Autológ hemopoetikus őssejt transzplantáció Dr. Szomor Árpád PTE KK I.Belklinika IV. Évfolyam előadás 2016.03.02.
Terápiás lehetőségek lymhoproliferatív betegségekben Kemoterápia (per os, kombinált intravénás) Immunterápia Radioterápia Sebészi beavatkozás Autológ hemopoetikus őssejt transzplantáció
Allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció
Az őssejt ► Perifériás vérben 0,06 % a CD34+ sejt,
3,8x106/l az abszolút CD34+ sejt ► Citokinek: G-CSF, G-CSF+GM-CSF, stem cell factor, flt3 ligand+G-CSF, rhTPO+G-CSF, IL-3 és G-CSF ► Csontvelő 1990-es években döntő többség ► Perifériás vér 2000-ben már 81 %-ban 2007-ben auto: 98 %, allo: 71% ► Embrionalis sejtek (köldökvér, máj)
Őssejt forrás
3
Őssejt transzplantáció indikációi ALLOGÉN
AUTOLÓG
SAA AML (1.CR) ALL (HR, 2.CR) CML MDS SCID, Thalassaemia Sarlósejtes anaemia
NHL Myeloma Hodgkin Solid tumorok Autoimmun kórképek AL (1.CR, későbbi)
4
Autológ transzplantáció ► Donor = beteg TRM (transplant related mortality): 5- 10% ► Előnyei: nincs szükség donorra nincs GVHD (nem kell immunszuppresszió) nincs CMV reaktiváció nincs rejekció ► Hátrányai: nincs GVT (GVL, GVM) hatás tumor kontamináció a graftban magasabb relapsus arány
Autológ őssejtátültetés Őssejt mobilizáció
Kondicionáló kezelés
Transzplantáció
6
7
CD34 pozitív és negatív tumorok betegség
CD34 pozitivitás
AML CML B-ALL
+ (40 %) + + (60-70 %)
T-ALL Vascularis tumor (angiosarcoma, Kaposi) Hodgkin NHL
+ (5-20 %) + -
CLL Myeloma Szolid tumorok (kivéve squamous tüdő cc) -
8
Őssejt mobilizáció sikeressége függ Életkor Alapbetegség (tumoros csontvelői érintettség) Csv-i őssejt pool csökkenése (károsodás) előző kemoth-k száma, hossza, összetevők, dózisok „sejtvisszatérések” hossza korábban korábbi csontvelőt érintő besugárzás 9
Tumor purging technikák ► immunológiai (immunmágneses, high density microparticulum) ► farmakológiai ► fotoszenzitizáló anyagokkal ► fizikai hatás, membránaktív anyagokkal ► molekuláris biológiai és gén transzdukciós eljárásokkal (anti sense technika) ► immuneffektor sejtekkel ►”long term” csontvelő kultúra Nem bizonyított a purging előnye (EBMT study) 10
11
12
13
14
15
16
Perifériás vérőssejt mobilizálás (chemotherapia utáni rebound) 30 apheresis
25
chemopriming 20 15 FVS
10
CD34/ul
5 0 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 17
Cryopreservatio 1970-ben írták le a csontvelőgyűjtést (ACD vagy heparin) Volumen redukció: hydroxyethyl starch ülepítés: VVT 200 x 106 magvas sejt/ml az ideális végkoncentrátum DMSO – cryoprotectans: jégkristály kialakulás ellen
Cső, vagy polyolefin zsák Fagyasztás: 1 oC/perc - 50 oC-ig
4 oC/perc - 150 oC-ig Tárolás folyékony nitrogénben ( - 196 oC) 18
Transzplantáció lymphomában ► Komplett remisszió: MCL, perifériás T-sejtes lymphoma (IPI>1) Köpeny sejtes lymphoma: MD Anderson study 25 betegnél 4 ciklus Hyper CVAD után HSCT (21 autológ, 4 allogén) 3 éves EFS: 72 % EBMT study: 5 éves OS: 61 % Khouri és mtsai J Clin Oncol 1998;16:3803-9 19
Transzplantáció lymphomában 2 ► Kemoszenzitív relapsus: Philip és mtsai NEJM 1995;333:1540-5 PARMA STUDY: relapsus – 2 DHAP salvage - CR, PR randomizálás HDT+ASCT vagy 4 további DHAP HDT±radioth CT±radioth 5 éves EFS: 46% vs. p=0,001 12% 5 éves OS: 53% vs. 32% IPI 0 esetén nem volt szignifikáns különbség 20
Anapláziás nagy sejtes, ALK-positive
Auto –relapszus esetén
Anapláziás nagy sejtes, ALK-negativ
Auto –ha IPI ≥ 3 vagy ≥ group 3*
Angioimmunoblastos PTCL, unspecified Nasal, lokalizált disszeminált Enteropathia asszociált
T-sejtes NHL
Auto – ha IPI ≥
3 or ≥
Auto – ha IPI ≥
3** or ≥
Transzplantációs javaslat PTCL-ban
Subcutan panniculitis-like
group 3 group
3 Auto – relapszus esetén Auto vagy allo Auto
Auto ha hemophagocytosis van
Hepatosplenicus,
Allo over auto
T prolymphocytás leukémia
Allo over auto
Adult T cell leukemia/lymphoma
Allo over auto
Aggressive NK leukémia
Allo
*4 prognostic factors in PTCL: age, performance status, LDH and bone marrow involvement (alloSCT will need to be considered in the latter). Group 3 had 2 or more factors and group 4 had 3 or 4 factors.12 ** Because 5-year survival > 60% has been observed in PTCL/ U only with IPI with IPI ≥ 2.
1, early SCT should be investigated in PTCL/U 21
Mobilizálás malignus lymphomákban ► Mobilizálás: DHAP, VIM, HD cyclophosphamide, HD VP-16, ICE, ESHAP, mini BEAM, CHO(E)P-(14 vagy 21) + G-CSF 22
Kondicionáló kezelések lymphomában BEAM 300 mg/m2 BCNU iv. – 7. nap 400 mg/m2 Etoposide iv. – 6–3. nap 2 x 200 mg/m2 cytosine Arabinosid iv. –6-3. nap 140 mg/m2 Melphalane iv. –2. day Bu-Cy 4 mg/kg Busulphan per os – 9-6. nap iv 50 mg/kg Cyclophosphamide iv. – 5–2. nap TBI-Cy Frakcionált teljes test besugárzás TBI 12 Gy (napi 2x2 Gy), tüdőtakarással –3–1. nap Cyclophosphamid 60 mg/kg –6–5. nap CVB, BEAC, VP-16/CY/TBI, BU/CY/Thiotepa (TBI helyett radiolabeled antibodies: Z-BEAM ) 23
Engraftment syndroma 7-11. napon lép fel (> 15-20 x 106/kg CD34) Tünetek: láz bőrkiütés capillary leak syndroma tüdőinfiltrátum Kezelés: steroid (jól reagál) 24
Európai Csontvelő Transzplantációs Társaság (EBMT) 1975. párizsi, londoni, leideni és bázeli munkacsoportok megbeszélése – évenkénti találkozó 1979. EBMT megalapítása
év
ország
centrum
1998
31
528
2002
41
586
2003
42
597
2004
38
592
2005
43
597
Autológ SCT
26
27
28
29
év
Tx szám
auto
2002 20207 13292 66 % 2003 21028 13937
66 % 2004 22216 14809
67 % 2005 24168 15278 63 % 2007 25563 15491 61%
Leukémia
Lymphom a
összes auto
össz
6523
1913
874
92
9 92
4% 8%
11571
1792
898
93
7 92
5% 7%
12310
1759
1015
94
8 93
5% 8%
13825
1655
1131
31% 22% 55 7045
32% 22% 55 7404
31% 18% 57 8061
Nem Malign
auto öss aut össz auto
10760
32% 24% 53 6613
Solid tu
89
14627
32% 11% 57
89
7
92 5% 7%
1488 6
1302
96 5% 9%
2011-es EBMT adatok 649 centrumban transzplantáció Összesen 35462 átültetés volt, ez 14%-os növekedés 2009-hez képest. 20995 (59,2%) autológ 14467 (40,8%) allogén 28,6 % MM, 21,3 % NHL, 22,1 % AMésLL 5560 (38%) non-myeloablatív transzplant.
31
2013-as EBMT adatok 658 centrumban transzplantáció Összesen 39209 átültetés volt, ez 4,5%-os növekedés az előző évhez képest. 22968 (58,6%) autológ 16211 (41,4%) allogén 27,2 % MM, 25,1 % NHL, 20,8 % akut Myeloid és Lymphoid Leukémia
32
Magyar transzplantációs adatok Év
Felnőtt auto
Felnőtt Felnőtt Gyerek allo összes
Összes
2013
210 (Pécs: 42)
80
290
21 auto 33 allo
344
2014
215 (Pécs: 42)
85
300
21 auto 33 allo
354
2015
80 306 226 24 auto 366 36 allo (Pécs: 33 tx 47) Mo-n: 1998-ban összesen 72; 2000-ben összesen 126
Magyar felnőtt autológ transzplantációs adatok 2013-2015 Egyesített Debrecen Pécs Szent IstvLászló Kh
Szeged
2013
88
55
42
25
2014
88
55
42
30
2015
84
55
47
35
Autológ transzplantáció Európában lymphomában 1. 2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2500
2000
1500
1000
500
0
DLCL
FL
MCL
PT CL
Hodgkin
EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából
35
Transzplantációk száma Pécsett 1999. 12 - 2015. 02 n:563 212
200
Betegszám 160 120 80
86 66 52 47
40
Pécs
3 Miskolc
Debrecen
Budapest
Győr
Veszprém
Zalaegerszeg
Szekszárd
Szeged
Szombathely
5 Tatabánya
17 14 18 7 Kaposvár
0
35
Pécsi transzplantációk száma 1999. december - 2016. március n:618 European data 2006
Pts number
35,1 %
47,1 %
16,3 %
Lymphoma transzplantációk Pécsett
Európai adatok 2001-2005
16000 12000
90 %
8000 4000
80 %
0 NHL
20 %
B-cell
T-cell
Eredmények T-sejtes lymphomában
39
Autológ transzplantáció myelomában ► 1996. NEJM: RR: CR: 6 éves EFS 6 éves OS:
Attal és mtsai. CT HDT 57% 81% 14% 38% 14% 25% 28% 43%
► 2003. NEJM: Child és mtsai EFS: 20 hó <0.001 OS: 42 hó <0.05 CR: 8% <0.001
IFM90 P <0.001 <0.001 <0.01 <0.05 MRC VII 32 hó 54 hó 40% 40
Indukciós kezelés myelomában transzplantáció előtt ► VAD séma: RR: 40- 70%THAL-DEX: jobb eredmények, legjobb a VelcadeDexaThalidomid ► Alkiláló szerek kerülendők (melphalan) ► Kemoszenzitivitás elérésére: EDAP, Hyper- CVAD,Thal-Dex – RR: 66% Bortezomib és kombinációi ► Mo-n a kemoszenzitív myeloma az indikáció ► Kemorezisztens: RR: 69%, CR: 16% 41
Mobilizálás és kondicionálás myeloma multiplexben ► Mobilizálás:
Nagy dózisú cyclophosphamid (1-4 g/m2) + G-CSF Nagy dózisú etoposid (1500-1600 mg/m2) + G-CSF ► Kondicionálás:
Nagy dózisú melphalan (200 mg/m2) 42
Életkor és transzplantáció myelomában
► G-CSF és PBSC alkalmazás ► 70 év felett is sikeres mobilizálás kevesebb a CD34+ sejtszám elhúzódó TCT megtapadás ► Arkansas-csoport: 49 beteg 67 év átlagos életkor 49 beteg 52 év átlagos életkor CR: 40% vs. 20%, TRM: 2% vs. 8% EFS, OS hasonló volt MEL:140 mg/m2 Legújabb eredmények: 65 év felett nem jobb a túlélés 43 mint kemoterápia + thalidomid
Veseelégtelenség és transzplantáció myelomában ► Nem kontraindikáció ► Melphalan: nincs aktív metabolizmus gyors kémiai degradáció bélen át ürül ►MEL: 200 mg/m2 vs.140 mg/m2 (70-100 mg/m2, ha alb ) haematologiai toxicitás nő, mucositis nő, TRM nő, azonban az antitumor hatás is jobb 44
Hodgkin lymphoma autológ HSC transzplantációs indikációi Elfogadott indikációk:
1. Kemoszenzitív relapszus (CR, PR) 2. Nem jut CR-ba az elsődleges th-val
Ellentmondó indikáció:
Salvage kezelésre is progresszív betegség
Nem indikált:
Nagy rizikójú beteg 1. CR-ban történő tx-ja
Anna Sureda 13th ESHEBMT Training Course 2009
46
Anna Sureda 13th ESHEBMT Training Course 2009
47
Autológ HSCT szolid tumorban Emlőtumor Germinális tumor Neuroblastoma Ewing sarcoma Lágyrész sarcoma Ovarium tumor Glioma Vese tumor Tüdő tumor Egyéb tumorok
Európában szolid tumor miatt évente 1600-1900 transzplantáció történik
Autológ HSCT autoimmun betegségekben Sclerosis multiplex Rheumatoid arthritis Progresszív szisztémás sclerosis Juvenilis idiopathias arthritis SLE ITP Dermatomyositis Egyebek
31 % 17 % 16 % 13 % 11 % 3% 2% 7%
Autoimmun betegség miatt Európában évente 1-200 transzplantáció történik
Az első 400 ASCT az EBMT adataiból
Autolog HSCT autoimmun betegségben
50
5 éves progressziómentes túlélés ASCT után autoimmun betegségben
MS
SSc
RA
SLE
JRA
Hematol immuncytopenia
45%
55%
18%
44%
52%
34%
51
Szupportív kezelés Vérkészítmények: szűrt, irradiált VVT massza irradiált, egyedi feretizált TCT szuszpenzió Colonia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) Antibiotikumok, antivirális és antifungális szerek H2 blokkoló, proton pumpa bénítók Parenterális táplálás, opioid fájdalomcsillapítók Heparin (Na-heparin, LMWH) Rekombináns keratinocyta növekedési faktor
α4β1 integrin VLA-4
CXCL12=stromal cell derived factor 1α (SDF-1α) Prelixafor gátolja a CXCL12 CXCR4-hez kötődését
Pelixafor MPRettig Leukemia 2012;26:34-53 53
