plasminogén fiziológiásan a fibrin lysin-oldalláncához kötődik, majd plasminná alakulását a t-PA katalizálja itt, a fibrin felszínén. A szintetikus lysin analóg TXA és EACA a plasminogént leszorítja a fibrin felszínéről, reverzibilis keringő komplexet képez vele, (ezért kell a bólus után pumpán is adagolni) így a t-PA sem tudja kifejteni hatását: nem megy végbe a plasminogen-plasmin átalakulás. TXA szöveti disztribúciója kitűnő, féléletideje 120 perc (270), dózisában széles variációk mutatkoznak, 10 mg/tskg bólust követő 1 mg/tskg/óra (271), illetve ezt ötszörösen meghaladó dózisokról is van adat (271). A tranexamsavval kapcsolatban jelentek meg leíró tanulmányok, melyek szerint görcsök jelentkeztek (272), de ezt randomizált, kontrollált vak vizsgálat nem erősítette meg (273), bár ez utóbbi tanulmány által használt dózis fele volt az előbbinek. A TXA antifibrinolyticus hatékonysága ugyan elmarad az aprotininétől (267), de a szívsebészetben klinikailag szignifikáns (274-278), thromboticus rizikó nélkül (269). A CRASH-2 tanulmány nagyszámú traumatológiai betegen (n=20 211) alkalmazta a TXA-t, 1g telítő dózist 40

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

1g/8óra infúzió követett. Az elsődleges kimenetel a 4 héten belüli halálozás volt a teljes, intent-totreat populációban. A mortalitás szignifikánsan csökkent (14,5 % vs. 16%, RR 0,91 95%CI 0,850,97; p=0,0035), a halálhoz vezető súlyos vérzés szintén (4,9 % vs. 5,7 %, RR 0,85 95%CI 0,760,96; p=0,0077) thromboticus szövődmények fellépte nélkül (270). A CRASH-2 adatok további elemzése a vérzésből adódó halál rizikójának szignifikáns csökkenését mutatta (5,3 % vs. 7,7%, RR 0,68 95%CI 0,57-0,82; p=0,0001). Az egy-, és három órán belül megkezdett TXA terápia a vérzésből eredő halálos szövődmény rizikóját csökkentette, míg a három órán túl indított TXA ezt a kockázatot szignifikánsan növelte (4,4 % vs. 3,1%, RR 1,44 95%CI 1,12-1,84; p=0,004) (279). A XIII-faktor a fiziológiás véralvadás stabilizációs fázisában a fibrinhez kapcsolja a 2-antiplasmint (280-286), ezzel a fibrin plasminnal szembeni ellenálló képességét növeli. Így a „fiziológiás antifibrinolyticus” hatású XIII-faktor az antifibrinolyticumok alternatívája lehet. XIII-as faktort tartalmaz az FFP, vannak plasma-eredetű készítmények, és létezik egy szintetikus készítmény is. Hazánkban a specifikus készítmények nem érhetőek el.

41

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT elérhetőség mellett, algoritmusok alapján, ha ROTEM/FIBTEM A10 értéke <7 mm, vagy MCF <10-12 mm, akkor 50 mg/tskg fibrinogen-koncentrátum adása javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha viszkoelasztikus POCT-k nem állnak rendelkezésre, csak tradicionális haemostaticus tesztek, akkor 150-200 mg/dl = 1,5-2 g/l plasma fibrinogen-szint fenntartása a cél. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha plasma fibrinogen koncentrációmérés nem áll rendelkezésre, akkor 30 ml/tskg FFP adása javasolt. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C A fibrinogen a májban szintetizálódik, nem raktározódik, ezért a 3 g/l-s vérszintből következő fibrinogen mennyiség (10 g) a szervezet számára aktuálisan elérhető összes fibrinogen mennyiségével egyenlő. Az alvadási faktorok közül a fibrinogen koncentrációja a legmagasabb, olyan mértékben, hogy abszolút mennyisége az alvadási faktorok abszolút mennyiségének 85-90 %a (252). Ez a kitüntetett helyzet kitüntetett szerepéből fakad: a ma elfogadott cell-based véralvadási elmélet szerint négy egymást követő, egymással átfedésben működő prothromboticus folyamat tárgya, ugyanakkor az alvadékképződés alternatíva nélküli alanya (155, 157, 287, 288). A fibrinogenből a proteoliticus, a polimerizációs, és a stabilizációs fázison keresztül alakul ki a fibrin, az elsőt a thrombin, a másik kettő folyamatot az általa aktivált thromboplastin facilitálja. Akut fázis fehérjeként a fibrinogen vérszintje szepszisben 3-4-szeresére, terhesség végén 2-2,5-szörösére nő (252). Magas fibrinogen koncentráció funkcionálisan kompenzálni tudja a thrombocytopenia hatását (289-295). A fibrinogen plazma-szintje MV/MT-ben függ a kiindulási értéktől (296), és a koncentráció csökkenés a vérzés folyamán az összes faktor közül a leggyorsabb tempójú, a kritikus szintet a leggyorsabban éri el (37, 170, 297-300). A 2009. előtti véralvadással foglalkozó irányelvek által javasolt plazma szint célérték 0,8-1 g/l (90, 204, 259), ez a jelenleg érvényben lévők szerint 1,5-2

42

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

g/l (53, 301). Több, post-partum (302), szívsebészeti (303-305), érsebészeti (306), urológiai közlemény (307) inkább 2-3 g/l értéket jelöl meg célértékként. A fibrinogen mérése tradicionálisan a funkcionális fibrinogen mennyiségét méri: a vizsgált plazmához excesszív mennyiségű thrombint adva az alvadék megjelenési idejét méri, az időt kalibrációs görbével értékeli (167). A módszer a magas és az alacsony tartományban pontatlan lehet (308-310), és nem teljesen korrelál a viszkoelasztikus POCT-kel (109, 168, 309, 311). A fibrinogen dózisa ~3-4 g/70 tskg (53), vagy ~50 mg/tskg (206), hogy a ROTEM/FIBTEM A10 érték 10-12 mm-t elérjük, vagy az 1,5-2 g/l-s plazmaszintet megkapjuk. A fibrinogen terápia effektivitásának megítélésére még nem sok tanulmány áll rendelkezésre, de azok koherensek (lásd korábban az FFP-fibrinogen terápia összevetését is). Retrospektív leíró tanulmányokban fibrinogen terápia után az alvadás normalizálódott, a vérzés és a transzfúziós igény csökkent (312-315), a plazma fibrinogen szint 4 g fibrinogen után 0,65 g/l-ről terápiás tartományba, 2,01 g/l-re nőtt (316). Az egyik PRCT primer végpontként az MCF-t, szekunder végpontként az egyéb ROTEM paramétereket, és a vérzés mennyiségét vizsgálta, és azt találta, hogy az MCF szignifikánsan nőtt, transzfúziós igény csökkent (307). Egyéb PRCT-k szerint a perioperatív vérzés csökkent (305), illetve ROTEM-vezérelt korai célirányos fibrinogen terápiával a műtéti vérzés, transzfúziós igény csökkent (306, 317). A lokálisan alkalmazandó TachoSil (fibrinogénnel és thrombinnal átitatott kollagén lapocska) adásának logikájára jogosan merül fel a fibrinogen-PCC por keverékének lokális, vérző seb-, pl. májfelszínre történő off label adása is. A fibrinogen terápia során thromboticus szövődmény az irodalom szerint nem valószínű (108, 253, 295, 316, 318-321).

43

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Krónikus kumarin terápiában részesülő, nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió magas rizikójával akut műtétre kerülő betegnél a hiányzó K-vitamin-dependens faktorok perioperatív pótlására prothrombinkomplex-koncentrátum korai adása javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén májkárosodásban, vagy kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150 %-nak elvesztése 24 óra alatt) során, ha a viszkoelasztikus POCT-k elérhetősége mellett ROTEM/EXTEM CT> 80 s, vagy prothombin <30%, akkor 30-40 NE/tskg PCC javasolt. Alternatíva ebben az esetben a nagy tömegű, (30 ml/tskg) FFP. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan antikoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél PCC adása javasolt. Ajánlás: 1D Bizonyítottság: D A PCC prokoagulációs haemostatikus készítmény, melyet human plazmából Cohn-frakcionálással állítanak elő (173).

A négy prokoaguláns komponenst tartalmazó PCC II-, VII-, IX-, és X-

faktorokat, valamint a protein C-t, -S-t, -Z-t, készítményenként eltérő arányban ATIII, és kevés heparint tartalmaz kiegyensúlyozott formában, prokoaguláns túlsúllyal (173, 322, 323). Mivel először a Hemophilia B kezelésére használták, mennyisége a IX-faktorra standardizált (173, 323), a többi szintje kis mértékben változhat (322), de koncentrációjuk az átlagos plazma-koncentráció ~ 25-szöröse (324). A VII-faktor nagy része aktivált lehet (Octaplex, Octapharma), és ez klinikailag effektívebb prokoaguláns hatást kölcsönöz másokhoz viszonyítva (Prothromplex Total, Baxter, illetve Beriplex P/N, Behring). Az Octaplex talán a leggyorsabban beadható, (kb. 15-20 perc), de ha ennyi idő nincs a kumarinhatás visszafordítására, akkor 30-50 ug/tskg rFVIIa választható, 3 percen belüli hatékonysággal. A hosszú féléletidejű, kevésbé gyorsan fogyó faktorok (pl. X-, II-faktor) szintje a készítmények egy részénél (Beriplex P/N, Behring, PPSB-human, Octapharma) szupranormális lehet kumarin antikoagulálás visszafordításánál, 4-6000 E adása után reális

44

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

thrombosis veszéllyel (323), ekkor a terápiát FFP-vel kell folytatni. Heparin indukálta thrombocytopenia anamnézise mellett kontraindikált. A PCC indikációja elsősorban kumarin terápia vagy májkárosodás miatt K-vitamin-dependens alvadási faktorok hiányával sürgős műtétre kerülő beteg ellátásában van (53, 324-333). Ennek jelentőségét aláhúzza, hogy az időskori degeneratív betegségek epidemiológiai előretörése (334) az orális kumarin antikoagulálás és a műtéti beavatkozások erősödő koincidenciájához vezet (335). Indikációt képez még az igen súlyos, a vérvolument 150-200 %-nak vesztésével járó akut perioperatív vérzés (37, 206, 241, 289, 309, 336-338). A PCC dózisánál figyelembe kell venni, hogy 25-50 NE/tskg (1ml/tskg) a VII-, és IX-faktor szintet egységenként 0,5-1 %-al, a II-, és X-faktor szintet 1-2 %-al emeli meg, az utóbbiak növekedése tehát duplája az előzőekének, hosszabb felezési idejük miatt. Ha PT < 30 %, vagy ROTEM/EXTEM CT idő > 80 s, akkor 25-30 NE lassú bólus injectió után, monitorozva, infúzióban adjuk (206, 240, 241, 243, 244, 339). ROTEM/ECTEM CT monitorozásra formulák is elérhetőek (251). A PCC előnye, hogy FFP-hez képest viszonylag kis volument jelent, ezért vese, szívbetegek számára előnyös, és a hígulás vörösvértest és thrombocyta vonatkozásában nem számottevő, valamint gyorsan elérhető, mert nem kell melegíteni, ABO vércsoport-független, immunválaszt nem okoz, jól standardizálható (324, 329, 330, 340-342). Hátránya, a teoretikus perioperatív thrombo-embóliás veszély. Ezt növelheti az ATIII hiány pl. preoperatív heparin kezelés miatt, illetve csökkentheti az a tény, hogy a PCC lényege a thrombin mennyiségének növelése, mely központi regulációs szerepénél fogva az anticoagulatiós és fibrinolyticus folyamatokat is triggereli, és csökkentheti továbbá a perioperatív viszkoelasztikus POCT monitorozás (ROTEM/EXTEM CT méréssel) (187). A kumarin terápia sürgős visszafordítására használt PCC alkalmazás áttekintő vizsgálatában 460 betegből hétnél fordult elő thromboticus szövődmény (<2 %) (343), és figyelembe véve, hogy magának a kumarin terápiának is 2% körüli a thrombosis szövődmény gyakorisága (344), a 7/460 thromboticus szövődmény inkább magának az alapbetegségnek tulajdonítható, amiért a beteg a kumarin terápiában részesült. Az orális antikoagulációra használt kumarin származékok jelentős hátrányai miatt új típusú per os antikoagulánsok (NOAC) jelentek meg (345, 346). A NOAC szerek belgyógyászati kezelésének vezetése egyszerű (347, 348), így várhatóan gyorsan elterjednek, ugyanakkor súlyos coagulopathiával nehezített perioperatív szakot eredményeznek sürgős és sürgető műtéteknél, mert jelenleg hatásukat nem lehet monitorozni, és antidotummal felfüggeszteni (349). Segítséget jelenthet a szimultán aPTT és INR mérés, mely kóros, ha aPTT> 50 s, és INR> 1,2, bár álnegatív eredményt adhat, ha a beteg < 3-4 órával a mérés előtt vette be a NOAC szert. Így a perioperatív 45

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

ellátás fontos elemei a tranexamsav, hogy a képződő alvadékot védjük, a PCC (utolsó NOAC dózis után< 15 órával 1000 IU, 15-24 órával 500 IU), és a rFVIIa, hogy e két utóbbi szerrel „készíttessünk” a véralvadási rendszerrel annyi thrombint, illetve Xa-faktort, hogy a NOAC szert funkcionálisan semlegesíteni tudjuk (350). Rutin thrombosis profilaxis a haemostasis helyreállása után minél hamarabb javasolt (53).

46

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Súlyos vérzést okozó trauma, kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés, és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha a sebészi, radiológiai intervenciós és a koagulopátiára irányuló „best practice” törekvések ellenére a véralvadás nem áll helyre, vagy azok technikailag nem kivitelezhetőek, akkor a potenciális direkt, és a MT szövődményei következtében valószínűsíthető indirekt életveszély miatt a rekombináns aktivált VII-faktor (rFVIIa) offlabel alkalmazása javasolt. Ajánlás: 1B Bizonyítottság: B A rFVIIa alkalmazása előtt a thrombin szubsztrátról, a fibrinogénről (> 1,5-2 g/l) és legalább 50 000/l működő thrombocytáról kell gondoskodni, a homeostazis releváns elemeit rendezni kell (artériás pH > 7,2, maghőmérséklet > 35 o C, ionizált Ca++ > 0,9 mmol/l), és a véralvadási rendszer gyors változását viszkoelasztikus POCT-kel, vagy ezek hiányában tradícionális eszközökkel monitorozni kell. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin inhibitorral krónikusan antikoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél rFVIIa és PCC adása javasolt. Ajánlás: 1D Bizonyítottság: D Krónikus kumarin terápiában részesülő betegnél kialakult traumás intracerebrális vérzés esetén neurológiai tünetek és a perceken belül elkezdett prothrombinkomplex-koncentrátum terápia mellett rFVIIa adása mérlegelendő. Ajánlás: 1D Bizonyítottság: D A géntechnológiával készült rFVIIa alkalmazása koagulopátiában különbözik a tradícionális, szubszitúciós készítményektől. A rFVIIa a hatás kifejtése érdekében szervezet saját alvadási útját használja, összeköti, mintegy áthidalja a véralvadást leíró cell-based modell (155, 157, 287, 351) két végpontját, a thromboplastint és I-faktort. Az élettaninál jóval magasabb VII-faktor vérszintet képviselő exogén aFVIIa a sebzés helyén véráramba kerülő thromboplastinhoz kapcsolódik, majd 47

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

thrombin-burst-t hoz létre, melyet a thrombocyták jelenléte a fiziológiás állapothoz hasonlóan fokoz. A thromboplastin aktiválásával a rFVIIa-hoz köthető közvetlen hatások azonban véget érnek, a továbblépéshez a thrombin szusztrátjának, a fibrinogénnek a jelenléte szükséges. A rFVIIa-t Magyarországon hatásmechanizmusának megfelelő, a thromboplastin-fibrinogén „közötti”, veleszületett és szerzett koagulopátiák (hemofilia A-, B, VII-faktor hiány, és Glanzmann thrombasthenia) belgyógyászati kezelésére törzskönyvezték, a hivatalos engedélyezés kiterjed e kórképek perioperatív kezelésére is. Később - logikus pathophysiologiai gondolatmenetből következően – a szert életet veszélyeztető, akut, átmeneti, szerzett, reverzibilis véralvadási zavarokban is alkalmazták, mint a cell-based modell elemeit áthidaló, ezekben az esetekben már ultima ratio életmentő, de (még) off-label szert. Hasonlóan off label módon, lokális használatáról, porlasztóval történő adagolásáról is van adat az intrapulmonalis vérzések kapcsán, pl. őssejt transzplantációt követő diffúz alveolaris haemorrhagiában (DAH), jó eredménnyel (352). Az egyre véresebb és nagyobb mennyiségű bronchoalveoláris lavage klinikai tünetével jelentkező akut életveszélyes vérzés egyéb transzplantációt, kemoterápiás kezelést is követhet. A porlasztott rFVIIa kezeléstől szisztémás hatás nem várható. Az

aFVIIa

alkalmazása

előtt

biztosítani

kell

bizonyos

kórélettani

előfeltételeket.

A

hatásmechanizmusból következően elégséges mennyiségű fibrinogénnek (1,5-2 g/l) kell lenni a vérben, a downstream szubsztrát hiánya esetén a thrombin-burst nem éri el hatását (53, 353, 354). A thrombocyta > 50 000/l, Hb > 80 g/l, a hypothermia, acidosis, hypocalcaemia rendezése az aFVIIa hatást növeli (53, 173, 206, 319). A rFVIIa alkalmazásáról találhatunk az irodalomban eset-ismertetéseket (355-359), retrospektív obszervációs adatelemzéseket kontroll csoporttal (360-363), és anélkül (364-369). A prospektív elemzések közt előfordul propensity score, ahol a sebész és/vagy aneszteziológus döntötte el a klinikai kép, személyes tapasztalata, vagy kórházi algoritmusok alapján, hogy adja-e a rFVIIa-t, s ezáltal beválogatja-e a beteget a prospektív, kontrollcsoporttal rendelkező összehasonlító vizsgálatokba (370). A kettős vak, prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálati elrendezés természetes hátránya ebben a klinikai helyzetben, hogy ez csak a rFVIIa preventív szerepéről szólhat (371-382). Összesen három vizsgálat tekinthető terápiás kettős vak, prospektív, randomizált, placebo kontrollált tanulmánynak, amikor a masszív vérzés bekövetkezte után randomizálták a betegeket (383-385). Megjelent összefoglaló elemzés (386), meta-analízisek (387-391), ajánlások, részben saját audit alapján (364), részben viszonylag korlátozott számú cikk elemzését követően (392-394). A kettős vak, prospektív, randomizált, placebo kontrollált vizsgálatok traumatológia (384, 385), szívsebészet (371, 372, 382), májsebészet (375-378), urológia (374), ortopédia (380, 381), égésterápia (379), és a gastrointestinális vérzések ellátása (373, 383) területéről származnak. 48

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

A vizsgált tanulmányokban a rFVIIa dózisa többnyire 80-100 μg/kg, illetve alacsonyabb (356, 370372), ritkán magasabb (355, 357) volt. Voltak 20-100 μg/kg tartományban dóziskereső tanulmányok (374-378). Preoperatív, krónikus NOAC kezelés mellett sürgős, nagy műtétre kerülő betegnél a rFVIIa a direkt thrombin-, és Xa-faktor inhibitor funkcionális antidótuma, és adjuváns TXA és PCC mellett az egyetlen alternatívát képezi, hogy a farmakológiailag facilitált thrombin képződés a terápiás vérszintű gátlószerrel kompetícióba kerülve semlegesíteni tudja azt (350). A hatásosság leggyakoribb mutatói az említett vizsgálatokban a perioperatív vérzés mennyisége, az idegen vér transzfúziójának szükségessége, az idegen vért kapott betegek aránya. Ezeknek a mutatóknak alapján pozitív eredményűek az esetbemutatások (355-358), a retrospektív adatelemzések (360, 361, 370), a propensity score vizsgálat (370), de ezeknek az eredményeknek a súlyát a vizsgálati elrendezés, és az esetleges publication bias csökkenti. Az áttekintett 3 terápiás PRCT mind pozitív eredményű volt a hatásosság transzfúzióval kapcsolatos kimeneteli mutatóiban (383-385), a 13 profilaktikus PRCT-ből 6 pozitív, 7 szerint nincs szignifikáns különbség a csoportok között.

Ezekből az egyikben májtranszplantáció során viszonylag alacsony target

fibrinogen szintről indultak, és tartottak fenn (1g/l-t) (378), egyben a szerzők a rFVIIa csecsemőkben gyorsabb clearance-nak tulajdonítják az elmaradt hatást (372), kettőben a betegek állapota, azon belül a coagulopatiájuk súlyossága valószínűleg nem tette volna indokolttá rFVIIa terápiás használatát (375, 380). A Cochrane adatbázison alapuló meta-analízis 16 profilaktikus PRCT eredményét veti össze, eszerint rVFIIa használata mellett a vérvesztés szignifikánsan csökkent (átlagos különbség: -297 ml 95 %CI -416 - -178 ml), és a vörösvérsejt transzfúzió is hasonlóképpen, szignifikánsan csökkent (átlagos különbség: -261 ml 95 %CI -367 - -154 ml). A meta-analízis 13 terápiás PRCT-t is azonosított és elemzett, eszerint a vérvesztés és transzfúzió nem változott szignifikánsan. Ebből a 13 PRCT-ből azonban 5 intracerebrális vérzéssel, 1 a Dengue lázzal, 1 az őssejttranszplantációval kapcsolatos, és nem perioperatív masszív vérzéssel és ellátásával (390). Egyéb kimeneteli mutatók közül pozitív volt a normalizálódott PT májbiopszia előtt (373), az ARDS gyakoriságának-, és a masszív transzfúzió incidenciájának csökkenése (384), a redo műtétek számának kevesbedése (382). A kimeneteli mutatókban egy negatív eredmény született, az egyik tanulmányban sebzárás hosszabbnak bizonyult rFVIIa alkalmazása után (372). A biztonságosság vizsgálata a szer esetleges thrombogén túlsúlya miatt a thromboemboliás szövődményekre koncentrál, hiszen egy nem elég súlyos koagulopátia thrombogén irányba eltolódva az artériák egyenetlen felszínén, plakk sérülés esetén, lokális alvadást indíthat el. Az egyik retrospektív adatgyűjtés arról számol be (360), hogy a rFVIIa csoportjukban szignifikánsan nagyobb volt a posztoperatív veseelégtelenség aránya, mint a kontrolcsoportban (23,1% vs. 5,6%, 49

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

p=0,005). Az adatok további elemzéséből azonban kiderül, hogy az intervenciós csoportban szignifikánsan nagyobb volt a preoperatív vese laesio aránya (26% vs. 11%, p=0,019). A propensity score vizsgálat szerint is magasabb volt a vese szövődmény aránya, itt azonban a rFVIIa csoporton belül a betegek szignifikánsan több vért kaptak, mikorra a rVFIIa adása mellett döntöttek (25 vörösvértest massza egység vs. 9, p=0,003) (370). Az általunk áttekintett 3 terápiás és 13 profilaktikus dupla vak PRCT erre vonatkozó kimeneteli mutatóikban; a vénás, illetve artériás thromboembóliában, stroke, veseszövődmény gyakoriságban nem találtak különbséget az intervenciós-, és a kontroll csoport között (372-385). A Cochrane adatbázison alapuló meta-analízis sem a profilaktikus, sem a terápiás PRCT esetében nem találta gyakoribbnak az összthromboemboliás szövődményeket a rFVIIa csoportban. Ha a Cochrane elemzés az összes tanulmányt egyben szemlélte, akkor sem volt különbség az előbbi paraméterben, a kardiovaszkuláris (coronaria) szövődményben, stroke incidenciában, a vénás thromboembolia gyakoriságban, de az artériás thromboembolia szignifikánsan gyakoribbnak bizonyult (RR:1,45 95% CI 1,02-2,05) (390). A rFVIIa biztonságosságára fókuszáló meta-analízis (35 PRCT, n=4468) szerint a vénás thromboembolia gyakorisága megegyezik az intervenciós-, és a kontroll csoport között, de az artériás okklúzió gyakoribb az rVFIIa csoportban (5,5% vs. 3,2%, OR:1,68 95 % CI 1,2-2,36), és ez idős korban, 65 év felett tovább nő (9,0% vs. 3,8%, OR:2,43 95 % CI 1,34-4,41). A gyógyszer dózisát folyamatosan változó kovariánsként szemlélve a dózis mértéke az artériás thromboembolisatio rizikója szempontjából szignifikánsnak bizonyult (p=0,02). Fontos ugyanakkor kiemelni, hogy amennyiben csak a perioperatív, nagytömegű vérvesztéssel és nagytömegű transzfúzióval járó 13 perioperatív PRCT-re fókuszálunk, és a nem-perioperatív alkalmazások eredményét (intracerebrális vérzés, Dengue láz, őssejttranszplantáció) ebben a kontextusban nem értékeljük, akkor az életveszélyes vérzések ellátása során az artériás thromboembolia rizikója rFVIIa alkalmazása mellett sem a szívsebészetben (OR:1,58 95%CI 0,47-5,34), sem a traumatológiában (OR:1,39 95%CI 0,69-2,77), sem súlyos májbetegségek ellátása során (OR:2,19 95%CI 0,89-5,42) nem bizonyult szignifikánsnak

(391). Egy multicentrikus, prospektív,

randomizált, placebo kontrollált fázis-III vizsgálat (CONTROL-Trial) szerint kritikusan súlyos traumás vérzéses betegeknél (n=560) sem volt gyakoribb a thromboemboliás szövődmények aránya (395). Összefoglalva, súlyos vérzést okozó trauma, kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés, és transzfúzió esetén a perioperatív szakaszban, ha a sebészi, aneszteziológiai, radiológiai eljárásokat kimerítettük, de a beteg véralvadása/vérvesztése nem áll helyre, akkor a rFVIIa ultima ratio alkalmazása segíthet. Az esetleges artériás okklúziós szövődmények kivédése miatt fokozottan kell figyelni az ebből a szempontból nagyobb rizikójú betegekre (idősek, ismert coronaria sclerosissal, 50

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

vagy frissen operált coronaria varratsorokkal). Ugyanakkor látni kell, hogy a rFVIIa kritikusan súlyos vérzések mellett, amikor a haemostasis nagymértékben károsodott, hatásos, sőt egyetlen eszközként hatásos. Ebben az állapotban már nem növeli az artériás okklúzió veszélyét (391), és szerv-, vagy életmentő lehet pl. szülészetben, traumatológiában, szívsebészetben, fiatal, vagy gyógyítható betegségben szenvedő betegekben! A döntést fenyegető masszív transzfúzió miatt kell meghozni, de kritériumának elérése előtt. Halogató magatartással már nem tudjuk betegünket a szöveti hypoxiás károsodás, és/vagy a masszív transzfúzió szövődményeitől megóvni. Ezért a súlyos, életet veszélyeztető perioperatív vérzésekben rFVIIa adásáról kellő időben meghozott döntés egyike azoknak, melyek egy perioperatív ellátó team alapos szaktudását, percre pontos adekvát gyakorlati munkáját, logisztikai és kommunikációs képességeit egyaránt dicsérik.

51

SZAKMAI IRÁNYELV Az

életveszélyes

perioperatív

Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása vérzések

magas

kockázatával

járó

elektív

a1

műtéti

beavatkozásokat olyan centrumba javasolt végezni, ahol ezek ellátására a megfelelő diagnosztikus és terápiás facilitások megtalálhatóak. Ajánlás: 1D Bizonyítottság: D Az életveszélyes perioperatív vérzések magas kockázatával járó elektív műtéti beavatkozások rizikóját a beteg veleszületett vagy szerzett elváltozásai, illetve a műtéti beavatkozás jellege adja. Fontosabb veleszületett véralvadási zavarok: Haemophilia-A és B (VIII-és IX-faktor hiány), von-Willebrandt betegség (thrombocyták adhéziója károsodik, és a thromboplastin plasma szintje csökken), Bernard-Soulier szindróma (thrombocyta adhézió zavar GP-Ib receptor defektus következtében) Glanzmann thrombasthenia (aggregáció károsodása GP-IIb-IIIa receptor hiba miatt). Fontosabb szerzett véralvadási zavarok: Vascularis vérzékenységhez vezet a collagen szintézis zavara (C-vitamin hiány, krónikus szteroid kezelés, Cushing szindróma, idős kor) vagy keringő immunkomplexek jelenléte szepszisben. Thrombocytopenia oka lehet fokozott destrukció (immunológiai az idiopathias- és a heparin indukálta thrombocytopenia, nem immunológiai a haemolyticus uraemiás szindróma) esetleg keringésből történő kirekesztődés (hypersplenia) és a csökkent szintézis (tumor, sugárterápia, cachexia). K-vitamin hiányában a VII-, II-, X-, IX- koagulációs faktorok szintézis utáni, K-vitaminmediált carboxilatioja zavart szenved, ezek a faktorok „inaktívak” maradnak, cholestasis, antibiotikum terápia, rosszul vezetett tartós parenterális táplálás, újszülöttkor (normális), kumarin terápia okozhatja. Krónikus májbetegségben a haemostatis zavara kevert, többnyire az alvadási zavar dominál, ritkán thrombosis hajlam, vagy erős fibrinolyticus aktivitás jelentkezhet. Társuló hypersplenia thrombocytopeniát okoz. Uraemiában a thrombocyta adhézió és aggregáció károsodik, a thrombocyta membrán defektusa miatt a vérlemezkék a koagulációs cascade facilitáló hatása elmarad. Cyanoticus betegeknél a thrombocytákon a GP-Ib receptorok száma csökken, az adhézió károsodik. Szepszisben, ha az a posztoperatív szakban alakul ki, pl. VILI miatt, az összekapcsolódó gyulladásos és alvadási folyamatok a beteget thromboticus irányba viszik, mert egyszerre nőnek a thromboticus és csökkennek az antithromboticus tendenciák. Az endothel sejtek endotoxin, illetve 52

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

gyulladásos mediátorok (IL1, TNFα) hatására III-faktort termelnek és bocsátanak a véráramba. IIIfaktort termelhetnek az aktiválódott macrophagok is bakteriális lipoploysaccharidok hatására. Jellemző az endothel sejtek PCR és TM down-regulációja (következményes csökkent antithromboticus aktivitással), és a selectinek up-regulációja (következményes thrombocyta adhézióval, és aktivációval). Az endothel sejtek PAI-1 szekréciója csökken, ezért csökken az EC fibrinolyticus aktivitása. A thrombocyták a gyulladásos mediátorok, PAF hatására akkumulálódnak a gyulladásos területen és a selectinekkel való kapcsolódás után adhéziójuk és aktivációjuk is kialakul. A plasma koagulációs apparátusa aktiválódik a keringésbe került III-faktor miatt. A folyamatot erősíti, ha az antithromboticus faktorok, ATIII, PC szintje csökken. A fibrinolysis is csökken, mert a PAI-1 szintje nő, és a thrombin szintje abszolút vagy relatív mértékben (TM downreguláció miatt) magas. A microthrombusok romló microcirculatiót, MOF-t eredményeznek. Ha eleve septicus beteg műtétre kerül pl. endocarditis miatt, akkor az alvadási egyensúly vérzékeny irányba tolódik el. Ennek oka a megelőző septicus állapotból fakadó consumptio, a műtét, vérzés kiváltotta alvadási képesség romlás, és a leukocyta aktiváció és sérülés. A vérbe került leukocytaelastase gátolja a thrombin keletkezését, elbontja a VIIa- VIIIa-, XIa-, XIIa-, XIIIa-, vW-faktort. A fibrinolysis erősödik. Az 2-antiplasmin, PAI-1, és a fibrinogen degradálódik. A folyamat a thromboticus-antithromboticus egyensúly eltolódását jelenti az utóbbi irányába (396-398). Fontosabb, vérzékenységet okozó farmakológiai haemostasis eltolódások műtétre kerülő betegeken: Az antikoagulánsok (kumarin, és heparin származékok, közvetlen thrombin inhibitorok és szelektív Xa gátlók) a plasma alvadási faktoraira hatnak, nem befolyásolják a thrombocyta adhéziót, az aktivációt azonban indirekt módon már igen, mert thrombin nincs jelen. A kumarin közvetett hatású antikoaguláns, mert a már kész alvadási faktorokra nem hat, ezért kell a hatás kialakuláshoz és megszűnéshez több nap. A heparin közvetlen hatású antikoaguláns, mert az ATIII-mal és a II-, X, IX, XI-, XII-faktor egyikével komplexet képez, és az intrinsic, valamint a közös alvadási utat gátolja. Alacsony-molekulasúlyú heparinok az ATIII-mal és a X-faktorral képeznek komplexet. A direkt thrombin inhibitor dabigatran és a Xa-faktor gátló rivaroxaban új típusú orális antikoaguláns (NOAC), melyek a kumarin származékok szűk terápiás szélessége, számos étel-, és gyógyszerkölcsönhatása és az élethosszig tartó szoros monitorozási kötelme miatt jelent meg. Ezek a szerek többé-kevésbé májban metabolizálódnak, vesén át ürülnek, 10-15 óra féléletidejűek, monitorozást nem igényelnek, jelen indikációjuk a nem-billentyű betegséghez kapcsolódó pitvarfibrilláció, és a csípő-, valamint térdprotézis utáni thromboembolia profilaxis. Hátrányuk viszont, hogy hatásukat 53

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

nem is lehet pontosan monitorozni, szinkron megemelkedett INR és aPTT jelezheti a magas vérszintet (dabigatran: INR > 1,2 s, aPTT > 60 s, rivaroxaban: INR > 1,2 s, aPTT > 50 s). Másik igen fontos hátrány, hogy nincs speciális antidotumuk akut vagy sürgető műtétnél, a gátló szerek eliminálására csak PCC-vel vagy rFVIIa-val farmakológiailag forszírozott szubsztrát (X-faktor és thrombin) képzés jelent reális alternatívát (345, 346, 349). Az antiaggregációs szerek elsődleges támadáspontja a vérlemezke aktiváció és aggregáció. Az aspirin a thrombocyta aktivációt gátolja, a cyclooxygenase irreverzibilis módosítása következtében az aggregáció gyenge lesz, mert az ASA a GP-IIb-IIIa receptor szabaddá válásának egyik igen fontos útját blokkolja le. P2Y12 receptor blokkolók az ADP mediált aggregációt gátolják, aspirinnel synergisták. A thrombocyta GP-IIb-IIIa receptor blokkolók az aggregációt gátolják. Az abciximab monoklonális antitest, a receptorhoz irreverzibilisen kötődik. A tirofiban, eptifibatide fibrinogén kompetitív antagonista, gátolja a híd kialakulását, az aggregációt (399-402). A nagyobb vérzés veszélyével járó elektív szív-, és érsebészeti, traumatológiai és ortopédiai, szülészeti peripartum beavatkozások feljebb említésre kerültek.

54

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátására vonatkozó nemzetközi vezérfonal, nemzeti irányelv mellé harmadik lépcsőként erre vonatkozó intézeti protokollok összeállítása javasolt. Ajánlás: 1C Bizonyítottság: C A gyakorlati gyógyító munka irányító elveinek háromszintű megjelenítése alkalmat ad az evidencia alapú gyógyítás és a helyi sajátságok ötvözésére. A lokális protokollok koncentráltan tartalmazzák az elvek mellett a gyakorlati információkat, pl. a helyi telefonos orvosi és asszisztensi, nővéri elérhetőségeket, ügyeleti sort, kapcsolattartás rendjét az osztályok és a Vérellátó Szolgálat között, a sürgős Véradói vércsoport meghatározás gyakorlatát, az allogén transzfúziós-, vagy farmakológiai készítmények tárolási helyét és sürgős rendelési módját, a sürgős laborvizsgálatok kérési és végrehajtási technikáját, az elérhető diagnosztikus, valamint betegszállító facilitásokat, a laboratóriumi és vérkészítmény transzporthoz szükséges segéderő elérhetőségét, a vér-, betegmelegítő eszközök működtetését, a rendelkezésre álló POC tesztek tréningezett kezelőjének elérhetőségét. A multidiszciplináris, és a szervezésben összefogott kezelési algoritmusok nélkül az életveszélyes perioperatív vérzéses betegek morbiditása/mortalitása nő (403), kialakításukkal, betartásukkal, és rendszeres revíziójukkal ezen betegek szakmailag, gazdaságilag sikeresebben kezelhetőek (404).

55

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

α

R

K

MA

CL

CT

CFT

MCF

LY

1. ábra.

56

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Masszív vérzés

MTP indítása

Sebészi terápia

Sebészi vérzés?


Invazív radiológiai terápia

Acidosist rendezni, alkalózist kerülni Hypothermiát csökenteni

Homeostasis kóros?

Ca2+ normalizálni Vérnyomást optimalizálni Hb szintet elégségessé tenni


Megfelelő terápia

PT, PTT >1,5x? Fibrinogén szint<1,5 g/l? Thromb.<50 000/ml?

PCC 20-40 IU/kg vagy FFP Fibrinogén 25-50-100 mg/kg vagy FFP Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg Mérlegelni rFVIIa adását


Ismételni a laborvizsgálatokat Ismételni MTP-t, vagy újrakezdés

Vérzés megáll 2. ábra

57

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Masszív vérzés Sebészi terápia

Sebészi vérzés?

Radiológiai terápia Acidosist, alkalózist kerülni

Homeostasis kóros?

Hypothermiát csökkenteni Ca2+ normalizálni


Vérnyomást optimalizálni Hb szintet elégségessé tenni

Megfelelő terápia EXTEM ML 100%: fulmináns fl. EXTEM ML 15-100%: súlyos fl. EXTEM/APTEM

EXTEM CT>APTEM CT: enyhe fl. EXTEM CFT>APTEM CFT: enyhe fl. EXTEM A10<25 mm: enyhe fl. EXTEM A10<40 mm

EXTEM/FIBTEM

FIBTEM A10<10 mm EXTEM A10<40 mm

EXTEM/FIBTEM

FIBTEM A10>10 mm


Fibrinogén 25-100 mg/tskg, vagy FFP Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg

EXTEM

EXTEM CT>80 s

PCC 20-40 IU/kg, vagy FFP


Mérlegelni rFVIIa adását

Diffúz vérzés

Vérzés megáll

3. ábra

58

SZAKMAI IRÁNYELV


Teszt neve

Kivitelezés

Prothrombin idő (PT)

Vizsgálandó plazmához: szöveti thromboplastin és Ca2+

Parciális thromboplastin idő (PTT)

Vizsgálandó plazmához: parciális thromboplastin és Ca++

Aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT)

Vizsgálandó plazmához: <30-35s parciális thromboplastin és Ca2+, valamint negatív töltésű felületi aktivátor

Véralvadási cascade intrinsic és közös útja

Fibrinogenszint

Thrombin

~ 3 g/l

Fibrinogen

150400 000/l

Thrombocyta szám

Thrombocyta szám

Normál érték 12 s, 100 %, INR:1

Diagnózis iránya Véralvadási cascade extrinsic és közös útja

<60 s

Véralvadási cascade intrinsic és közös útja

a1

Pozitív eredmény oka lehet Kumarinterápia, II-,VII-, X-, V-, I-faktor hiány, vérzés-hígulásfelhasználás, fibrindegradációs termékek Heparinterápia, alvadási faktor hiány, kivéve VII-faktor, vérzés-hígulásfelhasználás, fibrindegradációs termékek Heparinterápia, alvadási faktor hiány, kivéve VII-faktor, vérzés-hígulásfelhasználás, fibrindegradációs termékek Alacsony fibrinogen szint, vérzés-hígulásfelhasználás, heparin, fibrindegradációs termékek Vérzés-hígulásfelhasználás

3. táblázat.

59

SZAKMAI IRÁNYELV TEG ROTEM

R CT Clotting time

Jelentés

A mozgó komponens kitérésének kezdetéig eltelt idő.

Normál értékek: TEG 6-8 perc ROTEM/ 38-79 s EXTEM ROTEM/ 100-240 s INTEM ROTEM/ Mint EXTEM FIBTEM ROTEM/ Mint EXTEM APTEM Élettanilag Alvadási faktorok aktiválódása, thrombin formáció. Klinikailag

Az alvadási folyamat kezdete.


a1

K CFT Clot formation time 20 mm-s kitérés eléréséig eltelt idő.

 

MA MCF Maximum clot firmless

CL ML Maximum lysis

A kitérés kezdeti időpontjától húzott kitérésgörbe tangense (vízszintessel bezárt szöge).

A kitérés maximális amplitúdója.

A kitérés amplitúdója az MA/MCF arányában 1 óra múlva.

4-6 perc 34-159 s

50-60o 63-83o

50-60 mm 50-72 mm

<7% 15 %

30-110 s

70-83o

50-72 mm

15 %

9-25 mm

Mint EXTEM

Mint EXTEM

Mint EXTEM

Alvadék további stabilizációja. Fibrinogén és thrombocyta szám-, funkció függő.

Fibrinolysis dinamikája.

Az alvadék viszkoelasztikus erőssége („alvadék minőség”). Stabil alvadék

Alvadék oldódása.

Mint Mint EXTEM EXTEM Mint Mint EXTEM EXTEM Alvadási faktorok amplifikációja, a fibrin polimerizáció dinamikája, a fibrinháló stabilizációja. Thrombocyta és a thromboplastin függő. Alvadék kialakulása és stabilizációja.

Alvadékképződés

Fibrinolysis

4. táblázat.

60

SZAKMAI IRÁNYELV Rotem vizsgálat típusa


a1

EXTEM

Haemostasis befolyásolására ROTEM a vizsgált mintához adott szer paraméter Thromboplastin (v.ö. PI) CT

Vizsgálat fókusza, illetve kérdés iránya Extrinsic út zavara?

INTEM

-

CT

Intrinsic út zavara?

EXTEM vs. INTEM

EXTEM: thromboplastin INTEM: -

CFT

FIBTEM vs. EXTEM

FIBTEM: cytochalasin EXTEM: thromboplastin

APTEM vs. EXTEM

APTEM: aprotinin EXTEM: thromboplastin

10 percnél leolvasott amplitúdó (A10) CT, CFT, A10, ML

Fibrinogen és/vagy thrombocyta zavara? (Diagnosztikus erre a kettőre.) Ha igen, fibrinogén vagy thrombocyta szám/működés zavara? (Diff. dg.) Fibrinolysis van-e? Fibrinolysis súlyossága?

5. táblázat.

61

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Ábramagyarázat.

1. ábra. A viszkoelasztikus POC tesztek főbb numerikus paraméterei. Maximális amplitúdó (MA vagy maxi malis alvadék erősség (MCF) mellett/idején az alvadékot strukturálisan 75% thrombocyta és 25 % fibrin alkotja. 2. ábra. Tradícionális laboratóriumi illetve bedside eszközökkel végzett véralvadás monitorozás életveszélyes perioperatív vérzések ellátása kapcsán (fl: fibrinolysis). 3. ábra. Viszkoelasztikus POC tesztek segítségével kivitelezett korai célvezérelt koagulopátia monitorozás életveszélyes perioperatív vérzések kezelése során (fl: fibrinolysis). 1. táblázat. Az irányelv ajánlásainak felsorolása. 2. táblázat. A bizonyítékok és az ajánlások jelen ajánlásban használt jellemzése. 3. táblázat. A perioperatív időszakban használt véralvadásra irányuló hagyományos tesztek (CT: clotting time, CFT: Clot formation time, mm-s kitérésnél a kitérés tangense, MCF: Maximum clot firmless, ML: Maximum lysis. 4. táblázat. Különféle alvadásra ható járulékos szer mellett végzett ROTEM vizsgálatok jelentése, élettani és klinikai célpontjaik és értékelésük. (A10: alvadék erősségének amplitúdója 10 perc után) 5. táblázat. A ROTEM haemostasisra ható szer-specifikus küvettáival elvégezhető diagnosztikai, és differenciál-diagnosztikai lépések

62

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

V. AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSA Ellátórendszer szintjeinek kompetenciája (sz.e. licence, akkreditáció), kapacitása Az életveszélyes perioperatív, peripartum, csontvelő transzplantáció, illetve trauma által előidézett vérzések akut ellátását biztosítani kell az egészségügyi ellátás minden szintjén. A nagy vérzési rizikóval járó elektív beavatkozásokat azonban olyan centrumba javasolt a beavatkozás előtt küldeni, ahol ezen ellátás tárgyi és tapasztalati feltételei megvannak. Speciális tárgyi feltételek, szervezési kérdések Az életveszélyes perioperatív vérzések aneszteziológia és intenzív terápiás ellátása többnyire a műtők is intenzív osztályok felépítési és működési egységéhez kötött. Az ellátás jellemzően multidiszciplináris team munka, ahol az aneszteziológus és intenzív terápeuta a manuális szakmák képviselőivel, hematológusokkal, a haemostasis szakembereivel, az Országos Vérellátó Szolgálat munkatársaival, Laboratóriumi kollégákkal szorosan együttműködve dolgozik. Az életveszélyes perioperatív vérzések gyakorlati ellátása komoly tárgyi tudást, pszichés és fizikai állóképességet igénylő feladat, kiélezett helyzetben, komoly logisztikai és szervező munkával terhelve kell gyors döntést hozni, amelyek alapjaiban befolyásolják a mortalitási, rövid és hosszú távú morbiditási eseményeket (az „egyén sorsát”), és ezek rövid és hosszú távú költségvonzatait (az „ellátórendszer sorsát”).

Az

életveszélyes

perioperatív

vérzések

gyakorlati

ellátása

súlyával

ellentétben

Magyarországon ugyanakkor jelentős problémákkal küszködik! A haemostasis akut zavarának monitorozási gyakorlata lényegesen alulmarad egy életveszélyes kórképben elvárt, és az aneszteziológiába és intenzív terápiában más szervrendszerek kezelésében természetszerűleg alkalmazott szintnél. Ezekben az esetekben csak point-of-care technika alkalmas, akár tradicionális akár viszkoelasztikus tesztekről van szó, és ezek elérhetősége jelenleg nem megfelelő. A terápiás lehetőségek pedig a gyakorlatban az allogén transzfúziós készítmények tömeges, adott esetben kellően át sem gondolt alkalmazásáról szólnak, a farmakológiai készítmények hátérbe szorulnak. Ennek oka többes: az említett, megfelelő, prompt bedside diagnosztika hiánya, a nem megfelelő átjárhatóság az intézetek költségvetésében a transzfúziós készítmények és az alvadásaktív 63

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

farmakológiai készítmények pénzügyi allokációs pontjai között, és nehezen változó gyakorlat.

64

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Beteg egészségügyi tájékozottsága, szociális és kulturális körülményei, egyéni elvárásai A perioperatív diffúz vérzések gyakran traumatológiában, szülészetben, szívsebészetben alakulnak ki, a betegek nem is „betegek”, vagy nem gyógyíthatatlan betegségben szenvednek, és ezekben az esetekben egy esetleges szervvesztés (a szülészetben), vagy a beteg elvesztése rendkívül nagy lelki teher a beteg környezetének, és az ellátó személyzetnek és a társadalomnak egyaránt. Betegtájékoztató, oktatási anyagok A transzfúzió lehetőségét, illetve esélyét a tervezett műtét előtt a preoperatív vizit és/vagy a premedikációkor el kell magyarázni a betegnek, és írásos beleegyezését kérni. Életmentő, akut beavatkozások, és hitbéli okokra hivatkozó transzfúzió-elutasítással kapcsolatban az irányelv az érvényes jogszabályokra utal. Ha a lege artis vérzéscsillapítás eszközei kimerültek, a beteg életét csak rFVIIa off label alkalmazásával lehet megmenteni, akkor megfelelő tájékoztatás után ehhez is kell a beteg beleegyezése: ha elektíve várható nagyobb vérzés, akkor megfelelő felvilágosítás után meg kell szerezni a beteg írásos preoperatív beleegyezését, ha a vérzés váratlan volt, akkor pedig a gyógyszer alkalmazása után. A két scenarióról alább két beteg-beleegyező tervezetet mellékelünk.

Az ajánlások alkalmazásának mutatói, audit kritériumok A szakmai irányelv alkalmazását az évenkénti statisztikai jelentések alapján lehet nyomon követni.

65

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Beteg beleegyező nyilatkozata Alulírott, (név, születési hely, idő) kijelentem, hogy kezelőorvosom (név, pecsétszám, szakorvosi képesítése/i, egészségügyi szolgáltató megnevezése) tájékoztatott arról, hogy a tervezett szívműtét alatt kialakulhat olyan állapot, mely esetében életmentő jelleggel kell alkalmazni „indikáción túli gyógyszerrendelésnek” minősülően vérzéscsillapító szert. A tájékoztatás alapján megértettem, hogy 

lehetséges állapotom kezelésére rendelkezésre áll a …………………….. nevű gyógyszer, aminek jelen alkalmazása azonban indikáción túli gyógyszerrendelésnek minősül, tekintettel arra, hogy a …………………………. gyógyszer alkalmazási előírásában foglaltaktól eltérően szerepel a javallat,



mit jelent az indikáción túli gyógyszerrendelés,



a rendelkezésre álló szakirodalmi adatok alapján milyen előnye és terápiás haszna lehet a ……………………………….. gyógyszerrel indikáción túl történő kezelésnek,



a

………………………..……..gyógyszer

indikáción

túli

alkalmazása

milyen

kockázatokkal, következményekkel, mellékhatásokkal járhat. A fenti tájékoztatást követően önként, befolyástól mentesen hozzájárulok a ………………….. gyógyszer indikáción kívüli alkalmazásához. Hozzájárulásomat bármikor, szóban vagy írásban, indokolás nélkül visszavonhatom. A műtét után, kezelőorvosom bemutatja számomra az Országos Gyógyszerészeti Intézet utólagos engedélyét, ha az érintett gyógyszer alkalmazására szükség volt. Dátum (év/hó/nap/óra/perc)

Beteg neve:

Beteg születési helye, ideje:

Beteg aláírása …………………………………………. Kezelőorvos neve:

Kezelőorvos pecsétszáma:

Egészségügyi szolgáltató megnevezése Kezelőorvos aláírása

…………………….

66

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Alkalmazás utólagos elfogadása

Alulírott, (név, születési hely, idő) kijelentem, hogy kezelőorvosom (név, pecsétszám, egészségügyi szolgáltató megnevezése) tájékoztatott arról, hogy a szívműtét alkalmával szükségessé vált a ……………… gyógyszer alkalmazása, és bemutatta számomra az Országos Gyógyszerészeti Intézet utólagos engedélyét

Dátum (év/hó/nap/óra/perc)

Beteg neve: Beteg születési helye, ideje: Beteg aláírása ………………………………………….

Kezelőorvos neve: Kezelőorvos pecsétszáma: Egészségügyi szolgáltató megnevezése Kezelőorvos aláírása

……………………. 67

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

VI. IRODALOM Felhasznált külföldi irányelvek

11.

12.

53.

66.

83.

85.

90.

91. 94. 127. 206.

Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM, Phillips B, Raskob G, Lewis SZ, Schunemann H. Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: Report from an american college of chest physicians task force. Chest 2006; 129:174-181. Guyatt G, Schunemann HJ, Cook D, Jaeschke R, Pauker S. Applying the grades of recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: The seventh accp conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126:179S-187S. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Hunt BJ, Komadina R, Nardi G, Neugebauer E, Ozier Y, Riddez L, Schultz A, Stahel PF, Vincent JL, Spahn DR, Task Force for Advanced Bleeding Care in T. Management of bleeding following major trauma: An updated european guideline. Critical care 2010; 14:R52. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Brown JR, Despotis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, Song HK, Clough ER, Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood T, Shore-Lesserson LJ, Goodnough LT, Mazer CD, Shander A, Stafford-Smith M, Waters J, International Consortium for Evidence Based P, Baker RA, Dickinson TA, FitzGerald DJ, Likosky DS, Shann KG. 2011 update to the society of thoracic surgeons and the society of cardiovascular anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelines. The Annals of thoracic surgery 2011; 91:944-982. Carson JL, Grossman BJ, Kleinman S, Tinmouth AT, Marques MB, Fung MK, Holcomb JB, Illoh O, Kaplan LJ, Katz LM, Rao SV, Roback JD, Shander A, Tobian AA, Weinstein R, Swinton McLaughlin LG, Djulbegovic B, Clinical Transfusion Medicine Committee of the A. Red blood cell transfusion: A clinical practice guideline from the aabb*. Annals of internal medicine 2012; 157:49-58. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA, 2nd, Haan CK, Royston BD, Bridges CR, Higgins RS, Despotis G, Brown JR, Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood T, Spiess BD, Shore-Lesserson L, Stafford-Smith M, Mazer CD, Bennett-Guerrero E, Hill SE, Body S. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: The society of thoracic surgeons and the society of cardiovascular anesthesiologists clinical practice guideline. The Annals of thoracic surgery 2007; 83:S27-86. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood T, Adjuvant T. Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: An updated report by the american society of anesthesiologists task force on perioperative blood transfusion and adjuvant therapies. Anesthesiology 2006;105:198-208. Soni N. British consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients (giftasup): Cassandra's view. Anaesthesia 2009;64:235-238. British consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients. http://www.bapen.org.uk/pdfs/ bapen_pubs/giftasup.pdf; 2011. Practice guidelines for blood component therapy: A report by the american society of anesthesiologists task force on blood component therapy. Anesthesiology 1996; 84:732-747. Fries D, Innerhofer P, Perger P, Gutl M, Heil S, Hofmann N, Kneifel W, Neuner L, Pernerstorfer T, Pfanner G, Schochl H, Ziegler B, Kolblinger C, Kozek-Langenecker S. [coagulation management in trauma-related massive bleeding. - recommendations of the

68

SZAKMAI IRÁNYELV

220.

221. 222.

224.

258. 259.

333. 392.


a1

task force for coagulation (agpg) of the austrian society of anesthesiology, resuscitation and intensive care medicine (ogari)]. Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmerztherapie : AINS 2010; 45:552-561. Grafstein E, Innes G. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children: An emergency physician's overview of the 1997 canadian blood transfusion guidelines. Part 2: Plasma transfusion and infectious risk. The Journal of emergency medicine 1998; 16:239-241. Stainsby D, MacLennan S, Hamilton PJ. Management of massive blood loss: A template guideline. British journal of anaesthesia 2000; 85:487-491. ASoBTA. NHaMRCN. Clinical practice guidelines on the use of blood components (red blood cells, platelets, fresh frozen plasma and cryoprecipitate). Available at: http://www.nhmrc.health.gov.au2002; 2002. Cotton BA, Jerome R, Collier BR, Khetarpal S, Holevar M, Tucker B, Kurek S, Mowery NT, Shah K, Bromberg W, Gunter OL, Riordan WP, Jr., Eastern Association for the Surgery of Trauma Practice Parameter Workgroup for Prehospital Fluid R. Guidelines for prehospital fluid resuscitation in the injured patient. The Journal of trauma 2009; 67:389402. Platelet transfusion therapy. National institutes of health consensus conference. Transfusion medicine reviews 1987; 1:195-200. Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Gordini G, Stahel PF, Hunt BJ, Komadina R, Neugebauer E, Ozier Y, Riddez L, Schultz A, Vincent JL, Rossaint R, Task Force for Advanced Bleeding Care in T. Management of bleeding following major trauma: A european guideline. Critical care 2007; 11:R17. A thromboemboliák kezelése és megelőzése. Egészségügyi Közlöny 2007;1. Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR. Recommendations on the use of recombinant activated factor vii as an adjunctive treatment for massive bleeding--a european perspective. Critical care 2006; 10:R120.

Felhasznált tudományos közlemények

1.

2.

3.

4. 5. 6.

7. 8.

Malone DL, Dunne J, Tracy JK, Putnam AT, Scalea TM, Napolitano LM: Blood transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J Trauma 2003; 54:898-905. Vivacqua A, Koch CG, Yousuf AM, Nowicki ER, Houghtaling PL, Blackstone EH, Sabik JF, 3rd: Morbidity of bleeding after cardiac surgery: is it blood transfusion, reoperation for bleeding, or both? Ann Thorac Surg 2011; 91:1780-1790. Aronson D, Dann EJ, Bonstein L, Blich M, Kapeliovich M, Beyar R, Markiewicz W, Hammerman H: Impact of red blood cell transfusion on clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2008; 102:115-119. Christensen MC, Krapf S, Kempel A, von Heymann C: Costs of excessive postoperative hemorrhage in cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138:687-693. Marik PE, Corwin HL: Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a systematic review of the literature. Crit Care Med 2008; 36:2667-2674. Murphy GJ, Reeves BC, Rogers CA, Rizvi SI, Culliford L, Angelini GD: Increased mortality, postoperative morbidity, and cost after red blood cell transfusion in patients having cardiac surgery. Circulation 2007; 116:2544-2552. Sullivan MT, Cotten R, Read EJ, Wallace EL: Blood collection and transfusion in the United States in 2001. Transfusion 2007; 47:385-394. AHRQ HCUP report. http://www.hcup-us.ahrq.gov./reports; 2009. 69

SZAKMAI IRÁNYELV 9. 10.

11.

12.

13. 14.

15.

16. 17.

18.

19. 20.

21. 22. 23.

24. 25.

26. 27.


a1

http://www.hhs.gov/ophs/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf. Jambor C, Bremerich D, Moritz A, Seifried E, Zwissler B: [Management of hemostasis disorders after extracorporeal circulation. A clinical therapy algorithm]. Anaesthesist 2008; 57:374-381. Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM, Phillips B, Raskob G, Lewis SZ, Schunemann H: Grading strength of recommendations and quality of evidence in clinical guidelines: report from an american college of chest physicians task force. Chest 2006; 129:174-181. Guyatt G, Schunemann HJ, Cook D, Jaeschke R, Pauker S: Applying the grades of recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:179S-187S. Frymann MA: Flowcharting the process. Albany: Delmar; 2002. Martinowitz U, Michaelson M, Israeli Multidisciplinary r FTF: Guidelines for the use of recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli Multidisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3:640-648. Holcomb JB, Wade CE, Michalek JE, Chisholm GB, Zarzabal LA, Schreiber MA, Gonzalez EA, Pomper GJ, Perkins JG, Spinella PC, et al: Increased plasma and platelet to red blood cell ratios improves outcome in 466 massively transfused civilian trauma patients. Ann Surg 2008; 248:447-458. Lynn M, Jeroukhimov I, Klein Y, Martinowitz U: Updates in the management of severe coagulopathy in trauma patients. Intensive Care Med 2002; 28 Suppl 2:S241-247. Aucar JA, Norman P, Whitten E, Granchi TS, Liscum KR, Wall MJ, Mattox KL: Intraoperative detection of traumatic coagulopathy using the activated coagulation time. Shock 2003; 19:404-407. Ungerstedt JS, Grenander A, Bredbacka S, Blomback M: Clotting onset time may be a predictor of outcome in human brain injury: a pilot study. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15:13-18. Hulka F, Mullins RJ, Frank EH: Blunt brain injury activates the coagulation process. Arch Surg 1996; 131:923-927; discussion 927-928. Cosgriff N, Moore EE, Sauaia A, Kenny-Moynihan M, Burch JM, Galloway B: Predicting life-threatening coagulopathy in the massively transfused trauma patient: hypothermia and acidoses revisited. J Trauma 1997; 42:857-861; discussion 861-852. Enderson BL, Chen JP, Robinson R, Maull KI: Fibrinolysis in multisystem trauma patients. J Trauma 1991; 31:1240-1246. Rohrer MJ, Natale AM: Effect of hypothermia on the coagulation cascade. Crit Care Med 1992; 20:1402-1405. Scharbert G, Kalb M, Marschalek C, Kozek-Langenecker SA: The effects of test temperature and storage temperature on platelet aggregation: a whole blood in vitro study. Anesth Analg 2006; 102:1280-1284. Valeri CR, Feingold H, Cassidy G, Ragno G, Khuri S, Altschule MD: Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction. Ann Surg 1987; 205:175-181. Pina-Cabral JM, Ribeiro-da-Silva A, Almeida-Dias A: Platelet sequestration during hypothermia in dogs treated with sulphinpyrazone and ticlopidine--reversibility accelerated after intra-abdominal rewarming. Thromb Haemost 1985; 54:838-841. Yoshihara H, Yamamoto T, Mihara H: Changes in coagulation and fibrinolysis occurring in dogs during hypothermia. Thromb Res 1985; 37:503-512. Engstrom M, Schott U, Romner B, Reinstrup P: Acidosis impairs the coagulation: A thromboelastographic study. J Trauma 2006; 61:624-628.

70

SZAKMAI IRÁNYELV 28.

29. 30.

31. 32.

33. 34.

35.

36.

37. 38. 39.

40.

41. 42. 43.

44. 45. 46.


a1

Quaknine-Orlando B, Samama CM, Riou B, Bonnin P, Guillosson JJ, Beaumont JL, Coriat P: Role of the hematocrit in a rabbit model of arterial thrombosis and bleeding. Anesthesiology 1999; 90:1454-1461. Peyrou V, Lormeau JC, Herault JP, Gaich C, Pfliegger AM, Herbert JM: Contribution of erythrocytes to thrombin generation in whole blood. Thromb Haemost 1999; 81:400-406. Iwata H, Kaibara M, Dohmae N, Takio K, Himeno R, Kawakami S: Purification, identification, and characterization of elastase on erythrocyte membrane as factor IXactivating enzyme. Biochem Biophys Res Commun 2004; 316:65-70. Grant PJ: Hormonal regulation of the acute haemostatic response to stress. Blood Coagul Fibrinolysis 1990; 1:299-306. Harker LA, Malpass TW, Branson HE, Hessel EA, 2nd, Slichter SJ: Mechanism of abnormal bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass: acquired transient platelet dysfunction associated with selective alpha-granule release. Blood 1980; 56:824834. Weinstein M, Ware JA, Troll J, Salzman E: Changes in von Willebrand factor during cardiac surgery: effect of desmopressin acetate. Blood 1988; 71:1648-1655. Reed RL, 2nd, Ciavarella D, Heimbach DM, Baron L, Pavlin E, Counts RB, Carrico CJ: Prophylactic platelet administration during massive transfusion. A prospective, randomized, double-blind clinical study. Ann Surg 1986; 203:40-48. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, Schultz MJ, Levi M, Mackersie RC, Pittet JF: Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis. J Trauma 2008; 64:1211-1217; discussion 1217. Bolliger D, Szlam F, Levy JH, Molinaro RJ, Tanaka KA: Haemodilution-induced profibrinolytic state is mitigated by fresh-frozen plasma: implications for early haemostatic intervention in massive haemorrhage. Br J Anaesth 2010; 104:318-325. Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM: Hemostatic factors and replacement of major blood loss with plasma-poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995; 81:360-365. Emeis JJ: Regulation of the acute release of tissue-type plasminogen activator from the endothelium by coagulation activation products. Ann N Y Acad Sci 1992; 667:249-258. Margaglione M, Cappucci G, d'Addedda M, Colaizzo D, Giuliani N, Vecchione G, Mascolo G, Grandone E, Di Minno G: PAI-1 plasma levels in a general population without clinical evidence of atherosclerosis: relation to environmental and genetic determinants. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:562-567. Wettstein P, Haeberli A, Stutz M, Rohner M, Corbetta C, Gabi K, Schnider T, Korte W: Decreased factor XIII availability for thrombin and early loss of clot firmness in patients with unexplained intraoperative bleeding. Anesth Analg 2004; 99:1564-1569. Spahn DR, Rossaint R: Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J Anaesth 2005; 95:130-139. Hess JR, Lawson JH: The coagulopathy of trauma versus disseminated intravascular coagulation. J Trauma 2006; 60:S12-19. Mahla E, Lang T, Vicenzi MN, Werkgartner G, Maier R, Probst C, Metzler H: Thromboelastography for monitoring prolonged hypercoagulability after major abdominal surgery. Anesth Analg 2001; 92:572-577. Pfliegler G: Véralvadási zavarok a perioperatív szakban. Budapest: Medicina; 2009. Lawson JH, Murphy MP: Challenges for providing effective hemostasis in surgery and trauma. Semin Hematol 2004; 41:55-64. Frith D, Goslings JC, Gaarder C, Maegele M, Cohen MJ, Allard S, Johansson PI, Stanworth S, Thiemermann C, Brohi K: Definition and drivers of acute traumatic coagulopathy: clinical and experimental investigations. J Thromb Haemost 2010; 8:1919-1925.

71

SZAKMAI IRÁNYELV 47. 48. 49.

50.

51.

52. 53.

54. 55.

56. 57. 58.

59. 60. 61.

62. 63.

64.

65. 66.


a1

Organisation WH: Cause-specific mortality and morbidity. http://www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS09_Table2.pdf.; 2009. Mikhail J: The trauma triad of death: hypothermia, acidosis, and coagulopathy. AACN Clin Issues 1999; 10:85-94. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, Matthay MA, Mackersie RC, Pittet JF: Acute traumatic coagulopathy: initiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann Surg 2007; 245:812-818. Cohen MJ, Brohi K, Ganter MT, Manley GT, Mackersie RC, Pittet JF: Early coagulopathy after traumatic brain injury: the role of hypoperfusion and the protein C pathway. J Trauma 2007; 63:1254-1261. Schochl H, Frietsch T, Pavelka M, Jambor C: Hyperfibrinolysis after major trauma: differential diagnosis of lysis patterns and prognostic value of thrombelastometry. J Trauma 2009; 67:125-131. Lier H, Krep H, Schochl H: [Coagulation management in the treatment of multiple trauma]. Anaesthesist 2009; 58:1010-1026. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Hunt BJ, Komadina R, Nardi G, Neugebauer E, et al: Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010; 14:R52. Cothren CC, Moore EE, Hedegaard HB, Meng K: Epidemiology of urban trauma deaths: a comprehensive reassessment 10 years later. World J Surg 2007; 31:1507-1511. Maegele M, Lefering R, Yucel N, Tjardes T, Rixen D, Paffrath T, Simanski C, Neugebauer E, Bouillon B, Society AGPotGT: Early coagulopathy in multiple injury: an analysis from the German Trauma Registry on 8724 patients. Injury 2007; 38:298-304. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T: Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 54:1127-1130. MacLeod JB, Lynn M, McKenney MG, Cohn SM, Murtha M: Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Trauma 2003; 55:39-44. Kauvar DS, Lefering R, Wade CE: Impact of hemorrhage on trauma outcome: an overview of epidemiology, clinical presentations, and therapeutic considerations. J Trauma 2006; 60:S3-11. World Health Organisation: cause-specific mortality and morbidity. Johansson PI, Solbeck S, Genet G, Stensballe J, Ostrowski SR: Coagulopathy and hemostatic monitoring in cardiac surgery: an update. Scand Cardiovasc J 2012; 46:194-202. Wong RK, Sleep JR, Visner AJ, Raasch DJ, Lanza LA, DeValeria PA, Torloni AS, Arabia FA: Thrombography reveals thrombin generation potential continues to deteriorate following cardiopulmonary bypass surgery despite adequate hemostasis. J Extra Corpor Technol 2011; 43:19-25. Besser MW, Klein AA: The coagulopathy of cardiopulmonary bypass. Crit Rev Clin Lab Sci 2010; 47:197-212. Zisman E, Eden A, Shenderey A, Meyer G, Balagula M, Ammar R, Pizov R: The effect of acute autologous blood transfusion on coagulation dysfunction after cardiopulmonary bypass. Eur J Anaesthesiol 2009; 26:868-873. Singh AK, Stearns G, Maslow A, Feng WC, Schwartz C: Redo sternotomy for cardiac reoperations using peripheral heparin-bonded cardiopulmonary bypass circuits without systemic heparinization: technique and results. J Cardiothorac Vasc Anesth 2011; 25:347352. Trowbridge C, Stammers A, Klayman M, Brindisi N, Woods E: Characteristics of uncontrolled hemorrhage in cardiac surgery. J Extra Corpor Technol 2008; 40:89-93. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Brown JR, Despotis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, Song HK, Clough ER, Society of

72

SZAKMAI IRÁNYELV

67.

68. 69.

70. 71.

72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83.

84. 85.

86.


a1

Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood T, et al: 2011 update to the Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelines. Ann Thorac Surg 2011; 91:944-982. Leduc D, Senikas V, Lalonde AB, Ballerman C, Biringer A, Delaney M, Duperron L, Girard I, Jones D, Lee LS, et al: Active management of the third stage of labour: prevention and treatment of postpartum hemorrhage. J Obstet Gynaecol Can 2009; 31:980-993. Lalonde A, Daviss BA, Acosta A, Herschderfer K: Postpartum hemorrhage today: ICM/FIGO initiative 2004-2006. Int J Gynaecol Obstet 2006; 94:243-253. Levy JH, Dutton RP, Hemphill JC, 3rd, Shander A, Cooper D, Paidas MJ, Kessler CM, Holcomb JB, Lawson JH, Hemostasis Summit P: Multidisciplinary approach to the challenge of hemostasis. Anesth Analg 2010; 110:354-364. Combs CA, Murphy EL, Laros RK, Jr.: Factors associated with postpartum hemorrhage with vaginal birth. Obstet Gynecol 1991; 77:69-76. Magann EF, Evans S, Hutchinson M, Collins R, Lanneau G, Morrison JC: Postpartum hemorrhage after cesarean delivery: an analysis of risk factors. South Med J 2005; 98:681685. Kominiarek MA, Kilpatrick SJ: Postpartum hemorrhage: a recurring pregnancy complication. Semin Perinatol 2007; 31:159-166. Berg CJ, Callaghan WM, Syverson C, Henderson Z: Pregnancy-related mortality in the United States, 1998 to 2005. Obstet Gynecol 2010; 116:1302-1309. Wilkinson H, Trustees, Medical A: Saving mothers' lives. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. BJOG 2011; 118:1402-1403; discussion 1403-1404. Maternal mortality in 2000: estimates developed by WHO, UNICEF and UNFPA. . 2004. World Health Report. Make every mother and child count. World Health Organization. . 2005. Dwyre DM, Fernando LP, Holland PV: Hepatitis B, hepatitis C and HIV transfusiontransmitted infections in the 21st century. Vox Sang 2011; 100:92-98. Buddeberg F, Schimmer BB, Spahn DR: Transfusion-transmissible infections and transfusion-related immunomodulation. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2008; 22:503-517. Lindholm PF, Annen K, Ramsey G: Approaches to minimize infection risk in blood banking and transfusion practice. Infect Disord Drug Targets 2011; 11:45-56. Candotti D, Allain JP: Transfusion-transmitted hepatitis B virus infection. J Hepatol 2009; 51:798-809. Miskovics E: Transzfúziós szabályzat. . Budapest; 2008. Goodnough LT, Shander A, Brecher ME: Transfusion medicine: looking to the future. Lancet 2003; 361:161-169. Carson JL, Grossman BJ, Kleinman S, Tinmouth AT, Marques MB, Fung MK, Holcomb JB, Illoh O, Kaplan LJ, Katz LM, et al: Red blood cell transfusion: a clinical practice guideline from the AABB*. Ann Intern Med 2012; 157:49-58. Geisen C, Schmidt M, Klarmann D, Schuttrumpf J, Muller MM, Seifried E: [Blood--a special resource]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2012; 47:398-407. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Ferraris SP, Saha SP, Hessel EA, 2nd, Haan CK, Royston BD, Bridges CR, Higgins RS, Despotis G, et al: Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline. Ann Thorac Surg 2007; 83:S27-86. Gilliss BM, Looney MR, Gropper MA: Reducing noninfectious risks of blood transfusion. Anesthesiology 2011; 115:635-649.

73


88.

89.

90.

91. 92. 93. 94. 95. 96.

97.

98. 99.

100. 101.

102.

103.

104.


a1

Blumberg N, Heal JM, Cowles JW, Hicks GL, Jr., Risher WH, Samuel PK, Kirkley SA: Leukocyte-reduced transfusions in cardiac surgery results of an implementation trial. Am J Clin Pathol 2002; 118:376-381. van de Watering LM, Hermans J, Houbiers JG, van den Broek PJ, Bouter H, Boer F, Harvey MS, Huysmans HA, Brand A: Beneficial effects of leukocyte depletion of transfused blood on postoperative complications in patients undergoing cardiac surgery: a randomized clinical trial. Circulation 1998; 97:562-568. Bilgin YM, van de Watering LM, Eijsman L, Versteegh MI, Brand R, van Oers MH, Brand A: Double-blind, randomized controlled trial on the effect of leukocyte-depleted erythrocyte transfusions in cardiac valve surgery. Circulation 2004; 109:2755-2760. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood T, Adjuvant T: Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood Transfusion and Adjuvant Therapies. Anesthesiology 2006; 105:198-208. Soni N: British Consensus Guidelines on Intravenous Fluid Therapy for Adult Surgical Patients (GIFTASUP): Cassandra's view. Anaesthesia 2009; 64:235-238. Pearse RM, Ackland GL: Perioperative fluid therapy. BMJ 2012; 344:e2865. Corcoran T, Rhodes JE, Clarke S, Myles PS, Ho KM: Perioperative fluid management strategies in major surgery: a stratified meta-analysis. Anesth Analg 2012; 114:640-651. British Consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients. http://www.bapen.org.uk/pdfs/ bapen_pubs/giftasup.pdf; 2011. Wakim KG: "Normal" 0.9 per cent salt solution is neither "normal" nor physiological. JAMA 1970; 214:1710. Wilkes NJ, Woolf R, Mutch M, Mallett SV, Peachey T, Stephens R, Mythen MG: The effects of balanced versus saline-based hetastarch and crystalloid solutions on acid-base and electrolyte status and gastric mucosal perfusion in elderly surgical patients. Anesth Analg 2001; 93:811-816. Williams EL, Hildebrand KL, McCormick SA, Bedel MJ: The effect of intravenous lactated Ringer's solution versus 0.9% sodium chloride solution on serum osmolality in human volunteers. Anesth Analg 1999; 88:999-1003. Chappell D, Jacob M, Hofmann-Kiefer K, Conzen P, Rehm M: A rational approach to perioperative fluid management. Anesthesiology 2008; 109:723-740. Kiraly LN, Differding JA, Enomoto TM, Sawai RS, Muller PJ, Diggs B, Tieu BH, Englehart MS, Underwood S, Wiesberg TT, Schreiber MA: Resuscitation with normal saline (NS) vs. lactated ringers (LR) modulates hypercoagulability and leads to increased blood loss in an uncontrolled hemorrhagic shock swine model. J Trauma 2006; 61:57-64. Krausz MM: Controversies in shock research: hypertonic resuscitation--pros and cons. Shock 1995; 3:69-72. Scherer R, Giebler R, Kampe S, Kox WJ: Effects of hypertonic saline hydroxyethyl starch solution on collagen-induced platelet aggregation and ATP secretion. Infusionsther Transfusionsmed 1994; 21:310-314. Mardel SN, Saunders FM, Allen H, Menezes G, Edwards CM, Ollerenshaw L, Baddeley D, Kennedy A, Ibbotson RM: Reduced quality of clot formation with gelatin-based plasma substitutes. Br J Anaesth 1998; 80:204-207. de Jonge E, Levi M, Buller HR, Berends F, Kesecioglu J: Decreased circulating levels of von Willebrand factor after intravenous administration of a rapidly degradable hydroxyethyl starch (HES 200/0.5/6) in healthy human subjects. Intensive Care Med 2001; 27:1825-1829. Mittermayr M, Streif W, Haas T, Fries D, Velik-Salchner C, Klingler A, Innerhofer P: Effects of colloid and crystalloid solutions on endogenous activation of fibrinolysis and

74

SZAKMAI IRÁNYELV

105. 106. 107.

108.

109.

110.

111.

112.

113.

114.

115. 116.

117. 118. 119.


a1

resistance of polymerized fibrin to recombinant tissue plasminogen activator added ex vivo. Br J Anaesth 2008; 100:307-314. SA K-L: Benefits of Fluid Therapy on the Hemostatic System of Intensive Care Patients. www.slm-hematology.com; 2009. Kozek-Langenecker SA: Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis. Anesthesiology 2005; 103:654-660. Innerhofer P, Fries D, Margreiter J, Klingler A, Kuhbacher G, Wachter B, Oswald E, Salner E, Frischhut B, Schobersberger W: The effects of perioperatively administered colloids and crystalloids on primary platelet-mediated hemostasis and clot formation. Anesth Analg 2002; 95:858-865. Fries D, Haas T, Klingler A, Streif W, Klima G, Martini J, Wagner-Berger H, Innerhofer P: Efficacy of fibrinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional coagulopathy--a porcine model. Br J Anaesth 2006; 97:460-467. Mittermayr M, Streif W, Haas T, Fries D, Velik-Salchner C, Klingler A, Oswald E, Bach C, Schnapka-Koepf M, Innerhofer P: Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administration. Anesth Analg 2007; 105:905-917. Kapiotis S, Quehenberger P, Eichler HG, Schwarzinger I, Partan C, Schneider B, Lechner K, Speiser W: Effect of hydroxyethyl starch on the activity of blood coagulation and fibrinolysis in healthy volunteers: comparison with albumin. Crit Care Med 1994; 22:606612. Conroy JM, Fishman RL, Reeves ST, Pinosky ML, Lazarchick J: The effects of desmopressin and 6% hydroxyethyl starch on factor VIII:C. Anesth Analg 1996; 83:804807. Jungheinrich C, Sauermann W, Bepperling F, Vogt NH: Volume efficacy and reduced influence on measures of coagulation using hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) with an optimised in vivo molecular weight in orthopaedic surgery : a randomised, double-blind study. Drugs R D 2004; 5:1-9. Neff TA, Doelberg M, Jungheinrich C, Sauerland A, Spahn DR, Stocker R: Repetitive largedose infusion of the novel hydroxyethyl starch 130/0.4 in patients with severe head injury. Anesth Analg 2003; 96:1453-1459. Kasper SM, Meinert P, Kampe S, Gorg C, Geisen C, Mehlhorn U, Diefenbach C: Largedose hydroxyethyl starch 130/0.4 does not increase blood loss and transfusion requirements in coronary artery bypass surgery compared with hydroxyethyl starch 200/0.5 at recommended doses. Anesthesiology 2003; 99:42-47. Thaler U, Deusch E, Kozek-Langenecker SA: In vitro effects of gelatin solutions on platelet function: a comparison with hydroxyethyl starch solutions. Anaesthesia 2005; 60:554-559. Fries D, Innerhofer P, Klingler A, Berresheim U, Mittermayr M, Calatzis A, Schobersberger W: The effect of the combined administration of colloids and lactated Ringer's solution on the coagulation system: an in vitro study using thrombelastograph coagulation analysis (ROTEG. Anesth Analg 2002; 94:1280-1287. Berne RM: The cardiovascular system. In Physiology. Edited by Berne RM. St. Louis: Mosby; 1988; 361-546. Doak GJ, Hall RI: Does hemoglobin concentration affect perioperative myocardial lactate flux in patients undergoing coronary artery bypass surgery? Anesth Analg 1995; 80:910-916. Spahn DR, Smith LR, Veronee CD, McRae RL, Hu WC, Menius AJ, Lowe JE, Leone BJ: Acute isovolemic hemodilution and blood transfusion. Effects on regional function and metabolism in myocardium with compromised coronary blood flow. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:694-704.

75


121.

122. 123.

124. 125. 126. 127.

128.

129.

130.

131.

132.

133. 134. 135.

136. 137. 138.


a1

van Woerkens EC, Trouwborst A, van Lanschot JJ: Profound hemodilution: what is the critical level of hemodilution at which oxygen delivery-dependent oxygen consumption starts in an anesthetized human? Anesth Analg 1992; 75:818-821. Mantilla CB, Horlocker TT, Schroeder DR, Berry DJ, Brown DL: Frequency of myocardial infarction, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, and death following primary hip or knee arthroplasty. Anesthesiology 2002; 96:1140-1146. Bombeli T, Spahn DR: Updates in perioperative coagulation: physiology and management of thromboembolism and haemorrhage. Br J Anaesth 2004; 93:275-287. Aarts PA, van den Broek SA, Prins GW, Kuiken GD, Sixma JJ, Heethaar RM: Blood platelets are concentrated near the wall and red blood cells, in the center in flowing blood. Arteriosclerosis 1988; 8:819-824. Blajchman MA, Bordin JO, Bardossy L, Heddle NM: The contribution of the haematocrit to thrombocytopenic bleeding in experimental animals. Br J Haematol 1994; 86:347-350. Joist JH, Bauman JE, Sutera SP: Platelet adhesion and aggregation in pulsatile shear flow: effects of red blood cells. Thromb Res 1998; 92:S47-52. Adams RCL, J. S.: Anesthesia in cases of poor surgical risk: some suggestions for decreasing the risk. Surg Gynecol Obstet 1942; 74:10-11. Practice Guidelines for blood component therapy: A report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Anesthesiology 1996; 84:732747. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, Fink MP, Levy MM, Abraham E, MacIntyre NR, Shabot MM, Duh MS, Shapiro MJ: The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the critically ill--current clinical practice in the United States. Crit Care Med 2004; 32:39-52. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, Meier-Hellmann A, Nollet G, Peres-Bota D, Investigators ABC: Anemia and blood transfusion in critically ill patients. JAMA 2002; 288:1499-1507. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340:409-417. Carson JL, Terrin ML, Noveck H, Sanders DW, Chaitman BR, Rhoads GG, Nemo G, Dragert K, Beaupre L, Hildebrand K, et al: Liberal or restrictive transfusion in high-risk patients after hip surgery. N Engl J Med 2011; 365:2453-2462. Carless PA, Henry DA, Carson JL, Hebert PP, McClelland B, Ker K: Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD002042. Carson JL, Carless PA, Hebert PC: Transfusion thresholds and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4:CD002042. Paradis NA, Balter S, Davison CM, Simon G, Rose M: Hematocrit as a predictor of significant injury after penetrating trauma. Am J Emerg Med 1997; 15:224-228. Zehtabchi S, Sinert R, Goldman M, Kapitanyan R, Ballas J: Diagnostic performance of serial haematocrit measurements in identifying major injury in adult trauma patients. Injury 2006; 37:46-52. Snyder HS: Significance of the initial spun hematocrit in trauma patients. Am J Emerg Med 1998; 16:150-153. Greenfield RH, Bessen HA, Henneman PL: Effect of crystalloid infusion on hematocrit and intravascular volume in healthy, nonbleeding subjects. Ann Emerg Med 1989; 18:51-55. Kass LE, Tien IY, Ushkow BS, Snyder HS: Prospective crossover study of the effect of phlebotomy and intravenous crystalloid on hematocrit. Acad Emerg Med 1997; 4:198-201.

76


141.

142.

143. 144.

145. 146.

147. 148. 149.

150.

151.

152. 153. 154.

155. 156. 157. 158.


a1

Geeraedts LM, Jr., Kaasjager HA, van Vugt AB, Frolke JP: Exsanguination in trauma: A review of diagnostics and treatment options. Injury 2009; 40:11-20. Brenner M, Stein DM, Hu PF, Aarabi B, Sheth K, Scalea TM: Traditional systolic blood pressure targets underestimate hypotension-induced secondary brain injury. J Trauma Acute Care Surg 2012; 72:1135-1139. Aufderheide TP, Sigurdsson G, Pirrallo RG, Yannopoulos D, McKnite S, von Briesen C, Sparks CW, Conrad CJ, Provo TA, Lurie KG: Hyperventilation-induced hypotension during cardiopulmonary resuscitation. Circulation 2004; 109:1960-1965. Davis DP, Hoyt DB, Ochs M, Fortlage D, Holbrook T, Marshall LK, Rosen P: The effect of paramedic rapid sequence intubation on outcome in patients with severe traumatic brain injury. J Trauma 2003; 54:444-453. Curley G, Kavanagh BP, Laffey JG: Hypocapnia and the injured brain: more harm than benefit. Crit Care Med 2010; 38:1348-1359. Davis DP, Idris AH, Sise MJ, Kennedy F, Eastman AB, Velky T, Vilke GM, Hoyt DB: Early ventilation and outcome in patients with moderate to severe traumatic brain injury. Crit Care Med 2006; 34:1202-1208. Davis DP: Early ventilation in traumatic brain injury. Resuscitation 2008; 76:333-340. Fazakas J, Doros A, Smudla A, Toth S, Nemes B, Kobori L: Volumetric hemodynamic changes and postoperative complications in hypothermic liver transplanted patients. Transplant Proc 2011; 43:1275-1277. Kermode JC, Zheng Q, Milner EP: Marked temperature dependence of the platelet calcium signal induced by human von Willebrand factor. Blood 1999; 94:199-207. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S: Enhanced platelet aggregation and activation under conditions of hypothermia. Thromb Haemost 2007; 98:1266-1275. Allen GA, Wolberg AS, Oliver JA, Hoffman M, Roberts HR, Monroe DM: Impact of procoagulant concentration on rate, peak and total thrombin generation in a model system. J Thromb Haemost 2004; 2:402-413. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C: Hypothermic coagulopathy in trauma: effect of varying levels of hypothermia on enzyme speed, platelet function, and fibrinolytic activity. J Trauma 1998; 44:846-854. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, 3rd, Hoffman M: The effect of temperature and pH on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high-dose factor VIIa in hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55:886-891. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J: Hypothermia and acidosis synergistically impair coagulation in human whole blood. Anesth Analg 2008; 106:1627-1632. Romlin B, Petruson K, Nilsson K: Moderate superficial hypothermia prolongs bleeding time in humans. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51:198-201. Duchesne JC, McSwain NE, Jr., Cotton BA, Hunt JP, Dellavolpe J, Lafaro K, Marr AB, Gonzalez EA, Phelan HA, Bilski T, et al: Damage control resuscitation: the new face of damage control. J Trauma 2010; 69:976-990. Hoffman M, Monroe DM, 3rd: A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85:958-965. Hoffman M, Whinna HC, Monroe DM: Circulating tissue factor accumulates in thrombi, but not in hemostatic plugs. J Thromb Haemost 2006; 4:2092-2093. Tanaka KA, Key NS, Levy JH: Blood coagulation: hemostasis and thrombin regulation. Anesth Analg 2009; 108:1433-1446. Lier H, Krep H, Schroeder S, Stuber F: Preconditions of hemostasis in trauma: a review. The influence of acidosis, hypocalcemia, anemia, and hypothermia on functional hemostasis in trauma. J Trauma 2008; 65:951-960.

77

SZAKMAI IRÁNYELV 159. 160. 161.

162. 163. 164. 165. 166. 167. 168.

169.

170.

171.

172. 173. 174.

175.

176.

177. 178.

179.


a1

Vivien B, Langeron O, Morell E, Devilliers C, Carli PA, Coriat P, Riou B: Early hypocalcemia in severe trauma. Crit Care Med 2005; 33:1946-1952. Abbott TR: Changes in serum calcium fractions and citrate concentrations during massive blood transfusions and cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth 1983; 55:753-760. Cote CJ, Drop LJ, Hoaglin DC, Daniels AL, Young ET: Ionized hypocalcemia after fresh frozen plasma administration to thermally injured children: effects of infusion rate, duration, and treatment with calcium chloride. Anesth Analg 1988; 67:152-160. Perkins JG, Cap AP, Weiss BM, Reid TJ, Bolan CD: Massive transfusion and nonsurgical hemostatic agents. Crit Care Med 2008; 36:S325-339. Hess JR: Blood and coagulation support in trauma care. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007:187-191. Mann KG, Brummel K, Butenas S: What is all that thrombin for? J Thromb Haemost 2003; 1:1504-1514. Mann KG: Thrombin formation. Chest 2003; 124:4S-10S. Mann KG, Butenas S, Brummel K: The dynamics of thrombin formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23:17-25. Ganter MT, Hofer CK: Coagulation monitoring: current techniques and clinical use of viscoelastic point-of-care coagulation devices. Anesth Analg 2008; 106:1366-1375. Adam S, Karger R, Kretschmer V: Photo-optical methods can lead to clinically relevant overestimation of fibrinogen concentration in plasma diluted with hydroxyethyl starch. Clin Appl Thromb Hemost 2010; 16:461-471. Fenger-Eriksen C, Moore GW, Rangarajan S, Ingerslev J, Sorensen B: Fibrinogen estimates are influenced by methods of measurement and hemodilution with colloid plasma expanders. Transfusion 2010; 50:2571-2576. Davenport R, Manson J, De'Ath H, Platton S, Coates A, Allard S, Hart D, Pearse R, Pasi KJ, MacCallum P, et al: Functional definition and characterization of acute traumatic coagulopathy. Crit Care Med 2011; 39:2652-2658. Toulon P, Ozier Y, Ankri A, Fleron MH, Leroux G, Samama CM: Point-of-care versus central laboratory coagulation testing during haemorrhagic surgery. A multicenter study. Thromb Haemost 2009; 101:394-401. Weber CF, Zacharowski K: Perioperative point of care coagulation testing. Dtsch Arztebl Int 2012; 109:369-375. Grottke O, Henzler D, Spahn DR, Rossaint R: [Coagulopathy in multiple trauma: new aspects of therapy]. Anaesthesist 2007; 56:95-106. Rugeri L, Levrat A, David JS, Delecroix E, Floccard B, Gros A, Allaouchiche B, Negrier C: Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation thrombelastography. J Thromb Haemost 2007; 5:289-295. Bolliger D, Szlam F, Molinaro RJ, Rahe-Meyer N, Levy JH, Tanaka KA: Finding the optimal concentration range for fibrinogen replacement after severe haemodilution: an in vitro model. Br J Anaesth 2009; 102:793-799. Ciavarella D, Reed RL, Counts RB, Baron L, Pavlin E, Heimbach DM, Carrico CJ: Clotting factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused patient. Br J Haematol 1987; 67:365-368. Kozek-Langenecker S: Management of massive operative blood loss. Minerva Anestesiol 2007; 73:401-415. Celenza A, Skinner K: Comparison of emergency department point-of-care international normalised ratio (INR) testing with laboratory-based testing. Emerg Med J 2011; 28:136140. Johi RR, Cross MH, Hansbro SD: Near-patient testing for coagulopathy after cardiac surgery. Br J Anaesth 2003; 90:499-501.

78


182. 183. 184.

185. 186.

187.

188. 189.

190. 191.

192.

193.

194.

195.

196.

197.

198.


a1

Luddington RJ: Thrombelastography/thromboelastometry. Clin Lab Haematol 2005; 27:8190. Di Benedetto P, Baciarello M, Cabetti L, Martucci M, Chiaschi A, Bertini L: Thrombelastography. Present and future perspectives in clinical practice. Minerva Anestesiol 2003; 69:501-509, 509-515. Nielsen VG: A comparison of the Thrombelastograph and the ROTEM. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18:247-252. Calatzis A, Heesen M, Spannagl M: [Point-of-care testing of hemostatic alterations in anaesthesia and intensive care]. Anaesthesist 2003; 52:229-237. Chitlur M, Sorensen B, Rivard GE, Young G, Ingerslev J, Othman M, Nugent D, Kenet G, Escobar M, Lusher J: Standardization of thromboelastography: a report from the TEGROTEM working group. Haemophilia 2011; 17:532-537. Salooja N, Perry DJ: Thrombelastography. Blood Coagul Fibrinolysis 2001; 12:327-337. Lang T, Bauters A, Braun SL, Potzsch B, von Pape KW, Kolde HJ, Lakner M: Multi-centre investigation on reference ranges for ROTEM thromboelastometry. Blood Coagul Fibrinolysis 2005; 16:301-310. Schochl H, Maegele M, Solomon C, Gorlinger K, Voelckel W: Early and individualized goal-directed therapy for trauma-induced coagulopathy. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2012; 20:15. Jeger V, Zimmermann H, Exadaktylos AK: Can RapidTEG accelerate the search for coagulopathies in the patient with multiple injuries? J Trauma 2009; 66:1253-1257. Kashuk JL, Moore EE, Sawyer M, Le T, Johnson J, Biffl WL, Cothren CC, Barnett C, Stahel P, Sillman CC, et al: Postinjury coagulopathy management: goal directed resuscitation via POC thrombelastography. Ann Surg 2010; 251:604-614. Bolliger D, Gorlinger K, Tanaka KA: Pathophysiology and treatment of coagulopathy in massive hemorrhage and hemodilution. Anesthesiology 2010; 113:1205-1219. Jambor C, Kozek-Langenecker SA, Frietsch T, Knels R: Thrombelastography Should Be Included in the Algorithm for the Management of Postpartum Hemorrhage. Transfus Med Hemother 2008; 35:391-392. Briggs C, Guthrie D, Hyde K, Mackie I, Parker N, Popek M, Porter N, Stephens C, British Committee for Standards in Haematology General Haematology Task F: Guidelines for point-of-care testing: haematology. Br J Haematol 2008; 142:904-915. Levrat A, Gros A, Rugeri L, Inaba K, Floccard B, Negrier C, David JS: Evaluation of rotation thrombelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J Anaesth 2008; 100:792-797. Shore-Lesserson L, Manspeizer HE, DePerio M, Francis S, Vela-Cantos F, Ergin MA: Thromboelastography-guided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac surgery. Anesth Analg 1999; 88:312-319. Nuttall GA, Oliver WC, Santrach PJ, Bryant S, Dearani JA, Schaff HV, Ereth MH: Efficacy of a simple intraoperative transfusion algorithm for nonerythrocyte component utilization after cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2001; 94:773-781. Ak K, Isbir CS, Tetik S, Atalan N, Tekeli A, Aljodi M, Civelek A, Arsan S: Thromboelastography-based transfusion algorithm reduces blood product use after elective CABG: a prospective randomized study. J Card Surg 2009; 24:404-410. Wang SC, Shieh JF, Chang KY, Chu YC, Liu CS, Loong CC, Chan KH, Mandell S, Tsou MY: Thromboelastography-guided transfusion decreases intraoperative blood transfusion during orthotopic liver transplantation: randomized clinical trial. Transplant Proc 2010; 42:2590-2593. Kang Y: Thromboelastography in liver transplantation. Semin Thromb Hemost 1995; 21 Suppl 4:34-44.

79


200.

201. 202.

203.

204.

205. 206.

207.

208.

209. 210. 211.

212.

213.

214. 215.


a1

Kaufmann CR, Dwyer KM, Crews JD, Dols SJ, Trask AL: Usefulness of thrombelastography in assessment of trauma patient coagulation. J Trauma 1997; 42:716720. Plotkin AJ, Wade CE, Jenkins DH, Smith KA, Noe JC, Park MS, Perkins JG, Holcomb JB: A reduction in clot formation rate and strength assessed by thrombelastography is indicative of transfusion requirements in patients with penetrating injuries. J Trauma 2008; 64:S64-68. Johansson PI, Stensballe J: Effect of Haemostatic Control Resuscitation on mortality in massively bleeding patients: a before and after study. Vox Sang 2009; 96:111-118. Johansson PI, Stissing T, Bochsen L, Ostrowski SR: Thrombelastography and tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2009; 17:45. Afshari A, Wikkelso A, Brok J, Moller AM, Wetterslev J: Thrombelastography (TEG) or thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemotherapy versus usual care in patients with massive transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD007871. O'Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, Murphy M, Thomas D, Yates S, Williamson LM, British Committee for Standards in Haematology BTTF: Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004; 126:11-28. Spence RK: Clinical use of plasma and plasma fractions. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19:83-96. Fries D, Innerhofer P, Perger P, Gutl M, Heil S, Hofmann N, Kneifel W, Neuner L, Pernerstorfer T, Pfanner G, et al: [Coagulation management in trauma-related massive bleeding. - Recommendations of the Task Force for Coagulation (AGPG) of the Austrian Society of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care Medicine (OGARI)]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2010; 45:552-561. Li G, Rachmale S, Kojicic M, Shahjehan K, Malinchoc M, Kor DJ, Gajic O: Incidence and transfusion risk factors for transfusion-associated circulatory overload among medical intensive care unit patients. Transfusion 2011; 51:338-343. O'Brien SF, Yi QL, Fan W, Scalia V, Kleinman SH, Vamvakas EC: Current incidence and estimated residual risk of transfusion-transmitted infections in donations made to Canadian Blood Services. Transfusion 2007; 47:316-325. Marik PE, Corwin HL: Acute lung injury following blood transfusion: expanding the definition. Crit Care Med 2008; 36:3080-3084. Jawa RS, Anillo S, Kulaylat MN: Transfusion-related acute lung injury. J Intensive Care Med 2008; 23:109-121. Sarani B, Dunkman WJ, Dean L, Sonnad S, Rohrbach JI, Gracias VH: Transfusion of fresh frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of infection. Crit Care Med 2008; 36:1114-1118. Khan H, Belsher J, Yilmaz M, Afessa B, Winters JL, Moore SB, Hubmayr RD, Gajic O: Fresh-frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung injury in critically ill medical patients. Chest 2007; 131:1308-1314. Rana R, Fernandez-Perez ER, Khan SA, Rana S, Winters JL, Lesnick TG, Moore SB, Gajic O: Transfusion-related acute lung injury and pulmonary edema in critically ill patients: a retrospective study. Transfusion 2006; 46:1478-1483. Bede A: Hematologiai betegségek. Budapest: Medicina; 2009. Kleinman S, Caulfield T, Chan P, Davenport R, McFarland J, McPhedran S, Meade M, Morrison D, Pinsent T, Robillard P, Slinger P: Toward an understanding of transfusionrelated acute lung injury: statement of a consensus panel. Transfusion 2004; 44:1774-1789.

80


217.

218.

219. 220.

221. 222.

223.

224.

225.

226.

227.

228.

229.

230.

231.


a1

Toy P, Popovsky MA, Abraham E, Ambruso DR, Holness LG, Kopko PM, McFarland JG, Nathens AB, Silliman CC, Stroncek D, et al: Transfusion-related acute lung injury: definition and review. Crit Care Med 2005; 33:721-726. Renaudier P, Rebibo D, Waller C, Schlanger S, Vo Mai MP, Ounnoughene N, Breton P, Cheze S, Girard A, Hauser L, et al: [Pulmonary complications of transfusion (TACOTRALI)]. Transfus Clin Biol 2009; 16:218-232. Toy P, Gajic O, Bacchetti P, Looney MR, Gropper MA, Hubmayr R, Lowell CA, Norris PJ, Murphy EL, Weiskopf RB, et al: Transfusion-related acute lung injury: incidence and risk factors. Blood 2012; 119:1757-1767. Vamvakas EC, Blajchman MA: Transfusion-related immunomodulation (TRIM): an update. Blood Rev 2007; 21:327-348. Grafstein E, Innes G: Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and children: an emergency physician's overview of the 1997 Canadian Blood Transfusion Guidelines. Part 2: Plasma transfusion and infectious risk. J Emerg Med 1998; 16:239-241. Stainsby D, MacLennan S, Hamilton PJ: Management of massive blood loss: a template guideline. Br J Anaesth 2000; 85:487-491. ASoBTA. NHaMRCN: Clinical Practice Guidelines on the Use of Blood Components (red blood cells, platelets, fresh frozen plasma and cryoprecipitate). Available at: http://www.nhmrc.health.gov.au2002; 2002. Borgman MA, Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, Repine T, Beekley AC, Sebesta J, Jenkins D, Wade CE, Holcomb JB: The ratio of blood products transfused affects mortality in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital. J Trauma 2007; 63:805-813. Cotton BA, Gunter OL, Isbell J, Au BK, Robertson AM, Morris JA, Jr., St Jacques P, Young PP: Damage control hematology: the impact of a trauma exsanguination protocol on survival and blood product utilization. J Trauma 2008; 64:1177-1182. Cotton BA, Jerome R, Collier BR, Khetarpal S, Holevar M, Tucker B, Kurek S, Mowery NT, Shah K, Bromberg W, et al: Guidelines for prehospital fluid resuscitation in the injured patient. J Trauma 2009; 67:389-402. Gunter OL, Jr., Au BK, Isbell JM, Mowery NT, Young PP, Cotton BA: Optimizing outcomes in damage control resuscitation: identifying blood product ratios associated with improved survival. J Trauma 2008; 65:527-534. Kashuk JL, Moore EE, Johnson JL, Haenel J, Wilson M, Moore JB, Cothren CC, Biffl WL, Banerjee A, Sauaia A: Postinjury life threatening coagulopathy: is 1:1 fresh frozen plasma:packed red blood cells the answer? J Trauma 2008; 65:261-270. Maegele M, Lefering R, Paffrath T, Tjardes T, Simanski C, Bouillon B, Working Group on Polytrauma of the German Society of Trauma S: Red-blood-cell to plasma ratios transfused during massive transfusion are associated with mortality in severe multiple injury: a retrospective analysis from the Trauma Registry of the Deutsche Gesellschaft fur Unfallchirurgie. Vox Sang 2008; 95:112-119. Scalea TM, Bochicchio KM, Lumpkins K, Hess JR, Dutton R, Pyle A, Bochicchio GV: Early aggressive use of fresh frozen plasma does not improve outcome in critically injured trauma patients. Ann Surg 2008; 248:578-584. Dente CJ, Shaz BH, Nicholas JM, Harris RS, Wyrzykowski AD, Patel S, Shah A, Vercruysse GA, Feliciano DV, Rozycki GS, et al: Improvements in early mortality and coagulopathy are sustained better in patients with blunt trauma after institution of a massive transfusion protocol in a civilian level I trauma center. J Trauma 2009; 66:1616-1624. Snyder CW, Weinberg JA, McGwin G, Jr., Melton SM, George RL, Reiff DA, Cross JM, Hubbard-Brown J, Rue LW, 3rd, Kerby JD: The relationship of blood product ratio to mortality: survival benefit or survival bias? J Trauma 2009; 66:358-362.

81


233.

234.

235. 236.

237.

238.

239. 240. 241.

242. 243. 244. 245.

246. 247. 248.

249.


a1

Teixeira PG, Inaba K, Shulman I, Salim A, Demetriades D, Brown C, Browder T, Green D, Rhee P: Impact of plasma transfusion in massively transfused trauma patients. J Trauma 2009; 66:693-697. Duchesne JC, Hunt JP, Wahl G, Marr AB, Wang YZ, Weintraub SE, Wright MJ, McSwain NE, Jr.: Review of current blood transfusions strategies in a mature level I trauma center: were we wrong for the last 60 years? J Trauma 2008; 65:272-276. Murad MH, Stubbs JR, Gandhi MJ, Wang AT, Paul A, Erwin PJ, Montori VM, Roback JD: The effect of plasma transfusion on morbidity and mortality: a systematic review and metaanalysis. Transfusion 2010; 50:1370-1383. Phan HH, Wisner DH: Should we increase the ratio of plasma/platelets to red blood cells in massive transfusion: what is the evidence? Vox Sang 2010; 98:395-402. Rajasekhar A, Gowing R, Zarychanski R, Arnold DM, Lim W, Crowther MA, Lottenberg R: Survival of trauma patients after massive red blood cell transfusion using a high or low red blood cell to plasma transfusion ratio. Crit Care Med 2011; 39:1507-1513. Gonzalez E, Pieracci FM, Moore EE, Kashuk JL: Coagulation abnormalities in the trauma patient: the role of point-of-care thromboelastography. Semin Thromb Hemost 2010; 36:723-737. Martini WZ, Cortez DS, Dubick MA, Park MS, Holcomb JB: Thrombelastography is better than PT, aPTT, and activated clotting time in detecting clinically relevant clotting abnormalities after hypothermia, hemorrhagic shock and resuscitation in pigs. J Trauma 2008; 65:535-543. Steiner ME, Despotis GJ: Transfusion algorithms and how they apply to blood conservation: the high-risk cardiac surgical patient. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21:177-184. Fries D, Innerhofer P, Schobersberger W: Time for changing coagulation management in trauma-related massive bleeding. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:267-274. Schochl H, Nienaber U, Hofer G, Voelckel W, Jambor C, Scharbert G, Kozek-Langenecker S, Solomon C: Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate. Crit Care 2010; 14:R55. Waydhas C, Gorlinger K: [Coagulation management in multiple trauma]. Unfallchirurg 2009; 112:942-950. Gerlach R, Krause M, Seifert V, Goerlinger K: Hemostatic and hemorrhagic problems in neurosurgical patients. Acta Neurochir (Wien) 2009; 151:873-900; discussion 900. Gorlinger K: [Coagulation management during liver transplantation]. Hamostaseologie 2006; 26:S64-76. Gorlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, Kamler M, Kottenberg E, Thielmann M, Jakob H, Peters J: First-line therapy with coagulation factor concentrates combined with point-of-care coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in cardiovascular surgery: a retrospective, single-center cohort study. Anesthesiology 2011; 115:1179-1191. K G: Ist der Einsatz von Point-of-Care zur Gerinnungsdiagnostik effizient? Nurnberg: MEPS Medical Event & Publisher Services; 2008. Gorlinger K: Ist der Einsatz von Point-of-Care zur Gerinnungsdiagnostik effizient? Nürnberg: MEPS Medical Event & Publisher Services; 2008. Girdauskas E, Kempfert J, Kuntze T, Borger MA, Enders J, Fassl J, Falk V, Mohr FW: Thromboelastometrically guided transfusion protocol during aortic surgery with circulatory arrest: a prospective, randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 140:1117-1124. Westbrook AJ, Olsen J, Bailey M, Bates J, Scully M, Salamonsen RF: Protocol based on thromboelastograph (TEG) out-performs physician preference using laboratory coagulation

82

SZAKMAI IRÁNYELV

250.

251.

252. 253.

254. 255. 256. 257. 258. 259.

260.

261.

262.

263.

264.

265.

266. 267.


a1

tests to guide blood replacement during and after cardiac surgery: a pilot study. Heart Lung Circ 2009; 18:277-288. Cui Y, Hei F, Long C, Feng Z, Zhao J, Yan F, Wang Y, Liu J: Perioperative monitoring of thromboelastograph on blood protection and recovery for severely cyanotic patients undergoing complex cardiac surgery. Artif Organs 2010; 34:955-960. Gorlinger K, Fries D, Dirkmann D, Weber CF, Hanke AA, Schochl H: Reduction of Fresh Frozen Plasma Requirements by Perioperative Point-of-Care Coagulation Management with Early Calculated Goal-Directed Therapy. Transfus Med Hemother 2012; 39:104-113. Gorlinger K, Bergmann L, Dirkmann D: Coagulation management in patients undergoing mechanical circulatory support. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2012; 26:179-198. Kozek-Langenecker S, Sorensen B, Hess JR, Spahn DR: Clinical effectiveness of fresh frozen plasma compared with fibrinogen concentrate: a systematic review. Crit Care 2011; 15:R239. MacLennan S, Williamson LM: Risks of fresh frozen plasma and platelets. J Trauma 2006; 60:S46-50. Morrell CN: Immunomodulatory mediators in platelet transfusion reactions. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011:470-474. Perseghin P: High concentration plasma-reduced plateletapheresis concentrates. Transfus Apher Sci 2011; 44:273-276. Hunt BJ: Indications for therapeutic platelet transfusions. Blood Rev 1998; 12:227-233. Platelet transfusion therapy. National Institutes of Health Consensus Conference. Transfus Med Rev 1987; 1:195-200. Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Gordini G, Stahel PF, Hunt BJ, Komadina R, Neugebauer E, et al: Management of bleeding following major trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11:R17. Norfolk DR, Ancliffe PJ, Contreras M, Hunt BJ, Machin SJ, Murphy WG, Williamson LM: Consensus Conference on Platelet Transfusion, Royal College of Physicians of Edinburgh, 27-28 November 1997. Synopsis of background papers. Br J Haematol 1998; 101:609-617. Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O'Connell D, McClelland B, Henderson KM, Sly K, Laupacis A, Fergusson D: Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD001886. Karkouti K, Beattie WS, Dattilo KM, McCluskey SA, Ghannam M, Hamdy A, Wijeysundera DN, Fedorko L, Yau TM: A propensity score case-control comparison of aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac surgery. Transfusion 2006; 46:327-338. Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, Tudor IC, Juneja R, Filipescu D, Hoeft A, Fontes ML, Hillel Z, Ott E, et al: Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary artery bypass graft surgery. JAMA 2007; 297:471-479. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research G, Ischemia R, Education F: The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J Med 2006; 354:353-365. Fergusson DA, Hebert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R, Blajchman MA, et al: A comparison of aprotinin and lysine analogues in high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358:2319-2331. FDA: Manufacturer removes remaining stocks of trasylol: access limited to investigational use. U. S. Food and Drug Administration; 2008. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, McClelland B, Laupacis A, Fergusson D: Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD001886.

83


270.

271. 272.

273.

274. 275.

276.

277.

278.

279.

280. 281. 282. 283.

284.


a1

Henry D, Carless P, Fergusson D, Laupacis A: The safety of aprotinin and lysine-derived antifibrinolytic drugs in cardiac surgery: a meta-analysis. CMAJ 2009; 180:183-193. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, Fergusson DA, Ker K: Antifibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD001886. collaborators C-t, Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, Dewan Y, El-Sayed H, Gogichaishvili T, Gupta S, et al: Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376:23-32. Horrow JC, Van Riper DF, Strong MD, Grunewald KE, Parmet JL: The dose-response relationship of tranexamic acid. Anesthesiology 1995; 82:383-392. Martin K, Wiesner G, Breuer T, Lange R, Tassani P: The risks of aprotinin and tranexamic acid in cardiac surgery: a one-year follow-up of 1188 consecutive patients. Anesth Analg 2008; 107:1783-1790. Santos AT, Kalil RA, Bauemann C, Pereira JB, Nesralla IA: A randomized, double-blind, and placebo-controlled study with tranexamic acid of bleeding and fibrinolytic activity after primary coronary artery bypass grafting. Braz J Med Biol Res 2006; 39:63-69. Royston D, Bidstrup BP, Taylor KM, Sapsford RN: Effect of aprotinin on need for blood transfusion after repeat open-heart surgery. Lancet 1987; 2:1289-1291. Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, Prins MH, de Mol BJ, Briet E, Buller HR: Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a metaanalysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999; 354:1940-1947. Dietrich W, Spannagl M, Boehm J, Hauner K, Braun S, Schuster T, Busley R: Tranexamic acid and aprotinin in primary cardiac operations: an analysis of 220 cardiac surgical patients treated with tranexamic acid or aprotinin. Anesth Analg 2008; 107:1469-1478. Elwatidy S, Jamjoom Z, Elgamal E, Zakaria A, Turkistani A, El-Dawlatly A: Efficacy and safety of prophylactic large dose of tranexamic acid in spine surgery: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Spine (Phila Pa 1976) 2008; 33:25772580. Wong J, El Beheiry H, Rampersaud YR, Lewis S, Ahn H, De Silva Y, Abrishami A, Baig N, McBroom RJ, Chung F: Tranexamic Acid reduces perioperative blood loss in adult patients having spinal fusion surgery. Anesth Analg 2008; 107:1479-1486. collaborators C-, Roberts I, Shakur H, Afolabi A, Brohi K, Coats T, Dewan Y, Gando S, Guyatt G, Hunt BJ, et al: The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet 2011; 377:1096-1101, 1101 e1091-1092. Bagoly Z, Koncz Z, Harsfalvi J, Muszbek L: Factor XIII, clot structure, thrombosis. Thromb Res 2012; 129:382-387. Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L: Factor XIII: novel structural and functional aspects. J Thromb Haemost 2011; 9:9-20. Muszbek L, Bereczky Z, Bagoly Z, Komaromi I, Katona E: Factor XIII: a coagulation factor with multiple plasmatic and cellular functions. Physiol Rev 2011; 91:931-972. Orosz ZZ, Katona E, Facsko A, Modis L, Muszbek L, Berta A: Factor XIII subunits in human tears; their highly elevated levels following penetrating keratoplasty. Clin Chim Acta 2011; 412:271-276. Mosesson MW, Siebenlist KR, Hernandez I, Lee KN, Christiansen VJ, McKee PA: Evidence that alpha2-antiplasmin becomes covalently ligated to plasma fibrinogen in the circulation: a new role for plasma factor XIII in fibrinolysis regulation. J Thromb Haemost 2008; 6:1565-1570.

84


286.

287. 288. 289. 290.

291. 292.

293. 294. 295.

296.

297.

298.

299.

300. 301. 302.

303.


a1

Jambor C, Reul V, Schnider TW, Degiacomi P, Metzner H, Korte WC: In vitro inhibition of factor XIII retards clot formation, reduces clot firmness, and increases fibrinolytic effects in whole blood. Anesth Analg 2009; 109:1023-1028. Korte WC, Szadkowski C, Gahler A, Gabi K, Kownacki E, Eder M, Degiacomi P, Zoller N, Devay J, Lange J, Schnider T: Factor XIII substitution in surgical cancer patients at high risk for intraoperative bleeding. Anesthesiology 2009; 110:239-245. Furie B, Furie BC: Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008; 359:938-949. Babik B: Véralvadás és antikoagulálás. Budapest: Semmelweis; 2009. Bruce D, Nokes TJ: Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in severe bleeding: experience in a large tertiary hospital. Crit Care 2008; 12:R105. Ang L, Palakodeti V, Khalid A, Tsimikas S, Idrees Z, Tran P, Clopton P, Zafar N, Bromberg-Marin G, Keramati S, Mahmud E: Elevated plasma fibrinogen and diabetes mellitus are associated with lower inhibition of platelet reactivity with clopidogrel. J Am Coll Cardiol 2008; 52:1052-1059. Fenger-Eriksen C, Ingerslev J, Sorensen B: Fibrinogen concentrate--a potential universal hemostatic agent. Expert Opin Biol Ther 2009; 9:1325-1333. Mahmud E, Cavendish JJ, Tsimikas S, Ang L, Nguyen C, Bromberg-Marin G, Schnyder G, Keramati S, Palakodeti V, Penny WF, DeMaria AN: Elevated plasma fibrinogen level predicts suboptimal response to therapy with both single- and double-bolus eptifibatide during percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2007; 49:2163-2171. Rahe-Meyer N, Sorensen B: For: Fibrinogen concentrate for management of bleeding. J Thromb Haemost 2011; 9:1-5. Rahe-Meyer N: Fibrinogen concentrate in the treatment of severe bleeding after aortic aneurysm graft surgery. Thromb Res 2011; 128 Suppl 1:S17-19. Velik-Salchner C, Haas T, Innerhofer P, Streif W, Nussbaumer W, Klingler A, Klima G, Martinowitz U, Fries D: The effect of fibrinogen concentrate on thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2007; 5:1019-1025. Singbartl K, Innerhofer P, Radvan J, Westphalen B, Fries D, Stogbauer R, Van Aken H: Hemostasis and hemodilution: a quantitative mathematical guide for clinical practice. Anesth Analg 2003; 96:929-935. McLoughlin TM, Fontana JL, Alving B, Mongan PD, Bunger R: Profound normovolemic hemodilution: hemostatic effects in patients and in a porcine model. Anesth Analg 1996; 83:459-465. Chambers LA, Chow SJ, Shaffer LE: Frequency and characteristics of coagulopathy in trauma patients treated with a low- or high-plasma-content massive transfusion protocol. Am J Clin Pathol 2011; 136:364-370. Kashuk JL, Moore EE, Sawyer M, Wohlauer M, Pezold M, Barnett C, Biffl WL, Burlew CC, Johnson JL, Sauaia A: Primary fibrinolysis is integral in the pathogenesis of the acute coagulopathy of trauma. Ann Surg 2010; 252:434-442. Schochl H, Cotton B, Inaba K, Nienaber U, Fischer H, Voelckel W, Solomon C: FIBTEM provides early prediction of massive transfusion in trauma. Crit Care 2011; 15:R265. Schlenke P, Sibrowski W: Cross-Sectional Guidelines: Cutting Edge in Scientific Evidence and Practical Guidance. Transfus Med Hemother 2009; 36:351. Charbit B, Mandelbrot L, Samain E, Baron G, Haddaoui B, Keita H, Sibony O, MahieuCaputo D, Hurtaud-Roux MF, Huisse MG, et al: The decrease of fibrinogen is an early predictor of the severity of postpartum hemorrhage. J Thromb Haemost 2007; 5:266-273. Bolliger D, Gonsahn M, Levy JH, Williams WH, Tanaka KA: Is preoperative fibrinogen predictive for postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting surgery? Transfusion 2009; 49:2006-2007; author reply 2007-2008.

85


305.

306.

307.

308.

309. 310.

311.

312.

313.

314. 315.

316. 317.

318.

319.


a1

Blome M, Isgro F, Kiessling AH, Skuras J, Haubelt H, Hellstern P, Saggau W: Relationship between factor XIII activity, fibrinogen, haemostasis screening tests and postoperative bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Haemost 2005; 93:1101-1107. Karlsson M, Ternstrom L, Hyllner M, Baghaei F, Flinck A, Skrtic S, Jeppsson A: Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery bypass surgery. A prospective randomised pilot study. Thromb Haemost 2009; 102:137-144. Rahe-Meyer N, Pichlmaier M, Haverich A, Solomon C, Winterhalter M, Piepenbrock S, Tanaka KA: Bleeding management with fibrinogen concentrate targeting a high-normal plasma fibrinogen level: a pilot study. Br J Anaesth 2009; 102:785-792. Fenger-Eriksen C, Jensen TM, Kristensen BS, Jensen KM, Tonnesen E, Ingerslev J, Sorensen B: Fibrinogen substitution improves whole blood clot firmness after dilution with hydroxyethyl starch in bleeding patients undergoing radical cystectomy: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Thromb Haemost 2009; 7:795-802. Weinstock N, Ntefidou M, Subcommittee ISF, Party GTHFW: SSC International Collaborative Study to establish the first high fibrinogen plasma reference material for use with different fibrinogen assay techniques. J Thromb Haemost 2006; 4:1825-1827. Hiippala ST: Dextran and hydroxyethyl starch interfere with fibrinogen assays. Blood Coagul Fibrinolysis 1995; 6:743-746. Mackie IJ, Kitchen S, Machin SJ, Lowe GD, Haemostasis, Thrombosis Task Force of the British Committee for Standards in H: Guidelines on fibrinogen assays. Br J Haematol 2003; 121:396-404. Adam S, Karger R, Kretschmer V: Influence of different hydroxyethyl starch (HES) formulations on fibrinogen measurement in HES-diluted plasma. Clin Appl Thromb Hemost 2010; 16:454-460. Danes AF, Cuenca LG, Bueno SR, Mendarte Barrenechea L, Ronsano JB: Efficacy and tolerability of human fibrinogen concentrate administration to patients with acquired fibrinogen deficiency and active or in high-risk severe bleeding. Vox Sang 2008; 94:221226. Fenger-Eriksen C, Lindberg-Larsen M, Christensen AQ, Ingerslev J, Sorensen B: Fibrinogen concentrate substitution therapy in patients with massive haemorrhage and low plasma fibrinogen concentrations. Br J Anaesth 2008; 101:769-773. Haas T, Fries D, Velik-Salchner C, Oswald E, Innerhofer P: Fibrinogen in craniosynostosis surgery. Anesth Analg 2008; 106:725-731, table of contents. Stinger HK, Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, Salinas J, Martini WZ, Hess JR, Dubick MA, Simon CD, Beekley AC, et al: The ratio of fibrinogen to red cells transfused affects survival in casualties receiving massive transfusions at an army combat support hospital. J Trauma 2008; 64:S79-85; discussion S85. Weinkove R, Rangarajan S: Fibrinogen concentrate for acquired hypofibrinogenaemic states. Transfus Med 2008; 18:151-157. Rahe-Meyer N, Solomon C, Winterhalter M, Piepenbrock S, Tanaka K, Haverich A, Pichlmaier M: Thromboelastometry-guided administration of fibrinogen concentrate for the treatment of excessive intraoperative bleeding in thoracoabdominal aortic aneurysm surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138:694-702. Dickneite G, Pragst I, Joch C, Bergman GE: Animal model and clinical evidence indicating low thrombogenic potential of fibrinogen concentrate (Haemocomplettan P). Blood Coagul Fibrinolysis 2009; 20:535-540. Sorensen B, Spahn DR, Innerhofer P, Spannagl M, Rossaint R: Clinical review: Prothrombin complex concentrates--evaluation of safety and thrombogenicity. Crit Care 2011; 15:201.

86


321.

322. 323. 324. 325.

326.

327. 328.

329.

330.

331.

332.

333. 334. 335. 336.

337.

338.


a1

Fries D, Krismer A, Klingler A, Streif W, Klima G, Wenzel V, Haas T, Innerhofer P: Effect of fibrinogen on reversal of dilutional coagulopathy: a porcine model. Br J Anaesth 2005; 95:172-177. Grottke O, Braunschweig T, Henzler D, Coburn M, Tolba R, Rossaint R: Effects of different fibrinogen concentrations on blood loss and coagulation parameters in a pig model of coagulopathy with blunt liver injury. Crit Care 2010; 14:R62. Kalina U, Bickhard H, Schulte S: Biochemical comparison of seven commercially available prothrombin complex concentrates. Int J Clin Pract 2008; 62:1614-1622. Vigue B: Bench-to-bedside review: Optimising emergency reversal of vitamin K antagonists in severe haemorrhage - from theory to practice. Crit Care 2009; 13:209. Levy JH, Tanaka KA, Dietrich W: Perioperative hemostatic management of patients treated with vitamin K antagonists. Anesthesiology 2008; 109:918-926. Preston FE, Laidlaw ST, Sampson B, Kitchen S: Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): efficacy and safety in 42 patients. Br J Haematol 2002; 116:619-624. Lorenz R, Kienast J, Otto U, Kiehl M, Schreiter D, Haertel S, Barthels M: Successful emergency reversal of phenprocoumon anticoagulation with prothrombin complex concentrate: a prospective clinical study. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18:565-570. Lankiewicz MW, Hays J, Friedman KD, Tinkoff G, Blatt PM: Urgent reversal of warfarin with prothrombin complex concentrate. J Thromb Haemost 2006; 4:967-970. Lubetsky A, Hoffman R, Zimlichman R, Eldor A, Zvi J, Kostenko V, Brenner B: Efficacy and safety of a prothrombin complex concentrate (Octaplex) for rapid reversal of oral anticoagulation. Thromb Res 2004; 113:371-378. Pabinger I, Brenner B, Kalina U, Knaub S, Nagy A, Ostermann H, Beriplex PNARSG: Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost 2008; 6:622-631. Riess HB, Meier-Hellmann A, Motsch J, Elias M, Kursten FW, Dempfle CE: Prothrombin complex concentrate (Octaplex) in patients requiring immediate reversal of oral anticoagulation. Thromb Res 2007; 121:9-16. Vigue B, Ract C, Tremey B, Engrand N, Leblanc PE, Decaux A, Martin L, Benhamou D: Ultra-rapid management of oral anticoagulant therapy-related surgical intracranial hemorrhage. Intensive Care Med 2007; 33:721-725. Yasaka M, Oomura M, Ikeno K, Naritomi H, Minematsu K: Effect of prothrombin complex concentrate on INR and blood coagulation system in emergency patients treated with warfarin overdose. Ann Hematol 2003; 82:121-123. A thromboemboliák kezelése és megelőzése. Egészségügyi Közlöny 2007; 1. Olshansky SJA, A.B.: The forth stage of the epidemiologic transition: The age of delayed degenerative diseases. . Milbank Q 1986; 64. Mangano DT: Perioperative cardiac morbidity. Anesthesiology 1990; 72:153-184. Fraser TA, Corke CF, Mohajeri M, Stevenson L, Campbell PJ: A retrospective audit of the use of Prothrombinex-HT for refractory bleeding following adult cardiac surgery. Crit Care Resusc 2006; 8:141-145. Stuklis RG, O'Shaughnessy DF, Ohri SK: Novel approach to bleeding in patients undergoing cardiac surgery with liver dysfunction. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19:219220. Schochl H, Nienaber U, Maegele M, Hochleitner G, Primavesi F, Steitz B, Arndt C, Hanke A, Voelckel W, Solomon C: Transfusion in trauma: thromboelastometry-guided coagulation factor concentrate-based therapy versus standard fresh frozen plasma-based therapy. Crit Care 2011; 15:R83.

87


340.

341. 342.

343.

344. 345.

346. 347.

348.

349.

350. 351. 352.

353.

354. 355.

356.

357.


a1

Maegele M, Brockamp T, Nienaber U, Probst C, Schoechl H, Gorlinger K, Spinella P: Predictive Models and Algorithms for the Need of Transfusion Including Massive Transfusion in Severely Injured Patients. Transfus Med Hemother 2012; 39:85-97. Lorenz R, Kienast J, Otto U, Egger K, Kiehl M, Schreiter D, Kwasny H, Haertel S, Barthels M: Efficacy and safety of a prothrombin complex concentrate with two virus-inactivation steps in patients with severe liver damage. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:15-20. Samama CM: Prothrombin complex concentrates: a brief review. Eur J Anaesthesiol 2008; 25:784-789. Schick KS, Fertmann JM, Jauch KW, Hoffmann JN: Prothrombin complex concentrate in surgical patients: retrospective evaluation of vitamin K antagonist reversal and treatment of severe bleeding. Crit Care 2009; 13:R191. Leissinger CA, Blatt PM, Hoots WK, Ewenstein B: Role of prothrombin complex concentrates in reversing warfarin anticoagulation: a review of the literature. Am J Hematol 2008; 83:137-143. Torn M, Rosendaal FR: Oral anticoagulation in surgical procedures: risks and recommendations. Br J Haematol 2003; 123:676-682. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M: Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939--an oral, direct Factor Xa inhibitor--after multiple dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:873-880. Stangier J: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008; 47:285-295. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, et al: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:883-891. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, et al: Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M: Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebocontrolled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1573-1579. P S: Clinical recommendations for treatment with new oral anticoagulants. 2011. Hoffman M: A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Rev 2003; 17 Suppl 1:S1-5. Heslet L, Nielsen JD, Levi M, Sengelov H, Johansson PI: Successful pulmonary administration of activated recombinant factor VII in diffuse alveolar hemorrhage. Crit Care 2006; 10:R177. Lewis NR, Brunker P, Lemire SJ, Kaufman RM: Failure of recombinant factor VIIa to correct the coagulopathy in a case of severe postpartum hemorrhage. Transfusion 2009; 49:689-695. Sorensen B, Fries D: Emerging treatment strategies for trauma-induced coagulopathy. Br J Surg 2012; 99 Suppl 1:40-50. Potapov EV, Pasic M, Bauer M, Hetzer R: Activated recombinant factor VII for control of diffuse bleeding after implantation of ventricular assist device. Ann Thorac Surg 2002; 74:2182-2183. Zietkiewicz M, Garlicki M, Domagala J, Wierzbicki K, Drwila R, Pfitzner R, Dziatkowiak A: Successful use of activated recombinant factor VII to control bleeding abnormalities in a patient with a left ventricular assist device. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123:384-385. Naik VN, Mazer CD, Latter DA, Teitel JM, Hare GM: Successful treatment using recombinant factor VIIa for severe bleeding post cardiopulmonary bypass. Can J Anaesth 2003; 50:599-602.

88


359.

360.

361.

362.

363.

364. 365.

366. 367.

368.

369.

370.

371.

372.


a1

Stratmann G, Russell IA, Merrick SH: Use of recombinant factor VIIa as a rescue treatment for intractable bleeding following repeat aortic arch repair. Ann Thorac Surg 2003; 76:20942097. Udvardy M, Telek B, Mezey G, Batar P, Altorjay I: Successful control of massive coumarol-induced acute upper gastrointestinal bleeding and correction of prothrombin time by recombinant active factor VII (Eptacog-alpha, NovoSeven) in a patient with a prosthetic aortic valve and two malignancies (chronic lymphoid leukaemia and lung cancer). Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15:265-267. Bowman LJ, Uber WE, Stroud MR, Christiansen LR, Lazarchick J, Crumbley AJ, 3rd, Kratz JM, Toole JM, Crawford FA, Jr., Ikonomidis JS: Use of recombinant activated factor VII concentrate to control postoperative hemorrhage in complex cardiovascular surgery. Ann Thorac Surg 2008; 85:1669-1676; discussion 1676-1667. Dunkley S, Phillips L, McCall P, Brereton J, Lindeman R, Jankelowitz G, Cameron P: Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: experience from the Australian and New Zealand Haemostasis Registry. Ann Thorac Surg 2008; 85:836-844. Karkouti K, Beattie WS, Arellano R, Aye T, Bussieres JS, Callum JL, Cheng D, Heinrich L, Kent B, Lee TW, et al: Comprehensive Canadian review of the off-label use of recombinant activated factor VII in cardiac surgery. Circulation 2008; 118:331-338. Spinella PC, Perkins JG, McLaughlin DF, Niles SE, Grathwohl KW, Beekley AC, Salinas J, Mehta S, Wade CE, Holcomb JB: The effect of recombinant activated factor VII on mortality in combat-related casualties with severe trauma and massive transfusion. J Trauma 2008; 64:286-293; discussion 293-284. McCall P, Story DA, Karalapillai D: Audit of factor VIIa for bleeding resistant to conventional therapy following complex cardiac surgery. Can J Anaesth 2006; 53:926-933. Thomas GO, Dutton RP, Hemlock B, Stein DM, Hyder M, Shere-Wolfe R, Hess JR, Scalea TM: Thromboembolic complications associated with factor VIIa administration. J Trauma 2007; 62:564-569. Aledort LM: Comparative thrombotic event incidence after infusion of recombinant factor VIIa versus factor VIII inhibitor bypass activity. J Thromb Haemost 2004; 2:1700-1708. Rizoli SB, Nascimento B, Jr., Osman F, Netto FS, Kiss A, Callum J, Brenneman FD, Tremblay L, Tien HC: Recombinant activated coagulation factor VII and bleeding trauma patients. J Trauma 2006; 61:1419-1425. Berkhof FF, Eikenboom JC: Efficacy of recombinant activated Factor VII in patients with massive uncontrolled bleeding: a retrospective observational analysis. Transfusion 2009; 49:570-577. Phillips LE, McLintock C, Pollock W, Gatt S, Popham P, Jankelowitz G, Ogle R, Cameron PA, Australian, New Zealand Haemostasis R: Recombinant activated factor VII in obstetric hemorrhage: experiences from the Australian and New Zealand Haemostasis Registry. Anesth Analg 2009; 109:1908-1915. Gelsomino S, Lorusso R, Romagnoli S, Bevilacqua S, De Cicco G, Bille G, Stefano P, Gensini GF: Treatment of refractory bleeding after cardiac operations with low-dose recombinant activated factor VII (NovoSeven): a propensity score analysis. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 33:64-71. Diprose P, Herbertson MJ, O'Shaughnessy D, Gill RS: Activated recombinant factor VII after cardiopulmonary bypass reduces allogeneic transfusion in complex non-coronary cardiac surgery: randomized double-blind placebo-controlled pilot study. Br J Anaesth 2005; 95:596-602. Ekert H, Brizard C, Eyers R, Cochrane A, Henning R: Elective administration in infants of low-dose recombinant activated factor VII (rFVIIa) in cardiopulmonary bypass surgery for congenital heart disease does not shorten time to chest closure or reduce blood loss and need

89

SZAKMAI IRÁNYELV

373.

374.

375.

376.

377.

378.

379.

380.

381.

382.

383.

384.

385.


a1

for transfusions: a randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled study of rFVIIa and standard haemostatic replacement therapy versus standard haemostatic replacement therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17:389-395. Jeffers L, Chalasani N, Balart L, Pyrsopoulos N, Erhardtsen E: Safety and efficacy of recombinant factor VIIa in patients with liver disease undergoing laparoscopic liver biopsy. Gastroenterology 2002; 123:118-126. Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, Geerdink MG, Keller T, Kurth KH, Buller HR, Levi M: Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled randomised trial. Lancet 2003; 361:201-205. Lodge JP, Jonas S, Oussoultzoglou E, Malago M, Jayr C, Cherqui D, Anthuber M, Mirza DF, Kuhlman L, Bechstein WO, et al: Recombinant coagulation factor VIIa in major liver resection: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Anesthesiology 2005; 102:269-275. Shao YF, Yang JM, Chau GY, Sirivatanauksorn Y, Zhong SX, Erhardtsen E, Nivatvongs S, Lee PH: Safety and hemostatic effect of recombinant activated factor VII in cirrhotic patients undergoing partial hepatectomy: a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Am J Surg 2006; 191:245-249. Lodge JP, Jonas S, Jones RM, Olausson M, Mir-Pallardo J, Soefelt S, Garcia-Valdecasas JC, McAlister V, Mirza DF, r FOLTSG: Efficacy and safety of repeated perioperative doses of recombinant factor VIIa in liver transplantation. Liver Transpl 2005; 11:973-979. Planinsic RM, van der Meer J, Testa G, Grande L, Candela A, Porte RJ, Ghobrial RM, Isoniemi H, Schelde PB, Erhardtsen E, et al: Safety and efficacy of a single bolus administration of recombinant factor VIIa in liver transplantation due to chronic liver disease. Liver Transpl 2005; 11:895-900. Johansson PI, Eriksen K, Nielsen SL, Rojkjaer R, Alsbjorn B: Recombinant FVIIa decreases perioperative blood transfusion requirement in burn patients undergoing excision and skin grafting--results of a single centre pilot study. Burns 2007; 33:435-440. Raobaikady R, Redman J, Ball JA, Maloney G, Grounds RM: Use of activated recombinant coagulation factor VII in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of pelvis or pelvis and acetabulum: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Br J Anaesth 2005; 94:586-591. Sachs B, Delacy D, Green J, Graham RS, Ramsay J, Kreisler N, Kruse P, Khutoryansky N, Hu SS: Recombinant activated factor VII in spinal surgery: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Spine 2007; 32:2285-2293. Gill R, Herbertson M, Vuylsteke A, Olsen PS, von Heymann C, Mythen M, Sellke F, Booth F, Schmidt TA: Safety and efficacy of recombinant activated factor VII: a randomized placebo-controlled trial in the setting of bleeding after cardiac surgery. Circulation 2009; 120:21-27. Bosch J, Thabut D, Bendtsen F, D'Amico G, Albillos A, Gonzalez Abraldes J, Fabricius S, Erhardtsen E, de Franchis R, European Study Group on r FiUGIH: Recombinant factor VIIa for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind trial. Gastroenterology 2004; 127:1123-1130. Boffard KD, Riou B, Warren B, Choong PI, Rizoli S, Rossaint R, Axelsen M, Kluger Y, NovoSeven Trauma Study G: Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8-15. Hauser CJ, Boffard K, Dutton R, Bernard GR, Croce MA, Holcomb JB, Leppaniemi A, Parr M, Vincent JL, Tortella BJ, et al: Results of the CONTROL trial: efficacy and safety of

90

SZAKMAI IRÁNYELV

386.

387.

388. 389.

390.

391. 392.

393.

394.

395.

396. 397. 398.

399. 400. 401. 402. 403.

404.


a1

recombinant activated Factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage. J Trauma 2010; 69:489-500. Warren O, Mandal K, Hadjianastassiou V, Knowlton L, Panesar S, John K, Darzi A, Athanasiou T: Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: a systematic review. Ann Thorac Surg 2007; 83:707-714. Ranucci M, Isgro G, Soro G, Conti D, De Toffol B: Efficacy and safety of recombinant activated factor vii in major surgical procedures: systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Arch Surg 2008; 143:296-304. Johansson PI: Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment of haemorrhage: results from randomized clinical trials. Vox Sang 2008; 95:1-7. Levy JH, Fingerhut A, Brott T, Langbakke IH, Erhardtsen E, Porte RJ: Recombinant factor VIIa in patients with coagulopathy secondary to anticoagulant therapy, cirrhosis, or severe traumatic injury: review of safety profile. Transfusion 2006; 46:919-933. Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C: Recombinant factor VIIa for the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane Database Syst Rev 2012; 3:CD005011. Levi M, Levy JH, Andersen HF, Truloff D: Safety of recombinant activated factor VII in randomized clinical trials. N Engl J Med 2010; 363:1791-1800. Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR: Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding--a European perspective. Crit Care 2006; 10:R120. Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, Pavie A, Kolh P, Lockowandt U, Nashef SA, Audit E, Guidelines C: Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2008; 34:73-92. Karkouti K, Beattie WS, Crowther MA, Callum JL, Chun R, Fremes SE, Lemieux J, McAlister VC, Muirhead BD, Murkin JM, et al: The role of recombinant factor VIIa in onpump cardiac surgery: proceedings of the Canadian Consensus Conference. Can J Anaesth 2007; 54:573-582. Dutton RP, Parr M, Tortella BJ, Champion HR, Bernard GR, Boffard K, Bouillon B, Croce MA, Dimsits J, Holcomb JB, et al: Recombinant activated factor VII safety in trauma patients: results from the CONTROL trial. J Trauma 2011; 71:12-19. Levi M, van der Poll T: Inflammation and coagulation. Crit Care Med 2010; 38:S26-34. Knoebl P: Blood coagulation disorders in septic patients. Wien Med Wochenschr 2010; 160:129-138. De Backer D, Donadello K, Favory R: Link between coagulation abnormalities and microcirculatory dysfunction in critically ill patients. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:150154. Nemes LP, E. Bodó, I. Schlammadinger, Á. Pfliegler, G. Tornai, I. : Coagulopathiák. Budapest: Medicina; 2006. Rák KT, B. Kiss, Cs.: Thrombocytopeniák. Budapest: Medicina; 2006. Vezendi K: Thrombocytopathiák. Budapest: Medicina; 2006. Pfliegler G: Vascularis eredetű vérzékenységek: vasculopathiák és vasculitisek. Budapest: Medicina; 2006. Rice TW, Morris S, Tortella BJ, Wheeler AP, Christensen MC: Deviations from evidencebased clinical management guidelines increase mortality in critically injured trauma patients*. Crit Care Med 2012; 40:778-786. Barleben A, Jafari F, Rose J, Jr., Dolich M, Malinoski D, Lekawa M, Hoyt D, Cinat M: Implementation of a cost-saving algorithm for pelvic radiographs in blunt trauma patients. J Trauma 2011; 71:582-584.

91

SZAKMAI IRÁNYELV


a1

Kapcsolódó internetes oldalak

(8)

AHRQ HCUP report http://www.hcup-us.ahrq.gov./reports

(9)

http://www.hhs.gov/ophs/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf

(44)

Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernández-Mondéjar E, Hunt BJ, Komadina R, Nardi G, Neugebauer E, Ozier Y, Riddez L, Schultz A, Stahel PF, Vincent JL, Spahn DR. Management of bleeding following major trauma: an updated European guideline Critical Care 2010;14:R52. http://ccforum.com/content/14/2/R52

(59)

(WHO 2010) World Health Organisation: cause-specific mortality and morbidity. www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS09_Table2.pdf

(75)

Maternal mortality in 2000: estimates developed by WHO, UNICEF and UNFPA. 2004. Available at: http://www. childinfo.org/files/maternal_mortality_in_2000.pdf

(76)

World Health Report. Make every mother and child count. World Health Organization. http://www.who.int/whr/2005/whr2005_ en. pdf. 2005

(90)

British Consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients, March 2011. http://www.bapen.org.uk/pdfs/ bapen_pubs/giftasup.pdf

(105) Kozek-Langenecker SA: Benefits of Fluid Therapy on the Hemostatic System of Intensive Care Patients. www.slm-hematology.com

(219) National Health and Medical Research Council (NHMRC) ASoBTA. Clinical Practice Guidelines on the Use of Blood Components (red blood cells, platelets, fresh frozen plasma and cryoprecipitate). Available at: http://www.nhmrc.health.gov.au2002 (270) Crash-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 23–32 CRASH II Study: http://www.crash.lshtm.ac.uk

92

AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA

Recommend Documents