Az alvásfüggő légzészavarok patofiziológiája (Különös tekintettel a felső légút repetitív obstrukciójával /szűkületével járó formákra)
Köves Péter
MHEK Honvédkórház Alvásdiagnosztikai és Terápiás Központ
Alvásfüggő légzészavarok:szindrómák, kóros repetitív légzési mintázatok SZINDRÓMA
REPETITÍV KÓROS LÉGZÉSI ESEMÉNYEK
MEGJEGYZÉS
Obstruktív alvási apnoe szindróma(OSAS)
Obstrutkív apnoe és hipopnoe, (centrális és kevert apnoék hipopnoék RERA)
Szignifikáns obstruktív túlsúly, a centrális elemek előbbiek terápiájára megszűnnek.
Felső légúti rezisztencia Szindróma(UARS)
Ébredéshez vezető légzési effort (RERA)
AHI <5
Centrális apnoe szIndróma (CAS)
Centrális apnoe, hipopnoe
>60%
Komplex Apnoe Szindróma (CompAS)
Centrális és kevert apnoék, obstruktív apnoék, hipopnoék
Nincs szign. obstruktív túlsúly a diagnosztikus PSG-n. Obstruktív elemeket megszüntető CPAP értéknél halmozott centrális apnoék jelennek meg.
Cheyne-Stokes Légzés Szindróma
Cheyne-Stokes légzés
Ismétlődő ciklusok min. 3
Alvásfüggő Hipoventiláció SzIndróma(SHVS)
Hipoventiláció elalvás után, CO2 retenció, hipoxia
A felső légút nem (feltétlenül) érintett.
Légzésszabályozás ébrenlétben és alvásban :vázlat É
Cortex (parietális, frontális, limbicus ) Hypothalamus (frontopontin nyaláb, hőháztartás)(CSBS) Mesencephalon (glutamáterg ARAS) (légzőcentrum éber aktivitása, arouzalok) Pons (apneuziás centrum)( apneuziás légzés) Nyúltvelő Tr.solit
Garatdilatátorok és belégző izmok disszociált eredése
Btz.
Tüdő- garat receptor afferensek(n.X) PO2,PCO2 receptor afferensek Légzőizom afferensek, kardiális afferensek Légző efferens rostok felső légúthoz (n.X ,VII,IX,X, XII.) Garat dilatátorok n. ambiguus(NA) Kardiális efferensek
Alvásfüggő kóros légzési minták (irreguláris, ataxiás, Biot,s légzés stb.)
ALVÁS NREM-REM Be- és kilégző izmok spinális motoneuronjai,n.IML (centr. szimpatikus oszlop) (n. retroambiguus /NRA/)
A patofiziológia fő kérdései:
Hogyan alakulnak ki a jellemző kóros légzési minták ?
Hogyan terminálódnak?
Mi a repetitív jelleg mechanizmusa/következménye?
OSAS, UARS a patofiziológia alapkérdései
1. Fizikai törvények érvényesülése
2. Anatómiai,morfológiai okok(statikus-dinamikus)
3. Az éber-alvás átmenet és az alvás alatti jellemző változások
4. A komplex neuromuszkuláris reflexes szabályozás szerepe
1.
Fizikai törvények érvényesülése (Straling rezisztor, Venturi és Bernoulli törvények)
Venturi Bernoulli P intralumináris Komplex garatfal P
Légzés Nyelés Beszéd Ének
2.
Anatómiai okok filogenetikai vonatkozásai (redukálódó téren belül bonyolultabb funkció)
csimpánz
Neandervölgyi ősember
mai ember
Ének/beszéd Nyelés
Lélegzés
Hangadás
Anatómiai,morfológiai okok (statikus/dinamikus viselkedés)
Veleszületett Szerzett
Átmeneti Progresszív Kumulatív A kompenzáló neuromuszkuláris reflexes szabályozásra mind nagyobb terhet ró,annak kapacitását meghaladhatja. Időfaktor Egyéni variabilitás
Anatómiai,morfológiai okok Statikus ( passzív) okok(biomechanikai változékonyság!) Craniofacilis abnormalitások (Prader-Willi, Hunter-Hurler, Pierre-Robin, Crouzon, Treacher-Collins, Strckler, Apert, achondroplasia, Velo-cardio-faciális szindrómák), Cafey és Down kór, Maxilláris és mandibuláris hypolpasia,retrognathia, Macroglossia,lágyrészek és lymphoid szövetek hyperplasiája,
Teljes(hátsó) foghiány, Hypothyreosis, acromegalia. Parapharyngealis zsírszövet felszaporodása, Traumás oedema(horkolás!)
Alkohol, nikotin abúzus.
Crouzon szindróma
Dinamikus okok 1.
Légzési ciklus során a retropalatalis garatátmérő kilégzés végén a legtágabb, kilégzés elején a legszűkebb (m GG és az m GH aktivitás).
2. Testhelyzetnek megfelelően (hanyattfekvő helyzetben) az m GG és az m GH aktivitása megnő.
3. Tüdő volumene. Minél kisebb,annál lejjebb pozícionálódik a trachea, szűkül a garat játéktere.
Kritikus pont
A protetktív neuromuszkuláris mechanizmus hatékonysága csökken: Testhelyzet függő obstruktív apnoék-hipopnoék, aktív védekező mechanizmus?
3.
Garatdilatátorok és inspirtórikus izmok aktivitásának változásai az egyes stádium átmenetekben Stádiumok
ÉberNREM1-2
Dilatátor izmok Jelentősen tónusos/fázisos csökken aktivitása
NREM 1-2 -NREM3
NREM 2-REM
Kissé növekszik
Nem változik
Változatlan
Csökken (rekesz központú lesz)
(n. ambiguus)
Inspiratórikus izmok aktivitása ( n. retroambiguus)
Garatokklúziót provokáló inspratórikus túlsúly(garat rezisztencia)
Növekszik
A felső légút alakulása normál kontrollban elalvás során : RETROPALATALIS SZŰKÜLET (3 dimenziós rekonstruált MR kép)
Éber állapot
NREM 1-2
st.
RP
RG
Az obstruktív apno/hipopnoék kritikus stádiuma.
PCO2 és ventilátoros aktivitás éber-alvás átmenetben és alvásban É
NREM1,2 CA-k Periodikus légzés Alvás-légzés Instabilitás (O2 is csökken!)
0
PCO2 (mm Hg)
NREM3
REM
CA-k
OSAS NREM 1-2 stádium: „menekülés” az ébrenlétbe, ritkábban a NREM 3 st-ba
Menekülés NREM 3-ba és REM-be.
„Menekülés” REM alvásba(CPAP titrálás)
Az OSAS (önálló?) variánsa: a REM függő változat ?
A neuromuszkuláris inspiratórikus reflex szerepe előtérbe kerül OSAS-ban A komplex reflex több, egymást is biomechanikailag befolyásoló izom koordinált működésén alapul. Fő szerep: m GG és m GH.
A nervus hypoglossus motoneuronok neurokémiai kontrollja 1. 5-HT 2A receptorok: REM alvás idején excitáló hatása kivédi a glicinerg gátlást. NREM-REM átmenetben ezért nem növekszik a felső légút rezisztenciája. Diszfunkciója: REM alatti obstruktív apnoék?
légzőcentrum
2. Norepinephrin és orexin redukciónak szerepe van a NREM alatti dilatátor aktivitás csökkenésben. 3.
3. 5-HT 1B gátolja az n.XII. motoneuronokat serkentő glutamát felszabadulást. Antagonistájával ígéretes kísérletek folynak. 4.Szerotoninerg (SSRI, NSSRI) humán farmakológiai kísérletek eddig nem jártak terápiás eredménnyel.
1. 2. Dempsey JA et al,Physiol Rev 2010
n.XII membrán
N.XII. motoneuronok károsodása különböző tartamú intermittáló hipoxiában állatmodellben Preapoptotikus protein: Caspase-3
4 hetes
3 napos
Zhu Y,Fenik P,J Neurosci 2008.
6 hónapos
A garat dilatátor izmok jellemző változásai súlyos OSAS-ban MR elasztográfia
1. A lágyszájpad és a nyelv rugalmasságát veszti súlyos OSAS-ban. 2. A garatdilatátorok izomtípusai átépülnek Tip I: oxidatív, tartós kontrakcióra képes Tip II: glikolitikus, gyors kontrakcióra képes, fáradékony. Utóbbiak túlsúlyba kerülnek. 3.Neurogén izomkárosodás jelei.
Bliston LE, Gandieva SC J Aplied Physiology 2010
Kimoff RJ J Clin Sleep Med 2007
Az inspiratórikus reflex afferens szárának károsodása korán jellemző OSAS-ra: A garatfal receptorok szerepe az m.GG aktivitásában
1.
1.Egészséges: Horkol/apnoe Horkolónál apnoe provokálódik Enyhe OSAS súlyosbodik Súlyos OSAS nem változik
2. OSAS betegek csak a 15-30 vcm, egészséges egyének már a 3 vcm supraglottikus mesterséges nyo máspulzációt is észlelték.
3.Szenzoros neuropátia lágyszájpad szövettanban. 4. Gyermek OSAS-ban a corticalis légzési kiváltott válaszok éber állapotban szignifikáns mértékben redukálódnak az egészségesekhez képest. 5.Vibrációs ártalom? Berry RB, Sleep 2002.
1997;156:127-32
Az elzáródás dinamikája OSAS-ban
Nyitott,szűk
retropalatalis-glossalis
teljes
Felső légút reflexes változásai belégzéskor éber állapotban az OSAS egyes fokozataiban 1.Túlsúlyos horkoló, nem OSAS
2.Enyhe OSAS Kompenzálá -si kísérlet: Az m.GG tónusa éber állapotban is magas.
Ép neuromuszku láris kontroll.
3.Közepes OSAS
4.Súlyos OSAS A„kiégett” állapot.
A koordinált működés már sérült.
(ta MRI)
Brown EC et al Sleep 2013
Az apnoék terminóldása: Az arouzal kérdése 1 elégtelen dilatátor aktivitás
2 4 3
Eckert DJ et al Proc Am Thorac Soc 2008
1.A hipoxia, a hiperkapnia, a fokozódó mellűri negatív nyomás stimulusok és az aumentálódó inspiratórikus légzési aktivitás (effort) kumulatív jelleggel vezetnek arouzalhoz.
2. OSAS betegekben NREM alvásban az ébredési küszöb kórosan magas. Nagyobb inspiratórikus légzési aktivitást szükséges az arouzal bekövetkeztéhez, mint egészségesekben. Ezért gyakori a NREM arouzal zavar súlyos OSAS betegekben (homályosan átélt apnoék!). 3. Magas ébredési küszöb hosszabb apnoét, alacsony ébredési küszöb rövid apnoét, de légzési instabilitást jelent(repetitív hajlam!). 4. OSAS-ban kísérletes maszkelzárás, CPAP titrálás esetén REM-ből könnyebben ébred a beteg!
Az OSAS arouzal komponenesei 1. Kortikális komponens A betegek 20-40%-ában hiányzik vagy csak FFT-vel lehet észlelni. Gyakoriak az ún. szinkronizációs arouzalok.K komplexum ritka az apnoék környezetében.
2. EMG aktivitás nő EMG SM, TA csatornák. Nem látható de fontos: garatdilatátorok 3. Hiperventiláció légzőizom aktivitás, PCO2 zuhan, PO2 növekszik 4. Autonom komponens MSNA, EKG 5.Tractus solitarius, dorsomediális légzőcentrum, pontin és középagyi formatio reticularis , intralamináris thalamus magok, cortex és gerincvelő intermediolaterális szimpatikus oszlop.
Az MSNA exponenciálisan növekszik az OA tartama alatt azzal arányosan, a BP az arouzallal rapidan emelkedik.
A szívfrekvenciát OA alatt vagotónia, arouzal idején szimpatikotónia vezérli
Az arouzal Janus arca OSAS-ban Obstruktív apnoe Azonnali termináló hatás UA motoneuronok aktivitása nő
AROUZAL
Csökken a légzési drive és UA dliatátor izomaktivitás
Magas arouzal küszöb
UA megnyílik
Flow növekszik
Légzési effort növekszik
Ecket DJ et al, Journal of Applied Physiology 2014
Másodlagos destabilizáló hatás
Alacsony arouzal küszöb
Excesszív PCO2 redukció Nem alakul ki biztonságosabb mélyNREM
Alvás folyamatossága megszakad fragmentálódás,instabilitás
Az apnoék ismétlődésének ( periodicitsának)mechanizmusa: a CPAP teszt
A
Effektív CPAP nyomás rapid csökkentése
OA
HIV
OA
HIV
OA ciklicitás tényezői: -Arouzal készség és annak minősége -Dilatátorok rugalmasságának visszatérése -PO2 és PCO2 változás mértéke és a receptorok érzékenysége -a légzési drive áttevődése a dilatátor és belégző Izmokra -szenzoros input komplexitása(ld.arouzal komponensei) Youne et al J Appl Physiol 2003.
Az apnoék ismétlődésének mechanizmusa: az experimentális normo- és hipoxia hatása OSAS-ra hajlamosító felső légúti anatómiával rendelkező betegben ( CA –k mechanizmusa OSAS-ban?)
OA
CA
OA
Warner et al, J Appl Physiol 1998
Az OA-k ciklicitása : A CAP-ok szerepe
UARS és OSAS eltérő klinikai jellemzői Tünet, jellemző
UARS*
OSAS
Életkor
Minden életkor, leginkább <50 év
30-65 csúccsal minden életkor
Férfi/nő arány
2:1
8:1
Alvás
El- és átalvásos inszomnia
Gyors elalvás,átélt apnoék, ébredési zavarok
Horkolás
Alig, nem kóros
Kóros
EDS
Van
Van,súlyos
Habitus
Retrognathia, boltozatos , szűk szájpad,nehezített szájnyitás/ vagy normál viszonyok
Többnyire túlsúly, obezitás, jellemző, szájgarat szűkítő morfológia
Funkcionális szomatikus panaszok
Gyakoriak (krónikus kimerültség, antidepresszáns, stimuláns, altató használat.
Ritkák
Vérnyomás
Alacsony/normál
Magas (non dipper)
Othostatikus tünetek
Gyakoriak
Nem jellemzők
* OSAS-ba átmenet csak extrém testsúlynövekedés esetén!
UARS és OSAS eltérő poliszomnográgiás jellemzői Jellemző
UARS
OSAS
AHI (termisztor)
<5
>5
Legalacsonyabb saO2
Több mint 92%
Alacsonyabb, mint 92%
RERA
>10
<10
EEG frekvencia analízis
Alfa aktivitás és REM denzitás magas
Alfa aktivitás és REM denzitás alacsony
CAP ráta
Jellemzően igen magas
Az esetek egy részében magas
PSG igény
oesP, PTT, NP, pneumotachográf
Termisztor,NP (PTT)
Ébrenléti küszöb
Alacsony
Igen magas
Kompenzáló garat dilatátor aktivitás a légzési esemény alatt
Igen aktív
Gyenge
(oesP, pneumotachográf)
Guilleminault C Sleep 1993
A felső légúti rezisztencia szindróma (UARS)
RERA Arouzal
RERA
Arouzal
A centrális apnoe szindróma(CAS) Ébrenlét- alvás változáskor a légzőközpont afferens és efferens szárának koordinációs hibája
CA-k kialakulásának és ismétlődésének tényezői 1. Insatbil alvás, éber-felszínes NREM közti oszcilláció, (éber-NREM közötti PCO2 válasz különbség) 2.Csökkent PCO2-apnoe küszöb differencia 3. Hiperszenzitív válasz pCO2-re (hiperventilacióarouzal) 1
2
3
4
4.Az apnoék hiperventilációt követnek, kivéve az opioidok okozta formákat(6-7/perc, NREM 3 st.) Badr et al J Appl Physiol 2002.
Cheyne-Stokes légzés szindróma (CSBS): A CSB-k kialakulásának és repetíciójának okai 1.Hiperszenzitív válasz PCO2-re 2.Csökkent paCO2-apnoe küszöb differencia
3.Magas pulmonális ellenállás (tüdőkapillárisok) É-NREM1
4.Meglassult keringés, a PCO2 változás nagy latenciával éri el a receptorokhoz. 5. Megnövekedett szimpatikus tónus 6. Kardiális inputok (PM manipuláció megszűnteti a CSBS-t) 6.Állatkísérletes eredmény: a frontopontin pálya(hypothalamus) sérülése CSB-t vált ki ép agytörzsi működés mellett.
A komplex alvási apnoe szindróma Jellemzők -A betegek diagnosztikus PSG-jére a kevert és centrális apnoék túlsúlya jellemző. -CPAP beállításnál az obstruktív elemek megszűntével jelentős (legalább 5/alvásóra) számú centrális apnoe marad fenn. -A beteg alvása fragmentált, az aluszékonyság fennmarad. -A maradványos kép lényegében megfelel a CAS kritériumainak(AHI min. 5/h, a centrális és kevert apnoék, hipopnoék aránya meghaladja a totális AHI 60%-át). -Gyakoribbak a férfibetegek. Patofiziológia - A betegek ventilációs kontrollja instabil, amit CPAP titrálás az alacsony alvás közbeni PCO2 szint kialakulása révén dekompenzál. - A betegek ébredési küszöbe alacsony. - Jellemző megfigyelés, hogy a CPAP kevésbé provokál komplex apnoét REM alvásban és oldalfekvésben. -CPAP titráláskor nem ritkán a beteg testpozíció váltása indítja el a jellemző centrális légzészavart. Morgenthaler T, Kagramov V, Hanak V et al, Sleep, 2006; 9:1203-1211.
Köszönöm a figyelmet!
