2013.05.10.
Az előadás tárgya A gyógyszeradagolási forma jelentősége a terápiában, lehetőségek a fogorvoslásban
- a mindennapi gyakorlatban előforduló innovatív gyógyszertechnológiájú gyógyszerkészítmények, - a szabályozott/módosított hatóanyagleadási profil és a gyógyszerforma különleges szerkezete közötti kapcsolat,
Dr. Antal István, Ph.D. egyetemi docens Semmelweis Egyetem, Gyógyszerészeti Intézet
- a szerkezet és működés összefüggéseinek jelntősége, amely magyarázatot ad az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre, (valamint az esetleg magasabb előállítási költségekre),
Budapest, 2013. május 10.
Legfontosabb ismeretek
Szükséges definició: Gyógyszer-technológia
Technológia:
Lásd kiemelésekben!
- a tudás gyakorlati alkalmazása - egy feladat megvalósításának útja eljárások, módszerek és tudás alkalmazásával
AZ ALKALMAZÁSI MÓDNAK MEGFELELİ ADAGOLÁSI FORMA és GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY
Retard, R, MR, ER, SR, XL, Uno/Duo, GITS, ZOK, Z, HBS....????
Jogszabályi háttér Alkalmazási elıírás: az orvos, illetve a gyógyszerész részére szóló, a forgalomba hozatali engedélyben szereplı szakmai elıírás, amely a gyógyszer legfontosabb adatait, az alkalmazás feltételeit és jellemzıit tartalmazza
A gyógyszerforma hatóanyagleadását különleges szerkezet és mechanizmus szabályozza, amelyek magyarázatot adnak az alkalmazás során szükséges nagyobb körültekintésre!
Betegtájékoztató: a gyógyszerhez mellékelt, a felhasználónak (betegnek) szóló, e törvény szerinti közérthetı tájékoztatás
1
2013.05.10.
Alkalmazási előirat
Gyógyszerformák fejlıdése
A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE 2. MINİSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3. GYÓGYSZERFORMA 4. KLINIKAI JELLEMZİK 4.1 Terápiás javallatok 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja 4.3 Ellenjavallatok 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 4.6 Terhesség és szoptatás 4.7 A készítmény hatásai a gépjármővezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 4.9 Túladagolás 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Abszorpció és disztribúció Metabolizmus és Elimináció 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZİK …
ALTERNATÍV adagolás
1.
NANOTECH
OROS, GITS (1989)
transzdermális tapasz 1980-as évek
retard (1952 Spansulekapszula)
tabletta
injekció (1867 British Pharmacopoeia: Injectio Morphinae Hypodermica)
zselatin kapszula (1833) galenikumok (oldat, kivonat, főzet, kenőcs, kúpok, por, pilula, stb.)
1800
1900
Az együttmőködés hiányának költsége
A gyógyszeres terápia szereplői
„Non-compliance” az USAban:
$290 milliárd (13% az eü. kiadásoknak)! A beteg érdeke, hogy a gyógyszerelés ne zavarja életminıségét és napi tevékenységét.
Az orvos (és egészségügy) érdeke, hogy a beteg betartsa a gyógyszerelés szigorú rendjét és elıírásait.
Mikrochip a tablettában ....????
A statisztikák szerint a betegek fele/harmada nem az orvos utasításainak megfelelően szedi gyógyszereit, s az emiatt szükségessé váló kórházi ellátás Angliában évi 186 milliárd fontos többletköltséget jelent az NHS-nek.
Report from New England Healthcare Institute (2010)
Együttmőködés (compliance) - adagolási rend (gyógyszerszedésének pontossága) - bevétel ideje (pl. étkezés elıtt v. után) - interakció elkerülése (pl. idıkülönbséggel) - gyógyszerforma mőködése (pl. egészben; felezve csak, ha szabad)
2
2013.05.10.
Az ideális gyógyszeres terápia feltételei
Betegközpontú hatóanyagfelszabadítás Megfelelő adagolási mód és beviteli kapu
Megfelelő hatóanyag (molekula-receptor)
Megfelelő dózis (előny/kockázat vagy hatás/mellékhatás)
Megfelelő gyógyszerforma
Megfelelő idő és ütem
Megfelelő hatóanyagleadás
(bevétel, hatástartam, farmakokinetika)
(sebesség, mechanizmus, biogyógyszerészeti tulajdonság)
Koncepcióváltás (1960-as évek):
A gyógyszerkutatás és fejlesztés irányai
szabályozott/célzott hatóanyagleadás
fizika
kémia
gyógyszertechnológia mérnöki tudomány, és technika
Alejandro Zaffaroni 1968 ALZA Corp. (Palo Alto, California)
farmakológia, biológia
a member of the Johnson & Johnson Company
„The human spirit is always in the search for new ideas.”
Innovatív gyógyszerforma előnye A hatóanyag (nifedipin) generikus, mégis új technológia....
A hatóanyagok számára az innovatív gyógyszerformák új terápiás elınyöket biztosíthatnak.
Gyógyszertechnológiai innováció alapelve: a gyógyszer farmakokinetikáját a hatóanyag-felszabadulás révén befolyásolhatjuk. A liberáció sebesség-meghatározó lépés lehet a konszekutív folyamatokra.
cég fejlesztése - 1989-ben hozták forgalomba - 1992-ben eléri az 1 milliárd USD forgalmat
Kevesebb mellékhatás, a beteg együttműködése (compliance) javul. Saks, S.R., Gardner, L.B.:The pharmacoeconomic value of controlled release dosage forms. J. Control. Rel., 48, 237-242, 1997. Powers-Cramer, M., Saks, S.R.: Translating Safety, Efficacy and Compliance into Economic Value for Controlled Release Dosage Forms, Pharmacoeconomics, 5, 482-, 1994.
1. A nifedipin készítmények esetében a túl alacsony vérnyomás valamint a szív vérellátási zavarainak kockázata jelentősen csökkent. 2. A nitroglicerin-tartalmú transzdermális tapaszok az 1980-as években kerültek forgalomba és azóta az anginás rohamok veszélye számottevően kisebb.
3
2013.05.10.
Gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyagleadás típusa szerint
Gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyag-leadás típusa szerint Hagyományos hatóanyagleadású (- - - -)
A gyógyszerformát (gyógyszeradagolási formát)
meghatározott fizikai szerkezettel és fizikai kémiai tulajdonságokkal rendelkező
2.1 késleltett 2.2. nyújtott 2.3. szakaszos (pulzatív)
Módosított/szabályozott hatóanyag-leadás típusai: hatóanyag oldódása
gyógyszerhordozó rendszernek kell tekintenünk.
hagyományos
Hatóanyag
és
Segédanyag
Hatóanyagleadás (%)
késleltetett
szakaszos (pulzatív)
Alapvető feladata, hogy lehetővé tegye a hatóanyag alkalmazását illetve szervezetbejuttatását az adagolás valamint alkalmazási mód figyelembevételével. késleltetési idő (tlag)
Gyógyszerformák csoportosítása a hatóanyag-leadás típusa szerint
Idő
Gyógyszertechnológiai megoldások
Hagyományos hatóanyagleadású (- - - -)
Módosított/szabályozott hatóanyag-leadás típusai:
2.1 késleltett
hagyományos
Hatóanyagleadás (%)
késleltetett
Nélkülözhetetlen a gasztrorezisztens sajátság, ha a hatóanyag (pl. NSAID) károsítja a gyomornyálkahártyát.
késleltetési idő (tlag)
Idő
Hatékonyság, hatástartam, adagolási rend
Nyújtott hatóanyagleadás Nyújtott hatóanyagleadású készítmény célszerő formulálni elsısorban akkor, ha rövid a felezési idı vagy rossz a tolerálhatóság
A nyújtott hatóanyagleadású készítményt ritkábban kell adagolni és egyenletesebb a hatóanyag vérszintje! Ok: A látszólagosan hosszabb biológiai felezési idı következtében kedvezıbb az adagolási rend és csökken a hatóanyag plazmaszintjének ingadozása.
A nyújtott hatóanyagleadású készítményeknél a különleges összetétel és gyártási eljárás miatt a hatóanyagleadás lassabb. Mivel a felszívódás is elhúzódóvá válik, látszólag hosszabb a felezési idı, a hatástartam hosszabb és csökken a mellékhatások veszélye. Egyenletesebb a hatóanyag vérszintje. Lehetıvé válik az adagok gyakoriságának ritkítása, új adagolási rend (pl. napi egyszeri) bevezetése
4
2013.05.10.
Opoidok szervezetbeni
Vegyület
viselkedése
Biológiai felezési idő (óra)
III. erős opioidok ± NSAID ±adjuváns
Rövid biológiai II.
felezési idejű
gyenge opioidok ± NSAID ±adjuváns
opiodok
buprenorfin
3-5
butorfanol
2,5-3,5
fentanil
3,7
hidromorfon
2-3
kodein meperidin morfin morfin-6-glukuronid
I.
3 3-4 2-3,5 2
nalbufin
5
oxikodon
2-3
NSAID ±adjuváns
Hosszú biológiai
pentazocin
2-3
levorfanol
12-16
metadon
csak 500 Daltonnál kisebb molekulatömegő anyagok képesek a bırön áthatolni
Idő (óra)
24
felezési idejű
normeperidin
14-21
opiodok
norpropoxifen
30-40
propoxifen
Tartós és egyenletes hatás trandermális tapasszal
Fentanil koncentráció (µg/l)
Opioid hatóanyagok jellemző eliminációs sebessége
a bır-depot feltöltıdése után várható egyenletes szérumszint
12
Transzdermális gyógyszerbevitel
Hatóanyagleadás és fájdalomcsillapítás Hagyományos hatóanyagleadás Állandó sebességő hatóanyagleadás Gyorsított hatóanyagleadás
Plazmasszint
Fájdalom intenzitása
Dózis-felület-hatás
Idı A fentanil erısen lipofil gyógyszer, rendkívül gyorsan szívódik fel a szájnyálkahártyáról és lassabban a tápcsatornából. A szájon át adott fentanil first-pass metabolizmuson megy keresztül a májban és a bélben. A nyelvalatti tabletta alkalmazása után a fentanil gyorsan, kb. 30 perc alatt felszívódik. Biohasznosulása kb. 70%. A fentanil átlagos maximális plazmaszintje átlagosan 0,2-1,3 ng/ml (100-800 mikrogramm Lunaldin adása után), ami 22,5-240 percen belül alakul ki.
Transzmukozális készítmények áttöréses fájdalom csillapítására Hatóanyag buprenorfin
Gasztrointesztinális felszívódást befolyásoló tényezők
Készítmény szublingvális tabletta
buprenorfin, szublingvális tabletta naloxon buprenorfin
szublingvális tabletta
fentanil
szublingvális tabletta*
fentanil
bukkális oldható film**
fentanil
bukkális efferveszcens „tabletta***
Transzmukozális adagolásnál igen gyors a hatáskezdet, mert azonnali a hatóanyag-felszabadulás és gyors a felszívódás
A gyógyszer felszívódásának mértékét és sebességét számos tényezı befolyásolhatja: • pH?
• motilitás? • ételinterakció?
5
2013.05.10.
Kétrétegű ozmotikus (OROS ® ) tabletta szerkezete és működése: a hatóanyagleadás feltétele csak a víz bejutása az ép tabletta szemipermeábilis héján keresztül
Miért kell egészben bevenni az ozmotikus (OROS®) tablettákat? A módosított hatóanyagleadású gyógyszerformáknál a terápiás célkitőzésnek megfelelı hatóanyagleadási profilnak és a fiziológiás környezetbeni viselkedésnek, alapja a gyógyszerforma szerkezete, ezért alkalmazásuk nagyobb körültekintést igényel!
I
FELEZNI, SZÉTRÁGNI, SZÉTTÖRNI TILOS, mert a tabletta ép szerkezete a megfelelı hatóanyagleadás feltétele! A polimer hirtelen duzzadása, az adag túl gyors felszabadulását és relatív túladagolást okozna!
II
III
A nem oldódó, külső héja nem biodegradábilis, a széklettel ürül
Példa: a szerkezeti integritás és funkció fontosságára köpenyes tablettában
Gastroretentív gyógyszerforma: abszorpciós ablak esetén
Kétféle hatóanyag: -antihisztamint és - nyálkahártya-duzzanatot csökkentő szert tartalmaz.
FELEZNI TILOS!
Milyen esetben felezhetı a módosított hatóanyagleadású készítmény? ha a hatóanyagleadást módosító mechanizmus mőködésének nem feltétele a gyógyszerforma szerkezeti integritása és az alkalmazási elıírat alapján Pl.úszókapszula
A farmakokinetika a hordozó duzzadásától függı hatóanyagleadástól függ MEMBRÁN VEZÉRLÉS (rezervoár típus: bevonatos, mikrokapszulált formák) A hatóanyagot a készítmény egy MEMBRÁN meghatározott része raktározza, elkülönül egy membránburok, amely a Ha. raktár hatóanyagleadást szabályozza. (REZERVOÁR)
Alginát-tartalmú retard klaritromicin tabl.: étkezés közben kell bevenni,mert alacsony pH értéken nem indul meg a mátrixképző alginát duzzadása! Magyarázat: étkezés közben magasabb pH-n a tabletta alginát hordozóanyaga duzzad, így a gélesedés következtében megindul a hatóanyagleadás és kedvezőbb a bioohasznosíthatóság
MÁTRIX DIFFÚZIÓ ÁLTALI VEZÉRLÉS A monolitikus mátrix rendszerekben a hatóanyag egyenletesen eloszlatva található az egységes és összetartó vázszerkezetben. Ha. diszpergálva mátrixot adó polimerben
Géldiffúzió (mozgó front)
erózió (kémiai is!)
Felszívódás A klaritromicint azonnali és a módosított kioldódású tablettában adva az utóbbi alkalmazásakor lassúbb a hatóanyag felszívódásának üteme.J A módosított kioldódású tablettát éhgyomorra bevéve 30%-kal alacsonyabb a biohasznosulás, ezért ezt a készítményt étkezés közben kell bevenni. Segédanyagok felsorolása Vízmentes kolloid szilíciumdioxid, magnézium-sztearát, talkum, povidon, poliszorbát 80, nátrium-alginát, nátriumkalcium-alginát. Bevonat: kinolinsárga (E 104), propilénglikol, talkum,titán-dioxid (E 171),hipromellóz.
10 perc, pH=6,8
10 perc, pH=1
6
2013.05.10.
Alternatív adagolási módok keresése
Speciális gyógyszeradagolási formák
Az alternatív adagolási módok a korábban csak invazív módon alkalmazható hatóanyagok szervezetbe juttatására kínálnak lehetıséget más beviteli kapun (száj-, orr-, és tüdınyálkahártya, bır) át.
bukkális film
inhalációs bevitel
mikrofabrikáció (mikrotűk)
Iontoforetikus transzdermális rendszer ITS (Iontophoretic Transdermal System). 9,7 mg fentanil adagonként 40 mikrogramm/10 perc fentanil
Intraorális hatóanyag-felszabadítás
Intraorális hatóanyag-felszabadítás: abszorpció lehetőségei
hatóanyag a gyógyszerformában
Terület
palatális
Vastagság (µm)
250
Vér-átáramlás (ml/perc/cm2)
Elszarusodó
0,9
igen
Jelleg
Arány
nem poláros
gingivális
200
1,5
igen
nem poláros
bukkális szublingvális
500-600 100-200
2,4 0,9
nem nem
poláros poláros
oldódott hatóanyag a nyálban, nyálburokban
24%
lenyelt hatóanyag a gyomor-bél rendszerben
hatóanyag a membránban (100-200 cm2)
hatóanyag a membránban (300-400 m2)
szisztémás vérkeringés
60%
Abszorpciós felszín: 100-200 cm2, A szájüreg abszorpciós felszíne a palatális, gingivális, bukkális és szublingvális felszínekbıl tevıdik össze.
A szájban oldódó illetve széteső hatóanyag-leadó rendszer: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
Abszorpciós felszín: 100-200 cm2, vér- és nyirokkapillárisokban gazdag, „first-pass” elhagyásával
Szájban széteső tabletta: FDDS - Fast Dissolving Delivery System
A szájban oldódó illetve széteső hatóanyag-leadó rendszerű tabletta másodperceken
belül oldódik vagy szétesik, így növeli a beteg együttműködését a kezelés alatt : a) nem kell nyelni, b) nincs szükség folyadékra, Technológia innováció: - meghosszabbítható vele a hagyományos tablettákra vonatkozó szabadalom - a hatóanyag kioldódásáig vezető folyamatból a szétesés is kontrollált időben
Szájon át történő alkalmazás. Mivel a szájban diszpergálódó tabletták törékenyek, nem szabad összenyomni őket a buborékfóliában, mert az a tabletta károsodását okozza. A buborékfólia csomagolást a fólia sarkának felhúzásával kell kinyitni. Azután a tablettát ki kell venni a buborékfóliából. A kivételt követően azonnal be kell venni. A tabletta nyelvre helyezése után pár másodperc múlva elkezd szétesni, víz használata nélkül. A tablettát nem szabad kettétörni.
Másodperceken belül elkezd szétesni a szájban, következtetésképpen vízzel vagy víz nélkül is lenyelhető. Szájának üresnek kell lennie, amikor beveszi a tablettát. ZYDIS termékek: FAMOTIDIN (PEPCID RPD), PIROXICAM (FELDENE MELT), LORATADINE, (CLARITIN REDITABSR) OLANZAPINE, (ZYPREXA ZYDIS) ONDANSETRON (ZOFRAN ODT) RIZATRIPTAN (MAXALT-MLT) COMBINATION FOR COLD&ALLERGY (DIMETAPP QUICK DISSOLVE) APOMORPHIN, SELEGILIN, SILDENAFIL, OXAZEPAM, LOPERAMID, LORAZEPAM, DOMPERIDON, BROMPHENIRAMINE, ENALAPRIL
7
2013.05.10.
Kutatási fázisban: bukkális felszívódás – „Intellidrug” rendszer
Intraorális fentanil-citrát tabletta efferveszcens mechanizmussal A tablettát a szájüregbe (a pofa és a fogíny közé, egy ırlıfog mellé) kell helyezni és ott kell tartani a teljes széteséséhez elegendı ideig. Ez általában körülbelül 14-25 percet vesz igénybe.
Elektromediált technológia
Efferveszcens hordozóban
bukkális
hatóanyag felszívódáshoz
A pezsgési reakciót kísérı, átmeneti pH változások optimalizálhatják az oldódást (alacsonyabb pH-nál), illetve a membrán-permeációt (magasabb pH-nál). 44
A felszívódás üteme és mértéke mintegy 30-50%-kal nı hagyományos orális transzmukozális fentanil (OTFC) készítményhez képest.
Advanced Drug Delivery Reviews, 64 (2012) 1617–1627
Lokális hatóanyag-felszabadítás előnyei
Kutatási fázisban: bukkális felszívódás – „Buccaldose” rendszer
• A hatóanyag magas helyi koncentrációja biztosított, a hatékonyság fokozható • Csökkenthető a szisztémás mellékhatás, • A szükséges hatóanyag mennyisége csökkenthető • Csökkenthető a terápia összköltsége 45
Advanced Drug Delivery Reviews, 64 (2012) 1617–1627
Példa: Lokális hatóanyag-felszabadítás antibiotikum tartalmú hordozóból heteken át
Példa: Lokális hatóanyag-felszabadítás mukoadhezív filmbıl szájfekély kezelésére Hatástartam: 1-3 óra • Hyaluronic acid • Bark extract of the red mangrove • Cellulose
48
8
2013.05.10.
Intraorális filmek
Lokális hatóanyag-felszabadítás
Tulajdonság
Gyorsan feloldódó filmek
Mukoadhezív elolvadó filmek
Mukoadhezív SR filmek
Terület (cm2)
2-8
2-7
2-4
Hatóanyag Vastagság (um)
20-70
50-500
50-250
Szerkezet
1 rétegő
1 vagy több rétegő
Több rétegő
Polimer hordozó víz oldékonysága
Nagyon jó
Oldódó
Nem vagy kevéssé oldódik
Oldva
Oldva/ szuszpendálva
Oldva/ szuszpendálva
nyelvre
Bukkális, gingivális terület
Bukkális, gingivális terület
Oldódás
Max 60 sec
Néhány perc alatt gélt képez
Maximum 8-10 óra
Hatás
Szisztémás/lokális
Szisztémás/lokális
Szisztémás/lokális
Hatóanyag fázis Alkalmazás
Védjegyzett név
tetraciklin-hidroklorid Actisite®
minociklin-hidroklorid Periocline®
doxiciklin
Atridox®
metronidazol-benzoát Elyzol®
Típus polimerszál (0,5 mm x 23cm EVA, nem erodábilis) gél/fecskendı
gél/fecskendı
gél/fecskendı
Példa: fogfehérítı filmek 49
Példa: Lokális hatóanyag-felszabadítás klórhexidin-glukonát tartalmú hordozóból
klórhexidin-glukonát
Periochip®
film
Izomalt, mint félszintetikus cukorszármazék és hordozó Izomalt cukormentes gyógyszeranyag, édesítı ereje fele a cukorénak. Félszintetikus cukorszármazék, nem okoz fogszuvasodást illetve alkalmazható diabétesz esetén is.
A hatóanyagleadás mechanizmusa: mátrix erodálódása, a hatóanyag oldódást követı diffúziója és ozmózis. A behelyezett hordozórendszer 24 órán belül adja le a farmakon dózisának 40%-át, majd a fennmaradó mennyiség elhúzódó felszabadulása 7-10 napon át biztosít megfelelı terápiás koncentrációt.
Kutatási fázisban: Szabályozott lokális hatóanyag-felszabadítás nystatin-tartalmú gélhordozóból
www.beneo.com
Összefoglalás A megfelelı gyógyszerforma kiválasztása a terápia sikerének fontos elıfeltétele A gyógyszeres terápia hatékonyságának és tolerálhatóságának növelésére biztosítanak lehetıséget a farmakokinetikai szempontok és innovatív gyógyszertechnológiai megoldások A nyújtott hatóanyagleadás megengedi az adagok gyakoriságának ritkítását, kedvezıbb adagolási rend bevezetését, ez javítja a beteg együttmőködési készségét a kezelés során
Kitozán hordozó
Zselatin-hordozó
A fogorvoslásban a szabályozott lokális hatóanyagleadás fokozza a hatékonyságot, csökkennek a mellékhatások
9
