Allogén hemopoetikus őssejt transzplantáció Dr. Szomor Árpád PTE KK I.Belklinika Belgyógyászati Szintentartó tanfolyam 2014.03.29.
Orvosi Nobel Díj 1990 E. Donnall Thomas
Első sikeres allogén- HSCT acut leukaemiában: ALL: TBI + szingén BMT: 2 hét múlva megtapadás relapsus hónapok múlva - tumor eradikáció Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257: 491.
2
Őssejt- transzplantáció hazánkban
1974. Prof. Kelemen Endre 1. BMT
Jelenleg 5 transzplantációs központban történik HSCT Budapest (felnőtt, gyermek) Miskolc (gyermek) Pécs (1999), Debrecen (2003), Szeged (2011) 3
ŐSSEJT FORRÁSOK (szöveti őssejt) Csontvelő Perifériás vér koraibb megtapadás kevesebb szövődmény Neonatális sejtek köldökvér 4
4
5
6
6
7
HLA rendszer
8
HLA öröklődés
9
Donor ellátottság
Gyakran nincs alkalmas donor nincs:
szingén: rokon donor: nem rokon (MUD):
54% 1% 25% 80%
Egyéb okok: recipiens
életkora a recipiens alapbetegségének helyzete szövődmények, társbetegségek 10
10
Donor- regiszterek BMDW:
13 millió donor 50% amerikai
2000. december:
USA megállapodás
Magyarország:
5000 donor/2005.
Nemzetközi donorkeresés megoldott, jelentős eredmények !! 11
www.bmdw.org Legújabb adatok: 2010 szeptember 44 ország 64 őssejt donor regisztere és 26 ország 44 köldökvér regisztere 14.846.123 donort illetve köldökvér egységet tart nyilván.
USA: 14 központ
12
12
Magyar Csontvelődonor Regiszter (HBMDR) 5000
HLA-tipizált önkéntes csontvelődonorok
4500
4768
4300
2010: 4979 donor 3938
4000 3500 3102
3000 2500 1937
2000 1500
1321 1136
1000 500 57
0
1445
179
345
504
655
785
937
13
13 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Magyar betegek részére őssejtet adó donorok megoszlása országonként 56 (1990 - 2005 május N:94)
60 50 40 30
10
1
0
Ciprus
1 Finnország
1 Spanyolország
1 Belgium
1 Ausztria
2 Magyarország
2 USA
2 Csehország
3 Olaszország
5 Hollandia
8 Franciaország
Anglia
Németország
11
20
14
14
Őssejt transzplantáció indikációi ALLOGÉN
AUTOLÓG
SAA AML (1.CR) ALL (HR, 2.CR) CML MDS SCID, Thalassaemia Sarlósejtes anaemia
NHL Myeloma Hodgkin Solid tumorok Autoimmun kórképek AL (1.CR, későbbi)
Allogén BMT (korábban)
Supralethalis dózisú KT +/- RT (TBI) a malignoma kezelésére
BMT: szupportív terápia a haemopoesis helyreállítására 16
Allogen BMT (jelenleg) A nagydózisú kezelés önmagában nem biztos, hogy eradikálja a tumort A terápiás előny jelentős része a GVM (graft versus tumor) hatásból adódik Autológ SCT-nél ez elmarad
17
Európai transzplantációs adatok HSCT-s aktivitás Európában 1990
HSCT-s aktivitás Európában 2000
SCT 2005-ben Európában
Allogén
Összes
Autológ 19
2007
Összes SCT 2007-ben
Összes allo 1. CR myeloid
Összes allo myeloid
Összes auto myeloid 20
Európai transzplatációs adatok indikációk 1990-2009
21
22
23
24
Allogén SCT
25
Magyar gyermek autológ és allogén transzplantációs adatok 2013-2014 Egyesített Sz Egyesített I László Kh Sz I László auto Kh allo
Miskolc auto
Miskolc allo
2013
15
25
6
8
2014 (terv)
15
25
6
8
Lymphoma transzplantáció Európában 2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Autológ
Allogén
EBMT adatok Hervé Finel jóvoltából
27
GVM hatás bizonyítékai
GVHD jelenlétekor csökken a relapsus esélye Szingen vagy T sejt depletált BMT- nél nő a relapsus esélye SCT után relabált betegeknél DLI-vel remisszió indukálható MRD eltűnik T sejt visszaadáskor 28
Mini-allo-SCT elve
Alternatív stratégia: nem a nagydózisú kemoterápia a lényeg, hanem a GVM hatás indukálása
29
Kondicionáló kezelések
- fiatal betegek (< 50év) - nincs komorbiditás - a betegek jelentős része nem alkalmas Csökkentett intenzitású kondicionálás: 1. immuntolerancia indukció !! engraftment : BM, PBSC 2. GVM hatás fokozása DLI-vel !! hónapokat vesz igénybe HD KT +/- RT:
30
RIC BMT RIC
R R R R Recipiens
Donor
Donor
D D D SCT
D
R
D
D DLI
D D R
Kevert kiméra
D
D D
D
Donor kiméra 31
RIC előnyei
Csökken a gyógyszerek okozta toxicitás Csökken a súlyos acut GVHD (tünetek egy része a HD KT-val és cytokin release- zel függ össze) Csökken az infekciók száma RIC nem teljesen eliminálja a recipiens immunkompetens sejtjeit Csökken a transzplantációs költség
32
Donor lymphocyta infúzió (DLI) GVHD alakul ki
GVM hatás jöhet létre CML: relapsus esetén 70%-ban CR jön létre Lassú folyamat a leukaemia eradikáció (ált. 3- 4 hónap) Donor- eredetű haemopoesis Aplasia alakulhat ki, donor progenitor számtól függően
33
Betegségek és a GVM hatás Szenzitív GVM-re: CML, CLL, NHL (low grade, MCL) Kp. szenzitív GVM-re: AML, NHL (intermediaer grade), MM, Hodgkin kór Kevésbé szenzitív GVM-re: ALL, NHL (high grade)
34
Allogén őssejtátültetés aplasticus anaemiában
<40 év, HLA azonos testvér: SCT <40 év, nincs HLA azonos testvér: ISU 40-45 év között, HLA azonos testvér: egyedi mérlegelés 455 beteg SAA, 421 HSCT
365-nél stabil megtapadás (87%) 13-nál 2. HSCT 3-nál PR, 5-nél autolog recovery
Javasolt kondicionálás: ATG + Cyclophosphamid Javasolt őssejtforrás: csontvelő Javasolt időpont: olyan korán, amennyire csak lehet 35
35
Acut Lymphoid Leukemia: Allo-SCT eredmények
ALL Low
High
risk:
nincs kromoszóma eltérés nincs hyperleukocytosis B phenotypus nincs KIR-i érintettség > 6 hónap CR HSCT 2. CR-ben elegendő
risk:
előző ellentétei HSCT 1. CR-ben indokolt 36
36
ALL: Allo-SCT eredmények TRM: 43 vs. 50%
DFS
37
37
ALL: Allo-SCT eredmények OS (5 év): 28%
Konklúzió:
Minél előbb kell transzplantálni Eredmények hasonlók sibling vagy MUD SCT-nél 38
Allogén transzplantáció AML-ben
39
Nagy rizikójú AML kezelési eredményei
40
AML-ben az 1. CR-ban végzett allogén tx eredményei családi vagy idegen donorral
41
Halálokok allogén transzplantációnál
42
t(8;21) Transzplantációs eredmények
inv 16
43
CML csontvelőátültetés Autológ őssejtátültetés: Genova Philadelphia negatív őssejtátültetés előkezelés (ICE) után Allogén hemopoeticus őssejtátültetés HLA identitkus testvérdonoros (sibling) HLA identikus idegen donoros (matched) HLA mismatced sibling HLA mismatced idegen donoros Mini-allogén transzplantáció (csökkentett dózisú kondicionáló kezelést alkalmazva) Kelemen protokoll (Myelobromol) 44
CML csontvelőtranszplantáció Transzplantáció kimenetelét megjósló Gratwohl score Transzplantációk száma csökkent a Glivec éra óta Transplant related mortality (TRM) az évek során javult
Graft versus host reakció, betegség (GVHD) Infekciók (baktérium, gomba, vírus, parazita) Veno-occlusive betegség Graftgyengeség, graft rejekció 45
CML transzplantáció
46
CML transzplantáció
47
CML transzplantáció
48
CML csontvelőtranszplantáció A donor típus
HLA identikus sibling Nem rokon/nem identikus
0 1
Betegség stádium
Chronicus phasis Acceleralt phasis Blastos crisis < 20 év 20-40 év > 40 év
0 1 2 0 1 2
Donor/recipiens nem kombináció
Minden más Női donor férfi recipiens
0 1
Dg-transzplant. idő
< 12 hónap > 12 hónap
Kor
0 49 1
Túlélés transzplantáció után rizikó szerint
50
TRM transzplantáció során rizikó szerint
51
Allogén HSCT komplikációi
Korai: < 100 nap Infekció
(bacterium, gomba, vírus)
Vérzés Acut GVHD Graft elégtelenség (AA) Haemorrhagiás cystitis Interstitialis pneumonitis VOD Szívelégtelenség 52
52
Infekciók kialakulás HSCT-t követően
53
53
Acut GVHD klinikai stádiumai
Stád.
Bőr (kiütés)
Máj (Bi, umol/l)
Bél (l/nap)
I.
< 25%
20- 35
0.5- 1
II.
25- 50%
35- 80
1- 1.5
III.
Erythrod. 80- 150
1.5- 2.5
IV.
Bulla Hámlás
> 2.5 ileus
> 150
54
54
HSCT komplikációi 2.
Késői: > 100 nap
Infekció: baktérium, CMV, VZV Chronicus GVHD (arthritis, malabs., sicca syndroma, scleroderma, lichen planus, folyadék gyülemek, tüdő bet.) Chr. tüdő betegségek Autoimmun betegségek Cataracta Infertilitás Secundaer malignitások 55
55
PROPHYLAXIS: gomba
Fluconazol 400 mg/nap csökkenti az invazív gombás fertőzések, különösen a CANDIDÁK előfordulását Kisebb dózisokról nem bizonyosodott be, hogy hatékony Aspergillosist nem védi ki Aspergillosis prevenció: LD iv. ampho B, itrakonazol, posaconasol 56
56
PROPHYLAXIS: egyéb fertőzések
Pneumocystis carinii: fatalis fertőzések mk. BMT típusban pneumocystis pneumonia trimetoprim-sulfametoxazol vs. pentamidin !!! Toxoplasma gondii: allogén HSCT esetén acut KIR fertőzés, acut pneumonitis pyrimethamin !!! 57
57
PROPHYLAXIS: vírus
HSV: prophylaxis mindkét HSCT típusban szükséges (aciclovir, valaciclovir) CMV: allogén HSCT CMV -/- legyen !! leukocyta depletált készítmények!! gancyclovir nem javítja a túlélést HD. iv. Ig nagyon drága valgancyclovir is rendelkezésre áll 58
58
