ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK
SIMON KORNÉL
Az akut coronaria syndromák kezelése – 2000 Kucsszavak: akut coronaria syndroma, akut myocardialis infarctus, glycoprotein IIb IIIa receptorgátlók Összefoglaló: A szerzôk meghatározzák az akut coronaria syndroma (ACS) fogalmát, tárgyalják a kórkép pathophysiológiai alapját. Ismertetik az ST szakasz süllyedéssel járó ACS kezelési elveit: tárgyalják a hagyományos gyógyszeres (konzervatív) kezelés, a non-selectiv invazív, a selectiv invaziv kezelés elveit. Részletezik az ST szakasz elevacióval (akut myocardialis infarctus (AMI) képében jelentkezô) ACS kezelésében bekövetkezett szemlélet változás: a korábbi vörös thrombus központú közelítésrôl a vérlemezke centrikus szemléletbe való áttérés pathophysiológiai magyarázatát, ezzel összefüggésben tárgyalják a II b, III a receptorgátló alkalmazás elméleti alapjait, gyakorlati eredményeit. Röviden áttekintik az AMI kezelésében várható továbblépés lehetôségeit. Keywords: Management of acute coronary syndromes (ACS) in 2000 Summary: Definition and pathophysiology of ACS is briefly reviewed. Overview is given about the management of ACS with ST segment depression: basic principles of traditional medical, nonselectiv and selective invasiv approach are detailed. Pathophysiological basis of shift from the old red thrombus centric, to the man platelet oriented approach in the management of ACS with ST segment elevation is emphasized. Theoretical principles and promising practical results of medical intervention with II b III a receptor antagonists in management of acute myocardial infarction is briefly reviewed. A short account about the potential advances of medical management of ACS in future is given.
Munkahely: Siófok Város Kórház-Rendelôintézete Belgyógyászati Osztály Levelezési cím: Dr. Simon Kornél, Siófok Város Kórház-Rendelôintézete Belgyógyászati Osztály 8600 Siófok, Semmelweis u. 1.
CARDIOLOGIA HUNGARICA 2000;4: 209–214.
Akut coronaria syndroma megjelölés alatt értjük az ischaemiás (coronaria) eredetû heveny mellkasi fájdalmat okozó klinikai kórképeket: az instabil angina pectorist, az akut myocardialis infarctust (non Q és Q AMI), és a hirtelen szívhalált. (1.) A coronaria keringési zavar és a szívizom ischaemia közti szoros oki összefüggést figyelembevéve érthetô, hogy sokan az akut coronaria syndroma és az akut ischaemiás syndroma kifejezéseket synonimaként használják. (2.) Mások a „befejezetlen” akut coronaria syndromákat: az instabil angina pectorist és a non Q AMI-t instabil coronaria betegség (UCAD: unstable coronary artery disease) elnevezéssel illetik. (3.) A non Q illetve Q AMI-t mint primaer besorolási kritériumokat használni elvileg kifogásolható, hiszen a klinikus ST szakasz elevációval járó akut ischaemiás syndromával (azaz „fenyegetô” akut myocardialis infarctussal) találkozik, amelyrôl akkor még nem tudhatja, hogy ún. „abortált” (enzim liberációt nem okozó), non Q, vagy Q AMI fog-e kialakulni. Ma is jogos az akut coronaria syndromák EKG morfológia alapján történô csoportosítása, ugyanis az ST szakasz elevációval ill. depresszióval járó forma elkülönítése nemcsak diagnosztikai, hanem terápiás, prognosztikai, sôt pathophysiológiai tartalommal is bír. (4.) Mai felfogásunk szerint az ST szakasz elevációval járó formák, (amelyek akut myocardialis infarctus képében jelennek meg,) transmuralis ischaemiát jelölnek, aminek hátterében az illetékes coronaria arteria hirtelen (akut) és teljes occlusiója áll. (5.6.7.) Ezt az esetek döntô többségében az ún. choleste209
rin-dús, puha coronaria plaque heveny, mély fissurájához kapcsolódó, nagytömegû vérlemezke aktiváció provokálta fibrindús vörös thrombus hozza létre. (5.6.7.8.) Ezzel szemben az ST szakasz depressziót okozó, többnyire instabil angina klinikai képében megjelenô kórformák döntôen subendocardialis ischaemiát takarnak, melynek morfológiai és pathophysiológiai alapja a megfelelô coronaria artériában levô sorozatos, felületes plaque erosiók okozta többszörös fali thrombusok kialakulása, és ennek következtében a subakutan kialakuló, subtotális lumen-beszükülést okozó, kritikus coronaria stenosis létrejötte. (5.7.8.9.) A fibrin dús ún. vörös thrombus sokkal ideálisabb substrát a thrombolysis számára mint a vérlemezkék által termelt plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1.) gazdag ún. thrombocyta dús, fehér thrombus. Ez az elméleti alapja annak, hogy az ST szakasz elevációval járó akut myocardialis infarctusban indokolt a thrombolysis, míg az ST szakasz süllyedéssel járó instabil anginában viszont nem ajánlott a plasminogen aktivátorok alkalmazása. (5.6.7.10.11..) A fenti pathophysiológiai besorolás nem jelenti azt, hogy az akut myocardialis infarctus nem alakulhat ki esetenként thrombocyta dús fehér thrombus fokozatos lumen-szûkítése által, vagy azt, hogy az instabil angina pectoris hátterében nem állhat puha-plaque fissura talaján kialakult subtotális vörös thrombus. (2.5.) Ebbôl adódik, hogy a vázolt terápiás alapelv sem abszolút érvényû. Némileg meglepô módon az ST szakasz depresszióval megjelenô akut coronaria syndromák prognózisa rosszabb mint az ST szakasz elevációt okozó eseteké, melynek magyarázata a alap coronaria betegség eltérô súlyosságában keresendô. (12.) Az ST szakasz depresszióval járó akut coronaria syndroma kezelése: Hagyományos, konzervatív kezelés: az instabil angina gyógyszeres kezelésének alapját az ASA, heparin, nit210
roglycerin, bétablockoló adja, ami az ischaemiás roham idején oxygenadással, deconnexióval egészül ki. (5.13.14.) Terápia rezisztens esetekben calcium csatorna blockoló (verapamil, diltiazem), ticlopidin, GIK oldat, trimetazidin, E-vitamin, statinok, esetleg antibiotikum (azythromycin), adásával szoktak próbálkozni. (15.) Az instabil angina „kihûlése” után valamely terheléses vizsgálat ajánlott az esetleges kritikus coronaria stenosis felderítése céljából, ennek pozitivitása esetén pedig coronarographia hivatott eldönteni, hogy az anatómiai laesio alkalmas-e valamely revascularisatiós intervencióra (PTCA, stent, bypass mûtét). (10.) Kihangsúlyozandó, hogy a gyógyszeres kezelés dacára az instabil anginába szenvedô betegek mintegy 20%-ában az akut myocardialis infarctus korai (1 hónapon belüli) kialakulása nem hárítható el, ami önmagában rámutat ezen kezelés elégtelen voltára. (7.9.16.17.18.) A II b III a receptorgátlók nonselectiv alkalmazása (azaz minden instabil anginás betegnek válogatás nélkül adva) csak mérsékelt elônyt hozott a klinikai kép alakulásában, legelônyösebbnek az abciximab mutatkozott. (19.20.21.22.) Az alacsony molsúlyú heparinok (elsôsorban az enoxaparin) – válogatás nélkül minden instabil anginás betegnek adva – hatásosabbnak tûnik a hagyományos, frakcionálatlan heparinnál, (23.24.) ugyanez mondható el a hirudinról is (25.26.27.), de ezen adatok nem tekinthetôk véglegesen megalapozottnak. Az alacsony molsúlyú heparinok és a hirudin összehasonlítása mindezideig nem történt meg. Nonselectiv invazív kezelés: Egyértelmûen beigazolódott, hogy az instabil állapotú betegeken válogatás nélkül végzett revascularizációs eljárások (28.29.30.31.) – elsôsorban a PTCA, de a bypass mûtét is – egyértelmûen rontotta a rövidtávú morbiditási és mortalitási mutatókat (ún. beavatkozás utáni para-
dox korai kockázat), amely a II b III a receptorgátlók alkalmazásával is csak csökkenthetô, de nem elhárítható volt. (1.) Ennek magyarázata az lehet, hogy a már eleve nyugtalan coronaria plaque a ballon-felfúvás által elôidézett mesterséges berepesztés következtében még instabilabbá válik.(5.) A beavatkozás utáni klinikai rosszabbodást a profilaktikusan alkalmazott thrombolysissel sem sikerült elhárítani. (32.) Az instabil anginában végzett bypass mûtétek sem váltották be a hozzájuk fûzött reményeket. (28.29.) Selectív invaziv megközelítés: Ezen felfogás lényege az, hogy csak a klinikailag legsúlyosabb (ún. magas kockázatú) eseteket veszi invazív kezelés alá, ennek érdekében az instabil anginában szenvedô betegeket stratifikálja. Minél kisebb terhelésre – méginkább nyugalomban – minél gyakrabban, minél hosszabban, minél erôteljesebben jelennek meg az ischaemiás rohamok, minél inkább kifejezettebb a gyógyszeres terápiarezisztencia, minél több EKG elvezetésben jelennek meg az ST szakasz eltérések, minél kiterjedtebb roham alatt az echon megfigyelhetô falmozgászavar, minél kifejezettebb az antero- vagy retrograd pumpafunkciózavar, minél súlyosabbak a társuló ritmuszavarok, (13.33.) annál sürgetôbb az invazív kezelés. Az instabilitás mértékét, és ezzel párhuzamosan az invazív intervenció indokoltságát támassza alá a C reaktív protein emelkedés, és legfôképp a troponin T vagy I szérumszintjének növekedése. (9.34.35.) Ezen klinikailag súlyos esetekben a IIb IIIa receptorgátlók alkalmazása indokoltnak látszik, és ami lényeges: az esetek jelentôs hányadában sokkal hatásosabb mint a válogatás nélküli alkalmazás esetén (9.13.36.), bár ezen megállapítás sem tekinthetô ma még véglegesnek. Elképzelhetô, hogy a X faktort a hagyományos heparinnál hatékonyabban inaktiváló alacsony molekulasúlyú heparinok, valamint CARDIOLOGIA HUNGARICA 2000;4: 209–214.
a direkt thrombin inaktivátorok (hirudin) is fokozottan fejtik ki elônyös hatásukat a legsúlyosabb, magas kockázatú akut coronaria syndromas esetekben. (37.38.) Ennek ellenére többen felvetik, hogy ezen betegcsoportban is, az akut ischaemiás rohamok idején, a hagyományos nem frakcionált heparin elônybe részesítendô az alacsony molsúlyú heparinnal szemben, aminek magyarázata a laboratóriumilag pontosan kontrollálható terápiás hatás. (16.) A gyógyszeres beavatkozással dacoló esetek akut coronarographiára, és – ennek eredményétôl függôen – az anatómiailag alkalmas esetek revascularizációra valók. Egyre inkább megerôsödni látszik azon szakmai vélemény, miszerint az arra alkalmas esetekben a PTCA, stent, II b III a receptorgátló együttesen alkalmazandó; úgy tûnik, hogy ezen kombinált módszerrel elhárítható az ún. postintervencionalis paradox „early hazard”, azaz a beavatkozás átmenetileg sem fokozza az ischaemiás események gyakoriságát. (1.9.17.) Az ST szakasz elevációval járó akut coronaria syndroma kezelése A GUSTO vizsgálat egyértelmûen bebizonyította, hogy az akut myocardialis infarctust okozó coronaria arteria korai, teljes és tartós megnyílása az a tényezô, ami a korai és kései túlélés szempontjából a legfontosabb praedictív tényezô. Nem az a lényeg, hogy mi nyitja meg a coronariát: minél korábban és tökéletesebben következik be a reperfusio, annál jobb a prognózis. (39.40.41.) Az infarctust okozó elzáródott coronaria megnyílása bekövetkezhet spontán, aminek valószínûsége mintegy 15-20%, (42.) és létrejöhet a gyógyszeres kezelés, elsôsorban a thrombolysis hatására. A streptokinase-val elérhetô korai, teljes, tartós recanalisatio gyakoriságát kb. 25%-nak, (5.) a t-PAval elérhetô reperfusio-praevalenciát mintegy 40-55%-nak tartják. (39.) Az egyre hatásosabb plasminogen CARDIOLOGIA HUNGARICA 2000;4: 209–214.
aktivátorok keresése változatlanul folyik, melyektôl egyre nagyobb fibrin-szelektivitást (ezáltal kevesebb vérzéses szövôdményt), egyre nagyobb PAI-1-t rezisztenciát (ezáltal a thrombocyta-dús thrombusok jobb oldódását), egyre hosszabb féléletidôt (ezáltal a vénás bólus adás lehetôségét) remélik. (43.) A primaer PTCA-val elérhetô complet reperfusio (TIMI-3 flow) a beavatkozások mintegy 73%-ában várható, ami a primaer stent felhelyezéssel tovább javítható kb. 89%-ra. (43.44.45.) A primaer PTCA és stent kezelés hátránya, hogy széles körben nem hozzáférhetô, hogy nagy gyakorlottságot igényel, menetrendszerûen microembolizációt, és ezáltal micronekrózisokat eredményez az ellátási területben. További hátránya az, hogy a katéteres laboratóriumi rákészülés bizonyos idôveszteséggel jár a thrombolysishez képest, a reperfusio késése pedig a megmentett myocardium tömeg csökkenését, s ezáltal a túlélési lehetôségek romlását eredményezi. (43.) Mindezen megfontolás elvileg indokolttá teszi a thrombolysis lehetôség szerinti elônybe részesítését az akut ún. primaer interventionális recanalisatiós eljárásokkal szemben, fôképp akkor, ha a hagyományos (streptokinase-val, t-PAval végzett) thrombolysis hatásfoka valami módon javítható lenne. (43.46.) Mi a klasszikus thrombolysis eredményességének pathophysiológiai fô korlátja: azaz miért csak az esetek 40-55%-ában érhetô el tPA-val TIMI-3 flow az infarctushoz tartozó coronaria arteriában, miért nem érhetô el a reperfusio rövidebb idôn belül, miért gyakori az ún. intermittáló coronaria occlusio, és miért olyan gyakori a korai reocclusio? (47.) További kérdés, hogy mi módon lehetne csökkenteni az ún-no-reflow jelenséget, vagyis azt, amikor a megnyílt coronaria ellenére sem következik be szöveti reperfusio. A noreflow jelenség hátterében egyrészt a microcirculatio endotheljének oedemája (az ún. microcirculációs stunning), másrészt pedig az ún. culprit coronaria laesióból történô soro-
zatos microembolisatio a felelôs. (43.48.) Mai tudásunk szerint mindezen jelenségek elônyösen befolyásolhatók a vérlemezke funkció gátlásával, ezért a korábbi, tradicionális ún. vörös thrombus központú thrombolysis szemléletet felváltja az ún. thrombocyta centrikus közelítés. (2. 5.43.49.50.) Ennek pathophysiológiai lényege a következôkben foglalható össze. Amikor a hagyományos thrombolysist alkalmazzuk, az esetek többségében a plasminogen aktivátor hatására keletkezô plasmin feloldja ugyan a coronariában levô vörös thrombust, ezáltal azonban felszínre kerül a culprit laesio mélyén meghúzódó thrombin. Ez a thrombin, valamint a jelenlevô nagymenynyiségû plasmin együttesen aktiválják a vérlemezkéket, melyekbôl jelentôs mértékû vasopressor és thrombogen mediátor szabadul fel, amelyek helyi spasmust és rethrombosist, mindezek eredményeképp reocclusiót eredményezhetnek. Ugyanezen, döntôen vérlemezkékbôl álló thrombusból újabb és ismételt microembolizáció történhet, ami a klinikai kép instabilitását, a keletkezô nekrózis kiterjedését eredményezi. A döntôen vérlemezke-dús thrombusból történô microembolizatio okozta ismétlôdô micronecrosisok nemcsak az akut myocardialis infarctusban, hanem az instabil anginában is pathophysiológiai magyarázatát adják a makacs, recurráló, gyógyszeresen nehezen befolyásolható ischaemiás rohamoknak. A micronekrózisokkal magyarázható az, hogy az instabil anginás betegek 20-40%-ban troponin pozitivitás mutatható ki. (35.) A microembolizatio a hirtelen halál esetek egy részéért is felelôssé tehetô. (51.52.) Mindehhez a nem kívánatos eseményekhez még hozzájárulhat a thrombocytákból felszabaduló PAI-1, aminek eredményeként a thrombolysis hatásfoka jelentôsen csökken, a recanalisatio nem, vagy kevésbé következik be. (2.) Mindezen események együttesen csökkentik a reperfusio bekövetkezésének valószínûségét, és mindezen események pathophysio211
lógiai középpontjában a vérlemezkék állnak. A thrombolysis elôbb említett thrombocyta központi megközelítése éppen ezért a plasminogen aktivator alkalmazása mellett igen nagy hangsúlyt helyez a vérlemezkék egyidejû inaktivációjára is. Az aspirin ugyan igen hatásosan gátolja a vérlemezke aggregatiót, plauzibilisnek tûnt az aggregatióért közvetlenül felelôs IIb IIIa glycoprotein receptorok (ún. integrinek) gyógyszeres inaktiválása, melyet az aspirin egyidejû adása synergista módon fokoz. (5.53.) Ebben a kezelési módban tehát központi helyet foglal el a II b III a receptorgátlók alkalmazása, melynek folyományaként az infarctushoz tartozó coronariában bekövetkezô recanalisatio gyorsabb és gyakoribb bekövetkezését, a reocclusio a no-reflow jelenség praevalencia csökkenését, mindezek eredményeképp a maradék szívizom funkció és túlélés javulását remélik. A ma rendelkezésre álló megfigyeléseket a TAMI-8, (54.) IMPACT-TAMI, (55.) PARADIGM, (56.) TIMI-14 (53.) vizsgálatok biztosították, melyekben aciximab, tirofiban, lamifiban, eptifibatid típusú II b III a receptorgátló szereket alkalmaztak. Ezek közül a legtöbb beteget (számszerint 888) a TIMI-14 vizsgálat követte, amelynek eredményei az alábbiakban foglalhatók össze. A tPA és aciximab együttes adásával a kezelés kezdését követô 60. percben az esetek 65, a 90. percben 77%-ában lehetett teljes (TIMI-3 fokozatú) coronaria áramlást elérni az infarctushoz tartozó coronariában. Ez az eredmény gyakorlatilag azonos a primaer PTCA-val elérhetô recanalisatiós gyakorisággal, azonban a thrombolysis során jóval hamarabb következik be a reperfusio, ami jelentôs többlet myocardium mentést eredményez. Kihangsúlyozandó, hogy a thrombocyta központú thrombolysis során az alkalmazott t-PA dózisát felére (50 mg-ra) lehetett csökkenteni, a heparin dózisát pedig, a hagyományos adagoláshoz (70 E/kg bólus, majd 15 E/kg/óra iv. dózis) képest, szintén mérsékelni lehetett (60 E/kg bólus, 212
majd 7 E/kg/óra iv. dózis). Az így adódó vérzéses szövôdmények gyakorisága és súlyossága nem haladta meg a hagyományos thrombolysis során tapasztalt értékeket. A stroke praevalenciája 1.8-1.9% körül várható, aminek kb. fele intracraniális vérzés. Különösen veszélyeztetettnek gondolják az alacsony testsúlyú, magas vérnyomásos, idôs nôbetegeket. Az agyvérzéses komplikációk hátterében leginkább a heparin dózis, valamint a bólusban adott plasminogen aktivátor látszik szerepet játszani, noha a heparin adag-redukció csökkenti az elérhetô coronaria megnyílási rátát, illetve növeli a reocclusiók gyakoriságát. (13.43.57.) A streptokinase-val együtt adott aciximab javította ugyan a coronaria keringés helyreállásának gyakoriságát, de egyidejûleg megemelte a vérzéses szövôdmények praevalenciáját 6-ról 10%-ra. Ezért az abciximab streptokinase-val való együttadását a szerzôk nem ajánlják. Fontos és érdekes megfigyelés, hogy a t-PA+abcximab együttadásával jellemezhetô ún. kombinált thrombolysis során a TIMI-3 fokozatú coronaria megnyílás esetén jóval ritkábban következett be no-reflow jelenség a kontrol csoporthoz képest, ami a microembolizatiós események csökkent gyakoriságára utalhat. A plasminogen aktivator IIb IIIa receptor gátlóval való kiegészítése igen ígéretes kezelés az akut myocardialis infarctusban szenvedô betegek kezelésében. Megválaszolandó kérdés, hogy ezen kombinált thrombolysissel elért tökéletesebb reperfusiós haemodynamikai viszonyok valóban jobb túlélési adatokat fognak-e eredményezni. Az idevonatko zó vizsgálatok folyamatban vannak. (43.58.) Nem elhanyagolható kérdés a kombinált thrombolysis anyagi vonzata: tekintettel arra, hogy 1 amp. (50 mg) t-PA ára kb. 80 000,– 1 ampulla aciximab kb. 100 000,– 1 amp. tirofiban kb. 40 000 Ft. Felvetôdik a kérdés, hogy az akut myocardialis infarctus kezelésében, ezen belül a thrombolysist illetôen milyen elvi, gyakorlati továbblépés
lehetséges? Ismeretes, hogy a megmenthetô myocardium tömeg elôsorban az idô függvénye: minél rövidebb idô telik el a tünetek megkezdésétôl a gyógyító beavatkozásig, annál nagyobb a valószínûsége annak, hogy jelentôs mennyiségû szívizom fog életben maradni. Nem lehet eléggé hangsúlyozni a „mikor” kérdést, és ennek tudatában óriási jelentôségû a praehospitalis thrombolysis, valamint a (potenciális) betegek és az egészségügyi személyzet edukációja. (59.) Elsôsorban experimentális adatokból ismert, hogy az ismétlôdô ischaemiás attackok eredményeképp az „okos” szívizomzat kifejleszt egy rendkívül hatásos védekezô mechanizmust, amit ischaemiás praeconditionáltságnak nevezünk. Ezen bonyolult adaptáció feltehetôen igen komplex: rejtett perfusiós, anyagcsere, functionális, morfológiai alkalmazkodás életbelépését jelenti, aminek eredményeképp ugyanazon ischaemia végül is kisebb ártalmat eredményez: a kialakuló reverzibilis és irreverzibilis károsodások késôbb alakulnak ki, ami – elvileg – hoszszabb idôt, több lehetôséget ad a gyógyító beavatkozások megtételéhez. Az ischaemiás praeconditionálás klinikai alkalmazása az akut coronaria syndromák gyógyításában ma még várat magára: ehhez mérni kellene tudni az ischaemiás praeconditionáltság mértékét, illetve szükség esetén – valamely gyógyszerrel – rövid idôn belül elô is kellene tudni idézni azt. Ma az akut myocardialis infarctusban szenvedô beteg gyógyításában a minél gyorsabban végzett kombinált (plasminogen aktivator + II b III a receptorgátló) thrombolysis látszik a legígéretesebb eljárásnak, bár az idevonatkozó megerôsítô vizsgálatok adatai még nincsenek birtokunkban. További hatásfok javulás várható az iv. bolusban adható plasminogen aktivatorok (reteplase) minél koraibb, – esetleg a heparin helyett hirudin – alkalmazásától. (36.43.) Amennyiben a thrombolysis nem vezet reperfusióhoz, akkor
CARDIOLOGIA HUNGARICA 2000;4: 209–214.
azonnali coronarographia, ennek eredményétôl függôen sürgôs revascularisatiós interventio ún. rescue beavatkozás jön szóba. A korábbi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a rescue PTCA jelentôsen rontotta a betegek esélyeit a kontrolokhoz képest. (43.60.) Az akut myocardialis infarctushoz vezetô instabil plaque változatlan jelenléte, a ballon tágítás okozta arteficialis friss plaque ruptura, valamint a thrombolysis által létrehozott rebound hypercoagulabilitás és vérlemezke aktiváció szolgálhatnak ezen sikertelenségek magyarázatául. (61.62.63.) A legújabb megfigyelések viszont azt mutatják, hogy a thrombolysis után végzett PTCA+stent+II b III a receptorgátló együttes alkalmazásával jelentôsen javítható a coronaria keringés, növelhetô a megmenthetô szívizom, javul a klinikai kimenetel. (43.64.65.66.67.) E területen is még további tanulmányok folytatása szükséges a végleges következtetés levonásához.
IRODALOM 1. Verheugt F.W.A.: Acute coronary syndromes: interventions. Lancet, 1999. 353(Suppl. II): SII16-SII19. 2. Fuster V.: Acute coronary syndromes: biology Lancet, 1999. 353(Suppl. II): SII5-SII9. 3. Lindahl B.: More is worse - ST-segment deviation in unstable coronary artery disease Eur Heart J. 1999. 20: 1611-1612. 4. Klotwijk P.: Acute coronary syndromes: diagnosis Lancet, 1999. 353(Suppl. II): SII10SII15. 5. Topol E.J.: Toward a new frontier in myocardial reperfusion therapy, Emerging platelet preeminence Circulation, 1998. 97: 211218. 6. Ambrose J.A.: Plaque disruption and the acute coronary syndromes of unstable angina and myocardial infarction: if the substrate is similar, why is the clinical presentation different? J Am Coll Cardiol, 1992. 19: 1653-1658. 7. Theroux P, Fuster V.: Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation, 1998. 97: 1195-1206. 8. Mizuno K, Satomura K, Miyamota A. et al: Angioscopic evaluation of coronary-artery thrombi in acute coronary syndromes, N Engl J Med. 1992. 326: 287-91.
CARDIOLOGIA HUNGARICA 2000;4: 209–214.
9. Hamm C.W.: Unstable angina: the breakthrough Eur Heart J 1999. 20: 1517-1519. 10. Simoons M.L:: The challenge of acute coronary syndromes Lancet, 1999. 353(Suppl. II): SII1-SII5. 11. Yasuda T., Gold H.K., Leinbach R.C., Saito T., Guerrero L., Jang I-K., Holt R., Fallon J.T., Collen D.: Lysis of plasminogen activator-resistant platelet-rich coronary artery thrombus with combined bolus injection of recombinant tissue-type plasminogen activator and antiplatelet GPIIb/IIIa antibody. J Am Coll Cardiol, 1990. 16: 1728-1735. 12. Nyman I, Areskog M., Areskog HN, Swahn E. et al: Very early risk stratification by electrocardiogram at rest in men with suspected unstable coronary heart disease. The RISC Study Group. J Intern Med. 1993. 234(3): 293-301. 13. Verheugt F.W.A.: Acute coronary syndromes: drug treatments Lancet, 1999. 353(Suppl. II): SII20-SII23. 14. Theroux P., Quimet H., McCans J. et al: Aspirin, heparin, or both to treat acute unstable angina N Engl J Med. 1988. 319: 1105-11. 15. Simon K.: Akut ischaemiás szindrómák: instabil angina pectoris-1997. Orvosképzés, 1997/5. 276-280. 16. Delehanty J.M.: If I had an acute coronary syndrome... Lancet, 1999. 353(SupplII): SII24-SII26. 17. Brand M.van den, Laarmant G.J., Steg P.G., De Scheerder, et al: Assessment of coronary angiograms prior to and after treatment with abciximab, and the outcome of angioplasty in refractory unstable angina patients, Angiographic results from the CAPTURE trial. Eur Heart J. 1999. 20: 1572-1578. 18. de Feyter P.J., Suryapranata H., Serruys P.W. et. al: Coronary angioplasty for unstable angina: immediate and late results in 200 conscutive patients with identification of risk factors for unfavorable early and late outcome. J Am Coll Cardiol. 1988. 12: 324-33. 19. E. Boersma, Akkerhuis K.M., Théroux P., Califf R.M., Topol E.J., Simoons M.L.: Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor in non-ST-elevation acute syndromes, Early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation, 1999. 100: 2045-2048. 20. The PURSUIT Investigators: Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1998. 339: 436-443. 21. PRISM-PLUS Investigators: Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q wave myocardial infarction. N Engl J Med. 1998. 338: 1488-1497. 22. The CAPTURE Investigators: Randomized placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet, 1997. 349: 1429-1435. 23. Cohen M., Demers C., Gurfinkel E.P. et al.: A comparison of low-molecular-weight heparin with unfractionated heparin for unstable coronary artery disease: Efficacy and Safety of Subacute Enoxaparin in Non-Q Wave Coronary Events Study Group. N Engl J Med. 1997. 337: 447-452. 24. Antman E.M., McCabe C.H. Gurfinkel E.P.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
et al: Enoxaparin prevents death and cardiac ischemic events in unstable angina/non-Qwave myocardial infarction: results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) IIB Trial. Circulation, 1999. 100: 1593-1601. GUSTO IIb Investigators: A comparison of recombinant hirudin with heparin for the treatment of acute coronary syndromes. N Engl J Med. 1996. 335: 775-782. Antman E.M.: Hirudin in acute myocardial infarction, Thrombolysis and thrombin inhibition in myocardial infarction. TIMI 9B trial, Circulation. 1996. 94: 911-921. Comparison of the effects of two doses of recombinant hirudin compared with heparin in patients with acute myocardial ischemia without ST elevation: a pilot study. Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes (OASIS), Circulation. 1997. 96: 769777. Unstable angina pectoris: national cooperative study group to compare surgical and medical therapy, I: report of protocol and patient population . Am J Cardiol. 1976. 37: 896-902. Unstable angina pectoris: National Cooperative Study Group to Compare Surgical and Medical Therapy, II: in-hospital experience and initial follow-up results in patients with one, two and three vessel disease. Am J Cardiol. 1978. 42: 839-848. Boden W.E., O’Rourke R.A., Crawrod M.H. et al: Outcome in patients with acute non-Q wave myocardial infarction randomly assigned to an invasive as compared with conservative management strategy N Engl J Med. 1998.338: 1785-1792.
31. Yusuf S, Flather M, Poguee J. et al: Variations between countries in invasive procedures and outcome in patients with suspected unstable angina or myocardial infarction without initial ST elevation. Lancet, 1998. 362: 507-514. 32. Ambrose J.A., Almeida O.D., Sharma S. et al: Adjunctive thrombolytic therapy during angioplasty for ischemic rest angina: results of TAUSA Trial. Circulation, 1994. 90: 6977. 33. Braunwald E., Jones R.H., Mark D.B. et al: Diagnosing and managing unstable angina. Circulation. 1994. 90: 613-622. 34. Luescher M.S., Thygesen K., Ravkilde J., Heickendorff L, TRIM Study group: Applicability of cardiac troponin T and I for early risk stratification in unstable coronary diesease. Circulation, 1997. 96: 2578-2585. 35. Hamm C.W. Goldmann B.U., Heeschen C., Kreymann G., Berger J., Meinertz T.: Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin T or troponin I. N Engl J Med. 1997. 337: 1648-53. 36. Fox K.A.A.: Specific antithrombins in the context of current treatment for acute coronary syndromes Eur Heart J. 1999. 20: 15191521. 37. Wallentin L. :New trials of LMW heparins light and heavy weight as good on short but what about longer distances? Eur Heart J. 1999. 20: 1522-1524. 38. Fragmin and Fast Revascularisation during Instability in Coronary artery disease Investi-
213
39.
40.
41.
42.
43. 44.
45.
46.
47.
214
gators: Long-term low-molecular-mass heparin in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet, 1999. 354: 701-7. GUSTO Angiographic Investigators: The effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery patency, ventricular function, and survival after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993. 329: 1615-1622. Simes R.J. Topol E.J., Holmes D.R. White H.D. Rutsch W. R. Vahanian A. Simoons M.L. Morris D., Betriu A. Califf R.M., for the GUSTO-1 Investigators: The link between the angiographic substudy and mortality outcomes in a large randomized trial of myocardial reperfusion: the importance of early and complete infarct artery reperfusion. Circulation, 1995. 91: 1923-1928. The GUSTO Investigators: An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1993. 329: 673-682. Rentrop K.P. Feit F., Sherman W. Thornton J.C.: Serial angiographic assessment of coronary artery obstruction and collateral flow in acute myocardial infarction, Report from the Second Mount Sinai-New York University Reperfusion Trial. Circulation, 1989. 80: 1166-1175. White H.D.: Future of reperfusion therapy for acute myocardial infarction. Lancet, 1999. 354: 695-697. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO IIb): Angioplasty Substudy Investigators: A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1997. 336: 1621-28. Weaver W.D. Simes R.J., Betriu A. et al: Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review. JAMA, 1997. 278: 2093-98. Menown I.B.A., Adgey A.A.J.: Improving reperfusion after myocardial infarction, Using glycoprotein IIb/IIIa antagonists as adjuncts to fibrinolytic therapy holds promise. BMJ 1999. 319: 1513-5. Fibrinolytic Therapy Trialsts (FTT) Collaborative Group: Indications for fibrinolytic therapy in suspected acute myocardial infarction: collaborative overview of early mortality and major morbidity resulst from all randomized trials of more than 1000 patients. Lancet, 1994. 343: 311-22.
48. Ito H. Tomooka T., Sakai N. et al: Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis. Circulation, 1992. 85: 1699-705. 49. Weitz J.I. Califf R.M. Ginsberg J.S. Hirsch J., Theroux P.: New antithrombolitics Chest. 1995. 108: 471S-485S. 50. Coller B.S.: GPIIb/IIIa antagonists: pathophysiologic and therapeutic insights from studies of c7E3 Fab. Thromb Haemost. 1997. 78: 730-755. 51. Falk E: Unstable angina with fatal outcome:dynamic coronary thrombosis leading to infarction and/or sudden death: autopsy evidence of recurrent mural thrombosis with peripheral embolization culminating in total vascular occlusion. Circulation, 1985. 71: 699-708. 52. Davies M.J., Thomas A.C., Knapman P.A., Hangartner J.R.: Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation. 1986. 73: 418-427. 53. Antman E.M. Giugliano R.P. Gibson C.M. et al for the TIMI 14 Investigators: Abciximab facilitates the rate and extent of thrombolysis, Results of the Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) Trial. Circulation. 1999. 99: 2720-2732. 54. Kleiman N.S. Ohman E.M. Califf R.M. George B.S., Kereiakes D. Aguirre F.V. et al: Profound inhibition of platelet aggregation with monoclonal antibody 7E3 Fab after thrombolytic therapy. Results of the Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) 8 Pilot Study. J Am Coll Cardiol. 1993. 22: 381-9. 55. IMPACT-TAMI Investigators: Combined accelerated tissue-plasminogen activator and platelet glycoprotein IIb/IIIa integrin receptor blockade with Integrilin in acute myocardial infarction. Results of a randomized, placebocontrolled, dose-ranging trial. Circulation, 1997. 95: 846-54. 56. PARADIGM Investigators: Combining thrombolysis with the platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor lamifiban: results of Platelet Aggregation Receptor Antagonist Dose Investigation and Reperfusion Gain In Myocardial Infarction (PARADIGM) trial J Am Coll Cardiol 1998. 32: 2003-10. 57. Gore J.M. Granger C.B. Simoons M.L. Sloan M.A. Weaver W.D., White H.D. Barbash G.I. et al: Stroke after thrombolysis: mortality and functional outcomes in the GUSTO-1 Trial, Circulation, 1995. 92: 2811-2818. 58. Menown I.B.A., Adgey A.A.J.: Improving reperfusion after myocardial infarction, Us-
ing glycoprotein IIb/IIIa antagonists as adjuncts to fibrinolytic therapy holds promise. BMJ 1999. 319: 1513-5. 59. Lincoff A.M., Topol E.J.: Illusion of reperfusion, Does anyone achieve optimal reperfusion during acute myocardial infarction? Circulation. 1993. 88: 1361-1374. 60. Simoons M.L. Arnold A.E.R. Bertriu A. : Thrombolysis with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction: no additional benefit from immediate percutaneous coronary angioplasty. Lancet, 1988. i: 197-203. 61. Topol E.J. Califf R.M. George B.S., Kereiakes D.J. Abbottsmith C.W. Candela R. J. Lee K.L, for the Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction Study Group: A ramdomized trial of immediate versus delayed elective angioplasty after intravenous tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 1987. 317: 581-588. 62. TIMI Research Group: Immediate vs delayed catheterization and angioplasty following thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: TIMI II A results. JAMA, 1988. 260: 2849-2858. 63. Holmes D.R. Topol E.J.: Reperfusion momentum: lessons from the randomized trials of immediate coronary angioplasty for acute myocardial infarction. J Allergy Clin Immunol. 1989. 14: 1572-1578. 64. Ferguson J.J.: Meeting highlights, 47th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology: acute coronary snydromes: PACT (presented by Ross A.) Circulation 1998. 97: 2377. 65. Survival benefit of abciximab administration during early rescue angioplasty: analysis of 387 patients from the GUSTO III trial. J Am Coll Cardiol. 1998. 3l: 191A. 66. Brener S.J. Barr L.A. Burchenal J.E. Katz S. George B.S. Jones A.A. Cohen E.D. Gainey P.C. White H.J. Cheek H.B. Moses J.W. Moliterno D. J. Effron M.B. Topol E.J.: Randomized, placebo-controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with primary angioplasty for acute myocardial infarction: ReoPro and Primaty PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT) Investigators. Circulation. 1998. 98: 734741. 67. Stewart J.T. French J.K. Théroux P. et al: Early noninvasive identification of failed reperfusion after intravenous thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 1998. 31: 1499-505.
CARDIOLOGIA HUNGARICA 2000;4: 209–214.
